JPS6234035B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6234035B2 JPS6234035B2 JP705880A JP705880A JPS6234035B2 JP S6234035 B2 JPS6234035 B2 JP S6234035B2 JP 705880 A JP705880 A JP 705880A JP 705880 A JP705880 A JP 705880A JP S6234035 B2 JPS6234035 B2 JP S6234035B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- acid
- piperidinecarboxylic acid
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は（2R・4R）−４−アルキル−２−ピペ
リジンカルボン酸またはそのＬ−酒石酸塩の製造
方法に関するものである。さらに詳しくは、優れ
た抗血液凝固作用を有する（2R・4R）−１−（N2
−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニル）−４−
アルキル−２−ピペリジンカルボン酸の中間体で
ある（2R・4R）−４−アルキル−２−ピペリジン
カルボン酸またはそのＬ−酒石酸塩の製造方法に
関するものである。
リジンカルボン酸またはそのＬ−酒石酸塩の製造
方法に関するものである。さらに詳しくは、優れ
た抗血液凝固作用を有する（2R・4R）−１−（N2
−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニル）−４−
アルキル−２−ピペリジンカルボン酸の中間体で
ある（2R・4R）−４−アルキル−２−ピペリジン
カルボン酸またはそのＬ−酒石酸塩の製造方法に
関するものである。
抗血液凝固作用を有するN2−アリールスルホ
ニル−Ｌ−アルギニンアミド類の中間体として有
用である４−アルキル−２−ピペリジンカルボン
酸に関しては既に特願昭51−150064で出願した
が、その後検討の結果４−アルキル−２−ピペリ
ジンカルボン酸には４種類の光学異性体が含まれ
ており、その中の一種である（2R・4R）−４−ア
ルキル−２−ピペリジンカルボン酸が抗血液凝固
作用における顕著な薬理作用発現をうながす重要
な主因となつていることが判明した。
ニル−Ｌ−アルギニンアミド類の中間体として有
用である４−アルキル−２−ピペリジンカルボン
酸に関しては既に特願昭51−150064で出願した
が、その後検討の結果４−アルキル−２−ピペリ
ジンカルボン酸には４種類の光学異性体が含まれ
ており、その中の一種である（2R・4R）−４−ア
ルキル−２−ピペリジンカルボン酸が抗血液凝固
作用における顕著な薬理作用発現をうながす重要
な主因となつていることが判明した。
４種類からなる光学異性体を分割する方法は未
だ知られていないが、種々の分割方法を検討した
結果、Ｌ−酒石酸を使用すれば、特に顕著な有効
性を与える（2R・4R）−４−アルキル−２−ピペ
リジンカルボン酸を高収率で単離できることを見
出し本発明に到達した。
だ知られていないが、種々の分割方法を検討した
結果、Ｌ−酒石酸を使用すれば、特に顕著な有効
性を与える（2R・4R）−４−アルキル−２−ピペ
リジンカルボン酸を高収率で単離できることを見
出し本発明に到達した。
すなわち本発明は４−アルキル−２−ピペリジ
ンカルボン酸を水または水性溶媒中Ｌ−酒石酸と
接触させることにより（2R・4R）−４−アルキル
−２−ピペリジンカルボン酸塩を得、必要に応じ
て該Ｌ−酒石酸塩からＬ−酒石酸を脱離除去する
ことを特徴とする（2R・4R）−４−アルキル−２
−ピペリジンカルボン酸またはそのＬ−酒石酸塩
の製造方法に存する。
ンカルボン酸を水または水性溶媒中Ｌ−酒石酸と
接触させることにより（2R・4R）−４−アルキル
−２−ピペリジンカルボン酸塩を得、必要に応じ
て該Ｌ−酒石酸塩からＬ−酒石酸を脱離除去する
ことを特徴とする（2R・4R）−４−アルキル−２
−ピペリジンカルボン酸またはそのＬ−酒石酸塩
の製造方法に存する。
以下本発明を詳細に説明する。
本発明の４−アルキル−２−ピペリジンカルボ
ン酸のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基等のC1〜C5
の低級アルキル基が好ましい。
ン酸のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基等のC1〜C5
の低級アルキル基が好ましい。
４−アルキル−２−ピペリジンカルボン酸に
は、トランス体及びシス体が存在し、それぞれに
２種の光学異性体が存在する。
は、トランス体及びシス体が存在し、それぞれに
２種の光学異性体が存在する。
最終的な抗血液凝固剤であるN2−アリールス
ルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類とした際に顕
著な薬理活性を示す化合物はトランス体に属し、
中でも本発明で得られる（2R・4R）−４−アルキ
ル−２−ピペリジンカルボン酸がもう一方の光学
異性体である（2S・4S）−４−アルキル−２−ピ
ペリジンカルボン酸に比べ著しく優れた薬理活性
を示す。
ルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類とした際に顕
著な薬理活性を示す化合物はトランス体に属し、
中でも本発明で得られる（2R・4R）−４−アルキ
ル−２−ピペリジンカルボン酸がもう一方の光学
異性体である（2S・4S）−４−アルキル−２−ピ
ペリジンカルボン酸に比べ著しく優れた薬理活性
を示す。
本発明においてはトランス体及びシス体が任意
の割合で混在する４−アルキル−２−ピペリジン
カルボン酸から、あるいはあらかじめ分離された
トランス体からも高純度の（2R・4R）−４−アル
キル−２−ピペリジンカルボン酸を取得すること
ができる。
の割合で混在する４−アルキル−２−ピペリジン
カルボン酸から、あるいはあらかじめ分離された
トランス体からも高純度の（2R・4R）−４−アル
キル−２−ピペリジンカルボン酸を取得すること
ができる。
従つて本発明において原料となる４−アルキル
