JP2964420B2 - アザスピロヘプタン誘導体の塩 - Google Patents
アザスピロヘプタン誘導体の塩Info
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗菌化合物の合成原料として有用な光学活
性７−アミノ−５−アザスピロ「2.4］ヘプタン誘導体
の塩およびその製造法に関する。
性７−アミノ−５−アザスピロ「2.4］ヘプタン誘導体
の塩およびその製造法に関する。
（従来技術） 光学活性７−アミノ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタ
ン誘導体は抗菌性化合物の製造中間体として有用である
が（特開平２−231475号公報参照）、そのものの光学活
性カルボン酸との塩は知られてない。
ン誘導体は抗菌性化合物の製造中間体として有用である
が（特開平２−231475号公報参照）、そのものの光学活
性カルボン酸との塩は知られてない。
（発明の構成） 本発明は、光学活性なカルボン酸またはその誘導体と
式Ｉ （式中、Ｑは−CH2−または、−CO−を意味し、Ｒは水
素原子をまたはアミノ基の保護基を意味する。）で表わ
される（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［2.4］ヘ
プタン誘導体との塩に関する。
式Ｉ （式中、Ｑは−CH2−または、−CO−を意味し、Ｒは水
素原子をまたはアミノ基の保護基を意味する。）で表わ
される（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［2.4］ヘ
プタン誘導体との塩に関する。
式Ｉ中のアミノ基の保護基としては、アセチル基、ベ
ンゾイル基、ベンジル基、トリチル基、ベンズヒドリル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基等を例示することができ、フェニル基部分にはメ
チル、エチル等の低級アルキル、メトキシ、エトキシ等
の低級アルコキシ、ニトロ、場合によってはハロゲンが
置換していてもよい。特にベンジル基およびフェネチル
基が原料の入手や取扱上好適である。
ンゾイル基、ベンジル基、トリチル基、ベンズヒドリル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基等を例示することができ、フェニル基部分にはメ
チル、エチル等の低級アルキル、メトキシ、エトキシ等
の低級アルコキシ、ニトロ、場合によってはハロゲンが
置換していてもよい。特にベンジル基およびフェネチル
基が原料の入手や取扱上好適である。
光学活性なカルボン酸としては、ＬもしくはＤ−マン
デル酸、ＬもしくはＤ−酒石酸およびＬもしくはＤ−ジ
ベンゾイル酒石酸、ＬもしくはＤ−ジパラトルオイル酒
石酸等の酒石酸誘導体が適当であり、特にＬもしくはＤ
−酒石酸が好ましい。
デル酸、ＬもしくはＤ−酒石酸およびＬもしくはＤ−ジ
ベンゾイル酒石酸、ＬもしくはＤ−ジパラトルオイル酒
石酸等の酒石酸誘導体が適当であり、特にＬもしくはＤ
−酒石酸が好ましい。
本発明の塩を得るには、７−アミノ−５−アザスピロ
［2.4］ヘプタン誘導体のラセミ体を適当な溶媒、例え
ば、アルコール類に溶解し、これに上述の光学活性なカ
ルボン酸の同様な溶液を混合する処理でジアステレオマ
ー塩を形成させ、適当な溶媒から晶析させるか、また
は、一旦生成した塩を適当な溶媒から再結晶させればよ
い。
［2.4］ヘプタン誘導体のラセミ体を適当な溶媒、例え
ば、アルコール類に溶解し、これに上述の光学活性なカ
ルボン酸の同様な溶液を混合する処理でジアステレオマ
ー塩を形成させ、適当な溶媒から晶析させるか、また
は、一旦生成した塩を適当な溶媒から再結晶させればよ
い。
晶析させるまたは再結晶させる溶媒としては、次のよ
うなものを例示することができる。
うなものを例示することができる。
アルコール系：メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール（IPA）、ブタノール等 エーテル系 ：ジエチルエーテル（単にエーテルと略
す）、テトラヒドロフラン（THF）、ジメトキシエタン
等 ハロゲン化炭化水素系：クロロホルム、メチレンクロリ
ド、エチレンクロリド等 アミド系 ：ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチル
アセトアミド（DMAC）等 その他：アセトニトリル、酢酸、酢酸エステル等 また、これらを組合せた混合溶媒およびこれらの含水
溶液の使用も可能である。
ル、イソプロパノール（IPA）、ブタノール等 エーテル系 ：ジエチルエーテル（単にエーテルと略
す）、テトラヒドロフラン（THF）、ジメトキシエタン
等 ハロゲン化炭化水素系：クロロホルム、メチレンクロリ
ド、エチレンクロリド等 アミド系 ：ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチル
アセトアミド（DMAC）等 その他：アセトニトリル、酢酸、酢酸エステル等 また、これらを組合せた混合溶媒およびこれらの含水
溶液の使用も可能である。
更に具体的に述べれば、式ＩでＱがCH2でＲがベンジ
ルである化合物、すなわち、（Ｓ）−７−アミノ−５−
ベンジル−５−アザスピロ［2.4］ヘプタンの場合は、
非天然型のＤ−酒石酸と塩を形成させ、これをアルコー
ル系の含水溶媒より晶析させるのが好適であり、ここで
ＱがCOの化合物の場合は天然型のＬ−酒石酸を用いるの
が適当である。
ルである化合物、すなわち、（Ｓ）−７−アミノ−５−
ベンジル−５−アザスピロ［2.4］ヘプタンの場合は、
非天然型のＤ−酒石酸と塩を形成させ、これをアルコー
ル系の含水溶媒より晶析させるのが好適であり、ここで
ＱがCOの化合物の場合は天然型のＬ−酒石酸を用いるの
が適当である。
本発明において塩を形成するスピロヘプタン誘導体と
光学活性カルボン酸の比率は、それぞれの構造の差によ
り種々に異なることがあり、いくつかの例は実施例に示
したが、これらに限定されるものではなく、同様な実験
により容易に確かめることができる。
光学活性カルボン酸の比率は、それぞれの構造の差によ
り種々に異なることがあり、いくつかの例は実施例に示
したが、これらに限定されるものではなく、同様な実験
により容易に確かめることができる。
本発明の塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の無機塩基で処理すれば酒石酸等の光学活性カルボン酸
を除去して遊離体に導くことができ、抗菌性化合物の合
成原料として利用できる（前記公報参照）。なお、同様
にして（Ｒ）−７−アミノ型塩も製造することができ
る。
の無機塩基で処理すれば酒石酸等の光学活性カルボン酸
