JP2961891B2 - ベンズアミド化合物およびその医薬用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規かつ医薬として有用なベンズアミド化合
物、その異性体およびその製薬上許容されうる酸付加
塩、およびその医薬用途に関する。

「発明の背景」 成人病として大きな社会問題となっている高血圧症や
冠・脳循環障害（狭心症、脳梗塞など）の原因の一つに
平滑筋の収縮性の異常が考えられている。平滑筋の収縮
−弛緩は主に細胞内カルシウムの増減により調節されて
おり、平滑筋細胞内に流入したカルシウムがカルモジュ
リンと結合し、ミオシン軽鎖燐酸化酵素を活性化する結
果、ミオシン軽鎖を燐酸化し、平滑筋を収縮させるとさ
れている（ミオシン燐酸化説）。このことから細胞内カ
ルシウムを減少させ、血管を拡張する多くのカルシウム
拮抗薬が開発され、高血圧症、狭心症などの治療に汎用
されている。

しかし近年、血管、気管などの平滑筋の特性である持
続的な収縮はミオシン燐酸化説だけでは説明できず、細
胞内カルシウムの濃度に依存しない収縮機構やカルシウ
ム感受性の増強機構などの関与が示唆されている。この
ことはカルシウム拮抗薬が無効な平滑筋収縮や疾病（脳
血管攣縮や喘息など）の存在からも支持され、細胞内カ
ルシウムを減少させる薬剤だけでは平滑筋収縮に疾病を
治療することは不十分であり、新たな平滑筋弛緩薬の開
発が望まれている。

ところでベンズアミド系化合物として今までに強心剤
として特開昭62−158252号公報、特開昭62−158253号公
報、抗潰瘍剤としてJ.Med.Chem.,14,963（1971）、腸の
ぜん動運動阻害剤としてスペイン特許第456,989号等に
報告されているが、平滑筋弛緩作用に関する報告はな
い。

一方、WO93/05021号明細書には、４−アミノ（アルキ
ル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物が、
強力で持続性の抗高血圧剤、冠・脳・腎および末梢動脈
などの循環器系用疾患予防・治療剤および喘息治療剤と
して有用であることが開示されている。

本発明の目的は、強い平滑筋弛緩作用を有し、従来の
カルシウム拮抗薬と同様に降圧作用および脳・冠血管拡
張作用を有するほか、持続的な腎および末梢循環改善作
用も有し、しかもカルシウム拮抗薬とは異なり種々のア
ゴニストによる血管収縮をも抑制する経口投与が可能な
化合物を提供することである。

「発明の開示」 本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、本発明のベンズ
アミド化合物、その異性体およびその製薬上許容されう
る酸付加塩が、上記目的を達成できることを見出して本
発明を完成するに至った。

さらに、本発明の化合物は、ヒスタミン吸入によるモ
ルモット実験的喘息抑制作用、モルモット摘出気管標本
でのアセチルコリンによる収縮抑制作用を示し、抗喘息
作用をも有することが判明した。

本発明は、一般式 〔式中、Ｒは水素、アルキルまたは環上に置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、フェニルもしくはアラルキルを示すか、あるいは式 （式中、R⁶は水素、アルキルまたは式：−NR⁸R⁹（ここ
で、R⁸,R⁹は同一または異なって水素、アルキル、アラ
ルキルまたはフェニルを示す。）を示し、R⁷は水素、ア
ルキル、アラルキル、フェニル、ニトロまたはシアノを
示す。または、R⁶とR⁷は結合して環中にさらに酸素原
子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子
を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。）に
より示される基を示す。

R¹は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していて
もよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェ
ニルもしくはアラルキルを示す。

または、ＲとR¹は結合して隣接する窒素原子とともに
環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有して
いてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成す
る基を示す。

R²,R³は同一または異なって水素、アルキル、アラル
キル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ア
シルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキ
シ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラ
ルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カル
バモイル、アルキルカルバモイルまたはアジドを示す。

R⁴は水素またはアルキルを示す。

R⁵はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジ
ン、ピラゾール、トリアゾール、ピロロピリジン、ピラ
ゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、
ピラゾロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピロロトリ
アジン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、ト
リアゾロピリミジン、シンノリン、キナゾリン、キノリ
ン、ピリドピリダジン、ピリドピラジン、ピリドピリミ
ジン、ピリミドピリミジン、ピラジノピリミジン、ナフ
チリジン、テトラゾロピリミジン、チエノピリジン、チ
エノピリミジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジ
ン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、フロ
ピリジン、フロピリミジン、2,3−ジヒドロピロロピリ
ジン、2,3−ジヒドロピロロピリミジン、5,6,7,8−テト
ラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン、5,6,7,8−テト
ラヒドロ−1,8−ナフチリジンおよび5,6,7,8−テトラヒ
ドロキノリンからなる群から選ばれる含窒素複素環を示
し、該含窒素複素環が水素添加されている芳香族環を形
成する場合、環中の炭素原子がカルボニルでもよく、ま
た該含窒素複素環は置換基を有していてもよい。

Ａは式 （式中、R¹⁰,R¹¹は同一または異なって水素、アルキ
ル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、
カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。また
は、R¹⁰とR¹¹は結合してシクロアルキルを形成する基を
示す。l,m,nはそれぞれ０または１〜３の整数を示
す。） を示す。〕 により表されるベンズアミド化合物、その異性体または
その製薬上許容されうる酸付加塩に関する。

また、本発明は一般式（Ｉ）の化合物、その異性体ま
たはその製薬上許容されうる酸付加塩の治療上有効量と
製薬上許容しうる添加剤からなる医薬組成物、および一
般式（Ｉ）の化合物、その異性体またはその製薬上許容
されうる酸付加塩を含有する高血圧症治療薬、狭心症治
療薬、喘息治療薬、腎および末梢循環障害治療薬または
脳血管攣縮抑制薬をも提供する。

本明細書中の各記号の定義は次の通りである。

R,R¹におけるアルキルとは炭素数１〜６個の直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブ
チル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げら
れ、炭素数１〜４個のアルキルが好ましい。

R,R¹におけるシクロアルキルとはシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルなどの炭素数３〜７個のシクロアルキルを示
す。

R,R¹におけるシクロアルキルアルキルとはシクロアル
キル部が前記炭素数３〜７個のシクロアルキルであり、
アルキル部が炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状の
アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）であるシクロアルキ
ルアルキルであって、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメ
チル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、
イシクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シク
ロヘプチルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロペ
ンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプ
チルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロペンチル
ブチル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルブチ
ル、シクロプロピルヘキシル、シクロペンチルヘキシ
ル、シクロヘキシルヘキシル、シクロヘプチルヘキシル
などがあげられる。

R,R¹におけるアラルキルとは、アルキル部として炭素
数１〜４個のアルキルを有するものであって、ベンジ
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのフェニルア
ルキルを示す。

R,R¹における環上に置換基を有していてもよいシクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、アラル
キルの置換基とは、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨ
ウ素）、アルキル（R,R¹におけるアルキルと同義）、ア
ルコキシ（炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級
ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシなどを示す。）アラルキル（R,R¹におけるアラル
キルと同義）、ハロアルキル（R,R¹において示したアル
キルに１〜５個のハロゲンが置換したものであり、フル
オロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオ
ロプロピルなどを示す。）、ニトロ、アミノ、シアノ、
アジドなどがあげられる。

ＲとR¹が結合して隣接する窒素原子とともに環中にさ
らに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよ
い窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基とし
ては、５〜６員環、これらの結合環が好適であり、具体
的には１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニ
ル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−イミダゾリル、
2,3−ジヒドロチアゾール−３−イル等が例示される。
また、置換基を有していてもよい窒素原子における置換
基としてはアルキル、アラルキル、ハロアルキルなどが
あげられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアル
キルはR,R¹において示したものと同義である。

R²,R³におけるハロゲン、アルキル、アルコキシ、ア
ラルキルはR,R¹において示したものと同義である。

R²,R³におけるアシルとは炭素数２〜６個のアルカノ
イル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、
ピバロイルなど）、ベンゾイル、またはアルカノイル部
が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル（フェニルア
セチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリルな
ど）を示す。

R²,R³におけるアルキルアミノとは、アルキル部に炭
素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有す
るアルキルアミノであって、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、第２級ブチルアミノ、第３級ブ
チルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノなどを示
す。

R²,R³におけるアシルアミノとは、アシルとして炭素
数２〜６個のアルカノイル、ベンジル、またはアルカノ
イル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイルなどを
有するアシルアミノであって、アセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバ
ロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルア
ミノ、フェニルプロピオニルアミノ、フェニルブチリル
アミノなどを示す。

R²,R³におけるアルキルチオとは、アルキル部に炭素
数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有する
アルキルチオであって、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチル
チオ、第２級ブチルチオ、第３級ブチルチオ、ペンチル
チオ、ヘキシルチオなどを示す。

R²,R³におけるアラルキルオキシとは、そのアルキル
部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有
するものであって、ベンジルオキシ、１−フェニルエチ
ルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、３−フェニルプ
ロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシなどを示す。

R²,R³におけるアラルキルチオとは、そのアルキル部
に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有す
るものであって、ベンジルチオ、１−フェニルエチルチ
オ、２−フェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチ
オ、４−フェニルブチルチオなどを示す。

R²,R³におけるアルコキシカルボニルとは、アルコキ
シ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシを有するものであって、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、第２級ブトキシカルボニル、第３級ブトキシ
カルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキ
シカルボニルなどを示す。

R²,R³におけるアルキルカルバモイルとは、炭素数１
〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたカルバモイ
ルであって、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロ
ピルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ブチルカ
ルバモイル、ジブチルカルバモイルなどを示す。

R⁴におけるアルキルとはR,R¹におけるアルキルと同義
である。

R⁵における含窒素複素環とは、単環の場合、ピリジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラゾー
ル、トリアゾールを示し、縮合環の場合、ピロロピリジ
ン（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン、1H−ピロロ〔3,4
−ｂ〕ピリジン、1H−ピロロ〔3,4−ｂ〕ピリジンな
ど）、ピラゾロピリジン（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピ
リジン、1H−ピラゾロ〔4,3−ｂ〕ピリジンなど）、イ
ミダゾピリジン（1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンな
ど）、ピロロピリミジン（1H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン、1H−ピロロ〔3,2−ｄ〕ピリミジン、1H−ピロ
ロ〔3,4−ｄ〕ピリミジンなど）、ピラゾロピリミジン
（1H−ピラゾロ〔3,4−ｄ〕ピリミジン、ピラゾロ〔1,5
−ａ〕ピリミジン、1H−ピラゾロ〔4,3−ｄ〕ピリミジ
ンなど）、イミダゾピリミジン（イミダゾ〔1,2−ａ〕
ピリミジン、1H−イミダゾ〔4,5−ｄ〕ピリミジンな
ど）、ピロロトリアジン（ピロロ〔1,2−ａ〕−1,3,5−
トリアジン、ピロロ〔2,1−ｆ〕−1,2,4−トリアジ
ン）、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ〔1,5−ａ〕−1,
3,5−トリアジンなど）、トリアゾロピリジン（1H−1,
2,3−トリアゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジンなど）、トリアゾ
ロピリミジン（1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジ
ン、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリミジン、1H−1,
2,3−トリアゾロ〔4,5−ｄ〕ピリミジンなど）、シンノ
リン、キナゾリン、キノリン、ピリドピリダジン（ピリ
ド〔2,3−ｃ〕ピリダジンなど）、ピリドピラジン（ピ
リド〔2,3−ｂ〕ピラジンなど）、ピリドピリミジン
（ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン、ピリド〔3,2−ｄ〕ピ
リミジンなど）、ピリミドピリミジン（ピリミド〔4,5
−ｄ〕ピリミジン、ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンな
ど）、ピラジノピリミジン（ピラジノ〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジンなど）、ナフチリジン（1,8−ナフチリジンな
ど）、テトラゾロピリミジン（テトラゾロ〔1,5−ａ〕
ピリミジンなど、チエノピリジン（チエノ〔2,3−ｂ〕
ピリジンなど）、チエノピリミジン（チエノ〔2,3−
ｄ〕ピリミジンなど）、チアゾロピリジン（チアゾロ
〔4,5−ｂ〕ピリジン、チアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジンな
ど）、チアゾロピリミジン（チアゾロ〔4,5−ｄ〕ピリ
ミジン、チアゾロ〔5,4−ｄ〕ピリミジンなど）、オキ
サゾロピリジン（オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン、オ
キサゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジンなど）、オキサゾロピリ
ミジン（オキサゾロ〔4,5−ｄ〕ピリミジン、オキサゾ
ロ〔5,4−ｄ〕ピリミジンなど）、フロピリジン（フロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン、フロ〔3,2−ｂ〕ピリジンな
ど）、フロピリミジン（フロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン、
フロ〔3,2−ｄ〕ピリミジンなど）、2,3−ジヒドロピロ
ロピリジン（2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピ
リジン、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ〔3,2−ｂ〕ピリジ
ンなど）、2,3−ジヒドロピロロピリミジン（2,3−ジヒ
ドロ−1H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン、2,3−ジヒド
ロ−1H−ピロロ〔3,2−ｄ〕ピリミジンなど）、5,6,7,8
−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン、5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン、5,6,7,8−テトラ
ヒドロキノリンなどがあげられ、これらの環が水素添加
されている芳香族環を形成する場合、環中の炭素原子が
カルボニルでもよく、たとえば2,3−ジヒドロ−２−オ
キソピロロピリジン、2,3−ジヒドロ−2,3−ジオキソピ
ロロピリジン、7,8−ジヒドロ−７−オキソ−1,8−ナフ
チリジン、5,6,7,8−テトラヒドロ−７−オキソ−1,8−
ナフチリジンなども含まれる。

また、これらの環はハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、アラルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノ、シアノ、ホルミル、アシル、アミノアルキ
ル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、アジド、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アル
キルカルバモイル、置換基を有していてもよいヒドラジ
ノなどの置換基によって置換されていてもよい。

ここで、置換基を有していてもよいヒドラジノの置換
基としては、アルキル、アラルキル、ニトロ、シアノな
どがあげられるが、アルキル、アラルキルはR,R¹におけ
るアルキル、アラルキルと同義であり、たとえばメチル
ヒドラジノ、エチルヒドラジノ、ベンジルヒドラジノな
どが例示される。

R⁶におけるアルキルはR,R¹におけるアルキルと同義で
ある。また、R⁸、R⁹、R^8a、R^9a、R^8b、R^9bにおけるアル
キルはR,R¹におけるアルキルと同義であり、R⁸、R⁹、R
^8a、R^9aにおけるアラルキルはR,R¹におけるアラルキル
と同義である。

R⁷、R^7a、R^7bにおけるアルキルはR,R¹におけるアルキ
ルと同義であり、R⁷、R^7aにおけるアラルキルはR,R¹に
おけるアラルキルと同義である。

R⁶とR⁷、R^6aとR^7a、R^6bとR^7bまたはR^6cとR^7cが結合し
て環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有し
ていてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形
成する基とは、イミダゾール−２−イル、チアゾール−
２−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾリン−２
−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−２−イル、
3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−２−イル、1,3−オ
キサゾリン−２−イル、1,3−チアゾリン−２−イルま
たはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、
ニトロ、アミノ、フェニル、アラルキルなどの置換基を
有していてもよいベンゾイミダゾール−２−イル、ベン
ゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イ
ルなどがあげられる。ここで、ハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、ハロアルキル、アラルキルとはR,R¹において
示したものと同義である。

また、上記の置換基を有していてもよい窒素原子にお
ける置換基としては、アルキル、アラルキル、ハロアル
キルなどがあげられる。ここで、アルキル、アラルキ
ル、ハロアルキルとはR,R¹において示したものと同義で
ある。