−２−ピペリジンカルボン酸とは、トランス体及
びシス体が任意の割合で混在するもの、さらには
トランス体のみのものも包含する。
−２−ピペリジンカルボン酸とは、トランス体及
びシス体が任意の割合で混在するもの、さらには
トランス体のみのものも包含する。
以下（2R・4R）−４−アルキル−２−ピペリジ
ンカルボン酸の製造方法を説明する。
ンカルボン酸の製造方法を説明する。
４−アルキル−２−ピペリジンカルボン酸とＬ
−酒石酸とを水あるいは水性溶媒中で混合する。
水性溶媒とは水及び親水性溶媒例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール等の低級アルコー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、アセトン等との混合溶媒である。混合割合
は水に対し親水性溶媒３−500重量倍の割合で混
合するのが好ましい。あるいは最初水に４−アル
キル−２−ピペリジンカルボン酸とＬ−酒石酸を
添加溶解後、親水性溶媒を添加してもよい。
−酒石酸とを水あるいは水性溶媒中で混合する。
水性溶媒とは水及び親水性溶媒例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール等の低級アルコー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、アセトン等との混合溶媒である。混合割合
は水に対し親水性溶媒３−500重量倍の割合で混
合するのが好ましい。あるいは最初水に４−アル
キル−２−ピペリジンカルボン酸とＬ−酒石酸を
添加溶解後、親水性溶媒を添加してもよい。
４−アルキル−２−ピペリジンカルボン酸とＬ
−酒石酸との使用量はカルボン酸１モルに対しＬ
−酒石酸1.5〜0.7モル、好ましくは等モル使用す
る。また４−アルキル−２−ピペリジンカルボン
酸は溶媒に対し１〜30重量％の範囲が好ましい。
−酒石酸との使用量はカルボン酸１モルに対しＬ
−酒石酸1.5〜0.7モル、好ましくは等モル使用す
る。また４−アルキル−２−ピペリジンカルボン
酸は溶媒に対し１〜30重量％の範囲が好ましい。
４−アルキル−２−ピペリジンカルボン酸とＬ
−酒石酸の添加順序はどちらが先でもよく、また
双方を別々の溶媒にとかしてから混合してもよ
い。
−酒石酸の添加順序はどちらが先でもよく、また
双方を別々の溶媒にとかしてから混合してもよ
い。
反応温度は、双方が均一に溶解する温度が好ま
しく、特に限定されないが、室温から溶媒の沸点
までが好ましい。
しく、特に限定されないが、室温から溶媒の沸点
までが好ましい。
また必要に応じて親水性溶媒を追加してもよ
い。
い。
本法によれば得られる結晶はほぼ100％が
（2R・4R）−４−アルキル−２−ピペリジンカル
ボン酸とＬ−酒石酸の１：１の塩であり、他の光
学異性体のＬ−酒石酸塩は結晶化しない。従つて
得られる結晶は取し、付着した母液を洗滌する
のみで高純度のＬ−酒石酸塩が得られる。必要に
応じて水−アルコール、好ましくは水−エタノー
ル系溶媒から再結晶することができる。
（2R・4R）−４−アルキル−２−ピペリジンカル
ボン酸とＬ−酒石酸の１：１の塩であり、他の光
学異性体のＬ−酒石酸塩は結晶化しない。従つて
得られる結晶は取し、付着した母液を洗滌する
のみで高純度のＬ−酒石酸塩が得られる。必要に
応じて水−アルコール、好ましくは水−エタノー
ル系溶媒から再結晶することができる。
上述の方法は４−アルキル−２−ピペリジンカ
ルボン酸が、トランス体及びシス体の任意の割合
の混合物の場合、及びトランス体のみの場合でも
適用できる。トランス体を出発原料とする場合
は、４−アルキル−２−ピペリジンカルボン酸を
低級アルコールでエステル化し、シス体及びトラ
ンス体を蒸留で分別することによりトランス体を
得、これを加水分解してトランス体の４−アルキ
ル−２−ピペリジン酸を得ることができる。
ルボン酸が、トランス体及びシス体の任意の割合
の混合物の場合、及びトランス体のみの場合でも
適用できる。トランス体を出発原料とする場合
は、４−アルキル−２−ピペリジンカルボン酸を
低級アルコールでエステル化し、シス体及びトラ
ンス体を蒸留で分別することによりトランス体を
得、これを加水分解してトランス体の４−アルキ
ル−２−ピペリジン酸を得ることができる。
得られた（2R・4R）−４−アルキル−２−ピペ
リジンカルボン酸のＬ−酒石酸塩から必要に応じ
てＬ−酒石酸を脱離除去し、（2R・4R）−４−ア
ルキル−２−ピペリジンカルボン酸を得ることが
できる。最終的な抗血液凝固剤を合成する際に、
Ｌ−酒石酸塩のまま次の反応に供じても良いが、
Ｌ−酒石酸をあらかじめ脱離しておくことが好ま
しい。
リジンカルボン酸のＬ−酒石酸塩から必要に応じ
てＬ−酒石酸を脱離除去し、（2R・4R）−４−ア
ルキル−２−ピペリジンカルボン酸を得ることが
できる。最終的な抗血液凝固剤を合成する際に、
Ｌ−酒石酸塩のまま次の反応に供じても良いが、
Ｌ−酒石酸をあらかじめ脱離しておくことが好ま
しい。
脱離方法は通常の方法で良く、好適には強酸性
イオン交換樹脂を用い常法に従いＬ−酒石酸を除
去する。あるいはＬ−酒石酸塩を直接エステル化
し蒸留により（2R・4R）４−アルキル−２−ピ
ペリジンカルボン酸エステルとＬ−酒石酸エステ
ルとして分別することが出来る。
イオン交換樹脂を用い常法に従いＬ−酒石酸を除
去する。あるいはＬ−酒石酸塩を直接エステル化
し蒸留により（2R・4R）４−アルキル−２−ピ
ペリジンカルボン酸エステルとＬ−酒石酸エステ
ルとして分別することが出来る。
上述の方法で得られた（2R・4R）−４−アルキ
ル−２−ピペリジンカルボン酸またはそのＬ−酒
石酸塩はN2−アリールスルホニル−Ｌ−アルギ
ニンアミド類の中間体となる。N2−アリールス
ルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類の中で特に有
効な抗血液凝固作用を有する（2R・4R）−１−
〔N2−（３−メチル−１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニ
ル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸を
例にとり合成経路を説明する。
ル−２−ピペリジンカルボン酸またはそのＬ−酒