を除去して遊離体に導くことができ、抗菌性化合物の合
成原料として利用できる（前記公報参照）。なお、同様
にして（Ｒ）−７−アミノ型塩も製造することができ
る。
次に、実施例と参考例を示して本発明を説明する。な
お、得た化合物の光学純度は、3,5−ジニトロベンゾイ
ル化した後、SUMICHIRAL（住友化学）あるいはCHIRALCE
L（ダイセル）等の光学活性な担体を用いたカラムを用
いたHPLCに付して測定した。また、これらの化合物の絶
対配置は、別途に合成した絶対配置が既知のサンプルと
比較して決定した。
お、得た化合物の光学純度は、3,5−ジニトロベンゾイ
ル化した後、SUMICHIRAL（住友化学）あるいはCHIRALCE
L（ダイセル）等の光学活性な担体を用いたカラムを用
いたHPLCに付して測定した。また、これらの化合物の絶
対配置は、別途に合成した絶対配置が既知のサンプルと
比較して決定した。
参考例1:7−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−５−
アザスピロ［2.4］ヘプタン（ラセミ体） ５−ベンジル−７−ヒドロキシイミノ−４−オキソ−
５−アザスピロ［2.4］ヘプタン16.5gをラネーニッケル
33mlを触媒として用い、30〜50℃で常圧にて約２時間接
触還元した。反応後、触媒を濾去し、溶媒を留去して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、10
％メタノール−クロロホルム流分より標題化合物11.71g
を得た。油状物質NMR（CDCl3）δ： 0.60〜1.36（4H,m）、1.15（2H,bs） 2.96（1H,d.d,J＝3.5 and 9Hz） 3.36（1H,d.d,J＝3.5 and 7Hz） 3.60（1H,d.d,J＝7 and 9Hz） 4.51（2H,s）、7.18〜7.52（5H,m） 実施例1:（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザ
スピロ［2.4］ヘプタンＤ−酒石酸塩 ７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ［2.4］
ヘプタン（ラセミ体）8.1gとＤ−酒石酸6.0gを各々メタ
ノールに溶解して混合した。メタノールを留去して得た
残渣にエーテルを加え固化、濾取した。
アザスピロ［2.4］ヘプタン（ラセミ体） ５−ベンジル−７−ヒドロキシイミノ−４−オキソ−
５−アザスピロ［2.4］ヘプタン16.5gをラネーニッケル
33mlを触媒として用い、30〜50℃で常圧にて約２時間接
触還元した。反応後、触媒を濾去し、溶媒を留去して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、10
％メタノール−クロロホルム流分より標題化合物11.71g
を得た。油状物質NMR（CDCl3）δ： 0.60〜1.36（4H,m）、1.15（2H,bs） 2.96（1H,d.d,J＝3.5 and 9Hz） 3.36（1H,d.d,J＝3.5 and 7Hz） 3.60（1H,d.d,J＝7 and 9Hz） 4.51（2H,s）、7.18〜7.52（5H,m） 実施例1:（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザ
スピロ［2.4］ヘプタンＤ−酒石酸塩 ７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ［2.4］
ヘプタン（ラセミ体）8.1gとＤ−酒石酸6.0gを各々メタ
ノールに溶解して混合した。メタノールを留去して得た
残渣にエーテルを加え固化、濾取した。
得た粉末13.55gをメタノール−水（20:1）混合溶媒44
5mlに加熱還流下溶解した後、室温で放冷した。２〜３
時間放冷後、析出晶を濾取し。少量のメタノールおよび
エーテル洗浄後、乾燥して標題化合物3.42を得た。
5mlに加熱還流下溶解した後、室温で放冷した。２〜３
時間放冷後、析出晶を濾取し。少量のメタノールおよび
エーテル洗浄後、乾燥して標題化合物3.42を得た。
得た化合物は、元素分析、逆相HPLCによる酒石酸の定
量、NMR、示差熱分析（DTA）、熱重量分析（TG）等の結
果より、（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザ
スピロ［2.4］ヘプタン二分子に対してＤ−酒石酸三分
子の割合で塩を形成し、1/4分子程度の結晶水または付
着水を有していることが推定された。無色結晶性粉末。
分解点199〜205℃ 元素分析２×C13H18N2・３×C4H6O6・1/4H2Oとして 計算値 C 53.11, H 6.39, N 6.52 分析値 C 52.82, H 6.33, N 6.50 酒石酸の含量 ２×C13H18N2・３×C4H6O6・1/4H2Oとして 計算値 52.4％ 分析値 51.8％ ［α］Ｄ−43.8゜（ｃ＝1.124,水） NMR（D2O,標準物質添加せず、水のピークを4.80とす
る）δ： 0.96〜1.64（4H相当,m） 3.26（1H相当,d,J＝12Hz） 3.69（1H相当,d.d,J＝4 and 13.5Hz） 3.72（1H相当,d,J＝12Hz） 3.87（1H相当,d,d,J＝4 and 8Hz） 4.23（1H相当,d.d,J＝8 and 13.5Hz） 4.46（3H相当,s） 4.50 and 4.56（各1H相当，各d,J＝12.5Hz） 7.53〜7.56（5H相当,m） 実施例2:（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザ
スピロ［2.4］ヘプタンＤ−酒石酸塩 既知化合物である５−ベンジル−７−ヒドロキシイミ
ノ−４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン33.21
gをLiAlH4で還元して得た７−アミノ−５−ベンジル−
５−アザスピロ［2.4］ヘプタン（ラセミ体）をメタノ
ール−水（20:1）混合溶媒200mlに溶解し、これに氷冷
攪拌下Ｄ−酒石酸29.55gを同溶媒に溶解した溶液を滴下
した。実施例１で得た結晶を接種し、室温で約18時間攪
拌後、析出晶を濾取し少量のメタノールおよびエーテル
で洗い乾燥した。
量、NMR、示差熱分析（DTA）、熱重量分析（TG）等の結
果より、（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザ
スピロ［2.4］ヘプタン二分子に対してＤ−酒石酸三分
子の割合で塩を形成し、1/4分子程度の結晶水または付
着水を有していることが推定された。無色結晶性粉末。
