JP3044313B2

JP3044313B2 - （３−ケトテトラヒドロフラン−２−イル）エタナール誘導体及びその製造方法

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Publication number: JP3044313B2
Application number: JP6521788A
Authority: JP
Inventors: ニールゲッデスクラークソンヘンドリー
Original assignee: バイオキュアリミテッド
Priority date: 1993-03-31
Filing date: 1994-03-22
Publication date: 2000-05-22
Anticipated expiration: 2015-05-22
Also published as: AU6262294A; PL174784B1; ATE170518T1; EP0691964B1; DK0691964T3; DE69413018D1; ES2123127T3; US5684166A; DE69413018T2; AU684264B2; PL310888A1; HU9502679D0; GB9306741D0; CA2158968A1; HUT72648A; JPH08508288A; WO1994022849A1; CZ248895A3; EP0691964A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規化合物、その製造法及びその医療用途
に関する。

細胞性機能不全、例えば一般の用語“癌”に包含され
る症状を扱う多くの提案がなされているが、これらは通
常例えば化学又は放射線療法といった、脱毛、免疫系抑
制又は他の毒性効果のようないくつかの望ましくない副
作用も生じさせる治療法により補われる外科手術を含
む。従って多くの場合、患者の健康は治療の結果として
かなり悪くなり得る。医療で用いる生理学的に許容され
る低毒性剤を見いだす必要が増している。

他の領域においては、けが又は外科手術後の組織再生
は、瘢痕組織の過剰な形成により満足のいかないものと
なり得る。瘢痕組織の形成を最小にするために、組織の
増殖（growth of tissue）を調節する手段が望まれてい
る。

本発明の目的は、有益な生理学的効果及び細胞成長調
節機能（cell growth regulatory function）を有する
化合物を提供することにより、前述の不都合を未然に防
ぎ、又は緩和することである。

本発明に従って、式（I a）の化合物が提供され、該
化合物は通常、ケト−エノール互変異性対（keto−enol
tautomeric pair）として存在し、そのラセミケト形（r
acemic keto form）が式（I a）［式中、Ｒは、水素、低級アルキル、アシル，又は少な
くとも１つのヘテロ原子を有する炭素数６以下の他の官
能基であり、その原子は直接β−炭素に結合していても
よい。］で表され、該化合物は、示された非環式の形又
は環式の形であって、平衡のケト−エノール互変異性誘
導体及びそのアノマー形（anomeric forms）でもよく、
Ｒが水素のときはエナンチオマーを包含し、Ｒが他の基
のときはジアステレオマーを包含する。従って、該基
は、ヒドロキシル、第一級又は第二級アミン、アミド、
アシル基、硫黄を含有する基などであってよい。

このような化合物は、好ましい化合物に関して以下に
詳しく述べられる合成方法によって得られる。該好まし
い化合物は、ケト−エノール互変異性対として存在し、
ラセミケト体は、式I aにおいてＲ＝Ｈ、つまり（３−
ケトテトラヒドロフラン−２−イル）エタナールであ
り、そして特定の理論に拘束されるのを望まないが、添
付のスキームは（Ｒ＝Ｈである）本発明の化合物間に確
立された平衡又は分子転位の関係を示す。しかし、その
ように示されたスキーム中に明確には特定されていない
相等しい寄与の中間体又は反応段階があるかもしれない
ことは強調されなければならない。Ｒが水素である場
合、種々のエナンチオマーが可能であるが、Ｒが水素で
ない場合、示された化合物の或る対の間でジアステレオ
マー関係が明らかであることがわかるであろう。

本発明によると、治療学的に価値のある化合物を得る
には、例えば、トランス−ヘキセン−３−エン−1,6−
ジオールをヨード−エーテル化（iodo−etherificatio
n）反応に供することにより、フリーのα−ヒドロキシ
ルを保持する対応する３−ヨードテトラヒドロフランを
与え、該フリーのα−ヒドロキシルは、ヨウ素を置換し
てシス３−ヒドロキシテトラヒドロフランを生じさせる
次の反応のために保護されなければならない。そして、
該シス３−ヒドロキシテトラヒドロフランの脱保護及び
スワーン（Swern）酸化により所望のラセミ体の（３−
ケトテトラヒドロフラン−２−イル）エタナールが得ら
れる。