石酸塩はN2−アリールスルホニル−Ｌ−アルギ
ニンアミド類の中間体となる。N2−アリールス
ルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類の中で特に有
効な抗血液凝固作用を有する（2R・4R）−１−
〔N2−（３−メチル−１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニ
ル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸を
例にとり合成経路を説明する。
Ｒはメチル基、エチル基、プロピル基等のC1
〜C5の低級アルキル基を示す。式中の＊は不斉
炭素原子を示す。N2−Boc−ニトロ−Ｌ−アルギ
ニン（）と（2R・4R）４−メチル−２−ピペ
リジンカルボン酸エステル（）をイソブチルク
ロロホルメートを用いた混酸性で縮合すると化合
物（）が得られる。無水塩酸−酢酸エチルエス
テル等の強酸下で処理するとBoc基は酸分解し脱
離し化合物（）となる。（）に３−メチルキ
ノリン−８−スルホニルクロリドを塩基存在下に
縮合させると化合物（）に縮合させると化合物
（）が得られる。（）をNaOH水溶液中で加水
分解し、それをPd−Ｃ触媒を用い水素雰囲気中
で還元を行なうとグアニジノ基の保護基であるニ
トロ基とピリジン環が水素化され抗血液凝固作用
の強い最終物質を得ることが出来る。
〜C5の低級アルキル基を示す。式中の＊は不斉
炭素原子を示す。N2−Boc−ニトロ−Ｌ−アルギ
ニン（）と（2R・4R）４−メチル−２−ピペ
リジンカルボン酸エステル（）をイソブチルク
ロロホルメートを用いた混酸性で縮合すると化合
物（）が得られる。無水塩酸−酢酸エチルエス
テル等の強酸下で処理するとBoc基は酸分解し脱
離し化合物（）となる。（）に３−メチルキ
ノリン−８−スルホニルクロリドを塩基存在下に
縮合させると化合物（）に縮合させると化合物
（）が得られる。（）をNaOH水溶液中で加水
分解し、それをPd−Ｃ触媒を用い水素雰囲気中
で還元を行なうとグアニジノ基の保護基であるニ
トロ基とピリジン環が水素化され抗血液凝固作用
の強い最終物質を得ることが出来る。
以上のようにして得られた（2R・4R）−１−
〔N2−（３−メチル−１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニ
ル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸
は、４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸のト
ランス体のもう一方の光学異性体である（2S・
4S）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸か
ら同様にして得られる（2S・4S）−１−〔N2−（３
−メチル−１・２・３・４−テトラヒドロ−８−
キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メ
チル−２−ピペリジンカルボン酸に比べ抗血液凝
固作用は約3500倍の効果がある。
〔N2−（３−メチル−１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニ
ル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸
は、４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸のト
ランス体のもう一方の光学異性体である（2S・
4S）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸か
ら同様にして得られる（2S・4S）−１−〔N2−（３
−メチル−１・２・３・４−テトラヒドロ−８−
キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メ
チル−２−ピペリジンカルボン酸に比べ抗血液凝
固作用は約3500倍の効果がある。
以上詳述したように本発明によれば、抗血液凝
固剤の中間体として有用な（2R・4R）−４−アル
キル−２−ピペリジンカルボン酸を高収率、高純
度で得ることができる。
固剤の中間体として有用な（2R・4R）−４−アル
キル−２−ピペリジンカルボン酸を高収率、高純
度で得ることができる。
以下本発明を実施例により説明する。
なお実施例において使用する４−アルキル−２
−ピペリジンカルボン酸およびそのアルキルエス
テルは特願昭51−150064に記載された方法に準じ
て合成した。
−ピペリジンカルボン酸およびそのアルキルエス
テルは特願昭51−150064に記載された方法に準じ
て合成した。
実施例 １
(A) エチル ４−メチル−２−ピペリジンカルボ
キシレートからトランス体及びシス体の分離 減圧蒸留によつてシス体及びトランス体を分
離した。
キシレートからトランス体及びシス体の分離 減圧蒸留によつてシス体及びトランス体を分
離した。
トランス体 沸点 85〜７℃／７mmHg
シス体 沸点 107〜８℃〜５mmHg
(B) トランス体の光学分割
エチル ４−メチル−２−ピペリジンカルボ
キシレート（トランス体99.7％、シス体0.3
％）ラセミ体を過剰の濃塩酸中で４時間還流し
た後塩酸を留去すると、４−メチル−２−ピペ
リジンカルボン酸塩酸塩を得る。通常の方法に
より４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸塩
酸塩をイオン交換樹脂（ダイヤイオンSK−
112、商品名、三菱化成工業(株)社製）で処理
し、４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸の
ラセミ体を得る。このラセミ体、143.2ｇを95
％エチルアルコール2900ml中で煮沸し、Ｌ−酒
石酸150ｇを加え、冷却後、沈澱した塩をろ過
し145.9ｇの粗結晶を得る。
キシレート（トランス体99.7％、シス体0.3
％）ラセミ体を過剰の濃塩酸中で４時間還流し
た後塩酸を留去すると、４−メチル−２−ピペ
リジンカルボン酸塩酸塩を得る。通常の方法に
より４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸塩
酸塩をイオン交換樹脂（ダイヤイオンSK−
112、商品名、三菱化成工業(株)社製）で処理
し、４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸の
ラセミ体を得る。このラセミ体、143.2ｇを95
％エチルアルコール2900ml中で煮沸し、Ｌ−酒
石酸150ｇを加え、冷却後、沈澱した塩をろ過
し145.9ｇの粗結晶を得る。
粗結晶を90％エチルアルコール1000mlから再
結晶すると（2R・4R）−４−メチル−２−ピペ
リジンカルボン酸−Ｌ−酒石酸塩が得られる。
このものの物性は以下の通りである。
結晶すると（2R・4R）−４−メチル−２−ピペ
リジンカルボン酸−Ｌ−酒石酸塩が得られる。
このものの物性は以下の通りである。
融点 183.9〜185.0℃
〔α〕２６ Ｄ＝＋4.4（Ｃ＝10in H2O）
元素分析値 C11N19NO8として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 45.05 6.53 4.77
実測値 45.12 6.48 4.70
Ｘ線回折により、本化合物は（2R・4R）−４
−メチル−２−ピペリジンカルボン酸とＬ−酒
石酸の１：１の化合物である。
−メチル−２−ピペリジンカルボン酸とＬ−酒
石酸の１：１の化合物である。
本化合物は常法に従つてイオン交換樹脂（ダ
イヤイオンSK−112）2000mlを使用し、３％水
酸化アンモニウム水溶液で溶出し、溶媒を留去
すると63.0ｇの（2R・4R）−４−メチル−２−
ピペリジンカルボン酸が粉末状で得られた。こ
の化合物をエチルアルコール−水から再結晶し
たものの物性値を以下に示す。
イヤイオンSK−112）2000mlを使用し、３％水
酸化アンモニウム水溶液で溶出し、溶媒を留去
すると63.0ｇの（2R・4R）−４−メチル−２−
ピペリジンカルボン酸が粉末状で得られた。こ
の化合物をエチルアルコール−水から再結晶し
たものの物性値を以下に示す。
融点 275.0〜277.8℃
〔α〕１８ Ｄ＝−18.0（Ｃ＝10in 2N−HCl）
元素分析値 C7H13NO2として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 58.72 9.15 9.78
実測値 58.80 9.09 9.71
光学対掌体を含有する母液を濃縮、乾燥し、
上述したと同様の方法で処理し、64.6ｇの
（2S・4S）−４−メチル−２−ピペリジンカル
ボン酸を得た。物性値は以下の通りである。
上述したと同様の方法で処理し、64.6ｇの
（2S・4S）−４−メチル−２−ピペリジンカル
ボン酸を得た。物性値は以下の通りである。
融点 275.0〜277.8℃
〔α〕２４ Ｄ＝＋17.8（＝10in 2NHCl）
元素分析値 C7H13NO2として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 58.72 9.15 9.78
実測値 58.82 9.10 9.69
実施例 ２
４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸225.7
ｇ（トランス体77.2％、シス体22.8％）とＬ−酒
石酸236.2ｇに水480mlを加え加熱溶解後420mlの
水を留去しエチルアルコール３を加熱しつつ加
える。室温で１時間さらに氷冷下で２時間撹拌し
た後、析出した結晶を取する。結晶を220mlの
水に加熱下溶解し50mlの水を留去し加熱撹拌下エ
チルアルコール1.5を加えて再結晶すると
（2R・4R）−４−メチル−２−ピペリジンカルボ
ン173.1ｇ（97％）の付加塩を得る。
ｇ（トランス体77.2％、シス体22.8％）とＬ−酒
石酸236.2ｇに水480mlを加え加熱溶解後420mlの
水を留去しエチルアルコール３を加熱しつつ加
える。室温で１時間さらに氷冷下で２時間撹拌し
た後、析出した結晶を取する。結晶を220mlの
水に加熱下溶解し50mlの水を留去し加熱撹拌下エ
チルアルコール1.5を加えて再結晶すると
（2R・4R）−４−メチル−２−ピペリジンカルボ
ン173.1ｇ（97％）の付加塩を得る。
融点 183〜185℃
〔α〕D＝＋4.6（Ｃ＝10in H2O）
実施例１(B)と同様の方法で処理すると76ｇ（90
％）の（2R・4R）４−メチル−２−ピペリジン
カルボン酸を得る。
％）の（2R・4R）４−メチル−２−ピペリジン
カルボン酸を得る。
融点 275〜277.5℃
〔α〕１８ Ｄ＝−17.9（Ｃ＝10in 2N HCl）
実施例 ３
（2R・4R）−１−〔N2−（３−メチル−１・２・
３・４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペ
リジンカルボン酸の製造。
３・４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペ
リジンカルボン酸の製造。
(A) エチル（2R・4R）−４−メチル−２−ピペリ
ジンカルボキシレートの合成 （2R・4R）−４−メチル）−２−ピペリジン
カルボン酸51.6ｇを無水エチルアルコール中30
℃以下で撹拌しつつチオニルクロライド128.6
ｇを滴下し、室温で１時間、さらに還流下１時
間反応させる。溶媒を留去し、残渣をベンゼン
500mlに溶解し、５％炭酸カリウム100ml、飽和
食塩水200mlで洗滌し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。ベンゼンを留去し、残つた液体を真
空蒸留すると、57.4ｇのエチル（2R・4R）−４
−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートが
得られた。物性は以下の通りである。
ジンカルボキシレートの合成 （2R・4R）−４−メチル）−２−ピペリジン
カルボン酸51.6ｇを無水エチルアルコール中30
℃以下で撹拌しつつチオニルクロライド128.6
ｇを滴下し、室温で１時間、さらに還流下１時
間反応させる。溶媒を留去し、残渣をベンゼン
500mlに溶解し、５％炭酸カリウム100ml、飽和
食塩水200mlで洗滌し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。ベンゼンを留去し、残つた液体を真