R¹⁰、R¹¹、R^10a、R^11a、R^10b、R^11bにおけるヒドロキ
シアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖
状のアルキルに１〜３個のヒドロキシが置換したもので
あり、たとえばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、
４−ヒドロキシブチルなどが挙げられる。R¹⁰、R¹¹、R
^10a、R^11a、R^10b、R^11bにおけるアルキルはR,R¹におけ
るアルキルと同義であり、R¹⁰、R¹¹、R^10a、R^11aにおけ
るハロアルキル、アルコキシカルボニルはR,R¹において
示したものと同義であり、R¹⁰、R¹¹におけるアラルキル
はR,R¹におけるアラルキルと同義である。R¹⁰とR¹¹、R
^10aとR^11aまたはR^10bとR^11bが結合して形成するシクロ
アルキルもR,R¹におけるシクロアルキルと同義である。

本発明には、化合物（Ｉ）の無機酸、有機酸と形成さ
れる薬学的に許容される酸付加塩、水和物または各種の
溶媒和物なども包含される。また、カルボキシル基を有
する場合はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
アルミニウム塩などの金属塩や、リジン、オルニチンな
どのアミノ酸との塩も含まれる。

本発明には、不斉炭素が存在する場合には、光学異性
体、そのラセミ体などが存在しうるが、本発明にこれら
すべてを包含するものである。

（１）本発明は一般式（Ｉ）においてＲ、R¹、R²、R³、
R⁴、R⁵およびＡから選ばれる少なくとも一つが、下記定
義を満足するものであることが好ましい。

Ｒは水素、アルキルまたは環上に置換基を有していて
もよいアラルキルを示すか、あるいは式 （式中、R^6aは水素または式：−NR^8aR^9a（ここで、R^8a,
R^9aは同一または異なって水素、アルキルまたはアラル
キルを示す。）を示し、R^7aは水素、アルキル、アラル
キルまたはフェニルを示す。または、R^6aとR^7aは結合し
て環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有し
ていてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形
成する基を示す。

により表される基を示す。

R¹は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していて
もよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェ
ニルもしくはアラルキルを示す。

または、ＲとR¹は結合して隣接する窒素原子とともに
環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有して
いてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成す
る基を示す。

R²,R³は同一または異なって水素、アルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
キルオキシ、シアノ、アシル、カルボキシ、アルコキシ
カルボニル、カルバモイルまたはアジドを示す。

R⁴は水素またはアルキルを示す。

R⁵はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジ
ン、ピラゾール、トリアゾール、ピロロピリジン、ピラ
ゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、
ピラゾロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピロロトリ
アジン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、ト
リアゾロピリミジン、シンノリン、キナゾリン、キノリ
ン、ピリドピリダジン、ピリドピラジン、ピリドピリミ
ジン、ピリミドピリミジン、ピラジノピリミジン、ナフ
チリジン、テトラゾロピリミジン、チエノピリジン、チ
エノピリミジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジ
ン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、フロ
ピリジン、フロピリミジン、2,3−ジヒドロピロロピリ
ジン、2,3−ジヒドロピロロピリミジン、5,6,7,8−テト
ラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン、5,6,7,8−テト
ラヒドロ−1,8−ナフチリジンおよび5,6,7,8−テトラヒ
ドロキノリンからなる群から選ばれる含窒素複素環を示
し、該含窒素複素環が水素添加されている芳香族環を形
成する場合、環中の炭素原子がカルボニルでもよく、ま
た該含窒素複素環は置換基を有していてもよい。

Ａは式 （式中、R^10a,R^11aは同一または異なって水素、アルキ
ル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシま
たはアルコキシカルボニルを示す。または、R^10aとR^11a
は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。l,m,n
はそれぞれ０または１〜３の整数を示す。） を示す。

（２）本発明は一般式（Ｉ）においてＲ、R¹、R²、R³、
R⁴、R⁵およびＡから選ばれる少なくとも一つが、下記定
義を満足するものであることが特に好ましい。

Ｒは水素またはアルキルを示すか、あるいは式 （式中、R^6bは水素または式：−NR^8bR^9b（ここで、R^8b,
R^9bは同一または異なって水素またはアルキルを示
す。）を示し、R^7bは水素またはアルキルを示す。また
は、R^6bとR^7bは結合して環中にさらに置換基を有してい
てもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成す
る基を示す。） により表される基を示す。

R¹は水素またはアルキルを示す。

または、ＲとR¹は結合して隣接する窒素原子とともに
環中にさらに置換基を有していてもよい窒素原子を含ん
でいてもよい複素環を形成する基を示す。

R²,R³は同一または異なって水素、ハロゲン、ニト
ロ、ヒドロキシ、アラルキルオキシ、シアノ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはアジド
を示す。

R⁴は水素を示す。

R⁵は置換基を有していてもよいピリジン、1H−ピロロ
〔2,3−ｂ〕−ピリジンまたは1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕
ピリジンから誘導される基を示す。

Ａは式 （式中、R^10b,R^11bは同一または異なって水素、アルキ
ル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシを示す。また
は、R^10bとR^11bは結合してシクロアルキルを形成する基
を示す。l,nはそれぞれ０または１〜３の整数を示し、m
¹は０または１を示す。） を示す。

（３）また一般式（Ｉ）において、−NRR¹で表される基
としては、アミノ、グアニジノ、または３−プロピルグ
アニジノが、R²,R³としては同一または異なって水素、
ハロゲン、ニトロ、シアノまたはアジドが、R⁴としては
水素が、R⁵としては置換基を有していてもよい４−ピリ
ジル、1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−イルまた
は1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４−イルが、Ａ
としては、−CH₂−、−CH（CH₃）−、−Ｃ（CH₃）_２−
または−CH（CH₂OH）−がそれぞれ好ましい基として挙
げられる。

また、Ａはベンズアミドの４位に位置するものが好ま
しい。

さらに、一般式（Ｉ）において、Ａが式−CH（CH₃）
−などのように不斉炭素原子を有するときは、その絶対
配置がＲである化合物が好ましい活性を示す。

一般式（Ｉ）で表される化合物のうち望ましいものと
しては、 （Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）ベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−３−ニトロベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−３−クロロベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−２−ニトロベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−２−クロロベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベン
ズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベン
ズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（３−ヨード−1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３
−アジドベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベ
ンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロッ
ベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベ
ンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−グアニジ
ノエチル）ベンズアミド、 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４−イ
ル）−４−グアニジノメチルベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）ベンズアミ
ド、 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４−イ
ル）−４−グアニジノメチル−３−ヒトロベンズアミ
ド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）−３−ニト
ロベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）−２−ニト
ロベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−（１−グアニジノエチル）ベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−（３−プロピルグアニジノ）エチ
ル）ベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−シアノベ
ンズアミド、 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４−イ
ル）−４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ベン
ズアミド、および （Ｒ）−Ｎ−（３−ヨード−1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベン
ズアミド から選ばれる化合物が挙げられる。

本発明に含まれる化合物は、以下の表に示す通りであ
る。表中、Meはメチル、Etはエチル、nPrはｎ−プロピ
ル、isoPrはイソプロピル、nBuはｎ−ブチル、isoBuは
イソブチル、Penはペンチル、Hexはヘキシル、Acはアセ
チル、Phはフェニル、Bnはベンジル、Phenetylは２−フ
ェニルエチルを意味する。

本発明の化合物（Ｉ）は、以下に示す方法によって合
成することができる。

方法１ 一般式 （式中、Ｒ、R¹、R²、R³およびＡは前記と同義であ
る。） により表されるカルボン酸化合物またはそれらの反応性
誘導体と、一般式 （式中、R⁴およびR⁵は前記と同義である。） により表されるアミノ化合物とを反応させる方法。

カルボン酸化合物の反応性誘導体とは、酸塩化物のよ
うな酸ハライド、酸無水物、クロロギ酸エチルなどから
形成される混合酸無水物、メチルエステル、エチルエス
テルなどのエステル、ジシクロヘキシルカルボジイミド
などのカルボジイミドから生成される反応性誘導体など
があげられる。

反応は、反応に不活性な溶媒の存在下で実施される
が、通常、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼ
ン、トルエン、四塩化炭素、クロロホルム、メチレンク
ロライド、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリ
ジノンなどの水酸基を含まない有機溶媒が用いられる。
反応は任意の温度、たとえば−10〜200℃、好ましくは
０〜80℃で行われるが、原料として反応性のあまり大き
くない反応性誘導体（たとえばエステル）の場合は高い
反応温度が用いられ、反応性の大きな反応性誘導体（た
とえば混合酸無水物）の場合には低い反応温度が用いら
れる。さらに、必要に応じてピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が脱酸
剤として用いられる。また、必要な場合に一般式（IV）
のアミノ基を例えばベンジルオキシカルボニル、第３級
ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基で保護して反応
することができる。当該保護基は反応後常法により脱離
するとよい。

本発明の合成原料である一般式（IV）のカルボキシ酸
化合物は、市販されている原料から既知の方法、或いは
WO93/05021号記載の方法で容易に合成することができ
る。

また、もう一方の合成原料である一般式（Ｖ）のアミ
ン化合物は、WO93/05021号に記載の方法により合成する
ことができる。

また、特に一般式（IV）中、Ｒが （式中、R⁶およびR⁷は前記と同義である。） である化合物は、次の合成法で容易に合成することがで
きる。

すなわち、一般式 （式中、R¹、R²、R³およびＡは前記と同義である。） により表される化合物と、一般式 （式中、R⁶,R⁷は前記と同義であり、R⁶がアミノ基の場
合は第３級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、アセチル、ベンゾイルなどで保護されていてもよ
く、Ｗは酸素、硫黄或いはピラゾールなどの複素環を示
し、Ｖは水素、メチル、エチル、プロピルなどの低級ア
ルキル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジルなどを示す。） により表される化合物またはその酸付加塩と縮合するこ
とにより合成される。

一般式（VII）で示す化合物としてはＳ−メチルイソ
チオ尿素、Ｏ−メチルイソ尿素、Ｓ−エチルイソチオ尿
素、Ｏ−エチルイソ尿素、N,N′−Ｓ−トリメチルイソ
チオ尿素、N,N′−Ｏ−トリメチルイソ尿素、N,S−ジメ
チルイソチオ尿素、N,O−ジメチルイソ尿素、Ｎ−エチ
ル−Ｓ−メチルイソチオ尿素、Ｎ−エチル−Ｏ−メチル
イソ尿素、２−メチルチオ−２−ベンゾイミダゾール、
２−メチルチオ−２−ベンゾチアゾール、２−メチルチ
オ−２−ベンゾオキサゾール、２−メチルチオ−２−イ
ミダゾリン、２−メトキシ−２−イミダゾリン、２−メ
チルチオ−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、２−メ
チルチオチアゾリン、N,N′−ジベンジルオキシカルボ
ニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素、N,N′−ジアセチル−
Ｓ−メチルイソチオ尿素、エチルホルムイミデート、メ
チルホルムイミデート、メチルアセトイミデート、エチ
ルアセトイミデート、エチル（Ｎ−メチル）ホルムイミ
デート、メチルＮ−メチルホルムアミデート、ピラゾー
ル−１−カルボキサミジン、35−ジメチルピラゾール−
１−カルボキサミジンなどがあげられ、その酸付加塩と
してはヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがあげられる。

反応は一般に水、メタノール、エタノールなどのアル
コール類単独、あるいはこれらと水の混合物、ジメチル
ホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
極性溶媒、あるいはこれらと水の混合物が好ましい溶剤
として用いられる。また、一般式（VII）の化合物の使
用量は１〜10倍モルが好ましく、さらに反応は任意の温
度、例えば０〜100℃で行うことが好ましい。また、必
要に応じて脱酸剤として炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基
またはピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩
基を用いることが好ましい。

方法２ 化合物（Ｉ）のうち、ＲおよびR¹の一方が水素であ
り、他方が水素または式（II）以外の化合物は、方法１
により得られるＲおよびR¹が水素である一般式 （式中、R²、R³、R⁴、R⁵およびＡは前記と同義であ
る。） により表されるアミン化合物と、ハライド化合物、アル
デヒド化合物またはケトン化合物とを反応させることに
より製造することができる。

この反応で用いられるハライド化合物とは、式 R¹²−Hal （IX） （式中、R¹²は炭素数１〜６個のアルキル、または環上
に置換基を有してもよい炭素数３〜７個のシクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、フェニル、アラルキル
を、Halとはハロゲンであり、好ましくは、塩素、臭素
を示す。） により表される化合物であり、アルデヒド化合物とは、
式 R¹³CHO （Ｘ） （式中、R¹³は水素、炭素数１〜５個のアルキル、また
は環上に置換基を有していてもよいフェニル、アラルキ
ルを示す。） により表される化合物であり、ケトン化合物とは、式 （式中、R¹⁴,R¹⁵は同一または異なって炭素数１〜５個
のアルキル、または環上に置換基を有していてもよいフ
ェニル、アラルキルを示すか、R¹⁴,R¹⁵は互いにカルボ
ニル基と結合して置換基を有していてもよい炭素数３〜
７個のシクロアルキルを示す。）により表される化合物
である。

化合物（VIII）とハライド化合物を反応させる場合、
方法１と同様の条件で行うことができるが、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存
在下に脱酸縮合反応を行うことが好ましい。

また化合物（VIII）とアルデヒドまたはケトンとを反
応させる場合に、通常、水と混和しにくい溶媒、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭素、クロロホ
ルム、ジクロロメタンなどとともに、加熱還流下、脱水
縮合反応を行う。この際、少量のパラトルエンスルホン
酸などの酸を加えることも有利である。

また、上記縮合反応により得られるアルキリデン、フ
ェニルアルキリデンの化合物を還元反応に付すことによ
りアルキル、アラルキルの化合物に誘導することができ
る。

還元反応は、通常、メタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコールのようなアルコール中、−10〜100
℃、好ましくは０〜40℃で行うことができる。また、還
元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、少量の塩酸、臭
化水素酸、酢酸などの酸の存在下に水素化シアノホウ素
ナトリウムなどの還元剤、さらに、目的化合物の他の基
に影響がない場合、ラネーニッケル、パラジウム炭素、
酸化白金などを用いた接触還元法を使用し、還元的アミ
ノ化反応を行うことによっても製造することができる。

方法３ 化合物（Ｉ）のうち、R,R¹が結合している窒素原子と
共に環中に酸素原子、硫黄原子もしくは置換基を有して
いてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環（例えば
ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリ
ノ、チオモルホリノ等）を形成する基である化合物は、
一般式 または 〔式（XII）、（XIII）中、R^16-23は同一または異なっ
て水素、ハロゲン、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数
１〜６個のアルコキシ、アラルキル、ハロアルキル、ニ
トロ、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいヒド
ラジノを示し、Ｙは炭素原子、酸素原子、硫黄原子また
は置換基を有していてもよい窒素原子であり、Ｚはハロ
ゲン（塩素、臭素など）、スルホニリオキシ（メタンス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシなど）などのアルコー
ル反応性誘導体を示す。但し、形成された複素環の置換
基は１〜３個である。〕により表される化合物と、化合
物（VIII）とを反応させることによって製造することが
できる。

反応は、方法２と同様の条件で行うことができる。

方法４ 本発明において一般式（Ｉ）のＲが （式中、R⁶およびR⁷は前記と同義である。） の化合物は、一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびＡは前記と同義であ
る。）により表されるアミン化合物（WO93/05021号記載
の方法により合成される）と、一般式（VIII）の化合物
とを縮合反応に付すことによっても合成することができ
る。反応は方法１の化合物（IV）と（VII）の反応と同
様の条件で行うことができる。

また、一般式（Ｉ）のＲが （式中、R⁷、R⁸およびR⁹は前記と同義である。）により
表される化合物については以下の方法５または方法６に
より合成することができる。