分解点199〜205℃ 元素分析２×C13H18N2・３×C4H6O6・1/4H2Oとして 計算値 C 53.11, H 6.39, N 6.52 分析値 C 52.82, H 6.33, N 6.50 酒石酸の含量 ２×C13H18N2・３×C4H6O6・1/4H2Oとして 計算値 52.4％ 分析値 51.8％ ［α］Ｄ−43.8゜（ｃ＝1.124,水） NMR（D2O,標準物質添加せず、水のピークを4.80とす
る）δ： 0.96〜1.64（4H相当,m） 3.26（1H相当,d,J＝12Hz） 3.69（1H相当,d.d,J＝4 and 13.5Hz） 3.72（1H相当,d,J＝12Hz） 3.87（1H相当,d,d,J＝4 and 8Hz） 4.23（1H相当,d.d,J＝8 and 13.5Hz） 4.46（3H相当,s） 4.50 and 4.56（各1H相当，各d,J＝12.5Hz） 7.53〜7.56（5H相当,m） 実施例2:（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザ
スピロ［2.4］ヘプタンＤ−酒石酸塩 既知化合物である５−ベンジル−７−ヒドロキシイミ
ノ−４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン33.21
gをLiAlH4で還元して得た７−アミノ−５−ベンジル−
５−アザスピロ［2.4］ヘプタン（ラセミ体）をメタノ
ール−水（20:1）混合溶媒200mlに溶解し、これに氷冷
攪拌下Ｄ−酒石酸29.55gを同溶媒に溶解した溶液を滴下
した。実施例１で得た結晶を接種し、室温で約18時間攪
拌後、析出晶を濾取し少量のメタノールおよびエーテル
で洗い乾燥した。
得た無色結晶性粉末23.92gをメタノール−水混合溶媒
（20:1）240mlに加え、２時間加熱還流した。この間結
晶は完全に溶解しない。次いで室温で８時間放冷攪拌
し、結晶を濾取し、少量のメタノールおよびエーテルで
洗い、乾燥し標題化合物22.39gを無色結晶性粉末として
得た。
（20:1）240mlに加え、２時間加熱還流した。この間結
晶は完全に溶解しない。次いで室温で８時間放冷攪拌
し、結晶を濾取し、少量のメタノールおよびエーテルで
洗い、乾燥し標題化合物22.39gを無色結晶性粉末として
得た。
得た化合物の物理恒数、スペクトルデータ等は実施例
１で得たものと一致した。
１で得たものと一致した。
参考例2:（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザ
スピロ［2.4］ヘプタン 実施例２で得た（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−
５−アザスピロ［2.4］ヘプタンのＤ酒石酸塩22.1gを10
％水酸化ナトリウム100mlと10〜20％メタノールクロロ
ホルム50ml中でふり分けた。水層を10〜20％メタノール
−クロロホルム50mlでさらに３回抽出した。有機層を合
せ、飽和食塩水50mlで２回洗い、乾燥（Na2SO4）後留去
して、標題化合物11.83g（定量的）を油状物質として得
た。
スピロ［2.4］ヘプタン 実施例２で得た（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−
５−アザスピロ［2.4］ヘプタンのＤ酒石酸塩22.1gを10
％水酸化ナトリウム100mlと10〜20％メタノールクロロ
ホルム50ml中でふり分けた。水層を10〜20％メタノール
−クロロホルム50mlでさらに３回抽出した。有機層を合
せ、飽和食塩水50mlで２回洗い、乾燥（Na2SO4）後留去
して、標題化合物11.83g（定量的）を油状物質として得
た。
光学純度98％e.e. ［α］Ｄ−60.0゜（ｃ＝1.076,メタノール） NMR（CDCl3）δ： 1.06〜1.82（4H,1m）、2.36（2H,bs） 2.33〜2.71 and 2.98〜3.71（total 5H） 3.61（2H,s）、7.12〜7.48（5H,m） 参考例3:（Ｓ）−５−ベンジル−７−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン 参考例２で得た（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−
５−アザスピロ［2.4］ヘプタン11.83gを、無水THF120m
lに溶解し、氷冷攪拌下に２−ｔ−ブトキシカルボニル
オキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル（Boc−O
N）15.71gを加え室温で２時間攪拌した。反応後、THFを
留去し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸
エチルで３回抽出し、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶
液で２回、水で１回、15％食塩水で１回洗い乾燥（Na2S
O4）した。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィに付し、標題化合物15.57gを得た。
ボニルアミノ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン 参考例２で得た（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−
５−アザスピロ［2.4］ヘプタン11.83gを、無水THF120m
lに溶解し、氷冷攪拌下に２−ｔ−ブトキシカルボニル
オキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル（Boc−O
N）15.71gを加え室温で２時間攪拌した。反応後、THFを
留去し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸
エチルで３回抽出し、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶
液で２回、水で１回、15％食塩水で１回洗い乾燥（Na2S
O4）した。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィに付し、標題化合物15.57gを得た。
