JP3304086B2 - 呼吸器官に対して抗炎症作用と抗喘息作用を有する［３Ｈ，７Ｈ］チアゾロ［３，４―ａ］ビリジン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン類
（［3H,7H］thiazolo−［3,4−ａ］−pyridines）、そ
の調製方法およびそれらを含有する薬理学的組成物に関
する。さらに詳しくは、本発明は式（Ｉ）の化合物に関
し、 ここでＲは（C1−C4）のアルキルであり； R₁はシアノ基、遊離カルボキシル基、あるいはカルボキ
シル塩基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアミノ
カルボニル基あるいは式 であるカルボキシアミド基であってRaおよびRbは下記に
規定されるもの、あるいは式 からなる基であって、ここでｑは２から４の整数であ
り;Rcは水素、又は（C1−C6）のアルキル、あるいはベ
ンジルである;Rdは水素、あるいは（C1−C6）のアルキ
ルあるいはRcおよびRdであり、窒素原子と一緒にピロリ
ジン、ピペリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、
（C1−C4）のアルキルピペラジンを形成する。

R₂は（C3−C7）のシクロアルキル基、α、βあるいは
γ−ピリジル、置換あるいは非置換フェニルあるいはベ
ンゼン環が、O,SおよびＮの中から選択される少なくと
もひとつ又はそれ以上のヘテテロ原子を含む５−あるい
は６員環のヘテロサイクリック環に融合しているビサイ
クリック環であって、前記ビサイクリック環は好ましく
はベンゼン環を経て結合している； R₃は遊離カルボキシル基あるいはカルボキシル塩基、ア
ルコキシカルボニル基あるいは上記に規定されたように
−CONRaRbあるいは である。

Ｙは下記の基のいずれかひとつである： COOX;−NHCOA;−NCO;−COA;−CONHORe;−OCOA;A;−CO−
CH₂−CO−Rf;−NHCSA; Reは水素、（C1−C6）のアルキル、あるいは置換又は非
置換フェニルあるいはベンジルである。

Rfは（C1−C6）のアルコキシ、 ここでRaとRbは下記に規定されるものであるかまたは
（ピリジン−２−イル）アミノ基である； Ｘは水素、（C1−C4）のアルキル、アリル、プロパルギ
ルあるいは下記式のＮ−スクシニミジル基である Ａは であって、ここでRaあるいはRbは、窒素原子に結合し、
同じかあるいは異なっており、水素、（C1−C4）のアル
キル、アリル、プロパルギル、（C3−C7）のシクロアル
キル、非置換あるいは置換フェニル、ヒドロキシおよび
／またはメトキシ基によって置換あるいは非置換のベン
ジル、ハロゲンによって置換あるいは非置換のベンズヒ
ドリルであって、それらはアジリジン基、アゼチジン基
あるいは式 の環、ここでＺはO,S,CH2あるいは−Ｓ−Ｓ−である、
あるいは式 の環ここでＢは水素、（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ
および／又はアルコキシ基によって非置換あるいは置換
のベンジル、ハロゲン原子によって非置換あるいは置換
のベンズヒドリル、非置換あるいは置換フェニル、１つ
あるいは２つのアミノ基によって置換または非置換され
た１−３窒素原子を有する５−から６員のヘテロサイク
ロ、モノアルキル、モノアルケニルあるいはモノアルキ
ニル−アミン、ジアルキルアミン、アルキルアルケニル
アミン、ピペリジン−１−イル、モルフォリン−４−イ
ル、ピロリジン−１−イル基である； ｎは１あるいは２の整数である。

上記で用いた表現“非置換あるいは置換フェニル”
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ターシ
ァルブチルのような（C1−C4）のアルキル基；メトキ
シ、エトキシあるいはプロポキシのような（C1−C4）の
アルコキシ基；メチルチオ、エチルチオのような（C1−
C4）のアルキルチオ；フェノキシ;4−ヒドロキシフェノ
キシ；フェニルチオ;4−ヒドロフェニルチオ；ハロゲン
原子（塩素、臭素、フッ素）；下記の基：シアノ、アジ
ド、ニトロ、アミノ、（C1−C6）のアシルアミノ、トリ
フルオロアセチルアミノのようなトリハロアセチルアミ
ノ、メタンあるいはトリフルオロメタンスルフォンアミ
ド、ベンゼンあるいはパラ−トリル−スルフォンアミ
ド、トリハロメチル、ジフルオロメトキシあるいはトリ
ハロメトキシ基のようなジハロメトキシ、フリーあるい
は塩化カルボキシ基および（C1−C4）のアルコキシカル
ボニルから選択される１から３置換を含むフェニル環を
表す。

モノ−および／またはポリ置換フェニル基の特に好ま
しい例は下記の置換基を有するものである:2−クロロ
−、３−クロロ−、４−クロロ−、2,3−ジクロロ−、
２−フルオロ−、２−フルオロ−３−クロロ−、２−ニ
トロ−、６−フルオロ−２、３−ジクロロ−、３−ニト
ロ−、３−ニトロ−４−フェノキシ−、４−ニトロ−、
４−ニトロ−３−フェノキシ−、２−トリフルオロメチ
ル−、３−トリフルオロメチル−、３−シアノ−、３−
メトキシ−、２−アミノ−、３−アミノ−、４−アミノ
−、２−メタンスルフォンアミド−、３−メタンスルフ
ォンアミド−、４−メタンスルフォンアミド−、３−メ
タンスルフォンアミド−４−フェノキシ−、４−メタン
スルフォンアミド−３−フェノキシ−、４−フルオロ−
２、３−クロロ−、３−カルボキシ−４−ヒドロキシ
−、３−ヒドロキシ−４−カルボキシ−およびこれらの
組合わせ。

R₂、RaあるいはRbが（C3−C7）のシクロアルキル基で
あるとき、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル
あるいはシクロヘキシルである。R₁あるいはR₃がカルボ
キシエステル基であるとき好ましくは（C1−C4）のアル
キル、アリル、プロパルギル、ベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルあるいはトリクロ
ロエチルエステルである。

R₂がビサイクリック環であってベンゼン環が５−から
６員ヘテロサイクリック環に融合しているとき該ビサイ
クリック環は、好ましくはベンゾ−１、３−ジオキソラ
ン−４−イル、１、４−ベンゾジオキソラン−６−イ
ル、１、４−ベンゾジオキソラン−５−イル、ベンゾフ
ラン−４−イルあるいはベンゾフラザン−４−イルであ
る。

R2は好ましくは３−クロロフェニル、３−ニトロフェ
ニル、フェニル、シクロヘキシル、2,3−ジクロロフェ
ニルである。

Ｂが１から３個の窒素原子を含む５−から６員ヘテロ
サイクリック環であるとき、好ましくはピリジン−２−
イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イルあ
るいは1,3,5−トリアジニル−２−イルであり、最も好
ましくはアミノ、モノアルキルアミノ（メチルアミノ、
エチルアミノ）、２−プロペニルアミノ、２−プロピニ
ルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノあるい
はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアリルアミ
ノ等のようなジアルキルアミノである。

Ｂがヘテロサイクリック基であるとき特に好ましい例
は下記基である： ２−アミノ−５−（１−ピロリジニル）フェニル、２−
ピリジル−メチル、２−ピリジル、（３−ヒドロキシ−
２−ピリジニル）−メチル、［2,6−ビス（ジエチルア
ミノ）−４−ピリミジニル］、［2,6−ビス（アリルア
ミノ）−４−ピリミジニル、［2,6−ビス（１−ピロリ
ジニル）−４−ピリミジニル］、［2,6−ビス（ジエチ
ルアミノ）−３−ベンゾイル−４−ピリミジニル］、
［2,6−ビス（ジエチルアミノ）−３−アセチル−４−
ピリミジニル］、［2,6−ビス（１−ピロリジニル）−
３−アセチル−４−ピリミジニル］、［2,6−ビス（１
−ピロリジニル）−３−ベンゾイル−４−ピリミジニ
ル］、［4,6−ビス（２−プロペニルアミノ）−1,3,5−
トリアジン−２−イル］、［4,6−ビス（２−プロピル
アミノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル］、［4,6−ビ
ス（２−ジエチルアミノ）−1,3,5−トリアジン−２−
イル］、［4,6−ビス（１−ピロリジニル）−1,3,5−ト
リアジン−２−イル］、［3,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−ピリジン−２−イル］、［3,6−ビス−（ジエチ
ルアミノ）−ピリジン−２−イル］、［3,6−ビス（１
−ピロリジニル）−ピリジン−２−イル］、［3,6−ビ
ス（アリルアミノ）−ピリジン−２−イル］、［3,6−
ビス（プロパルギルアミノ）−ピリジン−２−イル］、
［3,6−ビス（Ｎ−エチル、Ｎ−アリルアミノ）−ピリ
ジン−２−イル］。

特に好ましい化合物（Ｉ）はR1とR3がアルコキシカルボ
ニル基であるものであって、特にメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、アリ
ロキシカルボニルおよびターシャルーブトキシカルボニ
ルあるいはR1あるいはR3のひとつが上記によって規定さ
れたシアノあるいはカルボキシアミノ基である;R2は上
記に規定された非置換あるいは置換フェニル基;Rはメチ
ル;nは１あるいは２そしてＹは−COA、−OCOAあるいは
Ａ基である。

さらに特に好ましい化合物は下記における基である： −ＹがＡそしてｎが２である； −Ｙが−COA、ｎ＝１そしてR2がフェニルあるいは上記
に規定されたシクロアルキルである； −Ｙが−NHCOA、そしてｎ＝１あるいは２である。

−Ｙが そしてｎ＝１である。

−Ｙが−CONHOHあるいは−OCOAそしてｎ＝１あるいは２
である。

式（Ｉ）の化合物が酸あるいは塩基を含む場合、各々
薬理学的に許容しうる塩基あるいは酸で中和されうる。
こうして得られた非毒性の塩は式（Ｉ）の化合物の単一
エナンチオマー、ラセミ体そしてジアステレオイソマー
あるいはこれらの混合物も同様に本発明に含まれる。特
に式Ｉの前記化合物は、位置３と７に２個の不斉炭素原
子を含み、こうしてシンとアンチ（幾何異性体）が同定
され下記に示された式（I a）と（I b）に対応する： 式（Ｉ）の化合物はシン−［3H,7H］チアゾロ［3,4−
ａ］ピリジン類あるいは単純に［3H,7H］チアゾロ［3,4
−ａ］ピリジン類として下記に示される。式（I b）の
化合物は、一方、アンチ−［3H,7H］チアゾロ［3,4−
ａ］ピリジン類として示される。ジアステレオマー混合
液は（s,a）−［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン
類として示される。

ラセミ体ジヒドロピリジン類から得られる式（I a）
の化合物と式（I b）の化合物両者はラセミ体混合物で
ある。他で光学的に活性のある生成物について述べられ
る、化合物（I a）は（＋）あるいは（−）−シン−［3
H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン類あるいは単純に
（＋）−あるいは（−）−［3H,7H］チアゾロ［3,4−
ａ］ピリジン類として示される；化合物（I b）は別に
（＋）あるいは（−）−アンチ−［3H,7H］チアゾロ
［3,4−ａ］ピリジン類として示される。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（II a）（II b）の
ミカエル受容体を式（III）の1,4−ジヒドロピリジンと
反応することからなる工程によって調製される： ここでHalはハロゲン原子（塩素、臭素あるいはヨウ
素）そして式（III）の1,4−ジヒドロピリジンとともに
シンボルφはカルボキシエステル、クロロカルボニル、
シアノ、アジドカルボニル、 のアルキル−カルボニル、ベンジルあるいは（C7−C1
0）のアルキルアリルカルボニル求電子性基であり、 ここでR1とR2は上記に規定された基である;R1'とR3'は
フリーあるいはカルボキシル塩基を除いてR1とR3と同じ
意味をもつ； R6は水素、（C2−C6）のアシル、ベンゾイルあるいは式 Ｃ（＝NH）−NH₂あるいはＣ（＝NH）−NH₂.H⁺P^-の中の
ひとつの基であり、ここでP^-は例えば塩酸、臭化水素
酸、酢酸、樟脳スルホン酸、マンデリック酸、酒石酸あ
るいはO,O−ジベンゾイル酒石酸のような無機あるいは
有機酸のカウンターイオンである。

化合物IIと化合物III間の反応は、普通、不活性溶媒
中で遂行される、そして適当な塩基の存在下で式（I
c）の化合物が導かれる。

ここでＲ、R1'、R2'、R3'そしてシンボルφは、シン
ジアステレオイソマー優位の状態でシン、アンチ ジ
アステレオアイソマー混合液の形で上記に規定した。こ
うして得られた式（I c）の化合物はそれ故、下記のよ
うな通常の手段によって単一ジアステレオマーへ分離さ
れることもできるあるいは式（Ｉ）の他の化合物に変え
ることもできる。例えば： ａ）カルボキシエステル基の対応するカルボキシ基への
ケン化この場合カルボキシ基の各々スクシニイミドエス
テル、アシル塩酸、混合無水物あるいは他の既知の活性
化誘導体に転換できる； ｂ）ａ）によって得られた酸あるいは酸の活性誘導体と
式NHRaRbアミン，ヒドロキシルアミンあるいはアルカリ
金属のアジドとの反応；後者の場合に カルボン酸のアジドは次の様にして得られる。クルチウ
ス（Curtius）転位を受けたときＣ−ノルイソシアネー
トはＣ−ノルアミン類あるいはＣ−ノルウレイド類に変
る； ｃ）フリーカルボキシル基あるいはその対応する混合無
水物の第一級アルコール（CH₂OH）への還元、対応する
ハライドあるいはスルフォネートへの転換後式NHRaRbの
アミンとの反応によってアルキルアミンに変えられる；
適当な還元試薬としてアルカリあるいはアルカリ土類金
属としてジボランあるいはボロハイドライドが上げられ
る； ｄ）ｄ）に従って得られたアルコールはヒドラゾイック
アジドとのミツノブ反応によって、あるいは対応するハ
ライドあるいはスルフォネートへの転換後アルカリ金属
のアジドとの反応によって対応するアジドに変えられ
る。上記に述べたアルキルアジドは還元によってアミン
に変えることができる、例えばトリアルキル−あるいは
トリアリルフォスフィン、トリアルキルフォスファイ
ト、アルカリ金属のハライド、アルカリ土類金属等によ
って； ｅ）ｄ）によって得られたアルコール類およびｅ）によ
って得られたアミン類は、カルボニルジイミダゾールあ
るいはチオカルボニルージイミダゾールとの反応とそれ
に続く式NHRaRbで表されるアミンとの反応によって、各
々カルバメートあるいはチオカルバメートと尿素あるい
はチオ尿素に変えることができる； ｆ）式（I c）の化合物に存在するアロマチックニトロ
基の還元； ｇ）式（I c）の化合物に存在する一級および二級アミ
ノ基のアシル化、これによりハライドあるいは、カルボ
キシリック、アルキルスルフォニックあるいはアリルス
ルフォン酸の無水物との反応によって対応するアミドお
よびスルフォンアミドとなる； ｈ）化合物（I c）中に存在するケト基の対応するオキ
シムへの転換に続く対応する式（Ｉ）のアミドへのベッ
クマン転位； ｉ）塩化および／または通常の方法に従う光学的、幾何
学的あるいはジアステレオアイソメリックアイソマーの
分離； １）ａ）に従って得られた酸または酸の活性化誘導体は
メルドラム（Meldrum）酸と反応することができ、続い
てアルコールあるいは式NHRaRbのアミンと反応し各々β
−ケトエステルあるいはβ−ケトアミドを得ることがで
きる。

