JP2847255B2 - ベンゾピラン誘導体の鏡像異性体の分割方法 - Google Patents
ベンゾピラン誘導体の鏡像異性体の分割方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はトランス−３−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−４−（２−オキソ−1,2−ジヒドロピ
リジン−１−イル）−2H−１−ベンゾピラン−６−カル
ボニトリル〔すなわちトランス−2,2−ジメチル−４−
（２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマン−
３−オール（Ｉ）〕の鏡像異性体の分割方法に関する。
−2,2−ジメチル−４−（２−オキソ−1,2−ジヒドロピ
リジン−１−イル）−2H−１−ベンゾピラン−６−カル
ボニトリル〔すなわちトランス−2,2−ジメチル−４−
（２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマン−
３−オール（Ｉ）〕の鏡像異性体の分割方法に関する。
ラセミ体Ｉ、すなわちその二つの鏡像異性体の混晶は
西ドイツ特許出願公開第3644094号公報より公知であ
る。この公報にはまた、或る一つの一般式の化合物（こ
れには上記Ｉの化合物も包含される）を公知の各種方法
によってその鏡像異性体に分割できることについての情
報もあげられている。しかしながらこの公報には、化合
物Ｉからその各鏡像異性体（＋）−Ｉと（−）−Ｉとを
得ることについてのより詳細な実験の記述は記載されて
いない。
西ドイツ特許出願公開第3644094号公報より公知であ
る。この公報にはまた、或る一つの一般式の化合物（こ
れには上記Ｉの化合物も包含される）を公知の各種方法
によってその鏡像異性体に分割できることについての情
報もあげられている。しかしながらこの公報には、化合
物Ｉからその各鏡像異性体（＋）−Ｉと（−）−Ｉとを
得ることについてのより詳細な実験の記述は記載されて
いない。
化合物Ｉをキラル試薬による誘導体化（derivatizati
on）と引き続く分別結晶とによって分割することは可能
である。中でも、Ｉは種々のキラルなイソシアネート化
合物と反応させて対応するウレタン化合物にすることが
でき、例えば（＋）−又は（−）−１−フェネチルイソ
シアネートと反応させて対応する１−フェネチルウレタ
ン化合物にすることができ、そしてこれらは次に分別結
晶した後、それぞれ得られた２つのジアステレオマーを
加水分解させることができる。
on）と引き続く分別結晶とによって分割することは可能
である。中でも、Ｉは種々のキラルなイソシアネート化
合物と反応させて対応するウレタン化合物にすることが
でき、例えば（＋）−又は（−）−１−フェネチルイソ
シアネートと反応させて対応する１−フェネチルウレタ
ン化合物にすることができ、そしてこれらは次に分別結
晶した後、それぞれ得られた２つのジアステレオマーを
加水分解させることができる。
しかしながら実際には、各鏡像異性体の上記のような
化学的な分割方法は非常に大きな欠点を有する。すなわ
ち、高価な種々の補助試薬が必要であり、分割には２つ
の付加的な化学反応を必要とする。
化学的な分割方法は非常に大きな欠点を有する。すなわ
ち、高価な種々の補助試薬が必要であり、分割には２つ
の付加的な化学反応を必要とする。
本発明は化合物Ｉの鏡像異性体を分割するに当り、上
記のような従来の方法の欠点の殆ど除かれた方法を提供
すると言う目的を基礎とするものである。この目的は本
発明に従う方法において「同伴晶出」現象の発見によっ
て達成された。
記のような従来の方法の欠点の殆ど除かれた方法を提供
すると言う目的を基礎とするものである。この目的は本
発明に従う方法において「同伴晶出」現象の発見によっ
て達成された。
従って本発明は、化合物Ｉの各鏡像異性体を分割する
方法に関し、これはラセミ体Ｉを少量の（−）−Ｉ〔又
は（＋）−Ｉ〕と一緒に不活性の溶媒又は溶媒混合物に
溶解させ、この溶液の中に（−）−Ｉ〔又は（＋）−
Ｉ〕の種結晶を入れて結晶化させ、晶出した（−）−Ｉ
〔又は（＋）−Ｉ〕を分離し、次に、その濾液に更にラ
セミ体Ｉを溶解させ、（＋）−Ｉ〔又は（−）−Ｉ〕の
種結晶を入れて結晶化させ分離し、そして所望の場合に