空蒸留すると、57.4ｇのエチル（2R・4R）−４
−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートが
得られた。物性は以下の通りである。
沸点 83〜85℃／７mmHg
〔α〕２２ Ｄ＝−24.0（Ｃ＝5inエチルアルコール）
元素分析値 C9H17NO2として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 63.13 10.00 8.18
実測値 63.20 9.96 8.12
(B) エチル（2R・4R）−１−〔ＮG−ニトロ−N2
−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アルギニ
ル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシ
レート ＮG−ニトロ−N2−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−アルギニン28.5ｇを450mlの無水テト
ラヒドロフラン中に溶解した溶液を−20℃に保
持し、撹拌しながら、トリエチルアミン９ｇ次
いでイソブチルクロロフオルメート（12.2ｇ）
を加える。10分後さらにエチル（2R・4R）−４
−メチル−２−ピペリジンカルボキシレート
15.2ｇを加え、−20℃で混合物を10分間撹拌す
る。この時点で反応混合物を室温まで加温し、
溶媒を蒸発除去し、エチルアセテート400mlに
残渣を溶解する。次いで水200ml、５％の炭酸
水素ナトリウム溶液100ml、10％のクエン酸溶
液100mlさらに水200mlで順次洗浄し、エチルア
セテート溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。エチルアセテートを留去すると31.3ｇ
（74.5％）のエチル（2R・4R）−１−〔ＮG−ニ
トロ−N2−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカ
ルボキシレートがシロツプ状で得られた。
−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アルギニ
ル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシ
レート ＮG−ニトロ−N2−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−アルギニン28.5ｇを450mlの無水テト
ラヒドロフラン中に溶解した溶液を−20℃に保
持し、撹拌しながら、トリエチルアミン９ｇ次
いでイソブチルクロロフオルメート（12.2ｇ）
を加える。10分後さらにエチル（2R・4R）−４
−メチル−２−ピペリジンカルボキシレート
15.2ｇを加え、−20℃で混合物を10分間撹拌す
る。この時点で反応混合物を室温まで加温し、
溶媒を蒸発除去し、エチルアセテート400mlに
残渣を溶解する。次いで水200ml、５％の炭酸
水素ナトリウム溶液100ml、10％のクエン酸溶
液100mlさらに水200mlで順次洗浄し、エチルア
セテート溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。エチルアセテートを留去すると31.3ｇ
（74.5％）のエチル（2R・4R）−１−〔ＮG−ニ
トロ−N2−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカ
ルボキシレートがシロツプ状で得られた。
I.R.（KBr）：3300、1730、1680cm-1
(C) エチル（2R・4R）−１−（ＮG−ニトロ−Ｌ−
アルギニル）−４−メチル−２−ピペリジンカ
ルボキシレート塩酸塩 エチル（2R・4R）−１−〔ＮG−ニトロ−N2
−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アルギニ
ル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシ
レート30ｇを30mlのエチルアセテートに溶解
し、撹拌下０℃で10％の無水塩化水素−エチル
アセテートを80ml加える。３時間後この溶液に
無水エチルエーテル200mlを加えると、粘稠な
油状物質が得られた。この物質をろ過し、無水
エチルエーテルで洗滌すると（2R・4R）−１−
〔ＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニル）−４−メチル
−２−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩が無
定形固体として得られた。
アルギニル）−４−メチル−２−ピペリジンカ
ルボキシレート塩酸塩 エチル（2R・4R）−１−〔ＮG−ニトロ−N2
−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アルギニ
ル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシ
レート30ｇを30mlのエチルアセテートに溶解
し、撹拌下０℃で10％の無水塩化水素−エチル
アセテートを80ml加える。３時間後この溶液に
無水エチルエーテル200mlを加えると、粘稠な
油状物質が得られた。この物質をろ過し、無水
エチルエーテルで洗滌すると（2R・4R）−１−
〔ＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニル）−４−メチル
−２−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩が無
定形固体として得られた。
(D) エチル（2R・4R）−１−〔ＮG−ニトロ−N2
−（３−メチル−８−キノリンスルホニル）−Ｌ
−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジン
カルボキシレート エチル（2R・4R）−１−（ＮG−ニトロ−Ｌ−
アルギニル）−４−メチル−２−ピペリジンカ
ルボキシレート塩酸塩25ｇをクロロホルム200
mlに溶解し、撹拌下５℃に保持しつつ、トリエ
チルアミン18.5ｇ及び３−メチル−８−キノリ