化合物（II）と（III）の間の反応は式（IV a）ある
いは（IV b）の中間体の形成を生じる そして次に中間体を分離すること無しに式（I c）の化
合物に閉環することができる。

式II aのミカエル受容体は公知であり、それ故通常の
方法によって調製される；それらの幾つかは同様に市販
で入手されうる。特に次の化合物は式IIによって総称的
に本発明に包含されるので特別な優位性がある:a）プロ
パルギル酸あるいはプロパルギルケトンのエステル類あ
るいはアミド類;b）α−ハロ−アクリルエステルあるい
はアミド類（例えば、ハロゲンの付加とそれに続く脱ヒ
ドロハロゲネーションによってアクリリックエステル類
あるいはアミド類から得ることのできるα−ハロ−アク
リロイル塩酸）;c）ハロゲン付加とそれに続く脱ヒドロ
ハロゲネーションによってα、β−ビニルケトンから通
常の方法によって調製されるα−ハロ−α、β−ビニル
ケトン。

式（III）の1,4−ジヒドロピリジン類は国際出願W087
/00836（12.02.1987）において知られているあるいは該
国際出願に述べた方法に従って調製できる。式（III）
の該化合物はラセミ体あるいは純粋なエナンチオマーと
して両者を利用することができる； 式（III）の化合物の純粋なエナンチオマー調製のため
の有益な方法はイタリア特許出願番号19477A/89に述べ
られ、ここで光学的に活性な酸とイソチオウロニウム塩
の光学分割について教示している。

式 のピペラジン類はW087701706（26.03.1987）に述べられ
ている。

本発明の化合物は呼吸器官の過剰反応性との予防およ
び／または抑制、そして気管粘膜の急性および亜慢性炎
症となる炎症状態に対する治癒処置に効果的である。

気管の過剰反応性は喘息の臨床症状であり気管粘膜の
異常な潜伏性収縮感受性によって引き起こされる。

気管の過剰反応性は肉体運動後、あるいはホコリ、ヨ
ゴレ、アレルゲンおよびオータコイド（autacoids）の
吸入のような外部刺激にさらされた後に喘息の急性症状
を引き起こす。

気管の過剰反応性状態の典型的現象の大部分は実験モ
デルによってシュミレイションできる。

それは400−450gの体重の雄モルモットを用いてエチ
ルウレタンと臭化パンクロニウムによる麻酔下に人工的
呼吸中でタバコ煙の強制吸引（例えば10分間）によって
行なわれる。

本発明の化合物の作用は、考慮された薬理学的モデル
においてタバコ煙の強制吸引後に変化するパラメーター
の正常化によって明らかにされる。例えば肺呼吸圧の持
続性増加［コンゼットとロスラー（ナウン．シュミト．
アーク．エクスペリ．パソロ．ハーマコロ．191、71、1
970）（Konzet and Rossler,Naun.Schmied.Arch.Exper.
Pathol.Pharmacol.191,71,1970）の技術によって測定さ
れる］のような；気管支洗浄液（BAL）中における細胞
数の増加（白血球数、塩基性細胞数、上皮細胞数）；前
もって静脈注射されたエバンスブルー色素の気管組織
（trachea）中への浸透。

本発明の化合物は、２から50mg/Kgの投与量でタバコ
煙への露出前２時間に投与され、少なくとも４−６時間
続く保護作用を発揮し、それは煙の吸引によって誘導さ
れた増大した圧力の減少、BALの細胞数の正常化そして
色素の浸透の阻害によって示された。このような薬理的
効果は投与量に依存する。

上記に示した結果から本発明の化合物はヒトの治療−
呼吸器官の閉塞状態と喘息の治療、炎症の処置に用いる
ことができる。治療的使用において、本発明の化合物は
添加剤および従来の技術をもちいて調製され、例えばレ
ミントン’ス ファーマシューテカルサイエンスハンド
ブック、マック出版（株）.,ニューヨーク，米国、第17
版 編集1985年に述べられたように、筋肉内、静注、経
口、エアロゾルおよび直腸法等の投与法に適用される。

１日投与量は疾患の程度、患者の状態等幾つかの因子
に依存する：普通患者体重70Kgとして式Ｉの化合物の１
から50mgであって１日１回からそれ以上投与される。

実施例１ プロパルギル酸のジクロロメタン溶液（84μl/2ml）
をジシクロヘキシルカルボジイミド（CDCC）のジクロロ
メタン溶液（0.28g/2ml）に氷冷下攪拌しながら添加し
た。20分後、Ｎ−（3,6−ビス−ジエチルアミノピリジ
ン−２−イル）ピペラジン0.28gのジクロロメタン溶液
を反応液に10分間かけて添加した。反応液の温度を放置
によって室温に戻した。ジシクロエシルウレアの沈殿物
を濾過し、濾液は蒸発乾固した。残査0.6gをカラムクロ
マトグラフィー（SiO₂18g;溶出液：ヘキサン／エチル酢
酸8:2）により精製し、Ｎ−（3,6−ビス−ジエチルアミ
ノピリジン−２−イル）−N'−プロパルギロイルピペラ
ジン（Ｎ−（3,6−bis−diethylaminopyridin−２−y
l）−N'−propargyloyl−piperazine）0.24gが得られ
た。

NaOH（35％、0.14ml）水溶液をＳ−［（６−メチル−
５−メトキシカルボニル−３−エトキシカルボニル−４
−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−
２−イル）メチル］−イソチオウロニウム塩酸（Ｓ−
［（６−methyl−５−methoxycarbonyl−３−ethoxycar
bonyl−４−（３−nitrophenyl）−1,4−dihydropyridi
n−２−yl）methyl］−isothiouronium chloride）0.2
g、トリエチルベンジルアンモニウム塩酸30mgおよびＮ
−（3,6−ビス−ジエチルアミノ−ピリジン−２−イ
ル）−N'−プロパルギロイル−ピペラジン（Ｎ−（3,6
−）（Ｎ−（3,6−bis−diethylamino−pyridin−2yl）
−N'−propargyloyl−piperazine）0.16gを含むベンゼ
ン溶液2mlに窒素気体下で攪拌しながら添加した。攪拌
は室温で１時間半続けた。溶媒を減圧下で少容量になる
よう蒸発させ、水で希釈し、AcOEtの3mlで２回抽出を繰
り返した。有機溶媒抽出物を減圧下蒸発させた。残査を
カラムクロマトグラフィー（SiO₂9g;溶出液：ヘキサン
／エチル酢酸7:3）によって精製し、Ｎ−（3,6−ビス−
ジエチルアミノピリジン−２−イル）−N'−（２−
（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−（３−
ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）−［3H,7
H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）アセチ
ル）ピペラジン（Ｎ−（3,6−bis−diethylaminopyridi
n−２−yl）−N'−（２−（（５−methyl−６−methoxy
carbonyl−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbo
nyl）−［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridin−３−y
l）acetyl）piperazine）0.24gが得られた。（融点は塩
酸塩として130℃） 実施例２ 塩化Ｓ−［（６−メチル−５−メトキシカルボニル−
３−エトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）
−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソ
チオウロニウム（Ｓ−［（６−methyl−５−methoxycar
bonyl−３−ethoxy−carbonyl−４−（３−nitropheny
l）−1,4−dihydropiridin−２−yl）methyl］−isothi
ouronium chloride）のベンゼン懸濁液とトリエチルベ
ンジルアンモニウム塩酸を適当なＮ置換N'−プロパルギ
ロイル−ピペラジン（実施例１に記述された工程に従っ
てプロパルギル酸とＮ置換ピペラジンから調製された）
のNaOH水溶液存在下で反応することによって、下記
（（［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）アセチ
ル）ピペラジンが得られた： Ｎ−メチル−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メト
キシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エ
トキシカルボニル）（Ｎ−methyl−N'−（２−（３−
（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−（３−nitro
phenyl）−８−ethoxycarbonyl））（融点128℃）； Ｎ−ベンジル−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メ
トキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−
エトキシカルボニル）（Ｎ−benzyl−N'−（２−（３−
（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−（３−nitro
phenyl）−８−ethoxycarbonyl））； Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−N'−（２−
（３−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
（Ｎ−（3,4,5−trimetoxybenzyl）−N'−（２−（３−
（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−（３−nitro
phenyl）−８−ethoxycarbonyl））； Ｎ−（フェニル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６
−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−
８−エトキシカルボニル）（Ｎ−（phenyl）−N'−（２
−（３−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−
（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl））； Ｎ−（４−フルオロフェニル）−N'−（２−（３−（５
−メチル−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）（Ｎ−（fluoro
phenyl）−N'−（２−（３−（５−methyl−６−methox
ycarbonyl−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarb
onyl））（融点249−252℃）； Ｎ−（ベンズヒドリル）−N'−（２−（３−（５−メチ
ル−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニ
ル）−８−エトキシカルボニル）（Ｎ−（benzhydryl）
−N'−（２−（３−（５−methyl−６−methoxycarbony
l−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbony
l））； Ｎ−（4,4'−ジフルオロベンズヒドリル）−N'−（２−
（３−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
（Ｎ−（4,4'−difluorobenzhydryl）−N'−（２−（３
−（５−methyl−６−methoxy−carbonyl−７−（３−n
itrophenyl）−８−ethoxycarbonyl））；（融点234−2
36℃） Ｎ−（２−ピリジニル−メチル）−N'−（２−（３−
（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニ
トロフェニル）−８−エトキシカルボニル）（Ｎ−（２
−pyridinyl−methyl）−N'−（２−（３−（５−methy
l−６−methoxycarbonyl−７−（３−nitro−phenyl）
−８−ethoxycarbonyl））； Ｎ−（ピリジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−
メチル−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロフ
ェニル）−８−エトキシカルボニル）（Ｎ−（pyridin
−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−６−meth
oxycarbonyl−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxyca
rbonyl））； Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニルメチル）−N'−
（２−（３−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−
７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニ
ル）（Ｎ−（３−hydroxy−２−pyridinylmethyl）−N'
−（２−（３−（５−methyl−６−methoxy−carbonyl
−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbony
l））； Ｎ−（2,6−ビス−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−
イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メトキシ
カルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキ
シカルボニル）（Ｎ−（2,6−bis−diethylamino−pyri
midin−４−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−６
−methoxycarbonyl−７−（３−nitrophenyl）−８−et
hoxycarbonyl））； Ｎ−（2,6−ビス−ジアリルアミノピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メトキシカ
ルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシ
カルボニル）（Ｎ−（2,6−bis−diallylaminopyridin
−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−６−meth
oxycarbonyl−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxyca
rbonyl））； Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メ
トキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−
エトキシカルボニル）（Ｎ−（2,6−bis（pyrrolidin−
１−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−６−methox
ycarbonyl−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarb
onyl））（融点195−197℃）； Ｎ−（4,6−ビス−ジエチルアミノ−1,3,5−トリアジン
−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メ
トキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−
エトキシカルボニル）（Ｎ−（4,6−bis−diethylamino
−1,3,5−triazin−２−yl）−N'−（２−（３−（５−
methyl−６−methoxycarbonyl−７−（３−nitropheny
l）−８−ethoxycarbonyl））； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−ト
リアジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル
−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニ
ル）−８−エトキシカルボニル）（Ｎ−（4,6−bis（py
rrolidin−１−yl）−1,3,5−triazin−２−yl）−N'−
（２−（３−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７
−（３−nitro−phenyl）−８−ethoxycarbonyl））； Ｎ−（3,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−ピリジン
−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メ
トキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−
エトキシカルボニル）（Ｎ−（3,6−bis（pyrrolidin−
１−yl）−pyridin−２−yl）−N'−（２−（３−（５
−methyl−６−methoxycarbonyl−７−（３−nitrophen
yl）−８−ethoxycarbonyl））； Ｎ−（3,6−ビス−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メトキシカ
ルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシ
カルボニル）（Ｎ−（3,6−bis−dimethylamino−pyrid
in−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−６−me
thoxycarbonyl−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxy
carbonyl））； Ｎ−（3,6−ビス−アリルアミノ−ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メトキシカ
ルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシ
カルボニル）（Ｎ−（3,6−bis−allylamino−pyridin
−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−６−meth
oxycarbonyl−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxyca
rbonyl））； Ｎ−（3,6−ビス（Ｎ−エチル,N−アリルアミノ）−ピ
リジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−
６−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）
−８−エトキシカルボニル）（Ｎ−（3,6−bis（Ｎ−et
hyl,N−allylamino）pyridin−２−yl）−N'−（２−
（３−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−（３
−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl））； Ｎ−（3,6−ビス−プロパルギルアミノ−ピリジン−２
−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メトキ
シカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エト
キシカルボニル）（Ｎ−（3,6−bis−propargylamino−
pyridin−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−
６−methoxycarbonyl−７−（３−nitrophenyl）−８−
ethoxycarbonyl））； 実施例３ 2gのＳ−［（６−メチル−５−シアノ−３−エトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒ
ドロピリジン−２−イル）メチル］イソチオウロニウム
塩酸を含むMeOH/DMF（1/1,40ml）分散液中にメチルプロ
パルギル酸塩（methyl propargylate）0.45mlを不活性
ガス雰囲気下室温で添加した。35％NaOH水溶液0.78mlを
次に添加して24時間攪拌した。続いて35％NaOH水溶液0.
39mlをさらに添加した。これによって試薬が初めて溶液
となった。続いて強い赤色の発色を生じ、固型物の一時
的沈殿に伴って消失し、次の12時間後にそれは再び溶解
した。混液を減圧下で濃縮し、Ｎ塩酸で希釈し、AcOEt
で繰り返し抽出した。集めた有機溶媒抽出物を水で洗浄
後Na₂SO₄上で乾燥し蒸発乾固した。エチルエーテルから
の残査の結晶化によって1.69gの２−（３−（５−メチ
ル−６−シアノ−７−（３−ニトロフェニル）−８−エ
トキシカルボニル）−［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピ
リジニル）酢酸（２−（３−）５−methyl−６−cyano
−７−（３−nitorophenyl）−８−ethoxycarbonyl）−
［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）−acetic ac
id）を得た。（融点209−210℃）。

