JP2812977B2 - ポリプレニル系化合物含有硬カプセル剤の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はポリプレニル系化合物含有硬カプセル剤の製
造方法に関し、詳しくは、ポリプレニル系化合物含有硬
カプセル剤を製造するにあたり、中性又は塩基性アミノ
酸を配合することにより硬カプセル剤の皮膜の崩壊性を
改良した硬カプセル剤の製造方法に関するものである。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕

一般式（１） （式中、ｎは１〜３の整数を表し、Ｒは−CH₃又は で表される基を示す） で表されるポリプレニル系化合物は、低毒性で著しい抗
炎症作用を有する化合物である。

抗炎症剤として非ステロイド系炎症剤の開発が活発に
行われ、特にインドメタシンなどのインドール酢酸系化
合物がある。しかしながら、非ステロイド系化合物は臨
床上消化管障害、腎障害などの副作用が多く報告されて
いる。

インドメタシンのプロドラックとして上記一般式
（１）で示される化合物の一種である１−（ｐ−クロロ
ベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシ−３−インド
リル酢酸−3,7,11,15−テトラメチル−2,6,10,14−ヘキ
サデカテトラエニルエステル（以下、インドメタシンフ
ァルネシルと略す）は副作用が少なく持続性のある抗炎
症剤として開発され、特開昭58−15940号公報に開示さ
れている。

上記一般式（１）で表されるポリプレニル系化合物は
脂溶性薬物である。脂溶性薬物を内服用として製剤化す
るためには、直接ソフトカプセルに充填する方法と、表
面積の大きな粉体に吸着させ硬カプセルに充填させる方
法がある。

ソフトカプセル化した場合にはソフトカプセル皮膜は
溶解性が不十分であり、また、経時的に劣化することが
知られている。更に、調剤上の欠点も有している。ソフ
トカプセルの安定化のために、ソフトカプセルの皮膜の
主成分であるゼラチンに、酒石酸、グリセリン等を配合
させたカプセル皮膜が開示されている（特公昭57−4890
9）。また、ゼラチン分子中のアミノ基を有機酸でアシ
ル化したアシル化ゼラチン皮膜も開示されている（特公
昭58−103316）。しかし、ソフトカプセルの多くは、溶
解性、品質保持の面で問題がある。

従って、本発明者らは上記一般式（１）で表されるポ
リプレニル系化合物を製剤化するに際し、硬カプセル剤
を用いるための製剤的工夫を行ったが、ポリプレニル系
化合物のような脂溶性薬物を内服用固型製剤とする場合
は、製剤設計上硬カプセル剤の崩壊性が問題となる。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは製剤的工夫としてポリプレニル系化合物
に中性又は塩基性アミノ酸を配合することにより、硬カ
プセル剤の崩壊性が改善されることを見出した。

ポリプレニル系化合物のような脂溶性薬物は胆汁やト
リグリセライドなどと結合し、複合ミセルを形成し、こ
のミセルから薬物が放出され、小腸の微絨毛より吸収さ
れ、血中あるいはリンパ管中に至ることが知られてい
る。

薬物の分散性と吸収率との間には相関性があることが
報告されているので、薬物の粒子径を細かく分散させる
必要がある。ポリプレニル系化合物のような脂溶性薬物
を水に分散させる乳化技術の１つはポリソルベート80の
ごとく安定な界面膜をもつミセルをつくる界面活性剤を
加える方法と、無水ケイ酸のごとく固形粒子への吸着に
より又はメチルセルロースのような親水性コロイドを加
え、乳化し、脂溶性薬物の粒子の合一を防ぐ方法があ
る。

本発明者らは、ポリプレニル系化合物の分散性を向上
させるために無水ケイ酸のような親水性コロイドを用い
て検討した。

ポリプレニル系化合物を硬カプセル剤に充填し、崩壊
性を検討した結果、カプセルの外壁は溶けるが、内壁が
ゼリー状となり、崩壊不良の現象を示した。その原因と
してカプセル皮膜中のゼラチンとポリプレニル系化合物
が反応してカプセル皮膜の不溶化の原因となることがわ
かった。

即ち、カプセル皮膜中のゼラチン分子中のアミンある
いはカルボニルと、ポリプレニル系化合物の不純物ある
いは分解物のアシド体とが反応するものと考えられる。

従って、ゼラチン分子中のアミンあるいはカルボニル
化合物を不活性化することが必要であり、ポリプレニル
系化合物の不純物を不活性化する必要がある。

本発明者らはポリプレニル系化合物に中性又は塩基性
アミノ酸を配合することにより、上記のような原因物質
を不活性化できることがわかり本発明を完成した。

即ち、本発明は、前記一般式（１）で表されるポリプ
レニル系化合物を含有する硬カプセル剤を製造するに際
し、中性又は塩基性アミノ酸を配合することを特徴とす
るポリプレニル系化合物含有硬カプセル剤の製造方法を
提供するものである。