融点78℃ ［α］Ｄ−32.2゜（ｃ＝1.2080,メタノール） NMR（CDCl3）δ： 0.40〜0.88（4H,m）、1.43（9H,s） 2.32 and 2.66（各1H,各d,J＝9Hz） 2.58〜2.75（1H,m） 2.91（1H,d.d,J＝5.5 and 9Hz） 3.59（2H,s）、3.70〜3.91（1H,m） 4.96（1H,ブロードのダブレット状ピーク） 7.21〜7.40（5H,m） 元素分析 C18H26N2O2として 計算値 C 71.49, H 8.67, N 9.26 分析値 C 71.43, H 9.09, N 9.14 参考例4:（Ｓ）−７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
５−アザスピロ［2.4］ヘプタン 参考例３で得た（Ｓ）−５−ベンジル−７−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタ
ン106gを５％Pd−C 423mgを触媒として20〜25kg/cm2加
圧下、60〜70℃で触媒還元に付した。反応後、触媒を濾
去し、溶媒を留去して得た残渣を中性アルミナを担体と
したカラムクロマトグラフィに付し、クロロホルム〜20
％メタノール−クロロホルム流分より標題化合物516.7m
gを得た。
５−アザスピロ［2.4］ヘプタン 参考例３で得た（Ｓ）−５−ベンジル−７−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタ
ン106gを５％Pd−C 423mgを触媒として20〜25kg/cm2加
圧下、60〜70℃で触媒還元に付した。反応後、触媒を濾
去し、溶媒を留去して得た残渣を中性アルミナを担体と
したカラムクロマトグラフィに付し、クロロホルム〜20
％メタノール−クロロホルム流分より標題化合物516.7m
gを得た。
融点55〜58℃（吸湿性晶） 光学純度97.7e.e. ［α］Ｄ−47.5゜（ｃ＝1.080,メタノール） NMR（CDCl3）δ： 0.40〜1.88（4H,m）、1.44（9H,s） 2.10（1H,s） 2.72 and 3.03（各1H,各d,J＝11Hz） 2.94（1H,d.d,J＝3.5 and 12Hz） 3.35（1H,d.d,J＝5.5 and 12Hz） 3.56〜3.76（1H,m） 4.78（1H,ブロードのダブレット状ピーク） 参考例5:（Ｒ）−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−
５−アザスピロ［2.4］ヘプタンＤ−酒石酸塩 ７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−５−アザス
ピロ［2.4］ヘプタン（ラセミ体）2.05gをエタノール11
mlに溶解し、室温で攪拌中にＤ−酒石酸1.07gをエタノ
ール35mlに溶解して加え、同温で２時間攪拌後、析出晶
を濾取、乾燥して無色結晶性粉末2.09gを得た。
５−アザスピロ［2.4］ヘプタンＤ−酒石酸塩 ７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−５−アザス
ピロ［2.4］ヘプタン（ラセミ体）2.05gをエタノール11
mlに溶解し、室温で攪拌中にＤ−酒石酸1.07gをエタノ
ール35mlに溶解して加え、同温で２時間攪拌後、析出晶
を濾取、乾燥して無色結晶性粉末2.09gを得た。
この内1.98gをメタノール29mlに加え、１時間加熱還
流した。この時結晶は殆ど溶けるが完溶しない。次いで
室温で２時間放冷攪拌した。析出晶を濾取し、少量のメ
タノールとエーテルで洗い乾燥して標題化合物0.57gを
得た。
流した。この時結晶は殆ど溶けるが完溶しない。次いで
室温で２時間放冷攪拌した。析出晶を濾取し、少量のメ
タノールとエーテルで洗い乾燥して標題化合物0.57gを
得た。
得た化合物は元素分析の結果（Ｒ）−７−アミノ−５
−ベンジル−４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプ
タン二分子とＤ−酒石酸−分子の割合で塩を形成してい
ることが推定された。無色結晶性粉末 分解点 209〜1
17℃ 元素分析 ２×C13H16N2O・C4H6O6として 計算値 C 61.84, H 6.57, N 9.62 分析値 C 61.99, H 6.73, N 9,78 ［α］Ｄ＋89.6゜（ｃ＝1.116,水） NMR（D2O,標準物質添加せず、水のピークを4.80とす
る）δ： 1.22〜134（4H相当,m） 3.53（1H相当,d,J＝12Hz） 3.89（1H相当,d,J＝7Hz） 3.95（1H相当,d.d,J＝7 and 12Hz） 4.32（1H相当,s） 4.47 and 4.66（各1H相当，各d,J＝15Hz,） 7.33〜7.47（5H相当,m） 参考例6:（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−４−オキ
ソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン 参考例５で得た（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−
４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタンＤ−酒石
酸塩379mgを10％水酸化ナトリウム水溶液10mlに加え、
クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を15％食
塩水で洗い、乾燥（Na2SO4）後留去して標題化合物297m
g（定量的）を得た。
−ベンジル−４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプ
タン二分子とＤ−酒石酸−分子の割合で塩を形成してい
ることが推定された。無色結晶性粉末 分解点 209〜1
17℃ 元素分析 ２×C13H16N2O・C4H6O6として 計算値 C 61.84, H 6.57, N 9.62 分析値 C 61.99, H 6.73, N 9,78 ［α］Ｄ＋89.6゜（ｃ＝1.116,水） NMR（D2O,標準物質添加せず、水のピークを4.80とす
る）δ： 1.22〜134（4H相当,m） 3.53（1H相当,d,J＝12Hz） 3.89（1H相当,d,J＝7Hz） 3.95（1H相当,d.d,J＝7 and 12Hz） 4.32（1H相当,s） 4.47 and 4.66（各1H相当，各d,J＝15Hz,） 7.33〜7.47（5H相当,m） 参考例6:（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−４−オキ
ソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン 参考例５で得た（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−