上述した酸の1.5gとヒドロキシスクシニイミドの0.86
gを含む15mlのテトラヒドロフラン（THF）溶液に0.63ml
のモルフォリノエチルイソニトリルを０℃の冷却下攪拌
しながら添加した。反応液は室温に30分間放置し、その
後過剰量のＮ塩酸中に注ぎ、AcOEtで抽出した；通常の
工程後、有機溶媒抽出物は蒸発乾固し、DMFの15mlに溶
解し２−（３−（５−メチル−６−シアノ−７−（３−
ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）−［3H,7
H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）酢酸（２−（３−
（５−methyl−６−cyano−７−（３−nitorophenyl）
−８−ethoxycarbonyl）−［3H,7H］thiazolo［3,4−
ａ］pyridinyl）−acetic acid）の粗Ｎ−ヒドロキシス
クシニルイミドエステル3.5mMを得た。Ｎ−（2,6−ビス
（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ピペラ
ジンの0.97gを本溶液に添加した。反応液を室温で１時
間放置し、水で希釈し、AcOEtで抽出した。通常の工程
後ヘキサン/AcOEtから残査を結晶させ、Ｎ−（2,6−ビ
ス（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）−
N'−２−（３−（５−メチル−６−シアノ−７−（３−
ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）−［3H,7
H］チアゾロ［３−４−ａ］ピリジニル）アセチル）ピ
ペラジン（Ｎ−2,6−bis（pyrrolidin−１−yl）−pyri
midin−４−yl）−N'−２−（３−（５−methyl−６−c
yano−７−（３−nitoro−phenyl）−８−ethoxycarbon
yl）−［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）−ace
tyl）−piperazine1.8gを得た。（融点130−132℃）。

実施例４ 次の基：ピペリジン（piperidine）、モルフォリン
（morpholine）、チアモルフォリン（thiamorpholin
e）、4,5−ジチアゼピン（4,5−dithiazepine）、アゼ
チジン（azetidine）、アジリデン（aziridine）、ジエ
チルアミン（diethyl−amine）、シクロペンチルアミン
（cyclopentylamine）、シクロプロピルアミン（cyclop
ropylamine）、Ｎ−（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シベンジル）−ピペラジン（Ｎ−（3,5−dimethoxy−４
−hydroxybenzyl）−piperazine）、Ｎ−（２−アミノ
−５−（ピロリジン−１−イル−フェニル）ピペラジン
（Ｎ−（２−amino−５−（pyrrolidin−１−yl−pheny
l）piperazine）、Ｏ−ベンジル−ヒドロキシラミン
（Ｏ−benzyl−hydroxylamine）の中から選択したアミ
ンと２−（３−（５−メチル−６−シアノ−７−（３−
ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル−［3H,7
H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）酢酸のＮ−ヒドロ
キシスクシニドエステルとをDMF溶液中で反応させるこ
とによって、下記の化合物が調製された： Ｎ−（２−（３−（５−メチル−６−シアノ−７−（３
−ニトロフェニル）−８−エトキシ−カルボニル）−
［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）−アセチ
ル）−ピペリジン（Ｎ−（２−（３−（５−methyl−６
−cyano−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxy−carb
onyl）−［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）−a
cetyl）−piperidine）； Ｎ−（２−（３−（５−メチル−６−シアノ−７−（３
−ニトロフェニル）−８−エトキシ−カルボニル）−
［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）−アセチ
ル）−モルフォリン（Ｎ−（２−（３−（５−methyl−
６−cyano−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxy−ca
rbonyl）−［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）
−acetyl）−morpholine）； Ｎ−（２−（３−（５−メチル−６−シアノ−７−（３
−ニトロフェニル）−８−エトキシ−カルボニル）−
［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）−アセチ
ル）−チアモルフォリン（Ｎ−（２−（３−（５−meth
yl−６−cyano−７−（３−nitro−phenyl）−８−etho
xy−carbonyl）−［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridi
nyl）−acetyl）−thiamorpholine）； Ｎ−（２−（３−（５−メチル−６−シアノ−７−（３
−ニトロフェニル）−８−エトキシ−カルボニル）−
［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）−アセチ
ル）−４、５−ジチアゼピン（Ｎ−（２−（３−（５−
methyl−６−cyano−７−（３−nitro−phenyl）−８−
ethoxy−carbonyl）−［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］py
ridinyl）−acetyl）−4,5−dithiazepine）； Ｎ−（２−（３−（５−メチル−６−シアノ−７−（３
−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）−［3
H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）−アセチル）
−アゼチジン（Ｎ−（２−（３−（５−methyl−６−cy
ano−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxy−carbony
l）−［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）−acet
yl）−azetidine）； Ｎ−（２−（３−（５−メチル−６−シアノ−７−（３
−ニトロフェニル）−８−エトキシ−カルボニル）−
［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）−アセチ
ル）−アジリジン（Ｎ−（２−（３−（５−methyl−６
−cyano−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxy−carb
onyl）−［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）−a
cetyl）−aziridine）； N,N−ジエチル,2−（３−（５−メチル−６−シアノ−
７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシ−カルボニ
ル）−［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）−ア
セトアミド（N,N−diethyl,2−（３−（５−methyl−６
−cyano−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxy−carb
onyl）−［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）−a
cetamide）； Ｎ−（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）
−N'−（２−（３−（５−メチル−６−シアノ−７−
（３−ニトロフェニル）−８−エトキシ−カルボニル）
−［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）−アセチ
ル）−ピペラジン（Ｎ−（3,5−dimethoxy−４−hydrox
y−benzyl）−N'−（２−（３−（５−methyl−６−cya
no−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxy−carbony
l）−［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）−acet
yl）−piperazine）； Ｎ−（２−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）−フ
ェニル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−シアノ
−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシ−カルボ
ニル）−［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）−
アセチル）−ピペラジン（Ｎ−（２−amino−５−（pyr
rolidin−１−yl）−phenyl）−N'−（２−（３−（５
−methyl−６−cyano−７−（３−nitrophenyl）−８−
ethoxy−carbonyl）−［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］py
ridinyl）−acetyl）−piperazine）； Ｎ−ベンジロキシ,2−（３−（５−メチル−６−シアノ
−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシ−カルボ
ニル）−［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）−
アセトアミド（Ｎ−benzyloxy,2−（３−（５−methyl
−６−cyano−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxy−
carbonyl）−［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridiny
l）−acetamide）； Ｎ−シクロペンチル,2−（３−（５−メチル−６−シア
ノ−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシ−カル
ボニル）−［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）
−アセトアミド（Ｎ−cyclopentyl,2−（３−（５−met
hyl−６−cyano−７−（３−nitrophenyl）−８−ethox
y−carbonyl）−［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridin
yl）−acetamide）； Ｎ−シクロプロピル、２−（３−（５−メチル−６−シ
アノ−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシ−カ
ルボニル）−［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニ
ル）−アセトアミド（Ｎ−cyclopropyl,2−（３−（５
−methyl−６−cyano−７−（３−nitrophenyl）−８−
ethoxy−carbonyl）−［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］py
ridinyl）−acetamide; 実施例５ メチルプロパルジレート4.2mlとNaOH水溶液（35％）
の10.8mlを不活性ガス気体中で室温下攪拌しながらメタ
ノール200ml中の20gのＳ−［（６−メチル−５−メトキ
シカルボニル−３−エトキシカルボニル−４−（３−ニ
トロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）
メチル］−イソチオウロニウム塩酸（Ｓ−［（６−meth
yl−５−methoxycarbonyl−３−ethoxycarbonyl−４−
（３−nitrophenyl）−1,4−dihidropyridin−２−yl）
methyl］−isothiouronium chloride）の分散液に添加
した。試薬が完全に溶解した後、沈殿物の分離が始っ
た。この沈殿はDMFの75mlの添加によって再溶解され
た。攪拌はさらに24時間継続した； 次に沈澱が分離し濾過されて9.7gのメチル２−（３−
（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニ
トロフェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］
チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）−酢酸（methyl 2−
（３−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−（３
−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）［3H,7H］thia
zolo［3,4−ａ］pyridinyl）−acetate）を得た（融点1
58−160℃）。前記の沈澱母液は小容量に濃縮し、水で
希釈後pH1になるようにHClで希釈と同時に酸性化を行っ
た。AcOEtで抽出し通常の作業後、残査8gが溶媒の蒸発
後得られた。残査はシリカゲルカラム（250g,溶出液
ヘキサン/AcOEt/AcOH80/15/5）で精製され6.7gの２−
（３−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）酢酸（２−
（３−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−（３
−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）［3H,7H］thia
zolo［3,4−ａ］pyridinyl）acetate）を得た（ナトリ
ウム塩、融点270−272℃で分解）。

４−モルフォリノエチルイソニトリル（４−morpholi
noethyl isonitrile）の2.4mlを、3.4gのＮ−ヒドロキ
シスクシニミドと6.5gの上記酸を50mlのTHFに溶解した
溶液中に滴下し、約０℃に冷却した。得られた溶液は２
時間室温に保たれ真空下で体積1/5に濃縮した。Ｎ塩酸
で希釈後、溶液はAcOEtで充分に抽出した。有機溶媒抽
出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下
で蒸発乾固し、7.2gの２−（３−（５−メチル−６−メ
トキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−
エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピ
リジニル）酢酸（２−（３−（５−methyl−６−methox
ycarbonyl−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarb
onyl）［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）aceta
te）のＮ−ヒドロキシスクシニイミドエステル（融点22
8−229℃）を得た。

実施例６ アジドナトリウムの水溶液5mlを2.3gの２−（３−
（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニ
トロフェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］
チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）酢酸（２−（３−
（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−（３−nitro
phenyl）−８−ethoxycarbonyl）［3H,7H］thiazolo
［3,4−ａ］pyridinyl）acetate）のＮ−ヒドロキシス
クシニイミドエステルを含む20mlのアセトン溶液に添加
した。24時間後反応液は氷水中に注ぎ次にベンゼンの10
mlで３回繰り返し抽出した。集められた有機溶媒抽出物
が水5mlで３回洗浄され硫酸ナトリウム上で乾燥し続い
て濾過し２−（３−（５−メチル−６−メトキシカルボ
ニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカル
ボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）ア
セチルアジド（２−（３−（５−methyl−６−methoxyc
arbonyl−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbon
yl）［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）acetyla
zide）のベンゼン溶液を得た； 本溶液は直ちに窒素が生産されなくなるまでゆるやかに
還流加熱した（約３時間）。溶媒が蒸発された後、1.7g
の２−（３−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−
７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル
［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）メチルイソ
シアネート（２−（３−（５−methyl−６−methoxycar
bonyl−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbony
l）［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）methylis
ocyanate）を得た。上記イソシアネート1.6gとＮ−（3,
6−ビス−ジエチルアミノピリジン−２−イル）ピペラ
ジンの1.1g（Ｎ−（3,6−bis−diethylaminopyridin−
２−yl）piperazine）の無水アセトニトリル溶液20mlを
２時間還流しながら加熱し、次いで蒸発乾固した。残査
はシリカゲルカラム（70g,溶出液ヘキサン/AcOEt 70/3
0）により精製し、1.94gのＮ−（3,6−ビス−ジエチル
−アミノピリジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５
−メチル−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チア
ゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）メチルアミノカルボニ
ル）−ピペラジン（Ｎ−（3,6−bis−diethylamino−py
ridin−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−６
−methoxycarbonyl−７−（３−nitrophenyl）−８−et
hoxycarbonyl）［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridiny
l）methylaminocarbonyl）−piperazine）を得た。¹ H NMR（200MHz）δ0.95（t,J＝7.1Hz,6H）,1.05（t,J
＝7.1Hz,J＝6H）,1.28（t,J＝6.5Hz,3H）,2.65（s,3
H）,2.96（g,J＝7.1,4H）,3.4（m,10H）,3.5（g,J＝7.
1,4H）,3.67（s,3H）,4.15（m,2H）,4.17（d,J＝18Hz,1
H）,4.66（d,J＝18Hz,1H）,5.18（s,1H）,5.26（t,J＝5
Hz,1H）,5.73（t,J＝7.5Hz,1H）,6.03（d,J＝8Hz,1H）,
7.10（d,J＝8Hz,1H）,7.45（dd,J＝7.8Hz,1H）,7.67
（d,J＝8Hz,1H）,8.05（d,J＝7Hz,1H）,8.07（s,1H）． 実施例７ 1.1gの２−（３−（５−メチル−６−メトキシカルボ
ニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカル
ボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）酢
酸（２−（３−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−
７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）［3H,
7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）acetate）のＮ−
ヒドロキシスクシニイミドエステルをNH₂OHハイドロク
ロライドの0.14gと重炭酸カリウム0.21gを含むDMF10ml
中に添加した。12時間攪拌後、反応液は水で希釈し、繰
り返しAcOEtで抽出した。有機溶媒抽出物を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発後残査は
エチルエステルから再結晶化し、0.75gの２−（３−
（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニ
トロフェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］
チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）アセチルヒドロキシ
ラミン（２−（３−（５−methyl−６−methoxycarbony
l−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）
［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）acetylhydro
xylamine）を得た。（融点174−175℃） 実施例８ ａ）6.4gのメチル２−（３−（５−メチル−６−メトキ
シカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エト
キシカルボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジ
ニル）酢酸（methyl2−（３−（５−methyl−６−metho
xycarbonyl−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycar
bonyl）［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）acet
ate）をLiBrの3.8gとほう水素ナトリウム（sodium boro
hydride）の1.75gを含むジグリム（diglyme）10ml分散
液に添加した。得られた溶液は30分間室温で保ち、次に
50℃で１時間加熱した。反応液は水中に注ぎ、Ｎ−塩酸
で酸性化した。AcOEtで抽出後、有機溶媒抽出物は繰り
返し水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧乾固
し4.8gの２−（３−（５−メチル−６−メトキシカルボ
ニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカル
ボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）エ
タノール（２−（３−（５−methyl−６−methoxycarbo
nyl−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxy−carbony
l）［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）etanol）
を得た。¹ H NMR（200MHz）δ1.36（t,J＝6.5Hz,3H）,1.72（br
s,1H）,1.96（m,1H）,2.26（m,1H）,2.60（s,3H）,3.
70（s,3H）,3.81（m,2H）,4.16（m,2H）,4.21（d,J＝18
Hz,1H）,4.67（d,J＝18Hz,1H）,5.19（s,1H）,5.64（d
d,J＝5.10Hz,1H）,7.40（t,J＝Hz,1H）,7.62（d,J＝8H
z,1H）,8.02（d,J＝8Hz,1H）,8.05（s,1H）． ｂ）トリフェニルフォスフィン（triphenylphosphine）
の2.65gとカーボンテトラブロマイド（carbon tetrabro
mide）の7.2gを、上記ａ）で得た化合物4.8gを含むジク
ロロメタン溶液60mlに攪拌しながら室温で添加した。