この結晶化サイクルを１回ないし数回切り返すことを特
徴とするものである。
方法に関し、これはラセミ体Ｉを少量の（−）−Ｉ〔又
は（＋）−Ｉ〕と一緒に不活性の溶媒又は溶媒混合物に
溶解させ、この溶液の中に（−）−Ｉ〔又は（＋）−
Ｉ〕の種結晶を入れて結晶化させ、晶出した（−）−Ｉ
〔又は（＋）−Ｉ〕を分離し、次に、その濾液に更にラ
セミ体Ｉを溶解させ、（＋）−Ｉ〔又は（−）−Ｉ〕の
種結晶を入れて結晶化させ分離し、そして所望の場合に
この結晶化サイクルを１回ないし数回切り返すことを特
徴とするものである。
この同伴過程を化合物Ｉの場合に適用して成功し得た
と言うことは驚くべきことである。類似的な種々の化合
物、例えば化合物Ｉの３−メチル誘導体等の鏡像異性体
の分割は成功しなかった。
と言うことは驚くべきことである。類似的な種々の化合
物、例えば化合物Ｉの３−メチル誘導体等の鏡像異性体
の分割は成功しなかった。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類の混合
物、中でも塩化メチレンと１ないし４個の炭素原子を含
む低級アルコール類、特にメタノール、エタノール又は
イソプロパノールとの混合物である。塩化メチレンとエ
タノールとを10:1ないし30:1の容積比、特に20:1の容積
比で含む混合物が好ましい。
物、中でも塩化メチレンと１ないし４個の炭素原子を含
む低級アルコール類、特にメタノール、エタノール又は
イソプロパノールとの混合物である。塩化メチレンとエ
タノールとを10:1ないし30:1の容積比、特に20:1の容積
比で含む混合物が好ましい。
詳細には、ラセミ体Ｉを、有利には熱の影響のもと
に、約1.5ないし2.5重量％の（−）−Ｉ又は（＋）−Ｉ
と一緒に約30〜50容量（例えば化合物Ｉの1gについての
ml単位で）の塩化メチレンと1.5〜2.5容量のエタノール
との混合物の中に溶解させ、そしてこの溶液を冷却し、
純粋な（−）−Ｉ〔又は（＋）−Ｉ〕の結晶約0.1〜0.3
重量％を種結晶として添加し結晶を晶出させる。晶出し
た（−）−Ｉ又は（＋）−Ｉを分離し、そして有利には
濾別する。有利には、前の回に濾別された鏡像異性体の
量に相当する追加量のラセミ体Ｉをその濾液に加え、そ
してこの添加した物質を熱の影響のもとに溶解させる。
冷却と（＋）−Ｉ〔又は（−）−Ｉ〕の種子結晶（すな
わちもう一方の鏡像異性体の種子血晶）の添加とを再び
行なうことによって（＋）−Ｉ〔又は（−）−Ｉ〕の晶
出がもたらされ、これらの結晶も同様に分離し、そして
有利には濾別する。この結晶化サイクルを１回、又はそ
の最後に得られた濾液中に追加的ラセミ体のＩを溶解さ
せ、冷却と種子結晶添加とによって更に（−）−Ｉ〔又
は（＋）−Ｉ〕の結晶化を行なわせ、その濾液中に再び
ラセミ体のＩを溶解させ、更に冷却及び種子結合添加に
よって（＋）−Ｉ〔又は（−）−Ｉ〕を分離し、その濾
液の中にラセミ体のＩを再び溶解させ、更に冷却及び種
子結晶の添加によって（−）−Ｉ〔又は（＋）−Ｉ〕を
分離する等々のようにして多数回繰り返すことができ
る。
に、約1.5ないし2.5重量％の（−）−Ｉ又は（＋）−Ｉ
と一緒に約30〜50容量（例えば化合物Ｉの1gについての
ml単位で）の塩化メチレンと1.5〜2.5容量のエタノール
との混合物の中に溶解させ、そしてこの溶液を冷却し、
純粋な（−）−Ｉ〔又は（＋）−Ｉ〕の結晶約0.1〜0.3
重量％を種結晶として添加し結晶を晶出させる。晶出し
た（−）−Ｉ又は（＋）−Ｉを分離し、そして有利には
濾別する。有利には、前の回に濾別された鏡像異性体の
量に相当する追加量のラセミ体Ｉをその濾液に加え、そ
してこの添加した物質を熱の影響のもとに溶解させる。
冷却と（＋）−Ｉ〔又は（−）−Ｉ〕の種子結晶（すな
わちもう一方の鏡像異性体の種子血晶）の添加とを再び
行なうことによって（＋）−Ｉ〔又は（−）−Ｉ〕の晶
出がもたらされ、これらの結晶も同様に分離し、そして
有利には濾別する。この結晶化サイクルを１回、又はそ
の最後に得られた濾液中に追加的ラセミ体のＩを溶解さ
せ、冷却と種子結晶添加とによって更に（−）−Ｉ〔又
は（＋）−Ｉ〕の結晶化を行なわせ、その濾液中に再び
ラセミ体のＩを溶解させ、更に冷却及び種子結合添加に
よって（＋）−Ｉ〔又は（−）−Ｉ〕を分離し、その濾
液の中にラセミ体のＩを再び溶解させ、更に冷却及び種