方法５ 一般式（XIV）の化合物と一般式 R⁷NC＝Ｘ （XV） （式中、R⁷は前記と同義であり、ＸはS,Oである。） により表されるイソ（チオ）シアナート化合物とを反応
すると、一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、ＡおよびＸは記と同
義である。）が得られる。

ここで示される一般式（XV）のイソシアナートあるい
はイソチオシアナート化合物としてはメチルイソシアナ
ート、メチルイソチオシアナート、エチルイソシアナー
ト、エチルイソチオシアナート、フェニルイソシアナー
ト、フェニルイソチオシアナートなどがあげられるが、
R¹が水素である場合は特に、ナトリウムイソシアナー
ト、ナトリウムイソチオシアナート、チオシアン酸アン
モニウムなどが使用される。

化合物（XIV）と（XV）の反応はメタノール、エタノ
ールなどのアルコール系溶媒あるいはテトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、クロロホ
ルム、メチレンクロライドなどの溶媒が用いられる。反
応温度は０〜200℃、特に室温から100℃までが好まし
い。化合物によってはピリジン、トリエチルアミンなど
の有機塩基を加えると反応が促進される。また、R¹が水
素の場合には塩酸または硫酸などの酸性水溶液中で反応
させる。

次いで式（XVI）により表される（チオ）ウレイド化
合物と一般式 R²⁴−X¹ （XVII） 〔式中、R²⁴はアルキルまたはアラルキルを示し、X¹は
ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素など）またはスルホニル
オキシ（メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシな
ど）を示す。〕 により表される適当なアルキル化剤とを反応させ、一般
式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R²⁴、ＡおよびＸは
前記と同義である。） により表されるアルキルチオール化合物に導いた。

一般式（XVII）の適当なアルキル化剤としてはヨウ化
メチル、ヨウ化エチル、ベンジルブロマイド、ｐ−ニト
ロベンジルブロマイド、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸な
どがあげられる。

一般式（XVI）の化合物と一般式（XVII）の化合物の
反応はアセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルイ
ミダゾリジノンなどの溶媒が用いられる。反応温度は０
〜150℃、特に室温から100℃が好ましい。また、場合に
よっては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウム
メトキシドなどの塩基を用いることができる。

次いで一般式（XVIII）をHNR⁸R⁹（R⁸およびR⁹は前記
と同義である。）により表されるアミン誘導体と反応さ
せることにより一般式（Ｉ）のＲが （式中、R⁷、R⁸およびR⁹は前記と同義である。）により
表される化合物を合成することができる。

ここで示すHNR⁸R⁹により表されるアミン誘導体として
は、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピ
ルアミン、アニリン、ベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミンなどがあげられ
る。

化合物（XVIII）とHNR⁸R⁹の反応は、無溶媒またはメ
タノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、あるい
はテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミドなどの極性溶媒が用いられる。化合物（XVII
I）に対し、化合物HNR⁸R⁹のアミン誘導体は0.5〜1.5当
量用いるのが好ましいが、反応に支障がない場合には1.
5〜10当量用いてもよい。反応温度は−20〜150℃、好ま
しくは０〜100℃である。また、この反応は塩基や金属
塩を0.01〜10当量、好ましくは0.1〜３当量加えること
により促進させることができる。このような塩基として
は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
などの無機塩基やピリジン、トリエチルアミン、４−ジ
メチルアミノピリジンなどの有機塩基が用いられ、有機
塩基はそれ自体溶媒として用いることもできる。また、
金属塩としては塩化銅、臭化銅、酢酸銅、硫酸銅、酢酸
水銀などが用いられる。

また、化合物（XVI）と化合物（XIX）とを前記化合物
（XV）と（XVI）の反応に従って、直接反応させること
により目的の一般式（Ｉ）のＲが （式中、R⁷、R⁸およびR⁹は前記と同義である。）により
表される化合物を得ることができる。

方法６ 一般式（XIV）の化合物を、一般式 X²−CN （XIX） （式中、X²は塩素、臭素などのハロゲンを示す。） により表されるシアン化合物と反応し、得られる一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびＡは前記と同義であ
る） により表されるシアナミド化合物を、HNR⁸R⁹のアミン誘
導体と反応させることにより一般式（Ｉ）のＲが （式中、R⁷、R⁸およびR⁹は前記と同義である。）により
表される化合物を合成することができる。

化合物（XIV）と（XIX）の反応には、テトラヒドロフ
ラン、エーテル、アセトン、メタノール、エタノール、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミ
ダゾリジノン、クロロホルム、ジクロロメタンなどの溶
媒が用いられる。反応温度は−20〜150℃、特に０〜80
℃が好ましい。また本反応は、酢酸カリウム、酢酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基
やピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピ
リジンなどの有機塩基が使用される。

化合物（XX）とHNR⁸R⁹との反応は、無機溶媒あるいは
メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、アセ
トン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミドなどの極性溶媒中で行われる。HNR⁸R⁹のアミン
誘導体は、シアナミド化合物（XX）に対し、0.8〜1.5当
量用いるのが好ましいが、反応に支障がない場合には、
1.5〜10当量用いてもよい。本反応は、塩基を0.01〜10
当量、好ましくは0.1〜３当量加えることにより促進さ
れる。このような塩基としてピリジン、トリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基や炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を使用す
ることが有利である。

方法７ 化合物（Ｉ）のうち、R,R¹は同一または異なってアル
キル、フェニル、アラルキルまたは （式中、R^6cとR^7cは結合して環中さらに酸素原子、硫黄
原子、置換基を有していてもよい窒素原子を含有してい
てもよい複素環を形成する基を示す。）を示すか、Ｒ、
R¹が結合している窒素原子とともに環中に酸素原子、硫
黄原子もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を含
んでいてもよい複素環を形成する基である化合物は、化
合物（VIII）のうちR⁵の複素環の置換基が、アミノ、ヒ
ドラジノでない場合の化合物に、塩酸、硫酸、ギ酸およ
び酢酸の存在下で、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリ
ウムを反応させて、一般式 （式中、R²、R³、R⁴、R⁵およびＡは前記と同義であ
る。） により表されるヒドロキシ体とし、このヒドロキシ体を
塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リ
ン、三臭化リンなどのハロゲン化剤を作用させるか、脱
酸剤の存在下にメタンスルホニルクロライド、ｐ−トル
エンスルホニルクロライドなどと反応させて対応するア
ルコールの反応性誘導体とし、次に、この化合物に、一
般式 HNR²⁵R²⁶ （XXII） （式中、R²⁵,R²⁶は同一または異なってアルキル、フェ
ニル、アラルキルまたはイミダゾール、トリアゾール、
チアゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾール、ベン
ズオキサゾール等の窒素原子、硫黄原子、酸素原子を含
む複素環を示すか、R²⁵,R²⁶が結合してピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、
イミダゾール、ベンズイミダゾール、チアゾール、オキ
サゾール、ベンズオキサゾール等の窒素原子とともに環
中に酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含んでいてもよい
複素環を形成する基を示す。）で示されるアミン化合物
を反応させることによって製造することができる。

反応は適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩（水酸
化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムな
ど）などの無機塩基、ピリジン、トリエチルアミンなど
の有機塩基の存在下に行う。

特に本発明の化合物（Ｉ）中、ベンゼン環上に置換基
を有する化合物はそれに相当するカルボン酸あるいはそ
の誘導体を硝酸／硫酸にてニトロ化後、種々の還元反応
（たとえば、H₂/Raney Ni,Zn/AcOH等）にてアミンに変
換する。続いて塩酸、硫酸等の酸存在下、硝酸ナトリウ
ムで処理しジアゾニウム塩にした後、Sandmeyer反応
（塩化銅、臭化銅、シアン化銅等）により、それぞれの
官能基に変換することができる。また、ヨウ素体はヨウ
化カリウムで処理することにより得られる。また、フッ
素体はジアゾニウム塩をHBF₄にてホウ酸の塩とした後、
加熱することにより、あるいはフッ化水素ピリジンにて
処理することにより合成することができる。カルボキシ
ル体はSandmeyer反応で得られたニトリル体を加水分解
することにより、あるいは直接ベンゼン環をリチウム化
後、炭酸ガス処理することにより得ることもできる。エ
ステル、アミド体は常法に従ってカルボン酸から容易に
変換することができる。ヒドロキシ体はジアゾニウム塩
を酸性水溶液中、加熱することにより合成できる。さら
にアルキルオキシ、アラルキルオキシ体はヒドロキシ基
を塩基存在下、相当するアルキルハライド、アラルキル
ハライドと処理することにより容易に合成することがで
きる。また、アルキル、アラルキル体は相当するアルキ
ル、アラルキルハライドとAlCl₃を用いたFriedel−Craf
ts反応、芳香族ハライドとマグネシウムから調製したGr
ignard試薬との反応により、あるいはパラジウム触媒を
用いて芳香族ハライドと相当するアルキル、アラルキル
ホウ素化合物とのcoupling反応により合成することがで
きる。

また、本発明の化合物（Ｉ）に包含される異性体は異
性体混合物から常法により単離するか、各異性体原料を
用いることによって製造することができる。

このようにして得られた本発明の化合物（Ｉ）は、ベ
ンゼン環及び含窒素複素環（窒素原子とともに環中に酸
素原子、硫黄原子、置換基を有していてもよい複素環）
の環中または環のアミノ基が通常のアミノ保護基によっ
て保護されていてもよく、たとえばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイ
ル、バレリルなどの炭素数１〜５個のアルカノイル；メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボ
ニルなどの炭素数２〜５個のアルコキシカルボニル；シ
クロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シ
クロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、
シクロヘプチルカルボニルなどの炭素数４〜８個のシク
ロアルキルカルボニル；ベンゾイル、ナフトイルなどの
アロイル（ここでアロイルとはハロゲン、炭素数１〜６
個のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキシ、アラルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノなどの置換基
を有していてもよいものである）；ベンジルオキシカル
ボニル、フェニルエトキシカルボニル、フェニルプロポ
キシカルボニル、フェニルブトキシカルボニルなどのフ
ェニルアルコキシカルボニル（ここでフェニルエトキシ
カルボニルとはフェニル環上にハロゲン、炭素数１〜６
個のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキシ、アラルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノなどの置換基
を有していてもよいものである）；スチリル、シンナミ
ル、フェニルブテニル、フェニルペンテニル、フェニル
ヘキセニルなどのフェニルアルケニル；またはベンジリ
デン、フェニルエチリデンなどのフェニルアルキリデ
ン；ピロリジリデン、ピペリジリデン、フタルイミドを
形成する基；メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジ
プロピルカルバモイルなどのアルキルカルバモイル；メ
チルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルメチル、
ジメチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルメ
チル、ジメチルカルバモイルエチルなどのアルキルカル
バモイルアルキル；メトキシメチル、エトキシメチル、
プロポキシメチル、ブトキシメチル、第３級ブトキシメ
チルなどのアルコキシメチル；ベンジルオキシメチル、
ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ｏ−ニトロベンジ
ルオキシメチルなどのアラルキルオキシアルキル；アリ
ル；テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの環
状エーテルなどの保護基によって保護されていてもよ
い。

上記のアミノ保護基は通常の酸（塩酸、硫酸、ギ酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、臭酸／酢酸、塩酸／ジオキサ
ン、フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸など）やルイス酸（三フッ化ホウ素エーテ
ル錯体、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化アルミニウ
ム、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシランなど）、ま
たはアルカリ（アンモニア、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、ヒドラジンなど）で処理するこ
とにより除去することができる。

また、５％パラジウム炭素、10％パラジウム炭素、10
％水酸化パラジウム炭素、ラネーニッケルなどを触媒と
して使用する触媒還元性、液体アンモニア中、金属ナト
リウム、金属リチウムを用いる還元性、あるいは水素化
ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジボ
ラン、亜鉛、ナトリウムアマルガムなどを還元剤として
用いる還元法により脱保護することもでき、さらに、過
酸化水素、過マンガン酸カリウム、2,3−ジクロロ−5,6
−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（DDQ）、Ｎ−ブロモコ
ハク酸イミドなどの酸化剤を用いる方法なども用いるこ
とができる。

かくして得られた化合物（Ｉ）は、再結晶、クロマト
グラフィーなど、それ自体公知の方法により、反応混合
物から分離、精製することができる。

さらに、化合物（Ｉ）は常法に従い、薬学的に許容さ
れる酸付加塩を形成することができる。酸付加塩を形成
するのに用いる酸とは、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸など）、有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、
マレイン酸、フマル酸など）から適宜選択することがで
きる。また、これらの塩は、常法に従って、たとえば水
酸化ナトリウムまたは、水酸化カリウムなどのアルカリ
との反応によって対応する遊離塩基に転化される。さら
に、第４級アンモニウム塩にすることもできる。また、
化合物（Ｉ）において、カルボキシ基を有する化合物
は、金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、アル
ミニウムなど）、アミノ酸（リジン、オルニチンなど）
との塩とすることもできる。

次に、薬理実験により本発明の化合物の作用を具体的
に説明する。

薬理実験例1:降圧作用 １群３〜５匹の体重350〜450gの自然発症性高血圧ラ
ット（SHR）に、0.5％のヒドロキシプロピルメチルセル
ロースに溶かした試験化合物30mg/kgを経口投与し、投
与１時間後の収縮期血圧をtail cuff法により測定し、
降圧作用を検討した。その結果を第31表に示す。

薬理実験例2:血管弛緩作用 雄性ウサギ（体重1.9〜3.0kg）をペントバルビタール
ナトリウム麻酔後、脱血死させ、胸部大動脈を敵出し
た。幅約2mmのリング状標本を作成し、37℃のクラブス
−ヘンゼライト液（NaCl 117mM;KCl 4.7mM;CaCl₂ 2.5
mM;MgSO₄ 1.2mM;NaHCO₃ 24.8mM;KH₂PO₄ 1.2mM;glucose
11.0mM）を満たした容量40mlのマグヌス管内に2gの負
荷で懸垂した。マグヌス管内は常時、混合ガス（95％酸
素＋５％炭酸ガス）を通気した。標本の張力は等尺性ト
ランスジューサー（TB−611T,日本光電）で測定した。
標本をフェニレフリン（10^-6M）で収縮させ、収縮が一
定した後、化合物を累積的に添加し、弛緩反応を観察し
た。化合物の弛緩反応はフェニレフリン収縮を100％と
し、その50％の弛緩させる濃度をIC₅₀（μＭ）として算
出した。その結果を第32表に示す。

薬理実験例3:モルモット摘出気管標本のアセチルコリン
による収縮に対する効果 雄性ハートレー系モルモット（体重260〜390g）にペ
ントバルビタールナトリウム100mg/kgを腹腔内投与して
麻酔後、脱血死させ、気管を摘出した。気管の腹側軟骨
を切り開き、幅3mmで靭帯の部分を切断し、標本を作成
した。標本は37℃のクラブス−ヘンゼレイト液（NaCl
117mM;KCl 4.7mM;CaCl₂ 2.5mM;MgSO₄ 1.2mM;NaHCO₃2
4.8mM;KH₂PO₄ 1.2mM;glucose 11.0mM）を満たした容
量40mlのマグヌス管内に1gの負荷で懸垂した。マグヌス
管内は常時、混合ガス（95％酸素＋５％炭酸ガス）を通
気した。標本の張力を等尺性トランスジューサー（TB−
611T,日本光電）を用いてレコーダー（Ti−102,東海医
理科）に記録した。標本をアセチルコリン（10^-6M）で
収縮させ、収縮が一定した後、化合物を累積的に添加
し、弛緩反応を観察した。化合物の弛緩反応はパパベリ
ン（10^-4M）の最大反応を100％とし、その50％の弛緩反
応を示す濃度をIC₅₀（μＭ）として算出した。その結果
を第33表に示す。