同一の化合物は、２位に保護された第一級アルコール
側鎖を有する適当なジヒドロフランから出発することに
より誘導できる。従って、これら治療学的に活性な化合
物のための一つの経路は、上記の保護されたアルコール
側鎖で置換されたジヒドロフランをクロムベースの試薬
を用いた酸化に供して対応する酸を生成し、次いで、こ
れをヨードラクトン化の条件に供してシス，シス，トラ
ンス−トリ置換ヨードラクトンを生成させ、これは、ヨ
ウ素の置換によりシス，シス，シス−トリ置換されたヒ
ドロキシラクトンを与え、該ヒドロキシロクトンは、還
元されてラクトール（lactol）を得ることができるもの
であり、該ラクトールは対応する開環鎖状アルデヒドと
平衡にある。

本発明において、上記α−ヒドロキシルを親油性のト
リ−ヒドロカルピルシリル（tri−hydrocarbylsilyl）
誘導体、例えば、トリプロピルシリルクロライドを試薬
として用いて保護するのが好ましい。

本発明を、以下に実施例を用いて説明するが、当業者
には、本発明の範囲から外れることなく他の別の形の方
法が適用されてもよく、他の出発物質も利用されること
が理解されるであろう。

実施例参照の簡便のため、出発物質、中間体及び目的の最終
生成物の例の化学構造が、この書類の最後で別紙中に記
載されている。それぞれの化合物は、参照番号を与えら
れており、これは、後述するディスカッション及び実験
の詳細において用いられるであろう。

ラセミ体の（３−ケトテトラヒドロフラン−２−イル）
エタナール、化合物８（上記の式I a）の化合物合成トランス−β−ヒドロムコン酸（trans−β−Hydromu
conic acid）（化合物１）を、酸性触媒の下メタノール
を用いてエステル化し、トランス−β−ハイドロムコン
酸ジメチルエステル（trans−β−hydromuconic acid d
imethyl ester）（化合物２）をほぼ定量的に得た。こ
れは水素化アルミニウムリチウムにより90％の収率でト
ランス−３−ヘキセン−1,6−ジオール（trans−hex−
３−ene−1,6−diol）（化合物３）に還元された。該ジ
オール（化合物３）は、ヨード−エーテル化反応（iode
−etherification reaction）に供され、トランス−二
置換テトラヒドロフラン（化合物４）が78％の収率で得
られた。第一級ヒドロキシルは、対応する親油性トリイ
ソプロピルシリル誘導体（化合物６）に75％の収率で転
化された。ヨウ素は超酸化カリウム（potassium supero
xide）を用いて立体配置の反転を伴って置換され、シス
−二置換テトラヒドロフラン（化合物７）を17％の収率
で得た。［この反応により一置換ジヒドロフラン（化合
物９）も収率25％で得られた］。化合物７は脱保護さ
れ、30％の収率でジオール（化合物５）を得た。

以下において、どのようにしてジオール（化合物５）
及びシリルで保護された誘導体（化合物７）をスワーン
条件（Swern conditions）；つまりオキサリルクロライ
ド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンを−20℃で
及びトリエチルアミンでの後処理による酸化により目標
分子（化合物８）に転化するかが説明されるであろう。