子結晶の添加によって（−）−Ｉ〔又は（＋）−Ｉ〕を
分離する等々のようにして多数回繰り返すことができ
る。
ラセミ体Ｉの49gと純粋な（−）−Ｉの1gとを２の
塩化メチレンと100mlのエタノールとの沸騰しつつある
混合物中に溶解させる。この混合物を撹拌しながら20℃
に冷却し、そして100mgの純粋な（−）−Ｉを種子結晶
として加え、結晶を晶出させる。２時間の後に7gの
（−）−Ｉを濾別するが、このもの光学的純度は96％
（ee.）である。
塩化メチレンと100mlのエタノールとの沸騰しつつある
混合物中に溶解させる。この混合物を撹拌しながら20℃
に冷却し、そして100mgの純粋な（−）−Ｉを種子結晶
として加え、結晶を晶出させる。２時間の後に7gの
（−）−Ｉを濾別するが、このもの光学的純度は96％
（ee.）である。
7gのラセミ体Ｉをその母液に加えて沸騰させることに
より溶解させる。20℃に冷却した後に混合物に100mgの
純粋な（＋）−Ｉを種子結晶として加え、結晶を晶出さ
せる。２時間の後に6gの（＋）−Ｉを濾別するが、この
ものの光学的純度は93％（ee.）である。
より溶解させる。20℃に冷却した後に混合物に100mgの
純粋な（＋）−Ｉを種子結晶として加え、結晶を晶出さ
せる。２時間の後に6gの（＋）−Ｉを濾別するが、この
ものの光学的純度は93％（ee.）である。
この結晶化サイクルは数回繰り返すことができる。
得られた各鏡像異性体をエタノール又は塩化メチレン
／エタノールの混合物から更に再結晶させることによっ
て約99％以上の異性体純度を有する生成物が得られる。
／エタノールの混合物から更に再結晶させることによっ
て約99％以上の異性体純度を有する生成物が得られる。
（−）−鏡像異性体：融点＝262−263℃、 ▲［α］20 D▼＝−88.5゜ （メタノール中ｃ＝１） （＋）−鏡像異性体：融点＝262−263℃、 ▲［α］20 D▼＝＋87.8゜ （メタノール中ｃ＝１） 光学的純度は次のようにして求める： 化合物Ｉの2.5mgを2mlの乾燥テトラヒドロフラン中に
溶解させる。30μの1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−
７−ウンデセン及び10μの（Ｒ）−（＋）−１−フェ
ネチルイソシアネートを添加した後にその混合物を20℃
において２時間撹拌し、次いでこれを酢酸エチルの中に
排出し、NaHCO3の溶液と水とで洗浄する。溶媒を乾燥除
去した後に各ジアステレオマーを高速液体クロマトグラ
フィー（カラム＝メルク社製RP−18、移動相＝水／アセ
トニトリル:65/35）によって分析する。
溶解させる。30μの1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−
７−ウンデセン及び10μの（Ｒ）−（＋）−１−フェ
ネチルイソシアネートを添加した後にその混合物を20℃
において２時間撹拌し、次いでこれを酢酸エチルの中に
排出し、NaHCO3の溶液と水とで洗浄する。溶媒を乾燥除
去した後に各ジアステレオマーを高速液体クロマトグラ
フィー（カラム＝メルク社製RP−18、移動相＝水／アセ
トニトリル:65/35）によって分析する。
Claims (2)
- 【請求項１】トランス−３−ヒドロキシ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−４−（２−オキソ−1,2−ジヒドロ
ピリジン−１−イル）−2H−１−ベンゾピラン−６−カ
ルボニトリル（Ｉ）の鏡像異性体を分割するに当り、ラ
セミ体Ｉを少量の（−）−Ｉ〔又は（＋）−Ｉ〕と共に
不活性の溶媒または溶媒混合物に溶解させ、この溶液の
中に（−）−Ｉ〔又は（＋）−Ｉ〕の種結晶を入れ、晶
出した（−）−Ｉ〔又は（＋）−Ｉ〕を分離し、その濾
液に更にラセミ体Ｉを溶解させ、その混合物の中に
（＋）−Ｉ〔又は（−）−Ｉ〕の種結晶を入れ、晶出し
た（＋）−Ｉ〔又は（−）−Ｉ〕を分離し、この結晶化
サイクルを１回ないし数回繰り返すことを特徴とする、
ベンゾピラン誘導体の鏡像異性体の分割方法。 - 【請求項２】塩化メチレンと低級アルコールとの混合物