薬理実験例4:冠血流量に対する作用 ペントバルビタールナトリウム体重を静脈内投与（30
mg/kg）することによって、１群２〜３匹の雑種成犬を
麻酔し、矢後らの方法〔日本薬理学雑誌、第57巻、380
頁（1961）〕に準じて、左冠動脈を潅流し、その血液量
を測定する。試験化合物10〜300μｇを冠動脈内に投与
する。試験化合物の冠血流量に対する効果はニフェジピ
ン〔ジメチル 2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェ
ニル）1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシラー
ト〕３μｇを冠動脈内投与したときの効果の半分まで冠
血流を増加させるのに必要な投与量をED₅₀（μｇ）とし
て表す。また、効果の持続時間として半減期（T1/2,
分）も求める。

薬理実験例5:脳、冠および腎動脈血流増加作用 雑種成犬をペントバルビタールナトリウム（30mg/kg
i.v.）で麻酔し、人工呼吸器（ハーバード社製）で人工
呼吸（20ml/kg,18回/min）する。左椎骨動脈、左冠動脈
回旋枝および右腎動脈を露出し、血流プルーブを装着
し、電磁血流計（日本光電社製）にて血流量を測定す
る。被験化合物は大腿静脈に留置したカニューレを介し
て、静脈内に投与する。被験化合物の作用は被験化合物
投与前の血流量からの増加率で表す。

薬理実験例6:末梢動脈血流量増加作用 雄性ラットをペントバルビタールナトリウム（50mg/k
g i.p.）で麻酔し、背位に固定する。右足底にプルーブ
を装着し、レーザー血流計（アドバンス社製）にて血流
量を測定する。被験化合物を大腿静脈に留置したカニュ
ーレを介して静脈内に投与し、血流量に対する作用を被
験化合物投与前の血流量からの増加率として算出する。

本発明化合物（Ｉ）、その異性体およびその製薬上許
容されうる酸付加塩は強い平滑筋弛緩作用を有し、カル
シウム拮抗剤と同様に冠および脳血流増加作用を有す
る。さらには、従来のカルシウム拮抗剤では見られない
腎および末梢循環改善作用も有する。また、その血流量
増加作用の持続も長い。さらに、細胞内カルシウムの増
加を伴う平滑筋収縮反応ばかりでなく、平滑筋のカルシ
ウム感受性機構の亢進による収縮反応をも抑制する。

したがって、本発明化合物は強力で持続性のある高血
圧症治療薬、狭心症治療薬、腎および末梢循環障害治療
薬、脳血管攣縮抑制薬などの冠・脳・腎および末梢動脈
等の循環器系用疾患予防・治療剤として有用である。

さらに、本発明の化合物は、ヒスタミン吸入によるモ
ルモット実験的喘息抑制作用、モルモット摘出気管標本
でのアセチルコリンによる収縮抑制作用を示し、喘息治
療剤としても有用である。

また、本発明化合物（Ｉ）、その異性体およびその製
薬上許容されうる酸付加塩は安全性が高く、また薬理実
験例１の結果から明らかなように経口吸収性がよいこと
も大きな特徴である。

本発明化合物（Ｉ）を医薬として用いる場合には、そ
の有効量と薬理学上許容される適宜の賦形剤、担体、希
釈剤などの医薬製剤用添加物と混合して、錠剤、顆粒、
粉末、カプセル剤、注射剤、吸入剤、軟膏および坐薬な
どの形態で、経口または非経口的に投与することができ
る。

投与量は、患者の年齢、体重、症状などにより変化し
うるが、通常成人一日当り経口投与として１〜500mg程
度であり、これを一回または数回に分けて投与すること
ができる。

「発明を実施するための最良の形態」 以下に実施例を挙げて本発明をより一層具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ （Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−
アミノエチル）ベンズアミド・２塩酸塩・１水和物（化
合物２、Ｒ体） （ａ）（Ｒ）−（＋）−４−（１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノエチル）安息香酸2gのジクロロメタン20ml
溶液に、塩化チオニル1.43ml、ジメチルホルムアミド２
滴を加え、１時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を
留去してＲ）−４−（１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノエチル）安息香酸クロライドの結晶を得た。次に、
この結晶をアセトニトリル10mlに溶解し、氷冷下、４−
アミノピリジン525mgとジイソプロピルエチルアミン1.1
7mlのアセトニトリル20ml溶液に滴下後、室温にて５時
間撹拌した。反応後、水を加え酢酸エチルにて抽出、水
洗、乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた結晶をメタ
ノール−酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することによ
り、（Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル−４−（１−ベンジル
オキシカルボニルアミノエチル）ベンズアミド1.87gを
得た。

PMR（CDCl₃/TMS）δ:1.45（3H,d,J＝6.8Hz）,4.84（1
H,m）,5.03（1H,d,J＝12Hz）,5.09（1H,d,J＝12Hz）,5.
18（1H,brs）,7.33（7H,m）,7.60（2H,d,J＝5.9Hz）,7.
77（2H,d,J＝7.8Hz）,8.50（2H,d,J＝5.9Hz） （ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−ベン
ジルオキシカルボニルアミノエチル）ベンズアミド1.87
g、10％水酸化パラジウム炭素300mgをメタノール20mlに
加えた後、水素ガス気流下、接触還元を行った。反応
後、触媒を濾去し、減圧下濃縮して得られた結晶に塩酸
−メタノール溶液を加えた。溶媒を減圧下留去後、得ら
れた結晶をメタノール−酢酸エチルから再結晶すること
により、融点287−288℃の（Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジ
ル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・２塩酸
塩・１水和物1.0gを得た。

［α］_Ｄ＝＋3.2゜（メタノール,c＝１） PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.53（3H,d,J＝6.8Hz）,4.5
（1H,brs）,7.70（2H,d,J＝8.3Hz）,8.07（4H,m）,8.59
（2H,d,J＝5.8Hz）,8.69（2H,brs）,11.18（1H,brs） 実施例２ Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−
１−メチルエチル）ベンズアミド・２塩酸塩（化合物1
3） （ａ）４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１
−メチルエチル）安息香酸780mgのジクロロメタン10ml
溶液に、塩化チオニル0.21ml、ジメチルホルムアミド２
滴を加え、１時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を
留去して４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−メチルエチル）安息香酸クロライドの結晶を得た。
次に、この結晶をアセトニトリル10mlに溶解し、氷冷
下、４−アミノピリジン195mgとジイソプロピルエチル
アミン0.5mlのアセトニトリル10ml溶液に滴下後、室温
にて５時間撹拌した。反応後、水を加え酢酸エチルにて
抽出、水洗、乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた結
晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、
Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−１−メチルエチル）ベンズアミド750mg
を得た。

PMR（CDCl₃/TMS）δ:1.64（6H,s）,5.00（2H,s）,5.2
8（1H,s）,7.32（5H,s）,7.47（2H,d,J＝8.3Hz）,7.58
（2H,d,J＝6.4Hz）,7.76（2H,d,J＝8.3Hz）,8.51（2H,
d,J＝6.3Hz） （ｂ）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
620mg,10％水酸化パラジウム炭素300mgをメタノール20m
lに加えた後、水素ガス気流下、接触還元を行った。反
応後、触媒を濾去し、減圧下濃縮して得られた結晶に塩
酸−メタノール溶液を加えた。溶媒を減圧下留去後、得
られた結晶をメタノール−酢酸エチルから再結晶するこ
とにより、融点299−300℃のＮ−（４−ピリジル）−４
−（１−アミノ−１−メチルエチル）ベンズアミド・２
塩酸塩390mgを得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.67（6H,s）,7.77（2H,d,J
＝8.3Hz）,8.15（2H,d,J＝8.3Hz）,8.40（2H,d,J＝6.4H
z）,8.75（2H,d,J＝6.4Hz）,8.87（2H,s）,11.80（1H,
s） 実施例３ Ｎ−（４−ピリジル）−４アミノメチル−２
−ベンジルオキシベンズアミド・１塩酸塩・１水和物
（化合物52） （ａ）２−ベンジルオキシ−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノメチル安息香酸7.1gのジクロロメタン50ml溶
液に、塩化チオニル1.55ml、ジメチルホルムアミド２滴
を加え、1.5時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を
留去して２−ベンジルオキシ−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル安息香酸クロライドの結晶を得た。
次に、この結晶をアセトニトリル50mlに溶解し、氷冷
下、４−アミノピリジン1.42gとジイソプロピルエチル
アミン5.27mlのアセトニトリル50ml溶液に滴下し、室温
にて４時間撹拌した。反応後、水を加え、クロロホルム
にて抽出、水洗、乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られ
た結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することによ
り、Ｎ−（４−ピリジル）−２−ベンジルオキシ−４−
ベンジルオキシカルボニルアミノメチルベンズアミドの
結晶を得た。

PMR（CDCl₃/TMS）δ:4.45（2H,d,J＝5.8Hz）,5.14（2
H,s）,5.15（2H,s）,7.04（4H,m）,7.42（5H,m）,7.50
（5H,s）,8.24（1H,d,J＝7.8Hz）,8.33（1H,d,J＝6.4H
z）,10.06（1H,s） （ｂ）Ｎ−（４−ピリジル）−２−ベンジルオキシ−４
−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルベンズアミド
500mgに25％臭化水素−酢酸溶液1.5ml、酢酸3mlを加
え、室温にて３時間撹拌した。反応後、酢酸エチルを加
え析出した結晶を減圧下濾取する。この結晶に2N水酸化
ナトリウム水溶液10mlを加えクロロホルムにて抽出、洗
浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に塩酸
−メタノール溶液を加え、再び濃縮した。得られた結晶
をメタノール−酢酸エチルから再結晶することにより、
融点203−205℃のＮ−（４−ピリジル）−４−アミノメ
チル−２−ベンジルオキシベンズアミド・１塩酸塩・１
水和物160mgを得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:4.11（2H,s）,5.23（2H,s）,
7.19（1H,d,J＝7.8Hz）,7.37（3H,m）,7.55（5H,m）,7.
71（1H,d,J＝7.8Hz）,8.31（2H,brs）,8.43（2H,d,J＝
6.4Hz）,10.52（1H,s） 実施例４ Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−
２−エトキシベンズアミド・２塩酸塩・1/2水和物（化
合物50） （ａ）実施例３で得られたＮ−（４−ピリジル）−４−
アミノメチル−２−ベンジルオキシベンズアミド・１塩
酸塩・１水和物4.8g、ジイソプロピルエチルアミン5.9m
l、クロロホルム100mlおよびジメチルイミダゾリジノン
50mlの混合物に、Boc₂O2.5gを加え室温で５時間撹拌し
た。反応後、減圧下クロロホルムを留去し、酢酸エチル
にて抽出、水洗、乾燥した。減圧下溶媒を留去して得ら
れた結晶を、メタノール−酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶することにより、Ｎ−（４−ピリジル）−２−ベン
ジルオキシ−４−第３級ブトキシカルボニルアミノメチ
ルベンズアミド3.38gを得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.40（9H,s）,4.18（2H,m）,
5.19（2H,s）,6.97（1H,d,J＝7.8Hz）,7.18（1H,s）,7.
35（3H,m）,7.50（5H,m）,7.62（2H,m）,8.41（2H,d,J
＝6.4Hz）,10.43（1H,s） （ｂ）Ｎ−（４−ピリジル）−２−ベンジルオキシ−４
−第３級ブトキシカルボニルアミノメチルベンズアミド
3.38gを、10％水酸化パラジウム炭素1gを用いて、エタ
ノール10mlおよびジメチルイミダゾリジノン70ml溶液中
で、水素気流下、接触還元した。反応後、触媒を濾去
し、減圧下濃縮することにより、Ｎ−（４−ピリジル）
−４−第３級ブトキシカルボニルアミノメチル−２−ヒ
ドロキシベンズアミド1.85gを得た。

PMR（CDCl₃/TMS）δ:1.46（9H,s）,4.26（2H,m）,5.6
2（1H,brs）,6.87（2H,m）,7.70（2H,d,J＝7.8Hz）,7.9
3（2H,d,J＝8.3Hz）,8.45（2H,d,J＝7.8Hz） （ｃ）Ｎ−（４−ピリジル）−４−第３級ブトキシカル
ボニルアミノメチル−２−ヒドロキシベンズアミド100m
gのジメチルホルムアミド10ml溶液に、炭酸カリウム40m
g、臭化エチル56mgを加え、室温にて４時間撹拌した。
反応後、水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥し、
減圧下濃縮して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶することにより、Ｎ−（４−ピリジル）−４−
第３級ブトキシカルボニルアミノメチル−２−エトキシ
ベンズアミド60mgを得た。

PMR（CDCl₃/TMS）δ:1.45（9H,s）,1.64（3H,t,J＝6.
8Hz）,4.28（2H,q,J＝6.8Hz）,4.33（2H,m）,4.96（1H,
brs）,6.94（1H,s）,7.01（1H,d,J＝7.8Hz）,7.56（2H,
m）,8.21（1H,d,J＝8.3H）,8.51（2H,m）,10.24（1H,
s） （ｄ）Ｎ−（４−ピリジル）−４−第３級ブトキシカル
ボニルアミノメチル−２−エトキシベンズアミド60mgに
4N塩酸−ジオキサン1mlを加え、室温にて１時間撹拌し
た。反応後、溶媒を減圧下留去して得られた結晶をメタ
ノール−酢酸エチルから再結晶することにより、融点25
1℃（分解）のＮ−（４−ピリジル）−４−アミノメチ
ル−２−エトキシベンズアミド・２塩酸塩・1/2水和物4
0mgを得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.36（3H,t,J＝6.8Hz）,4.07
（2H,m）,4.19（2H,q,J＝6.8Hz）,7.17（1H,d,J＝8.3H
z）,7.49（1H,s）,7.64（2H,d,J＝8.3Hz）,8.21（2H,d,
J＝7.8Hz）,8.70（2H,s）,8.74（2H,d,J＝7.8Hz）,11.4
9（1H,s） 実施例５ （Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４
−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド・２
臭化水素酸塩・1/2水和物（化合物125） （ａ）濃硝酸1.2mlと濃硫酸1.2mlの混液に氷冷下、
（Ｒ）−４−（１−アセトアミドエチル）安息香酸メチ
ルエステル2gを少しずつ添加した。室温で５時間撹拌し
た後、反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。
水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られた結晶を酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶することにより、（Ｒ）−４−
（１−アセトアミドエチル）−３−ニトロ安息香酸メチ
ルエステル1.4gを得た。

PMR（CDCl₃/TMS）δ:1.55（3H,d,J＝6.8Hz）,1.95（3
H,s）,3.93（3H,s）,5.42−5.49（1H,m）,6.00−6.04
（1H,br）,7.57（1H,d,J＝8.3Hz）,8.18（1H,dd,J＝1.
4,8.3Hz）,8.48（1H,d,J＝1.4Hz） （ｂ）（Ｒ）−４−（１−アセトアミドエチル）−３−
ニトロ安息香酸メチルエステル650mgを2N塩酸に溶解さ
せ、２時間還流した。反応後、反応液を減圧下留去し、
更にトルエンで共沸、乾燥して（Ｒ）−４−（１−アミ
ノエチル）−３−ニトロ安息香酸・塩酸塩620mgを得
た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.60（3H,d,J＝6.4Hz）,4.85
−4.88（1H,br）,8.12（1H,d,J＝8.3Hz）,8.32（1H,dd,
J＝1.5,8.3Hz）,8.43（1H,d,J＝1.5Hz）,8.66−8.72（3
H,br） （ｃ）（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロ
安息香酸・塩酸塩1gと水酸化ナトリウム535mgを含む水
溶液10mlに、室温でベンジルオキシカルボニルクロライ
ド0.9gを滴下し、同温で３時間撹拌した。反応液に濃塩
酸を加え酸性とした後にクロロホルムで抽出し、水洗、
乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）で
精製し、（Ｒ）−４−（１−ベンジルオキシカルボニル
アミノエチル）３−ニトロ安息香酸1.05gを得た。