本発明で用いられるアミノ酸としては、グリシン、ア
ラニン、バリン、ロイシン等の中性アミノ酸；アルギニ
ン等の塩基性アミノ酸が挙げられ、特にアミノ酸の溶解
性、安定性を考慮するとグリシン、アラニン、バリンが
好ましい。

本発明において、中性又は塩基性アミノ酸の配合量は
ポリプレニル系化合物に対して0.1〜2.0重量％が好まし
い。ポリプレニル系化合物の不純物、分解物がカプセル
皮膜の不溶化に影響することも考えられるので、ポリプ
レニル系化合物の不純物、分解物が1.0重量％以上の場
合は中性又は塩基性アミノ酸の配合量は0.3重量％以上
が皮膜不溶化を抑制でき好ましい。

本発明においては、上記必須成分の他に、従来公知の
硬カプセル剤の製造に用いられる、親水性コロイド、抗
酸化剤、滑沢剤等を添加することができる。

〔発明の効果〕

以下、実施例により本発明の効果を詳細に説明する。

実験例１ アミノ酸の種類の検討 方 法： メチルセルロース（メトセル25）5.0mgに無水ケイ酸
水和物（サイロイド244）67.8mgを加え、よく混合させ
たものにインドメタシンファルネシル86.7mg及び抗酸化
剤としてdl−α−トコフェロール0.2mgを加え、吸着さ
せる。

更に、ポリエチレングリコール（PEG6000）に各種ア
ミノ酸1mgを加え、水を加えて加温しながら溶解させた
ものを上記の混合物に加えて造粒し、常法に従って乾燥
させ、整粒後硬カプセル剤に充填したものを試料として
用いた。

アミノ酸としては酸性アミノ酸としてアスパラギン
酸、グルタミン酸、中性アミノ酸としてグリシン、ロイ
シン、塩基性アミノ酸としてアルギニンを用いた。

各種アミノ酸配合カプセル剤をバイアル瓶に保管し、
55℃で５日間及び、15日間保存し、カプセル皮膜の溶解
試験を行った。

結 果： 内容物を取り出し、カプセルを37℃で日本薬局方第１
液で撹拌しながら５分後のカプセルの溶解状態を観察し
た。

その結果を表１に示す。

表１より、中性アミノ酸、塩基性アミノ酸はカプセル
の不溶化を示さないことがわかる。

実験例2.グリシンの配合量の検討 方 法： メチルセルロース5.0mgに無水ケイ酸水和物67.8mgを
加えよく混合させたものに、不純物を0.07％、0.36％、
1.06％及び2.05％含有しているインドメタシンファネシ
ル86.7mgをそれぞれ添加し、更にそれぞれに抗酸化剤と
してdl−α−トコフェロール0.2mgを加えて吸着させ
る。

更にポリエチレングリコールにグリシン0.1mg/C,0.3m
g/C.1.0mg/C及び2.0mg/Cをそれぞれ加え、水を加えて加
温しながら溶解させたものを上記混合物に加えて、造粒
し、常法に従って乾燥させ、整粒後硬カプセルに充填し
たものを試料として用いた。

各種不純物を含有し、かつ、グリシンを添加した硬カ
プセルを55℃及び40℃×RH75％で１ケ月保存し、カプセ
ル皮膜の溶解性を検討した。

結 果： 結果を表２に示す。

表２よりインドメタシンファルネシルの不純物が1.0
％以下であれば、グリシンの添加量は0.3mg/Cでカプセ
ル皮膜の不溶化を抑制できることがわかる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１ インドメタシンファルネシル200gに天然トコフェロー
ル0.32gを加えて60℃で溶解させ、別に無水ケイ酸水和
物135.9gとメチルセルロース6.6gを混合させたものを加
え、練り合わせる。

更にマクロゴール6000 13.2gとグリシン1.06g及び酒
石酸0.32gを加え、水を加えて溶解させたものを上記混
合物に加え、練合し、造粒し、60℃で10時間乾燥する。

乾燥後1000ミクロンの粒造に整粒し、滑沢剤等として
カープレックス1.5g、アビセル3.0g、エアロジル1.5g、
タルク0.6gを加えて混合する。これを硬カプセルに充填
し硬カプセル剤とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/215 A61K 31/405 A61K 9/48 A61K 47/18

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、ｎは１〜３の整数を表し、Ｒは−CH₃又は で表される基を示す。） で表されるポリプレニル系化合物を含有する硬カプセル
   剤を製造するに際し、中性又は塩基性アミノ酸を配合す
   ることを特徴とするポリプレニル系化合物含有硬カプセ
   ル剤の製造方法。