ンスルホニルクロライド14.7ｇを順次加え、続
いて室温で３時間撹拌する。撹拌終了後、溶液
を水50mlで２度洗滌し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を蒸発除去後、50ｇのシリカゲ
ルを用いて、クロマトグラフイーを行ない３％
メタノール−クロロホルムで溶出した。溶出分
の溶媒を留去すると32.5ｇ（92.1％）のエチル
（2R・4R）−１−〔ＮG−ニトロ−N2（３−メチ
ル−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニ
ル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシ
レートが固体として得られた。
−（３−メチル−８−キノリンスルホニル）−Ｌ
−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジン
カルボキシレート エチル（2R・4R）−１−（ＮG−ニトロ−Ｌ−
アルギニル）−４−メチル−２−ピペリジンカ
ルボキシレート塩酸塩25ｇをクロロホルム200
mlに溶解し、撹拌下５℃に保持しつつ、トリエ
チルアミン18.5ｇ及び３−メチル−８−キノリ
ンスルホニルクロライド14.7ｇを順次加え、続
いて室温で３時間撹拌する。撹拌終了後、溶液
を水50mlで２度洗滌し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を蒸発除去後、50ｇのシリカゲ
ルを用いて、クロマトグラフイーを行ない３％
メタノール−クロロホルムで溶出した。溶出分
の溶媒を留去すると32.5ｇ（92.1％）のエチル
（2R・4R）−１−〔ＮG−ニトロ−N2（３−メチ
ル−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニ
ル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシ
レートが固体として得られた。
I.R.（KBr）：3250、1725、1640cm-1
(E) （2R・4R）−１−〔ＮG−ニトロ−N2−（３−
メチル−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アル
ギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボ
ン酸 エチル（2R・4R）−１−〔ＮG−ニトロ−N2
（３−メチル−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−
アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカ
ルボキシレート32.5ｇをエタノール100mlと1N
水酸化ナトリウム水溶液100ml混合溶媒中に溶
解し、室温で24時間撹拌する。その後1N塩酸
で中和し、70mlに濃縮する。溶液を1N水酸化
ナトリウムでPH11とし、エチルアセテート100
mlその後クロロホルム100mlで洗滌し、1N塩酸
で酸性にする。生じた沈澱をろ過し、水20mlで
洗滌し、27ｇ（95％）の（2R・4R）−１−〔ＮG
−ニトロ−N2−（３−メチル−８−キノリンス
ルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２
−ピペリジンカルボン酸が得られた。
メチル−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アル
ギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボ
ン酸 エチル（2R・4R）−１−〔ＮG−ニトロ−N2
（３−メチル−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−
アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカ
ルボキシレート32.5ｇをエタノール100mlと1N
水酸化ナトリウム水溶液100ml混合溶媒中に溶
解し、室温で24時間撹拌する。その後1N塩酸
で中和し、70mlに濃縮する。溶液を1N水酸化
ナトリウムでPH11とし、エチルアセテート100
mlその後クロロホルム100mlで洗滌し、1N塩酸
で酸性にする。生じた沈澱をろ過し、水20mlで
洗滌し、27ｇ（95％）の（2R・4R）−１−〔ＮG
−ニトロ−N2−（３−メチル−８−キノリンス
ルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２
−ピペリジンカルボン酸が得られた。
融点 211〜213℃
IR（KBr）：3280、1720、1620cm-1
元素分析値 C23H31N7O7Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 50.26 5.69 17.84
実測値 50.05 5.45 17.45
(F) （2R・4R）−１−〔N2−（３−メチル−１・
２・３・４−テトラヒドロ−８−キノリンスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−
ピペリジンカルボン酸 （2R・4R）−１−〔ＮG−ニトロ−N2−（３−
メチル−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アル
ギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボ
ン酸3.0ｇをエタノール40mlと酢酸10mlの混合
溶媒に溶解し、５％のPd／C0.3ｇを加え50
Kg／cm2の水素加圧下80℃で４時間振盪した。次
いでろ過により、触媒を取り除き、溶媒を蒸発
除去する。得られた粘稠なオイルからクロロホ
ルム30mlと飽和炭酸水素ナトリウム溶液30mlの
混合物で抽出し、クロロホルム層を水30mlで洗
滌後クロロホルムを蒸発除去し、得られた粗結
晶をエタノールから再結晶し、2.6ｇ（94％）
の（2R・4R）−１−〔N2−（３−メチル−１・
２・３・４−テトラヒドロ−８−キノリンスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−