PMR（CDCl₃/TMS）δ:1.31（3H,d,J＝6.8Hz）,4.93−
5.09（3H,m）,7.28−7.37（5H,m）,7.84（1H,d,J＝8.3H
z）,8.25−8.29（2H,m）,8.44（1H,d,J＝1.5Hz） （ｄ）（Ｒ）−４−（１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノエチル）−３−ニトロ安息香酸1gのジクロロメタン
5ml溶液に、塩化チオニル5ml、ジメチルホルムアミド１
滴を加え、３時間還流した。反応後、減圧下、溶媒を留
去して（Ｒ）−４−（１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノエチル）−３−ニトロ安息香酸クロライドの結晶を
得た。次に、この結晶をジクロロメタン14mlに溶解し、
氷冷下、４−アミノピリジン250mgとジイソプロピルエ
チルアミン375mgのジクロロメタン6ml溶液に滴下後、室
温で４時間撹拌した。反応後、反応液に水を加えクロロ
ホルムで抽出した後、乾燥、減圧下留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝15:1）で精製して（Ｒ）−Ｎ−（４−
ピリジル）−４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノエチル）−３−ニトロベンズアミド940mgを得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.45（3H,d,J＝6.8Hz）,4.90
（1H,d,J＝12.2Hz）,4.97（1H,d,J＝12.2Hz）,5.03−5.
09（1H,m）,7.28−7.36（5H,m）,7.75（2H,d,J＝6.4H
z）,7.84（1H,d,J＝8.3Hz）,8.25−8.29（2H,m）,8.44
（1H,d,J＝1.5Hz）,8.50（2H,d,J＝6.4Hz）,10.78（1H,
s） （ｅ）（Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−ベン
ジルオキシカルボニルアミノエチル）−３−ニトロベン
ズアミド400mgに25％臭化水素−酢酸溶液4mlを加え、室
温で１時間撹拌した。反応後、反応液を減圧下留去して
得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、メタノールから再
結晶して、融点275℃（分解）の（Ｒ）−（−）−Ｎ−
（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニ
トロベンズアミド・２臭化水素酸塩・1/2水和物153mgを
得た。

［α］_Ｄ＝−7.9゜（メタノール,c＝１） PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.62（3H,d,J＝6.8Hz）,4.91
−4.95（1H,br）,8.15（1H,d,J＝8.3Hz）,8.34（2H,d,J
＝6.8Hz）,8.52（4H,m）,8.66（1H,d,J＝2.0Hz）,8.82
（2H,d,J＝6.8Hz）,11.78（1H,s） 実施例６ （Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−３
−アミノ−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・３
塩酸塩・3/2水和物（化合物127） （Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−ベンジル
オキシカルボニルアミノエチル）−３−ニトロベンズア
ミド540mgを、10％水酸化パラジウム炭素250mgを用い
て、メタノール20ml溶液中、水素気流下40℃で４時間撹
拌した。反応後、触媒を濾去し、減圧下濃縮して得られ
た残渣を15％塩酸−メタノールを用いて塩酸塩とした
後、メタノールから再結晶して融点210℃（分解）の
（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−
４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・３塩酸塩・3/
2水和物130mgを得た。

［α］_Ｄ＝−6.1゜（メタノール,c＝１） PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.46（3H,d,J＝6.3Hz）,4.60
−4.64（1H,br）,7.41（1H,s）,7.48−7.51（1H,m）,7.
56（1H,d,J＝7.8Hz）,8.37（2H,d,J＝6.9Hz）,8.40−8.
70（2H,br）,8.75（2H,d,J＝6.9Hz）,11.66（1H,s） 実施例７ （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４
−（１−アミノエチル）−３−クロロベンズアミド・２
臭化水素酸塩（化合物141） （ａ）（Ｒ）−４−（１−アセトアミドエチル）−３−
ニトロ安息香酸メチルエステル1gを、10％水酸化パラジ
ウム炭素0.3gを用いて、メタノール20ml溶液中、水素気
流下室温で３時間撹拌した。反応後、触媒を濾去し、減
圧下溶媒を留去して（Ｒ）−３−アミノ−４−（１−ア
セトアミドエチル）安息香酸メチルエステル0.89gを得
た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.30（3H,d,J＝6.9Hz）,1.82
（3H,s）,3.78（3H,s）,4.93−5.01（1H,m）,5.31−5.3
3（2H,br）,7.11（1H,dd,J＝1.4,8.3Hz）,7.17（1H,d,J
＝8.3Hz）,7.27（1H,d,J＝1.4Hz）,8.26（1H,d,J＝8.3H
z） （ｂ）亜硝酸ナトリウム193mgの濃硫酸2ml溶液に、室温
で、（Ｒ）−３−アミノ−４−（１−アセトアミドエチ
ル）安息香酸メチルエステル600mgの酢酸6ml溶液を滴下
し、室温で30分間撹拌した。反応液を、塩化銅（Ｉ）55
0mgの濃塩酸6ml溶液に、氷冷下、滴下した後、室温で５
時間撹拌した。反応後、反応液を氷水に注ぎ、クロロホ
ルムで抽出し、水洗、乾燥、濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝30:1）で精製して（Ｒ）−４−（１−アセト
アミドエチル）−３−クロロ安息香酸メチルエステル46
0mgを得た。

PMR（CDCl₃/TMS）δ:1.46（3H,d,J＝6.8Hz）,1.99（3
H,s）,3.89（3H,s）,5.33−5.40（1H,m）,5.92−5.98
（1H,br）,7.36（1H,d,J＝8.3Hz）,7.87（1H,dd,J＝1.
5,8.3Hz）,8.00（1H,d,J＝1.5Hz） （ｃ）（Ｒ）−４−（１−アセトアミドエチル）−３−
クロロ安息香酸メチルエステル630mgを2N塩酸15mlに加
え、３時間還流した。反応後、溶媒を減圧下留去、更に
トルエンで共沸、乾燥して（Ｒ）−４−（１−アミノエ
チル）−３−クロロ安息香酸・塩酸塩700mgを得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.51（3H,d,J＝6.8Hz）,4.67
−4.74（1H,m）,7.89（1H,d,J＝8.3Hz）,7.95−7.99（2
H,m）,7.80−7.86（3H,br） （ｄ）（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−３−クロロ
安息香酸・塩酸塩690mgと水酸化ナトリウム410mgを含む
水溶液10mlに、室温でベンジルオキシカルボニルクロラ
イド750mgを滴下し、３時間撹拌した。反応後、反応液
に濃塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで抽出した。乾
燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
30:1）で精製して（Ｒ）−４−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノエチル）−３−クロロ安息香酸680mgを
得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.31（3H,d,J＝6.8Hz）,4.93
−5.06（3H,m）,7.28−7.37（5H,m）,7.56（1H,d,J＝8.
3Hz）,7.85−7.90（2H,m）,8.12（1H,d,J＝7.9Hz） （ｅ）（Ｒ）−４−（１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノエチル）−３−クロロ安息香酸680mgのジクロロメ
タン7ml溶液に、塩化チオニル5ml、ジメチルホルムアミ
ド１滴を加え、室温で４時間撹拌した。反応後、溶媒を
減圧下留去して（Ｒ）−４−（１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノエチル）−３−クロロ安息香酸クロライド
の結晶を得た。次に、この結晶をジクロロメタン12mlに
溶解し、室温で、４−アミノピリジン187mgとジイソプ
ロピルエチルアミン267mgのジクロロメタン5ml溶液に滴
下し１時間撹拌した。反応後、反応液に水を加え、クロ
ロホルムで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製して
（Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−ベンジルオ
キシカルボニルアミノエチル）−３−クロロベンズアミ
ド650mgを得た。

PMR（CDCl₃/TMS）δ:1.43（3H,d,J＝6.8Hz）,5.03−
5.17（3H,m）,5.27−5.31（1H,br）,7.24−7.42（5H,
m）,7.59（2H,d,J＝6.4Hz）,7.63（1H,m）,7.78（1H,
s）,8.27−8.31（1H,br）,8.52（2H,d,J＝6.4Hz） （ｆ）（Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−ベン
ジルオキシカルボニルアミノエチル）−３−クロロベン
ズアミド630mgに、25％臭化水素−酢酸溶液7mlを加え、
室温で６時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去して
得られた結晶をエーテルで洗浄し、メタノールから再結
晶して、融点＞300℃の（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピ
リジル）−４−（１−アミノエチル）−３−クロロベン
ズアミド・２臭化水素酸塩243mgを得た。

［α］_Ｄ＝＋4.0゜（メタノール,c＝１） PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.52（3H,d,J＝6.8Hz）,4.76
−4.84（1H,m）,7.88（1H,d,J＝8.3Hz）,8.12（1H,d,J
＝8.3Hz）,8.19（1H,d,J＝2.0Hz）,8.30（2H,d,J＝6.9H
z）,8.53−8.57（3H,br）,8.79（2H,d,J＝6.9Hz）,11.5
8（1H,s） 実施例８ Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノメチルベ
ンズアミド・２塩酸塩・１水和物（化合物21） （ａ）３−シアノ安息香酸10gのジクロロメタン100ml溶
液に塩化チオニル10ml、ジメチルホルムアミド１滴を加
え、３時間還流した。反応後、減圧下、溶媒を留去し
て、３−シアノ安息香酸クロライドを得た。次に、この
油状物質をジクロロメタン25mlに溶解し、４−アミノピ
リジン5gとジイソプロピルエチルアミン8.9gのジクロロ
メタン50ml溶液に滴下後、室温で１時間撹拌した。析出
した結晶を濾取し、クロロホルム−メタノール−エーテ
ルから再結晶することによりＮ−（４−ピリジル）−３
−シアミノベンズアミド5.3gを得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:7.81（1H,t,J＝7.8Hz）,8.16
（1H,d,J＝7.8Hz）,8.34−8.37（3H,m）,8.55（1H,s）,
8.77（2H,d,J＝7.3Hz）,11.90（1H,s） （ｂ）Ｎ−（４−ピリジル）−３−シアノベンズアミド
2g、ラネーニッケル0.5g、２モル水酸化ナトリウム溶液
8mlのエタノール20ml溶液をオートクレーブ中、水素初
圧10気圧下、室温で５時間撹拌した。反応後、触媒を濾
去し、減圧下1/3に濃縮して得られた溶液を水で希釈
し、クロロホルム：メタノール＝10:1で抽出した。乾
燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）
で精製した。得られた油状物質を、15％塩酸−メタノー
ルで塩酸塩とした後、メタノール−エーテルから再結晶
して、融点273−276℃のＮ−（４−ピリジル）−３−ア
ミノメイルベンズアミド・２塩酸塩・１水和物620mgを
得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:4.13−4.16（2H,m）,7.64（1
H,t,J＝7.8Hz）,7.79（1H,d,J＝7.8Hz）,8.10（1H,d,J
＝7.8Hz）,8.30（1H,s）,8.42（2H,d,J＝6.8Hz）,8.43
−8.55（3H,br）,8.76（2H,d,J＝6.8Hz）,11.83（1H,
s） 実施例９ （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）
ベンズアミド・２塩酸塩・3/2水和物（化合物230） （ａ）（Ｒ）−４−（１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノエチル）安息香酸1.2gのジクロロメタン15ml溶液に
塩化チオニル0.9ml、ジメチルホルムアミド１滴を加
え、室温で２時間撹拌した。反応後、減圧下、溶媒を留
去して（Ｒ）−４−（１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノエチル）安息香酸クロライドの結晶を得た。次に、
この結晶をアセトニトリル10mlに溶解し、４−アミノ−
1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン240mgとジイソプロピル
エチルアミン520mgのアセトニトリル10ml溶液に滴下
後、室温で８時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、乾
燥後、メタノール7mlに溶解し、ナトリウムメトキシド6
0mgを加え、室温で30分間撹拌した。反応後、減圧下濃
縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。乾燥、減圧下溶媒を留去して得られた結晶を酢酸エ
チルで洗浄して、（Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルオキシ
カルボニルアミノエチル）ベンズアミド330mgを得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.33−1.40（3H,m）,4.72−
4.78（1H,m）,4.98−5.04（2H,m）,6.78−6.82（1H,
m）,7.32−8.16（13H,m） （ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン
−４−イル）−４（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノエチル）ベンズアミド200mg、15％塩酸−メタノール1
mlおよびメタノール6mlの混合物に、10％水酸化パラジ
ウム炭素80mgを加えて、水素気流下40℃で１時間撹拌し
た。反応後、触媒を濾去し、減圧濃縮して得られた結晶
をメタノール−エーテルから再結晶することにより、融
点286℃（分解）の（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（1H−ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ
エチル）ベンズアミド・２塩酸塩・3/2水和物120mgを得
た。

［α］_Ｄ＝＋6.1゜（メタノール,c＝１） PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.54（3H,d,J＝6.8Hz）,4.50
−4.54（1H,m）,7.11（1H,br）,7.55（1H,br）,7.70（2
H,d,J＝8.3Hz）,8.02−8.06（3H,m）,8.33（1H,br）,8.
62（3H,br）,10.99（1H,br） 実施例10 （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4
−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチ
ル）ベンズアミド・２塩酸塩・１水和物（化合物238） （ａ）（Ｒ）−４−（１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノエチル）安息香酸1.11gのジクロロメタン10ml溶液
に、塩化チオニル2ml、ジメチルホルムアミド１滴を加
え、室温で２時間撹拌した。反応後、減圧下、溶媒を留
去して（Ｒ）−４−（１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノエチル）安息香酸クロライドの結晶を得た。次に、
この結晶をアセトニトリル10mlに溶解し、４−アミノ−
1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン・２塩酸塩320mgとジ
イソプロピルエチルアミン880mgのアセトニトリル10ml
−ジメチルイミダゾリジノン3ml混液に滴下後、室温で
５時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、乾燥後、メタ
ノール7mlに溶解し、ナトリウムメトキシド80mgを加
え、室温で30分間撹拌した。反応後、減圧下濃縮して得
られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。乾燥、
減圧下溶媒を留去して得られた結晶を酢酸エチルで洗浄
して、（Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジ
ン−４−イル）−４−（１−ベンジルオキシカルボニル
アミノエチル）ベンズアミド310mgを得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.37（3H,d,J＝6.8Hz）,4.73
−4.79（1H,m）,4.97（1H,d,J＝12.2Hz）,5.03（1H,d,J
＝12.2Hz）,7.33−7.37（5H,m）,7.49（2H,d,J＝8.3H
z）,7.71（1H,d,J＝5.4Hz）,7.90−7.95（3H,m）,8.39
−8.42（2H,m）,10.76（1H,s）,13.53（1H,s） （ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジ
ン−４−イル）−４−（１−ベンジルオキシカルボニル
アミノエチル）ベンズアミド300mg、15％塩酸−メタノ
ール3mlおよびメタノール14mlの混合物に、10％水酸化
パラジウム炭素100mgを加えて、水素気流下40℃で１時
間撹拌した。反応後、触媒を濾去し、減圧下濃縮して得
られた結晶をメタノール−エーテルから再結晶すること
により、融点259℃（分解）の（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（1
H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−
（１−アミノエチル）ベンズアミド・２塩酸塩・１水和
物120mgを得た。