４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタンＤ−酒石
酸塩379mgを10％水酸化ナトリウム水溶液10mlに加え、
クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を15％食
塩水で洗い、乾燥（Na2SO4）後留去して標題化合物297m
g（定量的）を得た。
油状化合物 光学純度 98.6％e.e. NMRスペクトルは参考例１で得たラセミ体と一致し
た。
た。
参考例7:（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−アザ
スピロ［2.4］ヘプタン 参考例６で得た（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−
４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン297mgを無
水THF6mlに溶解した溶液を、LiAlH4 173mgを無水THF5ml
に懸濁した液に氷冷攪拌下に滴下した。次いで室温で２
時間、加熱還流下５時間攪拌した。反応後再度氷冷し、
水0.17ml、15％水酸化ナトリウム0.17mlおよび水0.51ml
の順に加え、同温で30分間攪拌した後析出物を濾去し
た。濾液よりTHFを留去して得た残渣にクロロホルムを
加え、乾燥（Na2SO4）後留去して標題化合物324mgを得
た。このものの光学純度は原料の光学純度と同等であっ
た。
スピロ［2.4］ヘプタン 参考例６で得た（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−
４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン297mgを無
水THF6mlに溶解した溶液を、LiAlH4 173mgを無水THF5ml
に懸濁した液に氷冷攪拌下に滴下した。次いで室温で２
時間、加熱還流下５時間攪拌した。反応後再度氷冷し、
水0.17ml、15％水酸化ナトリウム0.17mlおよび水0.51ml
の順に加え、同温で30分間攪拌した後析出物を濾去し
た。濾液よりTHFを留去して得た残渣にクロロホルムを
加え、乾燥（Na2SO4）後留去して標題化合物324mgを得
た。このものの光学純度は原料の光学純度と同等であっ
た。
NMRスペクトルは実施例２で得たＳ体と一致した。
実施例3:（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−４−オキ
ソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン Ｌ−酒石酸塩 ７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−５−アザス
ピロ［2.4］ヘプタン（ラセミ体）2.20gをエタノール20
mlに溶解し室温で攪拌下、これに、Ｌ−酒石酸1.14gを
エタノール30mlに溶解して加え、同温で２時間攪拌し
た。次いで析出晶を濾取、乾燥して無色結晶性粉末2.08
gを得た。これをメタノール36mlに加え１時間加熱還流
した。この時結晶は殆ど溶解するが完溶しない。室温で
２時間放冷、攪拌後、析出晶を濾取し、少量のメタノー
ルとエーテルで洗い、乾燥して標題化合物654mgを得
た。
ソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン Ｌ−酒石酸塩 ７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−５−アザス
ピロ［2.4］ヘプタン（ラセミ体）2.20gをエタノール20
mlに溶解し室温で攪拌下、これに、Ｌ−酒石酸1.14gを
エタノール30mlに溶解して加え、同温で２時間攪拌し
た。次いで析出晶を濾取、乾燥して無色結晶性粉末2.08
gを得た。これをメタノール36mlに加え１時間加熱還流
した。この時結晶は殆ど溶解するが完溶しない。室温で
２時間放冷、攪拌後、析出晶を濾取し、少量のメタノー
ルとエーテルで洗い、乾燥して標題化合物654mgを得
た。
得た化合物は、元素分析の結果（Ｓ）−７−アミノ−
５−ベンジル−４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘ
プタン二分子とＬ−酒石酸一分子の割合で塩を形成して
いることが推定された。無色結晶性粉末 分解点 208
〜217℃ 元素分析 ２×C13H16N2O・C4H6O6として 計算値 C 61.84, H 6.57, N 9.62 分析値 C 61.88, H 6.73, N 9.59 ［α］Ｄ−87.2゜（ｃ＝1.040,水） NMR（D2O,標準物質添加せず、水のピークを4.80とす
る）δ： 122〜1.34（4H相当,m） 3.53（1H相当,d,J＝12Hz） 3.90（1H相当,d,J＝7Hz） 3.95（1H相当,d.d,J＝7 and 12Hz） 4.32（1H相当,s） 4.48 and 4.67（各1H相当，各d,J＝15Hz） 7.34〜7.48（5H相当,m） 参考例8:（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−４−オキ
ソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン 実施例３で得た（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−
４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン Ｌ−酒
石酸塩437mgを10％水酸化ナトリウム水溶液10mlに加
え、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を15
％食塩水で２回洗い、乾燥（Na2SO4）後留去して標題化
合物324mg（定量的）を得た。
５−ベンジル−４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘ
プタン二分子とＬ−酒石酸一分子の割合で塩を形成して
いることが推定された。無色結晶性粉末 分解点 208
〜217℃ 元素分析 ２×C13H16N2O・C4H6O6として 計算値 C 61.84, H 6.57, N 9.62 分析値 C 61.88, H 6.73, N 9.59 ［α］Ｄ−87.2゜（ｃ＝1.040,水） NMR（D2O,標準物質添加せず、水のピークを4.80とす