５時間後反応液は減圧乾固し残査をシリカゲルカラム
（120g,溶出液ヘキサン/AcOEt 9/1,2/1）で精製した。
エチルエステルで結晶化後、3.2gの２−（３−（５−メ
チル−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロフェ
ニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾロ
［3,4−ａ］ピリジニル）エチルブロマイド（２−（３
−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−（３−nit
rophenyl）−８−ethoxycarbonyl）［3H,7H］thiazolo
［3,4−ａ］pyridinyl）ethylbromide）（融点181−184
℃）を得た。

ｃ）0.4gの炭酸カリウムをｂ）で得られた化合物の1.26
gとＮ−メチルピペラジンの0.38gを含むアセトニトリル
20ml溶液に添加した。この分散液は攪拌しながら12時間
室温に保ち、小容量に濃縮し、水で希釈しジクロロメタ
ンで繰り返し抽出した。有機溶媒抽出物は通常の作業工
程後、濃縮し、1.1gのＮ−２−（３−（５−メチル−６
−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−
８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−
ａ］ピリジニル）エチル）−N'−メチルピペラジン（Ｎ
−２−（３−（５−methyl−６−methoxy−carbonyl−
７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）［3H,
7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）ethyl）−N'−met
hylpiperazine）（塩酸塩、融点220℃で分解）を得た． 実施例９ 0.5gの２−メルカプト−チオメチル−３−エトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−５−シアノ−
６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン（２−mercapto−t
hiomethyl−３−ethoxycarbonyl−４−（３−nitrophen
yl）−５−cyano−６−methyl−1,4−dihydropyridin
e）をＮ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミ
ジン−４−イル）−Ｎ−プロパルギロイルピペラジン
（Ｎ−（2,6−bis（pyrrolidin−１−yl）pyrimidin−
４−yl）−Ｎ−propargylpiperazine）の0.54gを含むDM
Fの5ml中に不活性化ガス気体中で室温下、攪拌しながら
添加した。NaOHの0.12gを次に添加し、そして24時間攪
拌した。反応液は1N塩酸で希釈した。そしてAcOEtで数
回抽出した。有機溶媒抽出物を水で洗浄し、Na₂SO₄上で
乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した。ヘキサン/AcOEtから
残査の結晶化後、0.65gのＮ−（2,6−ビス（ピロリジン
−１−イル）ピリミジン−４−イル）−N'−［２−（５
−メチル−６−シアノ−７−（３−ニトロフェニル）−
８−エトキシカルボニル−アセチル］ピペラジン（Ｎ−
（2,6−bis（pyrrolidin−１−yl）pyrimidin−４−y
l）−N'−［２−（５−methyl−６−cyano−７−（３−
nitro−phenyl）−８−ethoxycarbonyl−acetyl］piper
azine）（融点130−132℃）を得た。

実施例10 0.6gの２−アセチルチオメチル−３−エトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフェニル）−５−シアノ−６−
メチル−1,4−ジヒドロピリジン（２−acetylthiomethy
l−３−ethoxycarbonyl−４−（３−nitrophenyl）−５
−cyano−６−methyl−1,4−dihidropyridine）を不活
性ガス下室温で攪拌しながら0.58gのＮ−（2,6−ビス
（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ
−プロパルギロイルピペラジン（Ｎ−（2,6−bis（pyrr
olidon−１−yl）pyrimidin−４−yl）−N'−propargyl
oyl piperazine）とトリエチルベンジルアンモニウム塩
酸0.1gのベンゼン溶液5mlに添加した。0.51gの35％NaOH
を添加し、18時間攪拌を続け次に有機溶媒相を分離し、
水で繰り返し洗浄し、そしてNa₂SO上で乾燥した。溶媒
は減圧下で蒸発させた。残査をヘキサン/AcOEtで再結晶
化後、0.6gのＮ−（2,6−ビス（ピロロリジン−１−イ
ル）ピリミジン−４−イル）−N'−［２−（３−（５−
メチル−６−シアノ−７−（３−ニトロフェニル）−８
−エトキシカルボニル）アセチル］ピペラジン（Ｎ−
（2,6−bis（pyrrolidon−１−yl）pyrimidin−４−y
l）−N'−［２−（３−（５−methyl−６−cyano−７−
（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）acetyl］p
iperazine）（融点130−132℃）を得た。

実施例11 500mgのＮ−（2,6−ビス（ピロロリジン−１−イル）
ピリミジン−４−イル）−N'−プロパルギロイルピペラ
ジン（Ｎ−（2,6−bis（pyrrolidon−１−yl）pyrimidi
n−４−yl）−N'−propargyloyl piperazine）を含むベ
ンゼン1ml溶液を0.5gのＳ−［６−メチル−５−シアノ
−３−エトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］イ
ソチオウレイド（Ｓ−［６−methyl−６−cyano−３−e
thoxycarbonyl−４−（３−nitrophenyl）−1,4−dihyd
ropyridin−２−yl）methyl］isothioureide）および90
mgのトリエチルベンジルアンモニウム塩酸を含む5mlの
ベンゼン溶液の分散液に添加した。35％NaOHの0.43gを
つぎに本分散液に添加した。

２時間攪拌を続け、次に有機溶媒相を分離し、H₂Oで
繰り返し洗浄しそしてNa₂SO₄で乾燥した。次に溶媒を減
圧下で蒸発させ0.7gのＮ−（2,6−ビス（ピロリジン−
１−イル）ピリミジン−４−イル）−N'−［２−（３−
（５−メチル−６−シアノ−７−（３−ニトロフェニ
ル）−８−エトキシカルボニル）アセチル］ピペラジン
（Ｎ−（2,6−bis（pyrrolidon−１−yl）pyrimidin−
４−yl）−N'−［２−（３−（５−methyl−６−cyano
−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）ace
tyl］piperazine）（融点130−132℃）を得た。

実施例12 ａ）0.6gのメチル２−（３−（５−メチル−６−アリロ
キシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エ
トキシカルボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリ
ジニル）酢酸を、0.15gの蟻酸アンモン、75mgのトリフ
ェニルフォスフィンおよび0.13gの10％Pd/Cを含むジオ
キサン6ml分散溶液中に不活性ガス気体下室温で攪拌し
ながら添加した。

１時間攪拌続け、次に反応液はセライト板で濾過しPd
/Cを除去し、水で希釈し、次にAcOEtで繰り返し抽出し
た。

有機溶媒抽出物を5mlの1NのNaOHで処理した。こうし
て得た塩基性水溶相を続いて2NのHClで中和しそしてAcO
Etで繰り返し抽出した。

有機溶媒抽出物は水で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして溶媒は減圧下で蒸発させた。そして得られた
残査0.55gをシリカゲルカラム（14g;溶出液AcOEt/AcOH
97/3）で精製され、0.5gのメチル２−（３−（５−メ
チル−６−カルボキシ−７−（３−ニトロフェニル）−
８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾロ［3H,7H］
チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）酢酸を得た。

ｂ）４−モルフォリノエチルイソニトリルの0.17mlを、
Ｎ−ヒドロキシスクシニミドの0.14gとａ）で得た化合
物0.45gを含むTHF溶液5mlに０℃で適下した。添加完了
後、温度を室温に戻し２時間攪拌した。反応液は次に減
圧下1/5の容量に濃縮した。Ｎ塩酸で希釈後AcOEtで繰り
返し抽出した。有機溶媒抽出物を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒は減圧下で蒸発させ0.52gの
メチル２−（３−（５−メチル−６−（Ｎ−スクシニイ
ミドオキシカルボニル）−７−（３−ニトロフェニル）
−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−
ａ］ピリジニル）酢酸を得た。

実施例13 0.12gのＮ−（3,6−ビス−ジエチルアミノピリジン−
２−イル）ピペラジンを、0.2gのメチル２−（３−（５
−メチル−６（Ｎ−スクシニミドキシカルボニル）−７
−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）酢酸を含む
DMFの2ml中に室温で攪拌しながら添加した。

攪拌は１時間続け、次に反応液は水で希釈しAcOEtで
繰り返し希釈した。有機溶媒抽出物を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残
査を0.24gをシリカゲルカラム（8g;溶出液 ヘキサン/A
cOEt 80/20）により精製し0.21gのＮ−（3,6−ビス−
ジエチルアミノピリジン−２−イル）−N'−［（５−メ
チル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカル
ボニル−３−メトキシカルボニル−メチル−［3H,7H］
チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン−６−イル）カルボニ
ル］ピペラジンを得た。

実施例14 0.25gのメチル２−（３−（５−メチル−６−（Ｎ−
スクシニイミドオキシカルボニル）−７−（３−ニトロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,−7H］チ
アゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）酢酸（methyl2−（３−
（５−methyl−６−（Ｎ−succinimido−oxycarbonyl）
−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）［3
H,−7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）acetate）
を、NH₂OH塩酸塩30mgとNaHCO₃の50mgを含む3mlDMF溶液
に添加し18時間攪拌した。

H₂Oで希釈後、反応液はAcOEtで繰り返し抽出した。有
機溶媒抽出物を水で洗浄しNa₂SO₄上で乾燥した。溶媒を
蒸発後、残査の0.24gをシリカゲルカラム（7g、溶出液A
cOEt/ヘキサン50/50）で精製し、120mgのＮ−［（５−
メチル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカ
ルボニル−３−メトキシカルボニルメチル−［3H,7H］
チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン−６−イル）カルボニ
ル］ヒドロキシラミン（Ｎ−［（５−methyl−７−（３
−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl−３−methoxyca
rbonylmethyl−［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridin
−６−yl）carbonyl］hydroxylamin）を得た。

実施例15 0.7gカルボジイミダゾールを含む5mlのTHF溶液を室温
で窒素気体下に２−（３−（５−メチル−６−メトキシ
カルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキ
シカルボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニ
ル）エタノール（２−（３−（５−methyl−６−methox
ycarbonyl）−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxyca
rbonyl）［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）eth
anol）1.7gを含む10mlのTHF溶液に滴下した。６時間攪
拌し、次に、1.16gのＮ−（3,6−ビス−ジエチルアミノ
ピリジン−２−イル）ピペラジンを含む8mlTHF溶液に滴
下した。反応液は18時間室温に保持し攪拌を続けた。次
に小容量に濃縮した。残査を水中に注ぎ、繰り返しAcOE
tで抽出した（３×10ml）。有機溶媒抽出物を水で洗浄
し硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発
後、2.9gの粗生成物を得た。シリカゲルカラム（80g、
溶出液ヘキサン/AcOEt8/2）で精製し、2.1gのＮ−（3,6
−ビス−ジエチルアミノピリジン−２−イル）−N'−
（２−（３−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−
７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニ
ル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）エトキ
シカルボニル）ピペラジン（Ｎ−（3,6−bis−diethyla
mino−pyridin−２−yl）−N'−（２−（３−（５−met
hyl−６−methoxycarbonyl）−７−（３−nitropheny
l）−８−ethoxycarbonyl）［3H,7H］thiazolo［3,4−
ａ］pyridinyl）ethoxycarbonyl）piperazine）を得
た。¹ H NMR（200MHz）0.95（t,J＝7.1Hz,6H）,1.06（t,J＝
7.1Hz,6H）,1.28（t,J＝6.5Hz,3H）,2.60（s,3H）,2.96
（q,J＝7.1,4H）,3.5（m,12H）,3.68（s,3H）,4.12（m,
2H）,4.20（d,J＝18Hz,1H）,4.30（m,2H）,4.69（d,J＝
18Hz,1H）,5.20（s,1H）,5.50（dd,J＝10.4Hz,1H）,6.0
5（d,J＝8Hz,1H）,7.10（d,J＝8Hz,1H）,7.41（dd,J＝
7.8Hz,1H）,7.60（d,J＝8Hz,1H）,8.02（d,J＝7Hz,1
H）,8.05（s,1H）． 実施例16 57.3mlのエチル４−クロロ−３−オクソ−ブタノエー
ト、53.65mlのシクロヘキシルアルデヒドおよび2.75ml
の酢酸、4.38mlのベンジルアミン混合液を24時間室温で
放置した。続いて150mlのエチル酢酸で希釈し100mlの水
で洗浄し、次に100mlの飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し最後に飽和NaH₂PO₄溶液100mlで洗浄した。溶媒は蒸発
させ、108.43gの４−クロロ−３−オキソ−２−エトキ
シカルボニル−１−シクロヘキシル−ブト−１−エン
（４−chloro−３−oxo−２−ethoxycarbonyl−１−cyc
lohexyl−but−１−ene）を得た。

実施例17 ａ）60gの４−クロロ−３−オキソ−２−エトキシカル
ボニル−１−シクロヘキシル−ブト−１−エン（４−ch
loro−３−oxo−２−ethoxycarbonyl−１−cyclohexyl
−but−１−ene）溶液とメチル３−アミノクロトン酸塩
26.7gを含むアセトニトリル500mlを60℃で３時間加熱
し、35℃に冷却し次にｐ−トルエンスルフォン酸をpH1
に達するまで添加した。攪拌を30分続けそしてアセトニ
トリルを蒸発させた。反応液は300mlのジエチルエーテ
ルと300mlの水で処理した。溶媒相を分離し、溶媒の蒸
発と結晶化後75.1gの（±）−２−クロロメチル−３−
エトキシ−カルボニル−５−メトキシカルボニル−４−
（シクロヘキシル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン（（±）−２−chloromethyl−３−ethoxy−carbon
yl−５−methoxycarbonyl−４−（cyclohexyl）−６−m
ethyl−1,4−dihydro−pyridine）（融点103〜105℃）
を得た。

ｂ）ａ）で得た6gの（±）−1,4−ジヒドロピリジン、
1.35gのチオ尿素および40mlのエタノールを２時間還流
加熱した。

冷却後、（±）−［（３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−４−（シクロヘキシル）−６−1,
4−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イソチ
オウロニウムクロライド（（±）−［（３−ethoxycarb
onyl−５−methoxycarbonyl−４−（cyclohexyl）−６
−methyl−1,4−dihydropyridin−２−yl）−methyl］
−isothiouronium chloride）（融点201〜203℃）の結
晶の沈殿を得、濾過して集め6.9gを得た。