［α］_Ｄ＝＋4.4゜（メタノール,c＝１） PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.54（3H,d,J＝6.9Hz）,4.94
−4.55（1H,m）,7.72（2H,d,J＝8.3Hz）,7.85（1H,b
r）,8.07（2H,d,J＝8.3Hz）,8.55（1H,br）,8.71（3H,b
r）,11.27（1H,br） 実施例11 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−グアニジノメチルベンズアミド・２塩
酸塩・１水和物（化合物482） （ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル安息
香酸2.85gのジクロロメタン12ml溶液に、塩化チオニル1
2ml、ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温で２時間
撹拌した。反応後、減圧下、溶媒を留去して４−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノメチル安息香酸クロライドの
結晶を得た。次に、この結晶をアセトニトリル5mlに溶
解し、４−アミノ−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン
・２トリフルオロ酢酸塩1.09gとジイソプロピルエチル
アミン1.7gのアセトニトリル10ml−ジメチルホルムアミ
ド5ml混液に滴下後、室温で３時間撹拌した。反応液に
水を加え、アセトニトリルを減圧下留去した後、酢酸エ
チルで抽出、乾燥、溶媒を減圧下で留去した。得られた
残渣をメタノール10mlに溶解し、ナトリウムメトキシド
80mgを加え、室温で４時間撹拌した。反応後、不溶物を
濾去した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を
加え、クロロホルム：メタノール＝10:1で抽出した。乾
燥、溶媒を減圧下留去して得られた結晶を酢酸エチルで
洗浄して、Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ルベンズアミド540mgを得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:4.29（2H,br）,5.06（2H,
s）,7.30−7.40（5H,m）,7.44（2H,d,J＝7.8Hz）,7.69
（1H,d,J＝4.9Hz）,7.91−7.97（3H,m）,8.39−8.44（2
H,m）,10.77（1H,br）,13.53（1H,br） （ｂ）Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４−
イル）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルベ
ンズアミド540mg、15％塩酸−メタノール3mlおよびメタ
ノール10mlの混合物に、10％水酸化パラジウム炭素250m
gを加えて、水素気流下40℃で２時間撹拌した。反応
後、触媒を濾去し、減圧下濃縮して得られた結晶をエタ
ノール−酢酸エチルから再結晶することにより、Ｎ−
（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４
−アミノメチルベンズアミド・２塩酸塩330mgを得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:4.11−4.16（2H,m）,7.7.70
（2H,d,J＝8.3Hz）,7.89（1H,br）,8.08（2H,d,J＝8.3H
z）,8.55−8.80（5H,m）,11.37（1H,m） （ｃ）Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４−
イル）−４−アミノメチルベンズアミド・２塩酸塩330m
g、ジイソプロピルエチルアミン500mgのメアノール5ml
−ジメチルホルムアミド5ml混液に、ピラゾール−１−
カルボキサミジン塩酸塩284mgを加え、窒素気流下、室
温で８時間撹拌した。反応後、反応液を減圧下濃縮して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝3:1）で精製して白色結
晶を得た。この結晶を15％塩酸−メタノールで塩酸塩と
し、メタノール−エーテルから再結晶して、融点250−2
54℃（分解）のＮ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジ
ン−４−イル）−４−グアニジノメチルベンズアミド・
２塩酸塩・１水和物205mgを得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:4.52（2H,br）,7.40（2H,b
r）,7.50（2H,d,J＝8.3Hz）,7.85（1H,br）,8.03（2H,
d,J＝8.3Hz）,8.34（1H,br）,8.55（2H,br） 実施例12 Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチ
ルベンズアミド・１塩酸塩・１水和物（化合物395） Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチルベンズアミ
ド・２塩酸塩550mg、ジイソプロピルエチルアミン950mg
のメタノール7ml溶液に、ピラゾール−１−カルボキサ
ミジン塩酸塩540mgを加え、窒素気流下、室温で６時間
撹拌した。反応後、反応液を減圧下、半量に濃縮し、酢
酸エチルを加え、結晶を析出させた。結晶を濾取し、メ
タノール−酢酸エチルから再結晶して、融点244−248℃
のＮ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルベンズ
アミド・１塩酸塩・１水和物333mgを得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:4.49（2H,d,J＝6.3Hz）,7.43
（2H,br）,7.47（2H,d,J＝8.3Hz）,7.96（2H,d,J＝6.4H
z）,8.02（2H,d,J＝8.3Hz）,8.21（1H,br）,8.55（2H,
d,J＝6.4Hz）,10.95（1H,br） 実施例13 （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４
−（１−アミノエチル）−３−フルオロベンズアミド・
２臭化水素酸塩（化合物139） （ａ）（Ｒ）−３−アミノ−４−（１−アセトアミドエ
チル）安息香酸メチルエステル2gのフッ化水素ピリジン
20ml溶液に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム640mgを加え、
室温で１時間撹拌した。反応後、反応液を氷水に注ぎ、
クロロホルムで抽出し、水洗、乾燥、濃縮して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝50:1）で精製して（Ｒ）−４−（１
−アセトアミドエチル）−３−フルオロ安息香酸メチル
エステル690mgを得た。

PMR（CDCl₃/TMS）δ:1.48（3H,d,J＝6.8Hz）,1.97（3
H,s）,3.88（3H,s）,5.22−5.29（1H,m）,6.05（1H,b
r）,7.32（1H,t,J＝7.8Hz）,7.66（1H,dd,J＝1.5,11.2H
z）,7.75（1H,dd,J＝1.5,8.3Hz） （ｂ）（Ｒ）−４−（１−アセトアミドエチル）−３−
フルオロ安息香酸メチルエステル690mgを2N塩酸15mlに
加え、３時間還流した。反応後、反応液を減圧下留去
し、更にトルエンで共沸、乾燥して（Ｒ）−４−（１−
アミノエチル）−３−フルオロ安息香酸・塩酸塩620mg
を得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.53（3H,d,J＝6.8Hz）,4.63
（1H,br）,7.70（1H,d,J＝10.7Hz）,7.84（2H,m）,8.79
（3H,br）,13.38（1H,br） （ｃ）（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオ
ロ安息香酸・塩酸塩610mgと水酸化ナトリウム390mgを含
む水溶液10mlに、室温でベンジルオキシカルボニルクロ
ライド710mgを滴下し、４時間撹拌した。反応後、反応
液に濃塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで抽出した。
乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝40:1）で精製し（Ｒ）−４−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノエチル）−３−フルオロ安息香酸520mg
を得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.33（3H,d,J＝7.3Hz）,4.93
−5.03（3H,m）,7.30−7.35（5H,m）,7.47（1H,t,J＝7.
8Hz）,7.58（1H,d,J＝10.8Hz）,7.74（1H,d,J＝8.3H
z）,8.02（1H,d,J＝7.8Hz） （ｄ）（Ｒ）−４−（１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノエチル）−３−フルオロ安息香酸520mgのジクロロ
メタン7ml溶液に、塩化チオニル7ml、ジメチルホルムア
ミド１滴を加え、室温で４時間撹拌した。反応後、溶媒
を減圧下留去して（Ｒ）−４−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノエチル）−３−フルオロ安息香酸クロラ
イドの結晶を得た。次に、この結晶をジクロロメタン12
mlに溶解し、室温で４−アミノピリジン140mgとジイソ
プロピルエチルアミン210mgのジクロロメタン5ml溶液に
滴下し、１時間撹拌した。反応後、反応液に水を加え、
クロロホルムで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧下
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝2:1）で精製して
（Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−ベンジルオ
キシカルボニルアミノエチル）−３−フルオロベンズア
ミド560mgを得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.36（3H,d,J＝7.3Hz）,4.99
（3H,m）,7.34（5H,m）,7.55（1H,t,J＝7.8Hz）,7.75
（4H,m）,8.09（1H,d,J＝7.8Hz）,8.47（2H,d,J＝5.4H
z）,10.57（1H,s） （ｅ）（Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−ベン
ジルオキシカルボニルアミノエチル）−３−フルオロベ
ンズアミド550mgに、25％臭化水素−酢酸溶液8mlを加
え、室温で３時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去
して得られた結晶をエーテルで洗浄し、メタノールから
再結晶して、融点294℃（分解）の（Ｒ）−（＋）−Ｎ
−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−
フルオロベンズアミド・２臭化水素酸塩360mgを得た。

［α］_Ｄ＝＋4.2゜（メタノール,c＝１） PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.54（3H,d,J＝6.9Hz）,4.74
（1H,m）,7.83（1H,t,J＝7.8Hz）,7.98（2H,m）,8.33
（2H,d,J＝6.8Hz）,8.51（3H,br）,8.80（2H,d,J＝6.8H
z）,11.57（1H,s） 実施例14 Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチルベ
ンズアミド・２塩酸塩、融点300−310℃（化合物１） 実施例15 Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−
２−ヒドロキシベンズアミド・２塩酸塩・1/2水和物、
融点279℃（分解）（化合物46） 実施例16 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（２−アミノエ
チル）ベンズアミド・２塩酸塩・1/2水和物、融点286℃
（分解）（化合物18） 実施例17 Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−
３−ニトロベンズアミド・２臭化水素酸塩・1/2水和
物、融点284℃（分解）（化合物53） 実施例18 Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−ア
ミノメチルベンズアミド・３塩酸塩、融点270℃（分
解）（化合物55） 実施例19 （Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４
−（１−アミノメチル）ベンズアミド・２塩酸塩、融点
278−279℃、［α］_Ｄ＝−5.6゜（メタノール,c＝１）
（化合物２、Ｓ体） 実施例20 （Ｓ）−Ｎ−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）
−２−（１−アミノエチル）ベンズアミド・２塩酸塩、
融点193−195℃、［α］_Ｄ＝−3.2゜（メタノール,c＝
１）（化合物34、Ｓ体） 実施例21 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−３−アミノ−４−（１−アミノエチル）ベ
ンズアミド 実施例22 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕−ピリジン−
４−イル）−３−アミノ−４−（１−アミノエチル）ベ
ンズアミド 実施例23 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−３−フルオロベンズアミド 実施例24 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−
１−メチルエチル）−３−フルオロベンズアミド 実施例25 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−３−クロロベンズアミド 実施例26 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−
１−メチルエチル）−３−クロロベンズアミド 実施例27 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−クロロベ
ンズアミド 実施例28 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−
３−クロロベンズアミド 実施例29 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−クロロベン
ズアミド 実施例30 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−３
−クロロベンズアミド 実施例31 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオロ
ベンズアミド 実施例32 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−
３−フルオロベンズアミド 実施例33 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオロベ
ンズアミド 実施例34 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−３
−フルオロベンズアミド 実施例35 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−３−ブロモベンズアミド 実施例36 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−
１−メチルエチル）−３−ブロモベンズアミド 実施例37 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−ブロモベ
ンズアミド 実施例38 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−
３−ブロモベンズアミド 実施例39 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−ブロモベン
ズアミド 実施例40 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−３
−ブロモベンズアミド 実施例41 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−３−メチルベンズアミド 実施例42 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−
１−メチルエチル）−３−メチルベンズアミド 実施例43 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−メチルベ
ンズアミド 実施例44 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−
３−メチルベンズアミド 実施例45 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−メチルベン
ズアミド 実施例46 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−３
−メチルベンズアミド 実施例47 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−３−エチルベンズアミド 実施例48 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−
１−メチルエチル）−３−エチルベンズアミド 実施例49 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−エチルベ
ンズアミド 実施例50 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−
３−エチルベンズアミド 実施例51 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−エチルベン
ズアミド 実施例52 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−３
−エチルベンズアミド 実施例53 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−３−プロピルベンズアミド 実施例54 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−３−シアノベンズアミド 実施例55 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−
１−メチルエチル）−３−シアノベンズアミド 実施例56 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−
シアノベンズアミド 実施例57 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−
３−シアノベンズアミド 実施例58 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−アミノエチル−３−シアノベンズアミド 実施例59 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−シアノベン
ズアミド 実施例60 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノメチルエチル）−３−シア
ノベンズアミド 実施例61 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−３−アミノメチルベンズアミド 実施例62 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−３−メトキシベンズアミド 実施例63 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−メトキシ
ベンズアミド 実施例64 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−メトキシ
ベンズアミド 実施例65 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−２−メチルベンズアミド 実施例66 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−メチルベ
ンズアミド 実施例67 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−メチルベン
ズアミド 実施例68 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−２−フルオロベンズアミド 実施例69 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−フルオロ
ベンズアミド 実施例70 Ｎ（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−
イル）−４−（１−アミノエチル）−２−フルオロベン
ズアミド 実施例71 （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４
−（１−アミノエチル）−２−クロロベンズアミド・２
臭化水素酸塩・１水和物、融点248℃（分解）、［α］
_Ｄ＝＋4.7゜（メタノール,c＝0.5）（化合物142） 実施例72 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−クロロベ
ンズアミド 実施例73 Ｎ（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−
イル）−４−（１−アミノエチル）−２−クロロベンズ
アミド 実施例74 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−２−ブロモベンズアミド 実施例75 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−ブロモベ
ンズアミド 実施例76 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−ブロモベン
ズアミド 実施例77 Ｎ−（４−ピリジル）−２−アミノ−４−
（１−アミノエチル）ベンズアミド 実施例78 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−２−アミノ−４−（１−アミノエチル）ベ
ンズアミド 実施例79 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−２−アミノ−４−（１−アミノエチル）ベン
ズアミド 実施例80 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−
２−フルオロエチル）ベンズアミド 実施例81 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−
2,2,2−トリフルオロエチル）ベンズアミド 実施例82 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−
シクロプロピル）ベンズアミド 実施例83 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノ−１−シクロプロピル）
ベンズアミド 実施例84 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノ−１−シクロプロピル）ベ
ンズアミド 実施例85 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−
１−プロピル）ベンズアミド 実施例86 Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−
3,5−ジフルオロベンズアミド 実施例87 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−アミノメチル−3,5−ジフルオロベン
ズアミド 実施例88 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−アミノメチル−3,5−ジフルオロベンズ
アミド 実施例89 Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−
3,5−ジメチルベンズアミド 実施例90 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−アミノメチル−3,5−ジメチルベンズ
アミド 実施例91 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−アミノメチル−3,5−ジメチルベンズア
ミド 実施例92 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−３−カルバモイルベンズアミド 実施例93 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−カルバモ
イルベンズアミド 実施例94 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−カルバモイ
ルベンズアミド 実施例95 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−３−メチルカルバモイルベンズアミド 実施例96 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−メチルカ
ルバモイルベンズアミド 実施例97 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−メチルカル
バモイルベンズアミド 実施例98 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−３−メチルチオベンズアミド 実施例99 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエ
チル）−３−メチルスルホニルベンズアミド 実施例100 Ｎ−（1H−2,3−ジヒドロピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）
ベンズアミド 実施例101 Ｎ−（1H−2,3−ジヒドロ−２−オキソピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミ
ノエチル）ベンズアミド 実施例102 Ｎ−（1H−３−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズ
アミド 実施例103 Ｎ−（1H−2,3−ジメチルピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）
ベンズアミド 実施例104 Ｎ−（1H−３−メチルピラゾロ〔3,4−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベン
ズアミド 実施例105−ａ Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−
４−（１−アミノエチル）ベンズアミド 実施例105−ｂ Ｎ−（２−アセチルアミノ−４−ピリ
ジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド 実施例106 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ
メチル−１−メチルエチル）ベンズアミド 実施例107 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（２−アミノ
−２−メチルプロピル）ベンズアミド 実施例108 ２−（１−アミノエチル）−５−（４−ピ
リジルカルバモイル）安息香酸 実施例109 ２−（１−アミノエチル）−５−（（1H−
ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−イル）カルバモイ
ル）安息香酸 実施例110 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−グアジニノメチルベンズアミド 実施例111 Ｎ−（1H−2,3−ジヒドロピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルベン
ズアミド 実施例112 Ｎ−（1H−2,3−ジメチルピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルベン
ズアミド 実施例113 Ｎ−（1H−2,3−ジヒドロ−２−オキソピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノ
メチルベンズアミド 実施例114 Ｎ−（1H−３−メチルピロロ〔2,3−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−グアニジノメチルベンズアミ
ド 実施例115 Ｎ−（1H−３−メチルピラゾロ〔3,4−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルベンズア
ミド 実施例116 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−グアニ
ジノエチル）ベンズアミド 実施例117 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）ベンズアミ
ド 実施例118 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１−グアニジノエチル）ベンズアミド 実施例119 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−グアニ
ジノ−１−メチルエチル）ベンズアミド 実施例120 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−グアニジノ−１−メチル）ベン
ズアミド 実施例121 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（３−メチルグアニジノ）メチルベンズ
アミド 実施例122 Ｎ−（４−ピリジル）−４−（３−エチル
グアニジノ）メチルベンズアミド 実施例123 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（３−エチルグアニジノ）メチルベン
ズアミド 実施例124 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（３−エチルグアニジノ）メチルベンズ
アミド 実施例125 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（３−プロピルグアニジノ）メチルベ
ンズアミド 実施例126 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（３−プロピルグアニジノ）メチルベン
ズアミド 実施例127 Ｒ−（＋）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−４−（１−（３−プロピルグア
ニジノ）エチル）ベンズアミド・２塩酸塩・２水和物、
融点205−210℃（分解）、［α］_Ｄ＝＋9.3゜（メタノ
ール,c＝0.5）（化合物456） 実施例128 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（３−ブチルグアニジノ）メチルベン
ズアミド 実施例129 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（３−ブチルグアニジノ）メチルベンズ
アミド 実施例130 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（３−フェニルグアニジノ）メチルベ
ンズアミド 実施例131 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（３−フェニルグアニジノ）メチルベン
ズアミド 実施例132 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（３−ベンジルグアニジノ）メチルベ
ンズアミド 実施例133 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（３−ベンジルグアニジノ）メチルベン
ズアミド 実施例134 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（３−（２−フェニルエチル）グアニ
ジノ）メチルベンズアミド 実施例135 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（３−（２−フェニルエチル）グアニジ
ノ）メチルベンズアミド 実施例136 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（3,3−ジメチルグアニジノ）メチル
ベンズアミド 実施例137 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（3,3−ジメチルグアニジノ）メチルベ
ンズアミド 実施例138 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（2,3−ジメチルグアニジノ）メチル
ベンズアミド 実施例139 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（2,3−ジメチルグアニジノ）メチルベ
ンズアミド 実施例140 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（2,3−ジエチルグアニジノ）メチル
ベンズアミド 実施例141 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（2,3−ジエチルグアニジノ）メチルベ
ンズアミド 実施例142 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（イミダゾリン−２−イル）アミノメ
チルベンズアミド 実施例143 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（イミダゾリン−２−イル）アミノメチ
ルベンズアミド 実施例144 Ｎ−（1H−ピロロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（イミダゾール−２−イル）アミノメチ
ルベンズアミド 実施例145 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（イミダゾール−２−イル）アミノメチ
ルベンズアミド 実施例146 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（ピリミジン−２−イル）アミノメチ
ルベンズアミド 実施例147 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（ピリミジン−２−イル）アミノメチル
ベンズアミド 実施例148 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（チアゾール−２−イル）アミノメチ
ルベンズアミド 実施例149 Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（チアゾール−２−イル）アミノメチル
ベンズアミド 実施例150 （Ｒ）−（−）Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）
−３−アジドベンズアミド・２臭化水素酸塩・1/2水和
物（化合物555） （ａ）（Ｒ）−３−アミノ−４−（１−アセチルアミノ
エチル）安息香酸メチルエステル1.38g、濃塩酸3mlおよ
び水9mlの混合物に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム440mgを
加え、同温にて30分間攪拌後、アジ化ナトリウム420mg
の5ml水溶液を加え、30分間攪拌した。反応後、酢酸エ
チルにて抽出、水洗、乾燥し、溶媒を留去することによ
り、白色の（Ｒ）−４−（１−アセチルアミノエチル）
−３−アジド安息香酸メチルエステルの結晶を得た。