る）δ： 122〜1.34（4H相当,m） 3.53（1H相当,d,J＝12Hz） 3.90（1H相当,d,J＝7Hz） 3.95（1H相当,d.d,J＝7 and 12Hz） 4.32（1H相当,s） 4.48 and 4.67（各1H相当，各d,J＝15Hz） 7.34〜7.48（5H相当,m） 参考例8:（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−４−オキ
ソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン 実施例３で得た（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−
４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン Ｌ−酒
石酸塩437mgを10％水酸化ナトリウム水溶液10mlに加
え、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を15
％食塩水で２回洗い、乾燥（Na2SO4）後留去して標題化
合物324mg（定量的）を得た。
油状化合物 光学純度 98.0％e.e. NMRスペクトルは参考例１で得たラセミ体と一致し
た。
た。
［α］Ｄ−76.6゜（ｃ＝1.177,メタノール） 実施例4:（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−４−オキ
ソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン Ｌ−マンデル酸
塩 ７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−５−アザス
ピロ［2.4］ヘプタン（ラセミ体）3.70gをエール10mlに
溶解し、室温で攪拌下Ｌ−マンデル酸2.61gをエーテル1
90mlに溶解した溶液を加え、室温で１時間攪拌した。次
いで析出晶を濾取し、無色結晶性粉末5.92gを得た。こ
の内4.85gをIPA73ml中に加熱還流下溶解し、室温で３時
間放冷攪拌後析出晶を濾取し、標題化合物200gを得た。
ソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン Ｌ−マンデル酸
塩 ７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−５−アザス
ピロ［2.4］ヘプタン（ラセミ体）3.70gをエール10mlに
溶解し、室温で攪拌下Ｌ−マンデル酸2.61gをエーテル1
90mlに溶解した溶液を加え、室温で１時間攪拌した。次
いで析出晶を濾取し、無色結晶性粉末5.92gを得た。こ
の内4.85gをIPA73ml中に加熱還流下溶解し、室温で３時
間放冷攪拌後析出晶を濾取し、標題化合物200gを得た。
無色結晶性粉末 分解点 164〜166℃ 元素分析 C13H16N2O・C8H8O3として 計算値 C 68.46, H 6.57, N 7.60 分析値 C 68.55, H 6.77, N 7.70 ［α］Ｄ−28.4゜（ｃ＝1.116,水） NMR（D2O,標準物質添加せず、水のピークを4.80とす
る）δ： 1.23〜1.32（4H,m）、3.52（1H,d.J＝12Hz） 3.88（1H,d.J＝7Hz） 3.94（1H,d.d,J＝7 and 12Hz） 4.47 and 4.66（各1H,各d,J＝15Hz） 4.98（1H,s）、7.33〜7.48（10H,m） 参考例9:（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−４−オキ
ソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン 実施例４で得た（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−
４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン Ｌ−マ
ンデル酸塩1.11gを10％水酸化ナトリウム水溶液に加
え、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を15
％食塩水で２回洗い、乾燥（Na2SO4）後留去して標題化
合物6.49g（定量的）を得た。
る）δ： 1.23〜1.32（4H,m）、3.52（1H,d.J＝12Hz） 3.88（1H,d.J＝7Hz） 3.94（1H,d.d,J＝7 and 12Hz） 4.47 and 4.66（各1H,各d,J＝15Hz） 4.98（1H,s）、7.33〜7.48（10H,m） 参考例9:（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−４−オキ
ソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン 実施例４で得た（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−
４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン Ｌ−マ
ンデル酸塩1.11gを10％水酸化ナトリウム水溶液に加
え、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を15
％食塩水で２回洗い、乾燥（Na2SO4）後留去して標題化
合物6.49g（定量的）を得た。
油状化合物。光学純度 95.4％e.e. NMRスペクトルは参考例１で得たラセミ体と一致し
た。
た。
参考例10:（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−４−オ
キソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン （−）−ジ−
ｐ−トルオイル Ｌ−酒石酸塩 ７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−５−アザス
ピロ［2.4］ヘプタン（ラセミ体）1.29gをエタノール10
mlに溶解し、室温で攪拌中に、（−）−ジ−ｐ−トルオ
イル−Ｌ−酒石酸2.30gをエタノール30mlに溶解して加
えた。この時、直ちに結晶が析出した。30分間加熱還流
後、室温で放冷し、析出物を濾取して結晶性粉末2.73g
を得た。
キソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン （−）−ジ−
ｐ−トルオイル Ｌ−酒石酸塩 ７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−５−アザス
ピロ［2.4］ヘプタン（ラセミ体）1.29gをエタノール10
mlに溶解し、室温で攪拌中に、（−）−ジ−ｐ−トルオ