同一の方法に従って、メチル３−アミノ−クロトン酸
塩と適当の１置換４−クロロ−３−オキソ−エトキシカ
ルボニル−ブト−１−エンから得た２−クロロメチルジ
ヒドロピリジンとチオ尿素との反応によって下記の化合
物を得た： （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（シクロプロピル）−６−メチル−1,4
−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イソチオ
ウロニウム クロライド（（±）−［３−ethoxycarbon
yl−５−methoxycarbonyl−４−（cyclopropyl）−６−
methyl−1,4−dihidropyridin−２−yl）−methyl］−i
sothiouronium chloride）； （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（シクロブチル）−６−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］イソチオウロ
ニウム クロライド（（±）−［３−ethoxycarbonyl−
５−methoxycarbonyl−４−（cyclobutyl）−６−methy
l−1,4−dihidropyridin−２−yl）−methyl］−isothi
ouroniumu chloride）； （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（シクロペンチル）−６−メチル−1,4
−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イソチオ
ウロニウム クロライド（（±）−［３−ethoxycarbon
yl−５−methoxycarbonyl−４−（cyclopentyl）−６−
methyl−1,4−dihidropyridin−２−yl）−methyl］−i
sothiouronium chloride）； （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（シクロヘプチル）−６−メチル−1,4
−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イソチオ
ウロニウム クロライド（（±）−［３−ethoxycarbon
yl−５−methoxycarbonyl−４−（cycloheptyl）−６−
methyl−1,4−dihidropyridin−２−yl）−methyl］−i
sothiouronium chloride）； （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−メチル−スルフォンアミドフェニ
ル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−２−イ
ル）−メチル］−イソチオウロニウム クロライド
（（±）−［３−ethoxy−carbonyl−５−methoxycarbo
nyl−４−（３−methyl−sulphonamidophenyl）−６−m
ethyl−1,4−dihidropyridin−２−yl）−methyl］−is
othiouronium chloride）； 実施例18 ３−アミノ−３−メチルアクリルニトリルあるいはア
リル３−アミノクロトン酸と１置換４−クロロ−３−オ
キソ−２−エトキシカルボニル−１−ブテンを調製する
ための工程を用いて調製した適当な２−クロロメチルジ
ヒドロピリジンをチオ尿素と反応することによって下記
の化合物を調製した： （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−シアノ−
４−（シクロプロピル）−６−メチル−1,4−ジヒドロ
ピリジン−２−イル）−メチル］−イソチオウロニウム
クロライド（（±）−［（３−ethoxycarbonyl−５−
cyano−４−（cuclopropyl）−６−methyl−1,4−dihyd
ropyridin−２−yl）−methyl］−isothiouronium chlo
ride）； （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−シアノ−４
−（シクロブチル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン−２−イル）−メチル］−イソチオウロニウム ク
ロライド（（±）−［（３−ethoxycarbonyl−５−cyan
o−４−（cuclobutyl）−６−methyl−1,4−dihydropyr
idin−２−yl）−methyl］−isothiouronium chlorid
e）； （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−シアノ−４
−（シクロペンチル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−２−イル）−メチル］−イソチオウロニウム
クロライド（（±）−［（３−ethoxycarbonyl−５−cy
ano−４−（cyclopentyl）−６−methyl−1,4−dihydro
pyridin−２−yl）−methyl］−isothiouronium chlori
de）； （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−シアノ−４
−（シクロヘキシル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−２−イル）−メチル］−イソチオウロニウム
クロライド（（±）−［（３−ethoxycarbonyl−５−cy
ano−４−（cyclohexyl）−６−methyl−1,4−dihydrop
yridin−２−yl）−methyl］−isothiouronium chlorid
e）； （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−シアノ−４
−（シクロヘプチル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−２−イル）−メチル］−イソチオウロニウム
クロライド（（±）−［（３−ethoxycarbonyl−５−cy
ano−４−（cycloheptyl）−６−methyl−1,4−dihydro
pyridin−２−yl）−methyl］−isothiouronium chlori
de）； （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−シアノ−４
−（３−メチルスルフォンアミドフェニル）−６−メチ
ル−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−
イソチオウロニウム クロライド（（±）−［（３−et
hoxycarbonyl−５−cyano−４−（３−methyl sulphona
midophenyl）−６−methyl−1,4−dihydropyridin−２
−yl）−methyl］−isothiouronium chloride）； （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−カルボアリ
ロキシ−４−（シクロプロピル）−６−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イソチオウ
ロニウム クロライド（（±）−［（３−ethoxycarbon
yl−５−carboallyloxy−４−（cyclopropyl）−６−me
thyl−1,4−dihydropyridin−２−yl）−methyl］−iso
thiouronium chloride）； （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−カルボアリ
ロキシ−４−（シクロブチル）−６−メチル−1,4−ジ
ヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イソチオウロ
ニウム クロライド（（±）−［（３−ethoxycarbonyl
−５−carboallyloxy−４−（cyclobutyl）−６−methy
l−1,4−dihydropyridin−２−yl）−methyl］−isothi
ouronium chloride）； （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−カルボアリ
ロキシ−４−（シクロペンチル）−６−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イソチオウ
ロニウム クロライド（（±）−［（３−ethoxycarbon
yl−５−carboallyloxy−４−（cyclopentyl）−６−me
thyl−1,4−dihydropyridin−２−yl）−methyl］−iso
thiouronium chloride）； （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−カルボアリ
ロキシ−４−（シクロヘキシル）−６−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イソチオウ
ロニウム クロライド（（±）−［（３−ethoxycarbon
yl−５−carboallyloxy−４−（cyclohexyl）−６−met
hyl−1,4−dihydropyridin−２−yl）−methyl］−isot
hiouronium chloride）； （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−カルボアリ
ロキシ−４−（シクロヘプチル）−６−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イソチオウ
ロニウム クロライド（（±）−［（３−ethoxycarbon
yl−５−carboallyloxy−４−（cycloheptyl）−６−me
thyl−1,4−dihydropyridin−２−yl）−methyl］−iso
thiouronium chloride）； （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−カルボアリ
ロキシ−４−（３−メチルスルフォンアミドフェニル）
−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）−
メチル］−イソチオウロニウム クロライド（（±）−
［（３−ethoxy−carbonyl−５−carboallyloxy−４−
（３−methylsulphonamidophenyl）−６−methyl−1,4
−dihydropyridin−２−yl）−methyl］−isothiouroni
um chloride）； 実施例19 重炭酸カリウムの1.16gを（±）−［（３−エトキシ
カルボニル−５−メトキシカルボニル−４−（シクロヘ
キシル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−２−
イル）−メチル）−イソチオウロニウム クロライド
（（±）−［（３−ethoxycarbonyl−５−methoxy−car
bonyl−４−（cyclohexyl）−６−methyl−1,4−dihydr
opyridin−２−yl）methyl］−isothiouronium chlorid
e）の5gを含むエチル酢酸100mlと水50mlからなる溶液に
室温下で添加し、30分間激しく攪拌を続けた。溶媒相を
分離し水相をエチル酢酸25mlで２回抽出した。有機溶媒
相はNaClの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。溶媒の除去後、3.6gの（±）−［（３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−４−（シクロ
ヘキシル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−２
−イル）−メチル）−イソチオ尿素（（±）−［（３−
ethoxycarbonyl−５−methoxycarbonyl−４−（cyclohe
xyl）−６−methyl−1,4−dihydropyridin−２−yl）me
thyl］−isothiourea）（融点141−143℃）をEt₂Oから
結晶化して得た。

こうして得たイソチオ尿素3.6gを、3.43gのO,O'−ジ
ベンジル−Ｄ−タータリックアジドを含む500mlのアセ
トニトリル中で１時間還流で加熱した。反応液は一昼夜
室温で放置した。:1.86gのビス（＋）−［（３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−４−（シクロ
ヘキシル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−２
−イル）−メチル］−イソチオウロニオ−O,O'−ジベン
ゾイル−Ｄ−タータレート（bis（＋）−［（３−ethox
ycarbonyl−５−methoxycarbonyl−４−（cyclohexyl）
−６−methyl−1,4−dihydropyridin−２−yl）methy
l］−isothiouronio−O,O'−dibenzoyl−Ｄ−tartrate
（融点158−159℃）を得た。もし結晶母溶液を室温で一
昼夜放置した場合、1.92gの（−）−［（３−エトキシ
カルボニル−５−メトキシカルボニル−４−（シクロヘ
キシル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−２−
イル）−メチル］−イソチオウロニオ−O,O'−ジベンゾ
イル−Ｄ−タータレート（bis（＋）−［（３−ethoxyc
arbonyl−５−methoxy−carbonyl−４−（cyclohexyl）
−６−methyl−1,4−dihydropyridin−２−yl）methy
l］−isothiouronio−O,O'−dibenzoyl−Ｄ−tartrate
（融点174−177℃）が結晶化する。

フリー塩基としてキラルイソチオ尿素をこの調製法の
最初に述べたのと同じ方法で重炭酸ナトリウム溶液と処
理することによってイソチオウロニウムのキラル塩から
得た。この方法で（＋）−［（３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−４−（シクロヘキシル）−
６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）−メ
チル］−イソチオ尿素（（＋）−［（３−ethoxycarbon
yl−５−methoxycarbonyl−４−（cyclohexyl）−６−m
ethyl−1,4−dihydropyridin−２−yl）methyl］−isot
hiourea）［α］Ｄ＝＋65゜と（−）−［（３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−４−（シクロ
ヘキシル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−２
−イル）−メチル］−イソチオ尿素（（−）−［（３−
ethoxycarbonyl−５−methoxycarbonyl−４−（cyclohe
xyl）−６−methyl−1,4−dihydropyridin−２−yl）me
thyl］−isothiourea）［α］Ｄ＝＋62゜を得た。

実施例20 （±）−［（３−エトキシカルボニル−５−シアノ−
４−（シクロプロピル）−６−メチル−1,4−ジヒドロ
ピリジン−２−イル）−メチル］−イソチオウロニウム
クロライド（（±）−［（３−ethoxycarbonyl−５−cy
ano−４−（cyclopropyl）−６−methyl−1,4−dihydro
pyridin−２−yl）methyl］−isothiouronium chlorid
e）200mg、トリエチルベンジルアンモニウム塩酸の30mg
そしてＮ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−
イル）−N'−プロパルギロイル ピペラジンの160mgを
含む2mlベンゼン溶液中に35％NaOH溶液0.14mlを窒素気
体下で攪拌しながら添加した。反応液は真空下で濃縮さ
れ、水で希釈されエチル酢酸の3mlで２回繰り返して抽
出された。有機溶媒抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残査はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した（9g、溶出液
ヘキサン／エチル酢酸 8/2）250mgのＮ−（3,6−ビス
ジエチルアミノピリジン−２−イル）−N'−［２−（５
−メチル−８−エトキシカルボニル−７−シクロプロピ
ル−６−シアノ）［3H,7H］チアゾロ−［3,4−ａ］ピリ
ジン−３−イル］ピペラジンを得た。