（ｂ）（Ｒ）−４−（１−アセチルアミノエチル）−３
−アジド安息香酸メチルエステル1.6gの2N塩酸25ml溶液
を８時間加熱還流した。反応後、減圧下濃縮し、トルエ
ンにて共沸させ、粗（Ｒ）−３−アジド−４−（１−ア
ミノエチル）安息香酸1.7gを得た。次に、水酸化ナトリ
ウム0.85gの25ml水溶液に加え、ベンジルオキシカルボ
ニルクロライド1.56gを滴下し、室温にて５時間攪拌し
た。反応後、濃塩酸にて溶液をpH4にし、クロロホルム
にて抽出、水洗、乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝30:1）にて精製することにより淡
黄色の（Ｒ）−３−アジド−４−（１−ベンジルオキシ
カルボニルアミノエチル）安息香酸1.6gを得た。

（ｃ）（Ｒ）−３−アジド−４−（１−ベンジルオキシ
カルボニルアミノエチル）安息香酸のジクロロメタン20
ml溶液に、塩化チオニル4ml、ジメチルホルムアミド１
滴加え、２時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留
去して得られた残渣を、ベンゼンにて共沸させることに
より、（Ｒ）−３−アジド−４−（１−ベンジルオキシ
カルボニルアミノエチル）安息香酸クロライドの黄色の
結晶1.65gを得た。

次に、４−アミノ−１−第３級ブトキシカルボニル−
1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンのジクロロメタン5mlお
よびアセトニトリル25ml溶液に、ジイソプロピルエチル
アミン730mgを加えた後、（Ｒ）−３−アジド−４−
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）安息香
酸クロライドのジクロロメタン10ml溶液を滴下し、室温
にて４時間攪拌した。反応後、反応溶液に水を加え、ク
ロロホルムで抽出、水洗、乾燥後、溶媒を減圧下留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝50:1）にて精製し、黄色
のアモルファスである（Ｒ）−Ｎ−（１−第３級ブトキ
シカルボニル−1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−
イル）−３−アジド−４−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノエチル）ベンズアミド2.0gを得た。

（ｄ）（Ｒ）−Ｎ−（１−第３級ブトキシカルボニル−
1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−イル）−３−ア
ジド−４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ル）ベンズアミド2.0gを98％ギ酸25mlに溶解し、１時間
攪拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣に
クロロホルム120mlを加え、1N水酸化ナトリウム（10ml
×２）で洗浄し、水洗、乾燥した。減圧下溶媒を留去し
て得られた残渣に、エタノール−酢酸エチルを加え、結
晶化した。クロロホルム−エタノールから再結晶するこ
とにより（Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ン−４−イル）−３−アジド−４−（１−ベンジルオキ
シカルボニルアミノエチル）ベンズアミドの白色結晶60
0mgを得た。

（ｅ）（Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン
−４−イル）−３−アジド−４−（１−ベンジルオキシ
カルボニルアミノエチル）ベンズアミド400mgに25％臭
化水素−酢酸溶液4mlを加え、室温にて1.5時間攪拌し
た。反応後、減圧下溶媒を留去して得られた結晶をエタ
ノール−酢酸エチルから再結晶することにより、融点21
6−219℃（分解）の（Ｒ）−（−）−Ｎ−（1H−ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ
エチル）−３−アジドベンズアミド・２臭化水素酸塩・
1/2水和物の白色結晶285mgを得た。

［α］_Ｄ＝−14.4゜（メタノール,c＝0.5） 実施例151 （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−
４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド・
２臭化水素酸塩・1/2水和物、融点240−244℃（分
解）、［α］_Ｄ＝＋3.7゜（メタノール,c＝0.5）（化合
物126） 実施例152 （Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−
４−（１−アミノエチル）−３−エトキシベンズアミド
・２塩酸塩・1/2水和物、融点288℃（分解）、［α］_Ｄ
＝−7.7゜（メタノール,c＝0.5）（化合物121） 実施例153 （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−1H−
ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−
アミノエチル）ベンズアミド・２塩酸塩・1/2水和物
（化合物571） （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４
−イル）−４−（１アミノエチル）ベンズアミド20mgお
よびヨウ化メチル10mgを含む2ml水溶液の混合物に、氷
冷下、クロラミン−T18mgを加え、同温にて１時間攪拌
した。反応後、５％チオ硫酸ナトリウム0.17ml、1N水酸
化ナトリウム2mlを加え、クロロホルム−メタノール（1
0:1）で抽出、水洗、乾燥した。減圧下、溶媒を留去し
て得られた結晶に、塩酸−メタノール溶液1mlを加え、
塩酸塩にした後、メタノール−エーテルから再結晶する
ことにより、融点244−248℃（分解）の（Ｒ）−（＋）
−Ｎ−（３−ヨード−1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン
−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
・２塩酸塩・1/2水和物の淡黄色結晶15mgを得た。

［α］_Ｄ＝＋8.5゜（メタノール,c＝0.1） 実施例154 （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−1H−
ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−
アミノエチル）−３−アジドベンズアミド、融点185−1
89℃（分解）、［α］_Ｄ＝＋13.5゜（メタノール,c＝0.
05）（化合物556） 実施例155 （Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−
４−（１−アミノエチル）−３−ヒドロキシベンズアミ
ド・２塩酸塩、融点262−266℃（分解）、［α］_Ｄ＝−
7.9゜（メタノール,c＝0.5）（化合物117） 実施例156 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−グアニジノメチル−３−ニトロベンズ
アミド・２臭化水素酸塩・１水和物、融点185−189℃
（分解）（化合物560） 実施例157 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）−
３−ニトロベンズアミド・２臭化水素酸塩・１水和物
（化合物561） 融点265−275℃（分解） PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.60（3H,d,J＝6.8Hz）,4.00
−5.00（4H,brs）,5.27（1H,qd,J＝6.8,1.9Hz）,7.00−
7.50（3H,m）,7.75（1H,m）,7.83（1H,m）,8.30−8.60
（4H,m）,8.65（1H,d,J＝1.9Hz）,11.19（1H,brs）,13.
00（1H,m） 実施例158 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−グアニジノメチル−２−ニトロベンズ
アミド（化合物562） 実施例159 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−
ニトロベンズアミド・２臭化水素酸塩・１水和物（化合
物360） （ａ）（Ｒ）−（１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノエチル）−２−ニトロ安息香酸0.9gを塩化チ
オニル5mlに溶解し、室温で１時間攪拌した。反応後、
反応液を減圧下濃縮し、さらにトルエンで３回共沸して
（Ｒ）−（１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノエチル）−２−ニトロ安息香酸クロライドの黄色の油
状物質を得た。続いて、４−アミノ−１−トリチル−1H
−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン1g、トリエチルアミン
0.74mlおよびジクロロメタン7mlの混合物に、（Ｒ）−
（１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノエチ
ル）−２−ニトロ安息香酸クロライドのジクロロメタン
5ml溶液を滴下し、室温で2.5時間攪拌した。反応後、反
応液を水50mlで洗浄、乾燥した。減圧下、溶媒を留去す
ることにより、（Ｒ）−Ｎ−（１−トリチル−1H−ピラ
ゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル）−２
−ニトロベンズアミドの黄色の固体1.5gを得た。

融点159−161℃ PMR（CDCl₃/TMS）δ:1.40（3H,d,J＝6.2Hz）,4.75（1
H,m）,4.92（1H,d,J＝2.2Hz）,5.00（1H,d,J＝2.2Hz）,
5.23（1H,m）,7.00−7.40（17H,m）,7.56（2H,s）,7.90
（1H,s）,8.15（1H,s）,8.35（1H,m）,9.08（1H,brs） （ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（１−トリチル−1H−ピラゾロ〔3,
4−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル）アミノエチル）−２−ニトロベ
ンズアミド0.5gを25％臭化水素酸−酢酸溶液に溶解し、
室温で1.5時間攪拌した。反応後、反応液を減圧下濃縮
して得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で洗
浄し、メタノール−酢酸エチル混合溶媒から結晶化する
ことにより、（Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２
−ニトロベンズアミド・２臭化水素酸塩・１水和物の淡
黄色の結晶0.31gを得た。

融点220−225℃（分解） PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.56（3H,d,J＝6.9Hz）,4.00
−5.00（4H,brs）,4.72（1H,m）,7.90（1H,m）,7.98（1
H,d,J＝7.8Hz）,8.05（1H,d,J＝7.8Hz）,8.44−8.56（6
H,m）,11.61（1H,brs） 実施例160 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）−
２−ニトロベンズアミド（化合物563） （ａ）（Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジ
ン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニト
ロベンズアミド・２臭化水素酸塩・１水和物224mg、ト
リエチルアミン0.25mlおよびメタノール5mlの混合物
に、室温下、N,N′−ジベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−メチルイソチオ尿素215mgを加え、室温で14時間攪拌
後、さらに40℃で7.5時間攪拌した。反応後、反応液を
減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製することにより、（Ｒ）−Ｎ−
（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４
−（１−（２′,3′−ジベンジルオキシカルボニル）グ
アニジノエチル）−２−ニトロベンズアミドの淡黄色油
状物質166mgを得た。

（ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジ
ン−４−イル）−４−（１−（２′,3′−ジベンジルオ
キシカルボニル）グアニジノエチル）−２−ニトロベン
ズアミド165mgを25％臭化水素酸−酢酸溶液3mlに溶解
し、40℃で５時間攪拌した。反応後、反応液を減圧下濃
縮して得られた残渣をメタノール−酢酸エチル混合溶媒
から結晶化し、さらに同溶媒から再結晶することによ
り、（Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン
−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）−２−ニ
トロベンズアミドの白色結晶140mgを得た。

PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.57（3H,d,J＝6.8Hz）,4.00
−4.50（4H,brs）,5.20（1H,m）,7.00−7.40（3H,m）,
7.80−9.00（7H,m）,11.47（1H,m）,13.00（1H,m） 実施例161 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−
アジドベンズアミド（化合物558） 実施例162 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）２−アジド−４−（１−グアニジノ
エチル）ベンズアミド（化合物565） 実施例163 （Ｒ）−５−（（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕
ピリジン−４−イル）カルバモイル）−２−（１−アミ
ノエチル）安息香酸（化合物369） 実施例164 （Ｒ）−５−（（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕
ピリジン−４−イル）カルバモイル）−２−（１−アミ
ノエチル）安息香酸メチルエステル（化合物371） 実施例165 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−3,5−ジメチル−４−グアニジノメチルベ
ンズアミド（化合物556） 実施例166 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−グアニジノベンズアミド・２臭化水素
酸塩・１水和物（化合物567） 融点286−290℃（分解） PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:3.80−4.30（4H,brs）,7.42
（2H,d,J＝8.7Hz）,7.60−7.80（4H,m）,8.10（2H,d,J
＝8.7Hz）,8.51（1H,m）,9.96（1H,s）,10.98（1H,br
s） 実施例167 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−
ニトロベンズアミド・２臭化水素酸塩・１水和物（化合
物359） 融点198−210℃（分解） PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.61（3H,d,J＝6.9Hz）,3.60
−4.00（4H,brs）,5.90（1H,m）,7.75（1H,m）,8.05（1
H,m）,8.31−8.48（6H,m）,8.64（1H,s）,11.14（1H,br
s） 実施例168 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−（イミダゾール−２−
イル）エチル）ベンズアミド（化合物526） 実施例169 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリ
ジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニ
トロベンズアミド（化合物311） 実施例170 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−
アジドベンズアミド（化合物557） 実施例171 （Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１
−グアニジノエチル）ベンズアミド（化合物396） 実施例172 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）ベ
ンズアミド・２塩酸塩・１水和物（化合物511） 融点210−216℃（分解） PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:1.46（3H,d,J＝6.8Hz）,4.01
（4H,m）,4.91（1H,m）,7.24（3H,m）,7.54（2H,d,J＝
8.3Hz）,7.80（1H,m）,8.00（2H,d,J＝8.3Hz）,8.48（3
H,m）,11.00（1H,m）,13.75（1H,m） 実施例173 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリ
ジン−４イル）−４−（１−グアニジノエチル）ベンズ
アミド（化合物118） 実施例174 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチ
ル）ベンズアミド・２臭化水素酸塩・１水和物（化合物
568） （ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシカ
ルボニルフェニルグリシン700mgのメタノール20ml溶液
に、水素化ホウ素ナトリウム296mgを、室温下、徐々に
加えた後、同温にて４時間攪拌した。反応後、減圧下溶
媒を留去して得られた残渣に1Nの塩酸を加え、クロロホ
ルムにて抽出、水洗、乾燥した。減圧下溶媒を留去して
得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するこ
とにより、白色粉末の４−（１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−２−ヒドロキシエチル）安息香酸
メチルエステル510mgを得た。