イル−Ｌ−酒石酸2.30gをエタノール30mlに溶解して加
えた。この時、直ちに結晶が析出した。30分間加熱還流
後、室温で放冷し、析出物を濾取して結晶性粉末2.73g
を得た。
得た粉末2.73gをメタノールと水の混合溶媒（20:1）7
4mlに加熱還流下溶解した。次いで室温で２時間放冷
し、析出晶を濾取し、1.13gの無色結晶を得た。この内
1.00gをメタノール−水混合溶媒（20:1）45mlから、先
と同様にして再結晶させ、0.53gを無色結晶を得た。
4mlに加熱還流下溶解した。次いで室温で２時間放冷
し、析出晶を濾取し、1.13gの無色結晶を得た。この内
1.00gをメタノール−水混合溶媒（20:1）45mlから、先
と同様にして再結晶させ、0.53gを無色結晶を得た。
この内0.40gをメタノールと水の混合溶媒（20:1）15m
lに加え、35分間加熱還流したが、結晶は完溶したかっ
た。次いで室温で15時間放冷し、析出晶を濾取し、少量
のメタノールおよびジエチルエーテルで洗い、真空乾燥
して標題化合物0.28gを得た。無色結晶性粉末。分解点
210〜211℃ 元素分析 C33H16N2O9・1/2H2Oとして 計算値 C 68.80, H 5.77, N 4.58 分析値 C 65.24, H 5.74, N 4.72 ［α］Ｄ＋17.32゜（ｃ＝1.030,DMSO） NMR（DMSO−d6・D2O）δ： 0.99〜1.25（4H,m）、2.39（6H,s） 3.30（1H,d.d,J＝2 and 11Hz） 3.66（1H,d.d,J＝7 and 11Hz） 3.74（1H,d.d,J＝2 and 7Hz） 4.36 and 4.51（各1H,各d,J＝15.5Hz） 5.65（2H,s）、7.25〜7.40（5H,m） 7.37 and 7.90（各4H,各d,J＝8Hz） 参考例11:（Ｒ）−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ
−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン 参考例10で得た（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−
４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン （−）
−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩271mgを10％水酸
化ナトリウム水溶液3mlに加え、クロロホルム約5mlで３
回抽出した。クロロホルム層を15％食塩水で２回洗い、
乾燥（Na2SO4）後留去して、標題化合物99.9mg（定量
的）を得た。
lに加え、35分間加熱還流したが、結晶は完溶したかっ
た。次いで室温で15時間放冷し、析出晶を濾取し、少量
のメタノールおよびジエチルエーテルで洗い、真空乾燥
して標題化合物0.28gを得た。無色結晶性粉末。分解点
210〜211℃ 元素分析 C33H16N2O9・1/2H2Oとして 計算値 C 68.80, H 5.77, N 4.58 分析値 C 65.24, H 5.74, N 4.72 ［α］Ｄ＋17.32゜（ｃ＝1.030,DMSO） NMR（DMSO−d6・D2O）δ： 0.99〜1.25（4H,m）、2.39（6H,s） 3.30（1H,d.d,J＝2 and 11Hz） 3.66（1H,d.d,J＝7 and 11Hz） 3.74（1H,d.d,J＝2 and 7Hz） 4.36 and 4.51（各1H,各d,J＝15.5Hz） 5.65（2H,s）、7.25〜7.40（5H,m） 7.37 and 7.90（各4H,各d,J＝8Hz） 参考例11:（Ｒ）−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ
−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン 参考例10で得た（Ｒ）−７−アミノ−５−ベンジル−
４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン （−）
−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩271mgを10％水酸
化ナトリウム水溶液3mlに加え、クロロホルム約5mlで３
回抽出した。クロロホルム層を15％食塩水で２回洗い、
乾燥（Na2SO4）後留去して、標題化合物99.9mg（定量
的）を得た。
油状化合物。光学純度 97.0％e.e. ［α］Ｄ 78.69゜（ｃ＝0.668,メタノール） NMRは参考例１で得たラセミ体と一致した。
実施例5:（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−４−オキ
ソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン（＋）−ジ−ｐ−
トルオイル Ｄ−酒石酸塩 ７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−アザスピロ
［2.4］ヘプタン（ラセミ体）1.35gをエタノール20mlに
溶解し、室温で攪拌下に（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−
Ｄ−酒石酸・一水和物2.52gをエタノール30mlに溶解し
て加え、20分間加熱還流した。次いで、室温で6.5時間
放冷して、析出物を濾取し結晶性粉末324gを得た。これ
をメタノールと水の混合溶媒（20:1）150mlに加熱還流
下溶解した後、０〜５℃に冷却して15時間攪拌し、析出
晶を濾取して、0.93gの無色結晶を得た。
ソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン（＋）−ジ−ｐ−
トルオイル Ｄ−酒石酸塩 ７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−アザスピロ
［2.4］ヘプタン（ラセミ体）1.35gをエタノール20mlに
溶解し、室温で攪拌下に（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−
Ｄ−酒石酸・一水和物2.52gをエタノール30mlに溶解し
て加え、20分間加熱還流した。次いで、室温で6.5時間
放冷して、析出物を濾取し結晶性粉末324gを得た。これ
をメタノールと水の混合溶媒（20:1）150mlに加熱還流
下溶解した後、０〜５℃に冷却して15時間攪拌し、析出
晶を濾取して、0.93gの無色結晶を得た。
この結晶0.93gをメタノールと水の混合溶媒（20:1）3