同様の方法で適当なイソチオウロニウム塩とプロパル
ギルアミドを反応することによって下記生成物が調製さ
れた： Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−
７−シクロプロピル−８−エトキシカルボニル）−［3
H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）アセ
チル］ピペラジン（Ｎ−（3,6−bisdiethylaminopyridi
n−２−yl）−N'−［２−（５−methyl−６−methoxyca
rbonyl−７−cyclopropyl−８−ethoxycarbonyl）−［3
H,7H］thiazolo［3,4−ａ］piridin−３−yl）acetyl］
piperazine）； Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−
７−シクロブチル−８−エトキシカルボニル）−［3H,7
H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）アセチ
ル］ピペラジン（Ｎ−（3,6−bisdiethylaminopyridin
−２−yl）−N'−［２−（５−methyl−６−methoxy−c
arbonyl−７−cyclobutyl−８−ethoxycarbonyl）−［3
H,7H］thiazolo［3,4−ａ］piridin−３−yl）acetyl］
piperazine）； Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−
７−シクロペンチル−８−エトキシカルボニル）−［3
H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）アセ
チル］ピペラジン（Ｎ−（3,6−bisdiethylaminopyridi
n−２−yl）−N'−［２−（５−methyl−６−methoxyca
rbonyl−７−cyclopentyl−８−ethoxycarbonyl）−［3
H,7H］thiazolo［3,4−ａ］piridin−３−yl）acetyl］
piperazine）； Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−
７−シクロヘキシル−８−エトキシカルボニル）−［3
H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）アセ
チル］ピペラジン（Ｎ−（3,6−bisdiethylaminopyridi
n−２−yl）−N'−［２−（５−methyl−６−methoxyca
rbonyl−７−cyclohexyl−８−ethoxycarbonyl）−［3
H,7H］thiazolo［3,4−ａ］piridin−３−yl）acetyl］
piperazine）； Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−
７−シクロヘプチル−８−エトキシカルボニル）−［3
H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）アセ
チル］ピペラジン（Ｎ−（3,6−bisdiethylaminopyridi
n−２−yl）−N'−［２−（５−methyl−６−methoxyca
rbonyl−７−cycloheptyl−８−ethoxycarbonyl）−［3
H,7H］thiazolo［3,4−ａ］piridin−３−yl）acetyl］
piperazine）； Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−
７−（３−メチルスルフォンアミドフェニル）−８−エ
トキシカルボニル）−［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピ
リジン−３−イル）アセチル］ピペラジン（Ｎ−（3,6
−bisdiethylaminopyridin−２−yl）−N'−［２−（５
−methyl−６−methoxycarbonyl−７−（３−methylsul
phonamidophenyl）−８−ethoxy−carbonyl）−［3H,7
H］thiazolo［3,4−ａ］piridin−３−yl）acetyl］pip
erazine）； Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−８−エトキシカルボニル−
７−シクロブチル−６−シアノ）［3H,7H］チアゾロ
［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）アセチル］ピペラジ
ン（Ｎ−（3,6−bisdiethylaminopyridin−２−yl）−
N'−［２−（５−methyl−８−ethoxycarbonyl−７−cy
clobutyl−６−cyano［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pir
idin−３−yl）acetyl］piperazine）； Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−８−エトキシカルボニル−
７−シクロペンチル−６−シアノ）［3H,7H］チアゾロ
［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）アセチル］ピペラジ
ン（Ｎ−（3,6−bisdiethylaminopyridin−２−yl）−
N'−［２−（５−methyl−８−ethoxycarbonyl−７−cy
clopentyl−６−cyano［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pi
ridin−３−yl）acetyl］piperazine）； Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−８−エトキシカルボニル−
７−シクロヘキシル−６−シアノ）［3H,7H］チアゾロ
［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）アセチル］ピペラジ
ン（Ｎ−（3,6−bisdiethylaminopyridin−２−yl）−
N'−［２−（５−methyl−８−ethoxycarbonyl−７−cy
clohexyl−６−cyano［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pir
idin−３−yl）acetyl］piperazine; Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−８−エトキシカルボニル−
７−シクロヘプチル−６−シアノ）［3H,7H］チアゾロ
［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）アセチル］ピペラジ
ン（Ｎ−（3,6−bisdiethylaminopyridin−２−yl）−
N'−［２−（５−methyl−８−ethoxycarbonyl−７−cy
cloheptyl−６−cyano［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pi
ridin−３−yl）acetyl］piperazine; Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−８−エトキシカルボニル−
７−（３−メチルスルフォンアミドフェニル）−６−シ
アノ）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン−３−イ
ル）アセチル］ピペラジン（Ｎ−（3,6−bisdiethylami
nopyridin−２−yl）−N'−［２−（５−methyl−８−e
thoxycarbonyl−７−（３−methylsulphoamidephenyl）
−６−cyano［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］piridin−３
−yl）acetyl］piperazine）； Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−８−エトキシカルボニル−
７−シクロブチル−６−カルボアリロキシ）−［3H,7
H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）アセチ
ル］ピペラジン（Ｎ−（3,6−bisdiethylaminopyridin
−２−yl）−N'−［２−（５−methyl−８−ethoxycarb
onyl−７−cyclopropyl−６−carboallyloxy）−［3H,7
H］thiazolo［3,4−ａ］piridin−３−yl）acetyl］pip
erazine）； Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−８−エトキシカルボニル−
７−シクロプロピル−６−カルボアリロキシ）−［3H,7
H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）アセチ
ル］ピペラジン（Ｎ−（3,6−bisdiethylaminopyridin
−２−yl）−N'−［２−（５−methyl−８−ethoxycarb
onyl−７−cyclobutyl−６−carboallyloxy）−［3H,7
H］thiazolo［3,4−ａ］piridin−３−yl）acetyl］pip
erazine）； Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−８−エトキシカルボニル−
７−シクロペンチル−６−カルボアリロキシ）−［3H,7
H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）アセチ
ル］ピペラジン（Ｎ−（3,6−bisdiethylaminopyridin
−２−yl）−N'−［２−（５−methyl−８−ethoxycarb
onyl−７−cyclopentyl−６−carboallyloxy）−［3H,7
H］thiazolo［3,4−ａ］piridin−３−yl）acetyl］pip
erazine）； Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−８−エトキシカルボニル−
７−シクロヘキシル−６−カルボアリロキシ）−［3H,7
H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）アセチ
ル］ピペラジン（Ｎ−（3,6−bisdiethylaminopyridin
−２−yl）−N'−［２−（５−methyl−８−ethoxycarb
onyl−７−cyclohexyl−６−carboallyloxy）−［3H,7
H］thiazolo［3,4−ａ］piridin−３−yl）acetyl］pip
erazine）； Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−８−エトキシカルボニル−
７−シクロヘプチル−６−カルボアリロキシ）−［3H,7
H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）アセチ
ル］ピペラジン（Ｎ−（3,6−bisdiethylaminopyridin
−２−yl）−N'−［２−（５−methyl−８−ethoxycarb
onyl−７−cycloheptyl−６−carboallyloxy）−［3H,7
H］thiazolo［3,4−ａ］piridin−３−yl）acetyl］pip
erazine）； Ｎ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）
−N'−［２−（５−メチル−８−エトキシカルボニル−
７−（３−メチルスルフォンアミドフェニル）−６−
［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）ア
セチル］ピペラジン（Ｎ−（3,6−bisdiethylaminopyri
din−２−yl）−N'−［２−（５−methyl−８−ethoxyc
arbonyl−７−（３−methylsulphonamidophenyl）−６
−carboallyloxy）−［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pir
idin−３−yl）acetyl］piperazine）； Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−ア
リロキシカルボニル−７−（３−クロロフェニル）−８
−エトキシカルボニル）（Ｎ−（2,6−bis（pyrrolidin
−１−yl）pyrimidin−４−yl）−N'−（２−（３−
（５−methyl1−６−alloxycarbonyl−７−（３−chlor
ophenyl）−８−ethoxycarbonyl））； Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−ア
リロキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８
−エトキシカルボニル）（Ｎ−（2,6−bis（pyrrolidin
−１−yl）pyrimidin−４−yl）−N'−（２−（３−
（５−methyl1−６−alloxycarbonyl−７−（３−nitro
phenyl）−８−ethoxycarbonyl））； Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−ア
リロキシカルボニル−７−シクロヘキシル）−８−エト
キシカルボニル）（Ｎ−（2,6−bis（pyrrolidin−１−
yl）pyrimidin−４−yl）−N'−（２−（３−（５−met
hyl1−６−alloxycarbonyl−７−cyclohexyl−８−etho
xycarbonyl））； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−１、３、
５−トリアジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−
メチル−６−アリロキシカルボニル−７−（３−クロロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）（Ｎ−（4,6−b
is（pyrrolidin−１−yl）−1,3,5−triazin−２−yl）
−N'−（２−（３−（５−methyl1−６−alloxycarbony
l−７−（３−chlorophenyl）−８−ethoxycarbony
l））； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−１、３、
５−トリアジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−
メチル−６−アリロキシカルボニル−７−（３−ニトロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）（Ｎ−（4,6−b
is（pyrrolidin−１−yl）−1,3,5−triazin−２−yl）
−N'−（２−（３−（５−methyl1−６−alloxycarbony
l−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbony
l））； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−ト
リアジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル
−６−アリロキシカルボニル−７−シクロヘキシル−８
−エトキシカルボニル）（Ｎ−（4,6−bis（pyrrolidin
−１−yl）−1,3,5−triazin−２−yl）−N'−（２−
（３−（５−methyl1−６−alloxycarbonyl−７−cyclo
hexyl）−８−ethoxycarbonyl））； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−アリロキシ
カルボニル−７−（３−クロロフェニル）−８−エトキ
シカルボニル）（Ｎ−（4,6−bis（pyrrolidin−１−y
l）−1,3,5−triazin−２−yl）−N'−（２−（３−
（５−methyl1−６−alloxycarbonyl−７−（３−chlor
ophenyl）−８−ethoxycarbonyl））； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−アリロキシ
カルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキ
シカルボニル）（Ｎ−（3,6−bis（diethylamino）pyri
din−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−６−a
llyloxycarbonyl−７−（３−chlorophenyl）−８−eth
oxycarbonyl）； Ｎ−（3,6−bis（diethylamino）pyridin−２−yl）−
N'−（２−（３−（５−methyl−６−allyloxycarbonyl
−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbony
l））； 実施例21 ａ）10gの（±）−［（３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−４−（シクロヘキシル）−６−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］
−イソチオウロニウムクロライド（（±）−［（３−et
hoxycarbonyl−５−cyano−４−（cyclopropyl）−６−
methyl−1,4−dihydropyridin−２−yl）methyl］−iso
thiouronium chloride）を1.8mlのメチルプロピオレー
トと3.6mlの35％NaOHを含む200mlのメタノールに溶解し
た。20分後、溶液を減圧室温下で濃縮し、半分の容量に
した。こうして9.8gの３−［（３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−４−（シクロヘキシル）−
６−メチル）−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル］−
メチルチオメチルアクリレート（３−［（３−ethoxyca
rbonyl−５−methoxycarbonyl−４−（cyclohexyl）−
６−methyl）−1,4−dihydropyridin−２−yl］−methy
lthiomethyl acrylate）（融点188−190℃）を得た。

ｂ）DBUの1.83mlをａ）で得られた化合物5gを含む溶液
中に滴下した。24時間後反応は完了し、結晶生成物の形
成が見られ濾過によって分離した。

4.9gのメチル２−［（３−（５−メチル−６−メトキ
シカルボニル−７−シクロヘキシル−８−エトキシカル
ボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）ア
セテート（methyl2−３（５−methyl−６−methoxycarb
onyl−７−cyclohexyl−８−ethoxycarbonyl）［3H,7
H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）acetate）を得た。

実施例22 ａ）1.5gの２−（３−（５−メチル−６−メトキシカル
ボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカ
ルボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）
エタノール（２−３（５−methyl−６−methoxycarbony
l−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）
［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）ethanol）、
6.28mlの1.8M HN₃ベンゼン溶液および1.64gのトリフェ
ニルフォスフィンをベンゼン8mlに溶解した。０℃に冷
却後2mlベンゼン中の0.94mlジエチルアザジカルボキシ
レート溶液を反応液に添加し窒素気体下で室温攪拌を１
時間保持した。次に1NNaOHを塩基性pHとなるまで添加し
た；有機溶媒相を分離し、水で洗浄後（３×15ml）硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下蒸発し、3.2gの
粗反応生成物をシリカゲルカラム（90gシリカ；溶出液
クロロフォルム）により精製し910mgのメチル２−（３
−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−（３−
ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7
H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）エチルアジド（me
thyl2−３（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−
（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）［3H,7H］
thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）ethylazide）（融点15
5−157℃）を得た。

ｂ）0.9gの２−（３−（５−メチル−６−メトキシカル
ボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカ
ルボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）
エチルアジド（２−３（５−methyl−６−methoxycarbo
nyl−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）
［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）ethylazid
e）と0.4mlのトリエチルフォスファイトを9mlのベンゼ
ンに溶解した。室温で攪拌しながら24時間後、反応液は
ガス状塩酸で飽和した。48時間後、900mgの２−（３−
（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニ
トロフェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］
チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）エチラミン塩酸（met
hyl2−３（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−
（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）［3H,7H］
thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）ethylamine hydrochlo
ride）（融点118−121℃）を濾過後に得た。

ｃ）ｂ）で得た化合物の0.9gを10mlのエチル酢酸中に分
散した。10mlの飽和NaHCO₃溶液を添加した。得られた分
散液を20分間攪拌した、次に有機溶媒相を分離し硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒は減圧下で蒸発させ0.8gの
２−（３−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７
−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）エチラミン
（methyl2−３（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７
−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）［3H,7
H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）ethylamine）を得
た。

実施例23 0.3gの２−（３−（５−メチル−６−メトキシカルボ
ニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカル
ボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）エ
チラミン（methyl2−３（５−methyl−６−methoxycarb
onyl−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbony
l）［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）ethylami
ne）を3mlのTHFに溶解した;132mgのチオカルボニルジイ
ミダゾールを前記溶液に添加した。室温で２時間攪拌
し、次に220mgのＮ−（3,6−ビスジエチルアミノピリジ
ン−２−イル）ピペラジンを3mlのTHFに溶解した溶液を
滴下した。さらに３時間後、反応液に水を添加し次にエ
チル酢酸で抽出（３×3ml）した。有機溶媒相を分離し
水で洗浄し（３×5ml）硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒は減圧下で蒸発させ170mgの粗精製物を得た。続い
てシリカゲルカラムで精製することによって（5gシリ
カ；溶出液ヘキサン／酢酸エチル80/25）120mgのＮ−
（3,6−ビスジエチルアミノピリジン−２−イル）−N'
−（２−（３−（５−メチル−６−メトキシカルボニル
−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニ
ル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）−エチ
ルアミノチオカルボニル）ピペラジン）（Ｎ−（3,6−b
isdiethylaminopyridin−２−yl）−N'−（２−（３−
（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−（３−nitro
phenyl）−８−ethoxycarbonyl）−［3H,7H］thiazolo
［3,4−ａ］pyridinyl）ethylaminothiocarbonyl）pipe
razine）（融点110−130℃）を得た。

実施例24 ａ）1gの２−（３−（５−メチル−６−メトキシカルボ
ニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカル
ボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）酢
酸（２−（３−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−
７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）［3H,
7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）acetic acid）を1
0mlの無水THFに溶解した。カルボニルジイミダゾール38
0mgを添加した。室温で攪拌しながら窒素雰囲気下１時
間後、283mgのジメチルアミノピリジンと340mgのメルド
ルム酸を添加した。混合液は60℃２時間加熱し、次に濃
縮した。0.1N HClの20mlを添加した。混合液はAcOEtで
抽出（３×10ml）した。有機溶媒相を分離し、0.1NNaOH
（３×10ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、970mgの粗生成物を得、アセ
トニトリルで再結晶した。濾過後、900mgのエノレート
が得られた（融点190−193℃）。

ｂ）900mgのａ）で得られた生成物を酢酸エチル10mlに
懸濁した。

0.1NHClの10mlを添加し20分攪拌した；次に有機溶媒
相が分離され、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒は減
圧下で蒸発させ850mgの１−（2,,2−ジメチル−4,6−ジ
オキソ−1,3−ジオキサン−５−イル）−２−（３−
（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニ
トロフェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］
チアゾロ［3,4−ａ］ピリジン−２−イル）−エタン−
１−オン）（１−（2,2−dimethyl−4,6−dioxo−1,3−
dioxan−５−yl）−２−（３−（５−methyl−６−meth
oxycarbonyl−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxyca
rbonyl）［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridin−２−y
l）ethan−１−one）を得た。