を溶媒混合物として用いる請求項１記載の分割方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3904496A DE3904496A1 (de) | 1989-02-15 | 1989-02-15 | Verfahren zur enantiomerentrennung eines benzopyranderivats |
| DE3904496.3 | 1989-02-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02258781A JPH02258781A (ja) | 1990-10-19 |
| JP2847255B2 true JP2847255B2 (ja) | 1999-01-13 |
Family
ID=6374110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2029756A Expired - Lifetime JP2847255B2 (ja) | 1989-02-15 | 1990-02-13 | ベンゾピラン誘導体の鏡像異性体の分割方法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952696A (ja) |
| EP (1) | EP0383316B1 (ja) |
| JP (1) | JP2847255B2 (ja) |
| KR (1) | KR0144575B1 (ja) |
| AR (1) | AR245431A1 (ja) |
| AT (1) | ATE101109T1 (ja) |
| AU (1) | AU623738B2 (ja) |
| CA (1) | CA2009924A1 (ja) |
| DE (2) | DE3904496A1 (ja) |
| DK (1) | DK0383316T3 (ja) |
| ES (1) | ES2048338T3 (ja) |
| FI (1) | FI91756C (ja) |
| HU (1) | HU208535B (ja) |
| IE (1) | IE63050B1 (ja) |
| IL (1) | IL93396A (ja) |
| NO (1) | NO174747C (ja) |
| NZ (1) | NZ232527A (ja) |
| PT (1) | PT93145B (ja) |
| ZA (1) | ZA901166B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU618007B2 (en) * | 1987-06-23 | 1991-12-12 | Sanofi | 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present |
| DE3936616A1 (de) * | 1989-11-03 | 1991-05-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur enantiomerentrennung von benzopyranderivaten |
| CA2070243A1 (en) * | 1991-06-14 | 1992-12-15 | Akira Shiozawa | Chroman derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4916426B1 (ja) * | 1968-09-30 | 1974-04-22 | ||
| FR2517677B1 (fr) * | 1981-12-09 | 1986-05-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux ethers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur procede de preparation et leur application au dedoublement des alcools ou de certains composes de structure hemiacetalique. |
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
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