ピペリジンカルボン酸が得られた。
２・３・４−テトラヒドロ−８−キノリンスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−
ピペリジンカルボン酸 （2R・4R）−１−〔ＮG−ニトロ−N2−（３−
メチル−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アル
ギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボ
ン酸3.0ｇをエタノール40mlと酢酸10mlの混合
溶媒に溶解し、５％のPd／C0.3ｇを加え50
Kg／cm2の水素加圧下80℃で４時間振盪した。次
いでろ過により、触媒を取り除き、溶媒を蒸発
除去する。得られた粘稠なオイルからクロロホ
ルム30mlと飽和炭酸水素ナトリウム溶液30mlの
混合物で抽出し、クロロホルム層を水30mlで洗
滌後クロロホルムを蒸発除去し、得られた粗結
晶をエタノールから再結晶し、2.6ｇ（94％）
の（2R・4R）−１−〔N2−（３−メチル−１・
２・３・４−テトラヒドロ−８−キノリンスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−
ピペリジンカルボン酸が得られた。
融点 188〜191℃
NMR 100MHz 溶媒 CD3OH
δ値 6.5（トリプレツト1H）
7.1（ダブレツト1H）
7.4（ダブレツト1H）
元素分析値 C23H36N6O5Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 54.31 7.13 16.52
実測値 54.01 6.98 16.61
実施例 ４
（2R・4R）−〔N2−（３−メチル−１・２・３・
４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）
−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリ
ジンカルボン酸の薬理効果の測定 薬理試験は次のようにして行なつた。
４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）
−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリ
ジンカルボン酸の薬理効果の測定 薬理試験は次のようにして行なつた。
牛フイブリノーゲン（コーン フラクシヨン
１、Cohn Fraction1、アーマー（Armour）社
製）150mgを40mlのボレートサラインバツフア
（Borate Saline Buffer（PH7.4））に溶解した溶液
0.8mlと0.1mlのボレートサライン バツフア（対
照試料）または試料溶液を氷冷下で混和し、さら
に5units／mlのトロンビン（持田製薬(株)製試薬）
0.1mlを氷冷下で添加してよく混和し直ちに25℃
の恒温槽に移す。恒温槽に入れた瞬間にストツプ
ウオツチを始動させ、フイブリン系を認めた時ま
での時間を測定した。試料無添加の場合（対照実
験）の凝固時間は50−55秒であつた。
１、Cohn Fraction1、アーマー（Armour）社
製）150mgを40mlのボレートサラインバツフア
（Borate Saline Buffer（PH7.4））に溶解した溶液
0.8mlと0.1mlのボレートサライン バツフア（対
照試料）または試料溶液を氷冷下で混和し、さら
に5units／mlのトロンビン（持田製薬(株)製試薬）
0.1mlを氷冷下で添加してよく混和し直ちに25℃
の恒温槽に移す。恒温槽に入れた瞬間にストツプ
ウオツチを始動させ、フイブリン系を認めた時ま
での時間を測定した。試料無添加の場合（対照実
験）の凝固時間は50−55秒であつた。
上記方法により（2R・4R）−〔N2−（３−メチ
ル−１・２・３・４−テトラヒドロ−８−キノリ
ンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−
２−ピペリジンカルボン酸が、凝固時間を２倍に
延長する濃度、すなわち対照実験において、凝固
時間50〜55秒を100〜110秒に延長するに必要な濃
度は0.02μＭであつた。一方（2S・4S）−１−
〔N2−（３−メチル−１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニ
ル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸で
は70μＭであつた。
ル−１・２・３・４−テトラヒドロ−８−キノリ
ンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−
２−ピペリジンカルボン酸が、凝固時間を２倍に
延長する濃度、すなわち対照実験において、凝固
時間50〜55秒を100〜110秒に延長するに必要な濃
度は0.02μＭであつた。一方（2S・4S）−１−
〔N2−（３−メチル−１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニ
ル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸で
は70μＭであつた。
Claims (1)
- １ ４−アルキル−２−ピペリジンカルボン酸を
水または水性溶媒中Ｌ−酒石酸と接触させること
により（2R・4R）−４−アルキル−２−ピペリジ
ンカルボン酸のＬ−酒石酸塩を得、必要に応じて
該Ｌ−酒石酸塩からＬ−酒石酸を脱離除去するこ
とを特徴とする（2R・4R）−４−アルキル−２−
ピペリジンカルボン酸またはそのＬ−酒石酸塩の
製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP705880A JPS56104866A (en) | 1980-01-24 | 1980-01-24 | Production of (2r,4r)-4-alkyl-2-piperidinecarboxylic acid or its l-tartarate salt |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP705880A JPS56104866A (en) | 1980-01-24 | 1980-01-24 | Production of (2r,4r)-4-alkyl-2-piperidinecarboxylic acid or its l-tartarate salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56104866A JPS56104866A (en) | 1981-08-20 |