実施例25 630mgの１−（2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−
ジオキサン−５−イル）−２−（３−（５−メチル−６
−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−
８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−
ａ］ピリジン−２−イル）−エタン−１−オン（１−
（2,2−dimethyl−4,6−dioxo−1,3−dioxan−５−yl）
−２−（３−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７
−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）［3H,7
H］thiazolo［3,4−ａ］pyridin−２−yl）ethan−１−
one）と200mgのｐ−トルエンスルフォン酸を10mlエタノ
ールに溶解した;4時間攪拌し次に反応液を濃縮し、10ml
の飽和NaHCO₃を添加した。混合液はAcOEtで抽出した
（３×10ml）、有機溶媒相を分離し水で洗浄（３×10m
l）そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒は減圧下
で蒸発させ550mgの粗生成物を得た。シリカゲルカラム
で精製（シリカ15g;溶出液メチレンクロライド酢酸95/
5）後540mgのメチル４−（３−（５−メチル−６−メト
キシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エ
トキシカルボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリ
ジニル）−３−オキソブタノエート（methyl4−（３−
（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−（３−nitro
phenyl）−８−ethoxycarbonyl）［3H,7H］thiazolo
［3,4−ａ］pyridinyl）−３−oxobutanoate）を得た； 1H NMR（200MHz）1.28（t,J＝6.5Hz,3H）,2.60（s,3
H）,3.3（d,J＝7Hz,2H）,3.55（m,2H）,3.70（s,3H）,
3.77（s,3H）,4.18（m,2H），δ4.25（d,J＝18Hz,1H）,
4.62（d,J＝18Hz,1H）,5.20（s,1H）,5.80（t,J＝7Hz,1
H）,7.42（t,J＝8Hz,1H）,7.64（d,J＝8Hz,1H）,8.00
（s,1H）,8.05（d,J＝8Hz,1H）． 実施例26 500gの１−（2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−
ジオキサン−５−イル）−２−（３−（５−メチル−６
−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−
８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−
ａ］ピリジン−２−イル）−エタン−１−オンを10mlの
アセトニトリルに溶解し、２−アミノピリジン200mgと
ｐ−トルエンスルフォン酸160mgを添加した。反応液を
１時間還流加熱をし濃縮した。10mlの0.1NHClを添加
し、反応液はAcOEtで抽出した（３×10ml）。そして有
機溶媒相を飽和NaHCO₃で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒は減圧下で蒸発させ、粗生成物の450m
gを得た。シリカゲルカラム上で精製（シリカ15g;溶出
液ヘキサン／エチル酢酸1/1）し、400mgのＮ−［４−
（３−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）−３−オキ
ソブタノイル］−２−アミノピリジン（Ｎ−［４−（３
−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−（３−nit
rophenyl）−８−ethoxycarbonyl）［3H,7H］thiazolo
［3,4−ａ］pyridinyl）−３−oxobutanoyl］−２−ami
nopyridine）を得た。

1H NMR（200MHz）δ1.28（t,J＝6.5Hz,3H）,2.60（s,3
H）,3.34（d,J＝7Hz,2H）,3.67（s,5H）,4.15（m,2H）,
4.25（d,J＝18Hz,1H）,4.62（d,J＝18Hz,1H）,5.20（s,
1H）,5.80（t,J＝7Hz,1H）,7.09（dd,J＝5.7Hz,1H）,7.
42（t,J＝8Hz,1H）,7.64（d,J＝8Hz,1H）,7.72（t,J＝5
Hz,1H）,800（s,1H）,8.05（d,J＝8Hz,1H）,8.18（m,1
H）,8.18（m,1H）,8.30（m,1H）,9.22（br s,1H）． 実施例27 Ｎ−ヒドロキシスクシニイミド（172mg）とアンチ−
２−（３−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７
−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
−［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）酢酸（an
ti−２−（３−（５−methyl−６−methoxyvcarbonyl−
７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）−［3
H,7H］thiazolo［3,4−ａ］−pyridinyl）−acetic aci
d）300mgを含むテトラヒドロフラン（THF、5ml）溶液を
０℃に冷却し、そして４−モルフォリノエチルイソニト
リル（0.13ml）を攪拌下で添加した。反応液は室温に30
分保持し過剰のＮ−HCl中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有
機溶媒抽出物を蒸発乾固させ、アンチ−２−（３−（５
−メチル−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）−［3H,7H］チ
アゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）酢酸の粗Ｎ−ヒドロキ
シスクシニイミドエステル0.7mMを得た。後者はDMF5ml
に溶解し194mgのＮ−（2,6−ビスジエチルアミノピリジ
ン−２−イル）ピペラジンに添加した。混合液は室温で
１時間保持し、水で充分に希釈しAcOEtで抽出した。有
機溶媒相について通常の工程とシリカゲルカラム（シリ
カ15g;溶出液ヘキサン／酢酸エチル1/1）による残査の
精製後360mgのアンチ−Ｎ−（2,6−ビスジエチルアミノ
ピリジン−２−イル）−N'−２−（３−（５−メチル−
６−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）
−８−エトキシカルボニル）−［3H,7H］チアゾロ［3,4
−ａ］ピリジニル）−アセチル）−ピペラジン（anti−
Ｎ−（2,6−bisdiethylaminopyridin−２−yl）−N'−
（２−（３−（５−methyl−６−methoxyvcarbonyl−７
−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）−［3H,
7H］thiazolo［3,4−ａ］−pyridinyl）−acetyl）−pi
perazine）を得た；¹ H NMR（200MHz）δ0.93（t,J＝7.1Hz,6H）,1.08（t,J
＝7.1Hz,6H）,1.20（t,J＝6.5Hz,3H）,2.57（s,3H）,2.
8（dd,J＝15.2Hz,1H）,2.96（q,J＝7.1,4H）,3.02（dd,
J＝11.15Hz,1H）,3.4−3.8（m,12H）,3.60（s,3H）,4.1
5（m,2H）,4.17（d,J＝18Hz,1H）,4.66（d,J＝18Hz,1
H）,5.08（s,1H）,5.33（dd,J＝11.2Hz,1H）,6.07（d,J
＝8Hz,1H）,7.10（d,J＝8Hz,1H）,7.45（dd、Ｊ＝7.8H
z,1H）,7.61（d,J＝8Hz,1H）,8.02（d,J＝7Hz,1H）,8.1
2（s,1H）． 実施例28 実施例12（ａ）の方法に従って、下記（（６−カルボ
キシ−［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］−ピリジニル）ア
セチル）ピペラジン類が得られた： Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−７−
（３−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
（Ｎ−（2,6−bis（pyrrolidin−１−yl）pyrimidin−
４−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−７−（３−
chlorophenyl）−８−ethoxycarbonyl）； Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−７−
（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
（Ｎ−（2,6−bis（pyrrolidin−１−yl）pyrimidin−
４−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−７−（３−
nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）； Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−７−シ
クロヘキシル−８−エトキシカルボニル）（Ｎ−（2,6
−bis（pyrrolidin−１−yl）pyrimidin−４−yl）−N'
−（２−（３−（５−methyl−７−cyclohexyl−８−et
hoxycarbonyl）； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−ト
リアジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル
−７−（３−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニ
ル）（Ｎ−（4,6−bis（pyrrolidin−１−yl）−1,3,5
−triazin−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl
−７−（３−chlorophenyl）−８−ethoxycarbonyl）； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−ト
リアジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル
−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニ
ル）（Ｎ−（4,6−bis（pyrrolidin−１−yl）−1,3,5
−triazin−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl
−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−ト
リアジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル
−７−シクロヘキシル−８−エトキシカルボニル）（Ｎ
−（4,6−bis（pyrrolidin−１−yl）−1,3,5−triazin
−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−７−cycl
ohexyl−８−ethoxycarbonyl）； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−７−（３−クロ
ロフェニル）−８−エトキシカルボニル）（Ｎ−（3,6
−bis（diethylamino）pyridin−２−yl）−N'−（２−
（３−（５−methyl−７−（３−chlorophenyl）−８−
ethoxycarbonyl）； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−７−（３−ニト
ロフェニル）−８−エトキシカルボニル）（Ｎ−（3,6
−bis（diethylamino）pyridin−２−yl）−N'−（２−
（３−（５−methyl−７−（３−nitrophenyl）−８−e
thoxycarbonyl）； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−７−シクロヘキ
シル−８−エトキシカルボニル）（Ｎ−（3,6−bis（di
ethylamino）pyridin−２−yl）−N'−（２−（３−
（５−methyl−７−cyclohexyl−８−ethoxycarbony
l）； 実施例29 Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジ
ン−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−
カルボキシ−７−（３−クロロフェニル）−８−エトキ
シカルボニル［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニ
ル）アセチル）ピペラジン300mgとTHF3mlの混合溶液に
不活性ガス気体下室温で攪拌しながらカルボジイミダゾ
ール（75mg）を添加した。３時間後、反応液に0.26mlの
２−（Ｎ−ピロリジン）エチラミンを溶解したTHF1ml溶
液を滴下し、５時間攪拌を続けた。次に20mlの水で希釈
しAcOEtで繰り返し抽出した。

有機溶媒抽出物を水で洗浄し（３×10ml）、硫酸ナト
リウムで乾燥させ溶媒は減圧下で蒸発し、0.5gの残査を
得た。そしてシリカゲルカラムで（13g;溶出液AcOEt95/
トリエチラミン５）で精製し0.3gのＮ−（2,6−ビス
（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−N'
−（２−（３−（５−メチル−６−（２−（Ｎ−ピロリ
ジン）エチルアミノカルボニル）−７−（３−クロロフ
ェニル）−８−エトキシカルボニル［3H,7H］チアゾロ
［3,4−ａ］ピリジニル）−アセチル）ピペラジン（Ｎ
−（2,6−bis（pyrrolidin−１−yl）pyrimidin−４−y
l）−N'−（２−（３−（５−methyl−６−（２−（Ｎ
−pyrrolidin）ethylaminocarbonyl）−７−（３−chlo
rophenyl）−８−ethoxycarbonyl）［3H,7H］thiazolo
［3,4−ａ］pyridinyl）−acetyl）piperazine）を得
た。

同様に下記６−（２−（Ｎ−ピロリジン）エチルアミ
ノカルボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニ
ル）アセチル）ピペラジンを調製した： Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−７−
（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル（Ｎ
−（2,6−bis（pyrrolidin−１−yl）pyrimidin−４−y
l）−N'−（２−（３−（５−methyl−６−（２−（Ｎ
−pyrrolidin）ethylaminocarbonyl）−７−（３−chlo
rophenyl）−８−ethoxycarbonyl）； Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−７−シ
クロヘキシル−８−エトキシカルボニル（Ｎ−（2,6−b
is（pyrrolidin−１−yl）pyrimidin−４−yl）−N'−
（２−（３−（５−methyl−６−（２−（Ｎ−pyrrolid
in）ethylaminocarbonyl）−７−cyclohexyl−８−etho
xycarbonyl）； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−ト
リアジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル
−７−（３−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニ
ル（Ｎ−（4,6−bis（pyrrolidin−１−yl）−1,3,5−t
riazin−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−７
−（３−chlorophenyl）−８−ethoxycarbonyl）； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−ト
リアジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル
−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニ
ル（Ｎ−（4,6−bis（pyrrolidin−１−yl）−1,3,5−t
riazin−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−７
−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−ト
リアジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル
−７−シクロヘキシル−８−エトキシカルボニル（Ｎ−
（4,6−bis（pyrrolidin−１−yl）−1,3,5−triazin−
２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−７−cycloh
exyl−８−ethoxycarbonyl）； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−７−（３−クロ
ロフェニル）−８−エトキシカルボニル（Ｎ−（3,6−b
is（diethylamino）pyridin−２−yl）−N'−（２−
（３−（５−methyl−７−（３−chlorophenyl）−８−
ethoxycarbonyl）； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−７−（３−ニト
ロフェニル）−８−エトキシカルボニル（Ｎ−（3,6−b
is（diethylamino）pyridin−２−yl）−N'−（２−
（３−（５−methyl−７−（３−nitrophenyl）−８−e
thoxycarbonyl）； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−７−シクロヘキ
シル−８−エトキシカルボニル（Ｎ−（3,6−bis（diet
hylamino）pyridin−２−yl）−N'−（２−（３−（５
−methyl−７−cyclohexyl−８−ethoxycarbonyl）； 実施例30 実施例8aと15の方法と同様にして、下記（（［3H,7
H］チアゾロ［3H,4−ａ］ピリジニル）−エトキシカル
ボニル）ピペラジン類が得られた： （7R）−Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピ
リミジン−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル
−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニ
ル）−８−エトキシカルボニル）（（7R）−Ｎ−（2,6
−bis（pyrrolidin−１−yl）pyrimidin−４−yl）−N'
−（２−（３−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−
７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）、サ
ルフェート、融点122−126℃； （7R）−Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン
−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メ
トキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−
エトキシカルボニル）塩酸（（7R）−Ｎ−（3,6−bis
（diethylamino）pyridin−２−yl）−N'−（２−（３
−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−（３−nit
rophenyl）−８−ethoxycarbonyl）（融点110−115℃）
［α］Ｄ＝＋29.2゜（ｃ＝DMF中で0.2％）； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−ト
リアジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル
−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニ
ル）−８−エトキシカルボニル）（Ｎ−（4,6−bis（py
rrolidin−１−yl）−1,3,5−triazin−２−yl）−N'−
（２−（３−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７
−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）； Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メ
トキシカルボニル−７−（３−クロロフェニル）−８−
エトキシカルボニル）（（7R）−Ｎ−（2,6−bis（pyrr
olidin−１−yl）pyrimidin−４−yl）−N'−（２−
（３−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−（３
−chlorophenyl）−８−ethoxycarbonyl）； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メトキシカ
ルボニル−７−（３−クロロフェニル）−８−エトキシ
カルボニル）（Ｎ−（3,6−bis（diethylamino）pyridi
n−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−６−met
hoxycarbonyl−７−（３−chlorophenyl）−８−ethoxy
carbonyl）； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−ト
リアジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル
−６−メトキシカルボニル−７−（３−クロロフェニ
ル）−８−エトキシカルボニル）（Ｎ−（4,6−bis（py
rrolidin−１−yl）−1,3,5−triazin−２−yl）−N'−
（２−（３−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７
−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbonyl）； Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メ
トキシカルボニル−７−シクロヘキシル−８−エトキシ
カルボニル）（Ｎ−（2,6−bis（pyrrolidin−１−yl）
pyrimidin−４−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl
−６−methoxycarbonyl−７−cyclohexyl−８−ethoxyc
arbonyl）； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メトキシカ
ルボニル−７−シクロヘキシル−８−エトキシカルボニ
ル）（Ｎ−（3,6−bis（diethylamino）pyridin−２−y
l）−N'−（２−（３−（５−methyl−６−methoxycarb
onyl−７−cyclohexyl−８−ethoxycarbonyl）； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−ト
リアジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル
−６−メトキシカルボニル−７−シクロヘキシル−８−
エトキシカルボニル）（Ｎ−（4,6−bis（pyrrolidin−
１−yl）−1,3,5−triazin−２−yl）−N'−（２−（３
−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−cyclohexy
l−８−ethoxycarbonyl））； Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−ア
リロキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８
−エトキシカルボニル）））（Ｎ−（2,6−bis（pyrrol
idin−１−yl）pyrimidin−４−yl）−N'−（２−（３
−（５−methyl−６−allyloxycarbonyl−７−（３−ni
trophenyl）−８−ethoxycarbonyl））））； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−アリロキシ
カルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキ
シカルボニル）））（Ｎ−（3,6−bis（diethylamino）
pyridin−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−
６−allyloxycarbonyl−７−（３−nitrophenyl−８−e
thoxycarbonyl）； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5トリ
アジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−
６−アリロキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニ
ル）−８−エトキシカルボニル）））（Ｎ−（4,6−bis
（pyrrolidin−１−yl）−1,3,5−triazin−２−yl）−
N'−（２−（３−（５−methyl−６−allyloxycarbonyl
−７−（３−nitrophenyl−８−ethoxycarbony
l））））； Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−ア
リロキシカルボニル−７−（３−クロロフェニル）−８
−エトキシカルボニル）））（Ｎ−（2,6−bis（pyrrol
idin−１−yl）pyrimidin−４−yl）−N'−（２−（３
−（５−methyl−６−allyloxycarbonyl−７−（３−ch
lorophenyl）−８−ethoxycarbonyl））））； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−アリロキシ
カルボニル−７−（３−クロロフェニル）−８−エトキ
シカルボニル）））（Ｎ−（3,6−bis（diethylamino）
pyridin−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−
６−allyloxycarbonyl−７−（３−chlorophenyl）−８
−ethoxycarbonyl））））； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5トリ
アジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−
６−アリロキシカルボニル−７−（３−クロロフェニ
ル）−８−エトキシカルボニル）））（Ｎ−（4,6−bis
（pyrrolidin−１−yl）−1,3,5−triazin−２−yl）−
N'−（２−（３−（５−methyl−６−allyloxycarbonyl
−７−（３−chlorophenyl−８−ethoxycarbony
l））））； Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−ア
リロキシカルボニル−７−シクロヘキシル−８−エトキ
シカルボニル）））（Ｎ−（2,6−bis（pyrrolidin−１
−yl）pyrimidin−４−yl）−N'−（２−（３−（５−m
ethyl−６−allyloxycarbonyl−７−cyclohexyl−８−e
thoxycarbonyl））））； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−アリロキシ
カルボニル−７−シクロヘキシル−８−エトキシカルボ
ニル）））（Ｎ−（3,6−bis（diethylamino）pyridin
−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−６−ally
loxycarbonyl−７−cyclohexyl−８−ethoxycarbony
l））））； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5トリ
アジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−
６−アリロキシカルボニル−７−シクロヘキシル）−８
−エトキシカルボニル）））（Ｎ−（4,6−bis（pyrrol
idin−１−yl）−1,3,5−triazin−２−yl）−N'−（２
−（３−（５−methyl−６−allyloxycarbonyl−７−cy
clohexyl−８−ethoxycarbonyl））））； Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メ
トキシカルボニル−７−フェニル−８−エトキシカルボ
ニル）））（Ｎ−（2,6−bis（pyrrolidin−１−yl）py
rimidin−４−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−
６−allyloxycarbonyl−７−phenyl−８−ethoxycarbon
yl））））； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メトキシカ
ルボニル−７−フェニル−８−エトキシカルボニ
ル）））（Ｎ−（3,6−bis（diethylamino）pyridin−
２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−６−allylo
xycarbonyl−７−phenyl−８−ethoxycarbony
l））））； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5トリ
アジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−
６−メトキシカルボニル−７−フェニル−８−エトキシ
カルボニル）））（Ｎ−（4,6−bis（pyrrolidin−１−
yl）−1,3,5−triazin−２−yl）−N'−（２−（３−
（５−methyl−６−allyloxycarbonyl−７−phenyl−８
−ethoxycarbonyl））））； Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メ
トキシカルボニル−７−（２、３−ジクロロフェニル）
−８−エトキシカルボニル）））（Ｎ−（2,6−bis（py
rrolidin−１−yl）pyrimidin−４−yl）−N'−（２−
（３−（５−methyl−６−methoxycarbonyl−７−（2,3
−dichlorophenyl）−８−ethoxycarbonyl））））； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−メトキシカ
ルボニル−７−（2,3−ジクロロフェニル）−８−エト
キシカルボニル）））（Ｎ−（3,6−bis（diethylamin
o）pyridin−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl
−６−methoxycarbonyl−７−（2,3−dichlorophenyl）
−８−ethoxycarbonyl））））； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5トリ
アジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−
６−メトキシカルボニル−７−（2,3−ジクロロフェニ
ル）−８−エトキシカルボニル）））（Ｎ−（4,6−bis
（pyrrolidin−１−yl）−1,3,5−triazin−２−yl）−
N'−（２−（３−（５−methyl−６−methoxycarbonyl
−７−（2,3−dichlorophenyl−８−ethoxycarbony
l））））。