0mlから先と同様にして再度再結晶を行ない、0.56gの無
色結晶を得た。これをメタノールと水の混合溶媒（20:
1）22mlに加え、２時間加熱還流し結晶を完溶させた。
次いで室温で15時間放冷し、析出物を濾取し、少量のメ
タノールおよびジエチルエーテルで洗い、真空乾燥し
て、標題化合物0.35gを得た。無色結晶性粉末 分解点
209〜211℃ 元素分析 C33H34N2O9・1/2H2Oとして 計算値 C 68.40, H 5.77, N 4.58 分析値 C 65.00, H 5.67, N 4.70 ［α］Ｄ＋16.34゜（ｃ＝1.068,DMSO） NMR（DMSO−d6・D2O）δ： 0.99〜1.25（4H,m）、2.39（6H,s） 3.29（1H,d.d,J＝2 and 11.5Hz） 3.66（1H,d.d,J＝7 and 11.5Hz） 3.74（1H,d.d,J＝2 and 7Hz） 4.36 and 4.51（各1H,各d,J＝15Hz） 5.64（2H,S）、7.25〜7.40（5H,m） 7.36 and 7.90（各4H,各d,J＝8Hz） 参考例12:（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−４−オ
キソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン 実施例５で得た（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−
４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン （＋）
−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩271mgを10％水酸
化ナトリウム水溶液3mlに加え、クロロホルム約5mlで３
回抽出した。クロロホルム層を15％食塩水で２回洗い、
乾燥（Na2SO4）後留去して標題化合物100.6mg（定量
的）を得た。油状化合物 光学純度 97.9％e.e. NMRは参考例１で得たラセミ体と一致した。
0mlから先と同様にして再度再結晶を行ない、0.56gの無
色結晶を得た。これをメタノールと水の混合溶媒（20:
1）22mlに加え、２時間加熱還流し結晶を完溶させた。
次いで室温で15時間放冷し、析出物を濾取し、少量のメ
タノールおよびジエチルエーテルで洗い、真空乾燥し
て、標題化合物0.35gを得た。無色結晶性粉末 分解点
209〜211℃ 元素分析 C33H34N2O9・1/2H2Oとして 計算値 C 68.40, H 5.77, N 4.58 分析値 C 65.00, H 5.67, N 4.70 ［α］Ｄ＋16.34゜（ｃ＝1.068,DMSO） NMR（DMSO−d6・D2O）δ： 0.99〜1.25（4H,m）、2.39（6H,s） 3.29（1H,d.d,J＝2 and 11.5Hz） 3.66（1H,d.d,J＝7 and 11.5Hz） 3.74（1H,d.d,J＝2 and 7Hz） 4.36 and 4.51（各1H,各d,J＝15Hz） 5.64（2H,S）、7.25〜7.40（5H,m） 7.36 and 7.90（各4H,各d,J＝8Hz） 参考例12:（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−４−オ
キソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン 実施例５で得た（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−
４−オキソ−５−アザスピロ［2.4］ヘプタン （＋）
−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩271mgを10％水酸
化ナトリウム水溶液3mlに加え、クロロホルム約5mlで３
回抽出した。クロロホルム層を15％食塩水で２回洗い、
乾燥（Na2SO4）後留去して標題化合物100.6mg（定量
的）を得た。油状化合物 光学純度 97.9％e.e. NMRは参考例１で得たラセミ体と一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 209/54 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−
アザスピロ［2.4］ヘプタン２分子とＤ−酒石酸３分子
の割合からなる塩
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2274195A JP2964420B2 (ja) | 1990-10-12 | 1990-10-12 | アザスピロヘプタン誘導体の塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2274195A JP2964420B2 (ja) | 1990-10-12 | 1990-10-12 | アザスピロヘプタン誘導体の塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04149174A JPH04149174A (ja) | 1992-05-22 |
| JP2964420B2 true JP2964420B2 (ja) | 1999-10-18 |
Family
ID=17538359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2274195A Expired - Fee Related JP2964420B2 (ja) | 1990-10-12 | 1990-10-12 | アザスピロヘプタン誘導体の塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2964420B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69622862T2 (de) * | 1995-05-26 | 2003-03-27 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von zyklischen verbindungen |
-
1990
- 1990-10-12 JP JP2274195A patent/JP2964420B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04149174A (ja) | 1992-05-22 |
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