| JPS6234035B2 true JPS6234035B2 (ja) | 1987-07-24 |
Family
ID=11655459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP705880A Granted JPS56104866A (en) | 1980-01-24 | 1980-01-24 | Production of (2r,4r)-4-alkyl-2-piperidinecarboxylic acid or its l-tartarate salt |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56104866A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2998154B2 (ja) * | 1989-02-13 | 2000-01-11 | 三菱化学株式会社 | （２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩ならびに（２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩およびその脱塩体の製造法 |
| IN187238B (ja) * | 1995-06-30 | 2002-03-09 | Astra Ab | |
| SE9601600D0 (sv) * | 1996-04-26 | 1996-04-26 | Astra Ab | Improved process |
| ITMI20110545A1 (it) * | 2011-04-04 | 2012-10-05 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Metodo per la preparazione di intermedi di processo per la sintesi di argatroban monoidrato |
-
1980
- 1980-01-24 JP JP705880A patent/JPS56104866A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56104866A (en) | 1981-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2571230B2 (ja) | ５−アミノ−４−ヒドロキシ吉草酸誘導体の製造方法 | |
| JP6359791B1 (ja) | ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶 | |
| JP2995704B2 (ja) | 光学活性な１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造法 | |
| FI117438B (fi) | Menetelmä optisesti rikastetun bupivakaiinin valmistamiseksi | |
| EP4077287B1 (en) | Efficient process for making 6-carboxy benzoxazole derivatives | |
| EP0443498A1 (en) | Isoindoline derivatives | |
| JPS6234035B2 (ja) | ||
| US4325877A (en) | Production of intermediates for enzyme inhibitors | |
| JPS6115866A (ja) | α−アルキルアミノ酸の製法 | |
| JPH0421662B2 (ja) | ||
| EP0850234B1 (en) | Novel heterocyclic compounds for the treatment of pain and use thereof | |
| JP4437012B2 (ja) | ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法 | |
| JPS5833877B2 (ja) | ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ | |
| JP3699769B2 (ja) | ペプチド型化合物 | |
| JP2964420B2 (ja) | アザスピロヘプタン誘導体の塩 | |
| JPS6148829B2 (ja) | ||
| JPS6383056A (ja) | ジアステレオマーの分割 | |
| JPH05503083A (ja) | Ｎ―置換アザ複素環式カルボン酸および薬理組成物 | |
| JPS61178978A (ja) | シス−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−アミノ−１−ベンズオキセピン−５−オ−ルの製法 | |
| JP4109446B2 (ja) | ジアステレオ異性体として純粋なトランス−２−［（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールの製造方法 | |
| JPS60185766A (ja) | 新規なアザビシクロ化合物及びその製造方法 | |
| JPS5984850A (ja) | α−アルキルアミノアルデヒドの合成方法 | |
| JPH07258175A (ja) | 光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法 | |
| JPH08231469A (ja) | シクロペンタンカルボン酸誘導体及びその製造法 | |
| JPS59216841A (ja) | 光学分割剤 |