実施例31 実施例12−（ａ）の方法に従って750mgのＮ−（2,6−
ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）
−N'−（２−（３−（５−メチル−６−アリロキシカル
ボニル−７−（３−クロロフェニル）−８−エトキシカ
ルボニル）［3H,7H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）
エトキシカルボニル）ピペラジン（Ｎ−（2,6−bis（py
rrolidin−１−yl）pyrimidin−４−yl）−N'−（２−
（３−（５−methyl−６−allyloxycarbonyl−７−（３
−chlorophenyl）−８−ethoxycarbonyl）［3H,7H］thi
azolo［3,4−ａ］pyridinyl）ethoxycarbonyl）piperaz
ine）を、670mgのＮ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−
イル）ピリミジン−４−イル）−N'−（２−（３−（５
−メチル−６−カルボキシ−７−（３−クロロフェニ
ル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾロ
［3,4−ａ］ピリジニル）エトキシカルボニル）ピペラ
ジン（Ｎ−（2,6−bis（pyrrolidin−１−yl）pyrimidi
n−４−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−６−car
boxy−７−（３−chlorophenyl）−８−ethoxycarbony
l）［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）ethoxyca
rbonyl）piperazine）に変換した。

THF中の後者化合物650mgの溶液をカルボニルジイミダ
ゾールの160mgに添加し、室温に保ち攪拌しながら不活
性ガス雰囲気下で３時間保持し、次に反応液に0.52mlの
２−（Ｎ−ピロリジン）エチルアミンを添加し、20時間
攪拌した。反応液は20mlの水で希釈し繰り返しAcOEtで
抽出した。有機物性抽出物は水で洗浄（３×10ml）し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し溶媒は減圧下で蒸発させた。
残査0.8gを得、シリカゲルカラム（25g;溶出液AcOEt/ト
リエチルアミン95/5）により精製し、0.55gのＮ−（2,6
−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−６−（２−（Ｎ
−ピロリジン）エチルアミノカルボニル）−７−（３−
クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7
H］チアゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）エトキシカルボニ
ル）ピペラジン（Ｎ−（2,6−bis（pyrrolidin−１−y
l）pyrimidin−４−yl）−N'−（２−（３−（５−meth
yl−６−（２−（Ｎ−pyrrolidin）ethylaminocarbony
l）−７−（３−chlorophenyl）−８−ethoxycarbony
l）［3H,7H］thiazolo［3,4−ａ］pyridinyl）ethoxyca
rbonyl）piperazine）を得た。

実施例32 実施例31の方法に従って、次の（６−（２−（Ｎ−ピ
ロリジン）エチルアミノカルボニル）−［3H,7H］チア
ゾロ［3,4−ａ］ピリジニル）エトキシカルボニル）ピ
ペラジン類を調製した： Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−７−
（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニ
ル）））（Ｎ−（2,6−bis（pyrrolidin−１−yl）pyri
midin−４−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−７
−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbony
l））））、 Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−７−（３−ニト
ロフェニル）−８−エトキシカルボニル）））（Ｎ−
（3,6−bis（diethylamino）pyridin−２−yl）−N'−
（２−（３−（５−methyl−７−（３−nitrophenyl）
−８−ethoxycarbonyl））））、 Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5トリ
アジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−
７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニ
ル）））（Ｎ−（4,6−bis（pyrrolidin−１−yl）−1,
3,5−triazin−２−yl）−N'−（２−（３−（５−meth
yl−７−（３−nitrophenyl）−８−ethoxycarbony
l））））； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−７−（３−クロ
ロフェニル）−８−エトキシカルボニル）））（Ｎ−
（3,6−bis（diethylamino）pyridin−２−yl）−N'−
（２−（３−（５−methyl−７−（３−chlorophenyl）
−８−ethoxycarbonyl））））； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5トリ
アジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−
７−（３−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニ
ル）））（Ｎ−（4,6−bis（pyrrolidin−１−yl）−1,
3,5−triazin−２−yl）−N'−（２−（３−（５−meth
yl−７−（３−chlorophenyl）−８−ethoxycarbony
l））））； Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−７−シ
クロヘキシル−８−エトキシカルボニル）））（Ｎ−
（2,6−bis（pyrrolidin−１−yl）pyrimidin−４−y
l）−N'−（２−（３−（５−methyl−７−cyclohexyl
−８−ethoxycarbonyl））））； Ｎ−（3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）−N'−（２−（３−（５−メチル−７−シクロヘキ
シル−８−エトキシカルボニル）））（Ｎ−（3,6−bis
（diethylamino）pyridin−２−yl）−N'−（２−（３
−（５−methyl−７−cyclohexyl−８−ethoxycarbony
l））））； Ｎ−（4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5トリ
アジン−２−イル）−N'−（２−（３−（５−メチル−
７−シクロヘキシル−８−エトキシカルボニル）））
（Ｎ−（4,6−bis（pyrrolidin−１−yl）−1,3,5−tri
azin−２−yl）−N'−（２−（３−（５−methyl−７−
cyclohexyl−８−ethoxycarbonyl））））。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガリコ，リチア イタリー国 20126 ミラノ市 ヴィア エス．ウグツォーネ，５ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 513/04 345 A61K 31/4375 A61P 11/06 A61P 29/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）の化合物 ＲはC1−C4のアルキル； R₁はシアノ基、遊離カルボキシル基あるいはカルボキシ
   ル塩（salified carboxyl）基、アルコキシカルボニル
   基、ヒドロキシアミノカルボニル基あるいは式 のカルボキシアミド基であってRaとRbは下記に規定され
   る、あるいは式 の基であってｑは２から４の整数であり;Rcは水素、C1
   −C6のアルキル、ベンジル;Rdは水素あるいはC1−C6の
   アルキルあるいはRcとRdは窒素原子と一緒にピロリジ
   ン、ピペリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、C1
   −C4のアルキルピペラジンを形成する； R₂はC3−C7のシクロアルキル基、α、βあるいはγ−ピ
   リジル、置換あるいは非置換フェニルあるいはビサイク
   リック環であってベンゼン環がO,S,Nから選択される１
   個あるいはそれ以上のヘテロ原子を含む５あるいは６員
   ヘテロサイクリック環に融合している、該ビサイクリッ
   ク環は好ましくはベンゼン環を経て結合している； R₃は遊離カルボキシル基あるいはカルボキシル塩基、ア
   ルコキシカルボニル基あるいは−CONRaRbあるいは であって上記により規定される； Ｙは次の基のひとつである： COOX;−NHCOA;−NCO;−COA;−CONHORe;−OCOA;A;−CO−
   CH₂−CO−Rf;−NHCSA; Reは水素、C1−C6のアルキル、あるいは置換あるいは非
   置換フェニルあるいはベンジル； RfはC1−C6のアルコキシ、 ここでRaとRbは下記に規定される、あるいは（ピリジン
   −２−イル）アミノ基;Xは水素、C1−C4のアルキル、ア
   リル、プロパルギルあるいは下記式のＮ−スクシニイミ
   ド基 ここでRaあるいはRbは同一か異なっており、水素、C1−
   C4のアルキル、アリル、プロパルギル、C3−C7のシクロ
   アルキル、非置換あるいは置換フェニル、ヒドロキシお
   よび／あるいはメトキシ基で非置換あるいは置換のベン
   ジル、ハロゲンあるいは窒素原子に結合し、それらはア
   ジリジン、アゼチジン基あるいは式 の環を形成する非置換あるいは置換のベンズヒドリルで
   あって、ここでＺはO,S,CH₂あるいは−Ｓ−Ｓ−あるい
   は式 の環でありここでＢは水素、C1−C4のアルキル、ヒドロ
   キシ及び／又はアルコキシ基によって非置換または置換
   されたベンジル、ハロゲン原子によって非置換または置
   換のベンズヒドリル、非置換あるいは置換フェニル、１
   −３窒素原子を持ち１あるいは２アミノ、モノアルキ
   ル、モノアルケニルあるいはモノアルキニルアミン、ジ
   アルキルアミン、アルキルアルケニルアミン、ピペリジ
   ン−１−イル、モルフォリン−４−イル、ピロリドン−
   １−イル基によって非置換あるいは置換の５から６員ヘ
   テロサイクリック； ｎは１あるいは２の整数、 これらの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーあるい
   はラサミ体混合物。
2. 【請求項２】R₁及びR₃基がC1−C6のアルコキシカルボニ
   ル基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】R₂が置換あるいは非置換フェニル基である
   請求項１または２記載の化合物。
4. 【請求項４】ｎが１または２でＹが−COA、−OCOAまた
   はＡ基であってＡは請求項１によって規定される請求項
   １〜３のいずれかひとつに記載の化合物。
5. 【請求項５】Ａが１−アジリジニル、１−アゼチジニ
   ル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルフ
   ォリニル、４−チアモルフォリニル基、式 からなりＢが請求項１によって規定される請求項１〜４
   のいずれかひとつに記載の化合物。
6. 【請求項６】式（II a）あるいは（II b）のミカエル受
   容体と、式（III）の1,4−ジヒドロピリジンとを反応さ
   せ、式（I c）の化合物を生成させ、これを式（Ｉ）の
   化合物に変換することからなる式（Ｉ）で示される化合
   物の調製法； ここでHalは塩素、臭素あるいはヨウ素からなるハロゲ
   ン原子、そしてφはカルボキシエステル、クロロカルボ
   ニル、シアノ、アジドカルボニル C1−C4のアルキル−カルボニル、ベンゾイルあるいはC7
   −C10アルキルカルボニル求電子基である。 ここでＲとR₂は請求項１に規定されたものであり;R₁′
   とR₃′は遊離カルボキシル基あるいはカルボキシル塩基
   以外であって請求項１に規定されるR₁とR₃と同じ意味を
   有する;R₆は水素、C2−C6のアシル、ベンゾイルあるい
   は式Ｃ（＝NH）−NH₂あるいはＣ（＝NH）−NH₂・H⁺P^-で
   あってここでP^-は塩酸、臭化水素酸、酢酸、樟脳スルホ
   ン酸、マンデル酸、酒石酸あるいはO,O−ジベンゾイル
   酒石酸のような無機あるいは有機酸のカウンンターイオ
   ンである。
7. 【請求項７】賦形剤、増量剤と一緒に混合により調製さ
   れた請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含有する
   呼吸器官に対する抗炎症用の製剤学的組成物。
8. 【請求項８】賦形剤、増量剤と一緒に混合により調製さ
   れた請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含有する
   抗喘息用の製剤学的組成物。