PMR（CDCl₃/TMS）δ:3.86（1H,m）,3.89（3H,s）,3.9
2（2H,d,J＝8Hz）,4.88（1H,brs）,5.08（2H,m）,7.20
−7.50（17H,m）,8.00（2H,d,J＝8Hz） （ｂ）４−（１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−２−ヒドロキシエチル）安息香酸メチルエステル
500mgのジクロロメタン20ml溶液に、ジイソプロルエチ
ルアミン0.418ml、トリチルブロマイド740mgを加え、室
温にて９時間攪拌した。反応後、反応液に水を加え、ジ
クロロメタンにて抽出、水洗、乾燥した。減圧下溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製することにより、４−（１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−２−トリチルオキシエ
チル）安息香酸メチルエステル890mgの淡黄色結晶を得
た。

PMR（CDCl₃/TMS）δ:3.44（2H,d,J＝8Hz）,3.88（3H,
s）,4.87（1H,brs）,5.02（2H,m）,5.48（1H,brs）,7.1
5−7.40（22H,m）,7.97（2H,d,J＝8Hz） （ｃ）４−（１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−２−トリチルオキシエチル）安息香酸メチルエス
テル890mg、メタノール20mlおよびジオキサン5mlの混合
物に、水酸化ナトリウム62mgの5ml水溶液を加え、２時
間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
することにより、４−（１−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−２−トリチルオキシエチル）安息香酸
330mgを得た。

PMR（CDCl₃/TMS）δ:3.38（2H,brs）,4.90（1H,br
s）,5.08（2H,m）,5.55（1H,brs）,7.15−7.45（22H,
m）,8.04（2H,d,J＝8Hz） （ｄ）４−（１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−２−トリチルオキシエチル）安息香酸200mgのジ
クロロメタン10ml溶液に、塩化チオニル0.035ml、ピリ
ジン0.04mlを加え、室温にて１時間攪拌した。反応後、
反応液を減圧下濃縮し、さらにトルエンで３回共沸して
４−（１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２−トリチルオキシエチル）安息香酸クロライドの結晶
を得た。続いて、４−アミノ−１−トリチル−1H−ピラ
ゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン130mg、ジイソプロピルエチル
アミン0.8mlおよびジクロロメタン10mlの混合物に、４
−（１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２
−トリチルオキシエチル）安息香酸クロライドのジクロ
ロメタン5ml溶液を滴下し、室温にて４時間攪拌した。
反応後、クロロホルムで抽出、水洗、乾燥した。減圧下
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製することにより、Ｎ−（１−トリ
チル−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４−イル）
−４−（１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−２−トリチルオキシエチル）ベンズアミドの淡黄色油
状物260mgを得た。

PMR（CDCl₃/TMS）δ:3.37（2H,brs）,4.80（1H,br
s）,5.04（2H,m）,5.50（1H,brs）,7.10−7.40（35H,
m）,7.68（1H,d,J＝4Hz）,7.75（2H,d,J＝8Hz）,8.00
（2H,d,J＝8Hz）,8.04（1H,s）,8.60（1H,brs）,8.64
（1H,d,J＝4Hz） （ｅ）Ｎ−（１−トリチル−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−４−（１−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−２−トリチルオキシエチル）ベ
ンズアミドに25％臭化水素酸−酢酸溶液10mlを加え、室
温にて1.5時間攪拌した。反応後、減圧下濃縮し酢酸エ
チルを加えることにより得られたアモルファス状の結晶
をメタノール酢酸エチルから結晶化することにより、淡
黄色のアモルファス状結晶Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−
ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−２−ヒ
ドロキシエチル）ベンズアミド・２臭化水素酸塩・１水
和物60mgを得た。

融点214−216℃（分解） PMR（DMSO−d₆/TMS）δ:4.36（2H,d,J＝4Hz）,4.77
（1H,m）,7.69（2H,d,J＝8Hz）,7.79（1H,brs）,8.08
（2H,d,J＝8Hz）,8.45（1H,brs）,8.62（3H,brs）,10.9
1（1H,brs） 実施例175 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−アミノメチル−3,5−ジメチルベンズ
アミド（化合物559） 実施例176 ２−アミノ−２−（４−（（1H−ピラゾロ
〔3,4−ｂ〕ピリジン−４−イル）カルバモイル）フェ
ニル）酢酸（化合物569） 実施例177 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジ−４
−イル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
・２臭化水素酸塩・２水和物、融点205−207℃（化合物
572） 実施例178 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−
４−イル）−４−アミノメチル−２−シアノベンズアミ
ド（化合物573） 実施例179 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）２−シ
アノベンズアミド（化合物392） 製剤処方例1:錠剤 本発明化合物 10.0mg 乳糖 50.0mg トウモロコシデンプン 20.0mg 結晶セルロース 29.7mg ポリビニルピロリドンK30 5.0mg タルク 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.3mg 120.0mg 本発明化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結
晶セルロースを混合し、ポリビニルピロリドンK30糊液
を用いて練合し、20メッシュの篩を通して造粒した。50
℃で２時間乾燥した後、24メッシュの篩を通し、タルク
およびステアリン酸マグネシウムを混合し、直径7mmの
杵を用いて、１錠120mgの錠剤を製した。

製剤処方例2:カプセル剤 本発明化合物 10.0mg 乳糖 70.0mg トウモロコシデンプン 35.0mg ポリビニルピロリドンK30 2.0mg タルク 2.7mg ステアリン酸マグネシウム 0.3mg 120.0mg 本発明化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結
晶セルロースを混合し、ポリビニルピロリドンK30糊液
を用いて練合し、20メッシュの篩を通して造粒した。50
℃で２時間乾燥した後、24メッシュの篩を通し、タルク
およびステアリン酸マグネシウムを混合し、硬カプセル
（４号）に充填し、120mgのカプセル剤を製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/47 31/47 31/505 31/505 31/52 31/52 31/53 31/53 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 215/14 215/14 239/42 239/42 239/48 239/48 401/12 401/12 403/12 403/12 413/12 413/12 417/12 417/12 471/04 471/04 473/34 473/34 487/04 １４１ 487/04 １４１ １４４ １４４ １４５ １４５ (72)発明者 山上 圭司 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉 富製薬株式会社 創薬第一研究所内 (72)発明者 佐藤 裕行 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉富製薬株式会社 創薬第二研究所内

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、Ｒは水素、アルキルまたは環上に置換基を有し
   ていてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
   ル、フェニルもしくはアラルキルを示すか、あるいは式 （式中、R⁶は水素、アルキルまたは式：−NR⁸R⁹（ここ
   で、R⁸,R⁹は同一または異なって水素、アルキル、アラ
   ルキルまたはフェニルを示す。）を示し、R⁷は水素、ア
   ルキル、アラルキル、フェニル、ニトロまたはシアノを
   示す。または、R⁶とR⁷は結合して環中にさらに酸素原
   子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子
   を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。）に
   より表される基を示す。 R¹は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していても
   よいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニ
   ルもしくはアラルキルを示す。 または、ＲとR¹は結合して隣接する窒素原子とともに環
   中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有してい
   てもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する
   基を示す。 R²,R³は同一または異なって水素、アルキル、アラルキ
   ル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシ
   ルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキ
   シ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラ
   ルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カル
   バモイル、アルキルカルバモイルまたはアジドを示す。 R⁴は水素またはアルキルを示す。 R⁵はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、
   ピラゾール、トリアゾール、ピロロピリジン、ピラゾロ
   ピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラ
   ゾロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピロロトリアジ
   ン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリア
   ゾロピリミジン、シンノリン、キナゾリン、キノリン、
   ピリドピリダジン、ピリドピラジン、ピリドピリミジ
   ン、ピリミドピリミジン、ピラジノピリミジン、ナフチ
   リジン、テトラゾロピリミジン、チエノピリジン、チエ
   ノピリミジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジ
   ン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、フロ
   ピリジン、フロピリミジン、2,3−ジヒドロピロロピリ
   ジン、2,3−ジヒドロピロロピリミジン、5,6,7,8−テト
   ラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン、5,6,7,8−テト
   ラヒドロ−1,8−ナフチリジンおよび5,6,7,8−テトラヒ
   ドロキノリンからなる群から選ばれる含窒素複素環を示
   し、該含窒素複素環が水素添加されている芳香族環を形
   成する場合、環中の炭素原子がカルボニルでもよく、ま
   た該含窒素複素環は置換基を有していてもよい。 Ａは式 （式中、R¹⁰,R¹¹は同一または異なって水素、アルキ
   ル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、
   カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。また
   は、R¹⁰とR¹¹は結合してシクロアルキルを形成する基を
   示す。l,m,nはそれぞれ０または１〜３の整数を示
   す。） を示す。〕 により表されるベンズアミド化合物、その異性体または
   その製薬上許容されうる酸付加塩。
2. 【請求項２】一般式（Ｉ）においてＲ、R¹、R²、R³、
   R⁴、R⁵およびＡから選ばれる少なくとも一つが、下記定
   義を満足するものであることを特徴とする請求項１記載
   のベンズアミド化合物、その異性体またはその製薬上許
   容されうる酸付加塩。 Ｒは水素、アルキルまたは環上に置換基を有していても
   よいアラルキルを示すか、あるいは式 （式中、R^6aは水素または式：−NR^8aR^9a（ここで、R^8a,
   R^9aほ同一または異なって水素、アルキルまたはアラル
   キルを示す。）を示し、R^7aは水素、アルキル、アラル
   キルまたはフェニルを示す。または、R^6aとR^7aは結合し
   て環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有し
   ていてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形
   成する基を示す。） により表される基を示す。 R¹は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していても
   よいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニ
   ルもしくはアラルキルを示す。 または、ＲとR¹は結合して隣接する窒素原子とともに環
   中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有してい
   てもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する
   基を示す。 R²,R³は同一または異なって水素、アルキル、ハロゲ
   ン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
   キルオキシ、シアノ、アシル、カルボキシ、アルコキシ
   カルボニル、カルバモイルまたはアシドを示す。 R⁴は水素またはアルキルを示す。 R⁵はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、
   ピラゾール、トリアゾール、ピロロピリジン、ピラゾロ
   ピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ピラ
   ゾロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピロロトリアジ
   ン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリア
   ゾロピリミジン、シンノリン、キナゾリン、キノリン、
   ピリドピリダジン、ピリドピラジン、ピリドピリミジ
   ン、ピリミドピリミジン、ピラジノピリミジン、ナフチ
   リジン、テトラゾロピリミジン、チエノピリジン、チエ
   ノピリミジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジ
   ン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、フロ
   ピリジン、フロピリミジン、2,3−ジヒドロピロロピリ
   ジン、2,3−ジヒドロピロロピリミジン、5,6,7,8−テト
   ラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン、5,6,7,8−テト
   ラヒドロ−1,8−ナフチリジンおよび5,6,7,8−テトラヒ
   ドロキノリンからなる群から選ばれる含窒素複素環を示
   し、該含窒素複素環が水素添加されている芳香族環を形
   成する場合、環中の炭素原子がカルボニルでもよく、ま
   た該含窒素複素環は置換基を有していてもよい。 Ａは式 （式中、R^10a,R^11aは同一または異なって水素、アルキ
   ル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシま
   たはアルコキシカルボニルを示す。または、R^10aとR^11a
   は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。l,m,n
   はそれぞれ０または１〜３の整数を示す。） を示す。
3. 【請求項３】一般式（Ｉ）においてＲ、R¹、R²、R³、
   R⁴、R⁵およびＡから選ばれる少なくとも一つが、下記定
   義を満足するものであることを特徴とする請求項１記載
   のベンズアミド化合物、その異性体またはその製薬上許
   容されうる酸付加塩。 Ｒは水素またはアルキルを示すか、あるいは式 （式中、R^6bは水素または式：−NR^8bR^9b（ここで、R^8b,
   R^9bは同一または異なって水素またはアルキルを示
   す。）を示し、R^7bは水素またはアルキルを示す。また
   は、R^6bとR^7bは結合して環中にさらに置換基を有してい
   てもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成す
   る基を示す。） により表される基を示す。 R¹は水素またはアルキルを示す。 または、ＲとR¹は結合して隣接する窒素原子とともに環
   中にさらに置換基を有していてもよい窒素原子を含んで
   いてもよい複素環を形成する基を示す。 R²,R³は同一または異なって水素、ハロゲン、ニトロ、
   ヒドロキシ、アラルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、
   アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはアジドを示
   す。 R⁴は水素を示す。 R⁵は置換基を有していてもよいピリジン、1H−ピロロ
   〔2,3−ｂ〕ピリジンまたは1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピ
   リジンから誘導される基を示す。 Ａは式 （式中、R^10b,R^11bは同一または異なって水素、アルキ
   ル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシを示す。また
   は、R^10bとR^11bは結合してシクロアルキルを形成する基
   を示す。l,nはそれぞれ０または１〜３の整数を示し、m
   ¹は０または１を示す。） を示す。
4. 【請求項４】一般式（Ｉ）の化合物が （Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチ
   ル）ベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチ
   ル）−３−ニトロベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチ
   ル）−３−クロロベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチ
   ル）−２−ニトロベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチ
   ル）−２−クロロベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−
   イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−
   イル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズ
   アミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−
   イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズ
   アミド、 （Ｒ）−Ｎ−（３−ヨード−1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピ
   リジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−
   アジドベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４
   −イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４
   −イル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベン
   ズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４
   −イル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベン
   ズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４
   −イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベン
   ズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−グアニジノ
   エチル）ベンズアミド、 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４−イル）
   −４−グアニジノメチルベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４
   −イル）−４−（１−グアニジノエチル）ベンズアミ
   ド、 Ｎ−（１−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４−イル）
   −４−グアニジノメチル−３−ニトロベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４
   −イル）−４−（１−グアニジノエチル）−３−ニトロ
   ベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４
   −イル）−４−（１−グアニジノエチル）−２−ニトロ
   ベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−
   イル）−４−（１−グアニジノエチル）ベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−４−
   イル）−４−（１−（３−プロピルグアニジノ）エチ
   ル）ベンズアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４
   −イル）−４−（１−アミノエチル）−３−シアノベン
   ズアミド、 Ｎ−（1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−４−イル）
   −４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンズア
   ミド、および （Ｒ）−Ｎ−（３−ヨード−1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピ
   リジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズ
   アミド から選ばれる化合物であることを特徴とする請求項１記
   載のベンズアミド化合物、その異性体またはその製薬上
   許容されうる酸付加塩。
5. 【請求項５】請求項１記載のベンズアミド化合物、その
   異性体またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有す
   る高血圧症治療薬。
6. 【請求項６】請求項１記載のベンズアミド化合物、その
   異性体またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有す
   る狭心症治療薬。
7. 【請求項７】請求項１記載のベンズアミド化合物、その
   異性体またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有す
   る喘息治療薬。
8. 【請求項８】請求項１記載のベンズアミド化合物、その
   異性体またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有す
   る腎および末梢循環障害治療薬。
9. 【請求項９】請求項１記載のベンズアミド化合物、その
   異性体またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有す
   る脳血管攣縮抑制薬。
10. 【請求項１０】請求項１記載のベンズアミド化合物、そ
    の異性体またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有
    する平滑筋弛緩薬。
11. 【請求項１１】請求項１記載のベンズアミド化合物、そ
    の異性体またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有
    する脳・冠血管拡張薬。
12. 【請求項１２】請求項１記載のベンズアミド化合物、そ
    の異性体またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有
    する脳・冠・腎・末梢血流量増加薬。