実験の詳細１トランス−β−ヒドロムコン酸ジメチルエステル、
化合物２トランス−α−ヒドロムコン酸１（50.25g,0.349mo
l）を乾燥メタノール（250ml）に溶解させた。濃塩酸
（２滴）を添加し、溶液を還流下で４時間加熱した。溶
媒を、減圧下（40℃/10mmHg）で蒸発し、淡黄色の油状
物としてジエステルを得た。粗製の黄色化合物をジエチ
ルエーテル（200ml）に溶解させ、この溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（２×100ml）、水（２×100ml）及
びブライン（100ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、真空
中で蒸発し、非常に淡い黄色（very pale yellow）の油
状物として化合物２を得た（47.57g,80％）。¹ H−NMRスペクトル（250,133MHz）（CDCl₃）TMSからのδppm 3.12（4H,dd,J＝5.4,1.0Hz 2xCH₂） 3.69（6H,s,2xOMe） 5.69（2H,m,CH＝CH）¹³ C−NMRスペクトル（62.512MHz）（CDCl₃）TMSからのδppm 37.5（2xアリルのＣ） 51.7（2xOの隣の（next to）Ｃ）） 125.8（2xオレフィンのＣ） 171.9（2xカルボキシのＣ）２トランス−３−ヘキセン−1,6−ジオール化合物３ THF（30ml）に溶解させたエステル（化合物２）（10.
4g,60.5mol）を、外界温度（ambient temperature）で
攪拌されているTHF（250ml）中のLiAlH₄（3.35g,90.0mm
ol）懸濁液に滴下して加えた。攪拌を、1.5時間続け
た。硫酸ナトリウム十水和物（4.4g）を加え、攪拌をさ
らに30分間続けた。混合物を濾過し、残渣をTHF（４×2
00ml）で洗浄した。それぞれの洗浄は、少なくとも30分
間、残渣を溶媒中で勢いよく攪拌する必要があった。洗
液を当初の濾液と合わせ、乾燥し（MgSO₄）、真空中で
蒸発し、さらなる精製なしに使用するのに適した淡黄色
の油状物として粗製のトランス−３−ヘキセン−1,6ジ
オール（化合物３）を得た（6.4g,55mmol,収率91％）。
合わされた濾液を、減圧下で蒸発し、無色の油状物とし
てトランス−３−ヘキセン−1,6−ジオール（化合物
３）を得た（0.65g,5.6mmol,収率90％）。¹ H−NMRスペクトル：（250.133MHz）（CDCl₃）TMSからのδppm 2.25（4H,m,アリルのＨ） ca2.8（2H,s,OH） 3.64（4H,m,Oの隣のＨ） 5.50（2H,m,オレフィンのＨ）¹³ C−NMRスペクトル：（62.512MHz）（CDCl₃）TMSからのδppm 35.8（2xアリルのＣ） 61.4（2xOの隣のＣ） 129.3（2xオレフィンのＣ） 171.9（2xカルボキシのＣ）マススペクトル:CI（NH₃）m/z＝ 134（Ｍ＋NH₄ ⁺） 117（Ｍ＋Ｈ）３トランス−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−ヨ
ードテトラヒドロフラン、化合物４上記ジオール（化合物３）（120mg,1.03mmol）をアセ
トニトリル（10ml）に溶解させた。炭酸水素ナトリウム
（0.83g,9.9mmol）を溶液中に懸濁させ、混合物を０℃
で10分間攪拌した。ヨウ素（0.78g,3.07mmol）を加え、
攪拌を０℃で６時間続けた。チオ硫酸ナトリウム溶液を
ヨウ素の色が消えるまで加え、混合物をジエチルエーテ
ル（２×30ml）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥
し（MgSO₄）、真空中で蒸発させ黄色油状物として化合
物４（196mg,78％）を得た。¹ H−NMRスペクトル：（250.133MHz）（CDCl₃）TMSからのδppm 1.67（1H,m,Oの隣でないＨ） 2.09（1H,m,Oの隣でないＨ） ca2.2（1H,bs,OH） 2.30（1H,m,Oの隣でないＨ） 2.54（1H,m,Oの隣でないＨ） 3.81（3H,m,O又はＩの隣のＨ） 3.93（2H,m,O又はＩの隣のＨ） 4.15（1H,m,O又はＩの隣のＨ）¹³ C−NMRスペクトル：（62.512MHz）（CDCl₃）TMSからのδppm 23.1（Ｏの隣でないＣ） 34.7（Ｏの隣でないＣ） 38.1（Ｉの隣のＣ） 60.7（Ｏの隣のＣ） 67.3（Ｏの隣のＣ） 87.4（Ｏの隣のＣ）マススペクトル:CI（NH₃）m/z＝ 260（Ｍ＋NH₄ ⁺） 243（Ｍ＋H⁺）赤外吸収スペクトル：（KBrディスク）ｖ＝3412（OH）,2941,2879,1734cm^-1 ４トランス−２（２−トリイソプロピルシリルオキシ
エチル）−３−ヨード−テトラヒドロフラン、化合物６化合物４（0.9g,4.1mmol）及びトリイソプロピルシリ
ル（0.95g,5.0mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド（DM
F）（10ml）に０℃で溶解させた。DMF（5ml）にイミダ
ゾール（0.6g,8.8mmol）を溶解させた溶液を加えて、混
合物を24時間攪拌し、その間、反応を外界温度に温まる
まで行った。混合物を水（50ml）に注ぎ、石油エーテル
（50ml）で抽出した。有機層を水（２×50ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸
発しほぼ純粋な生成物を得た。酢酸エチル／ペトロール
（petrol）（5:95）を溶離液として用いたフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによりシリルテトラヒドロフラ
ン（化合物６）（1.1g,75％）を得た。¹ H−NMRスペクトル（250.133MHz）（CDCl₃）TMSからのδppm 1.05（21H,m,3xC₃H₇） 1.65（1H,m,Oの隣でないＨ） 2.00（1H,m,Oの隣でないＨ） 2.31（1H,m,Oの隣でないＨ） 2.58（1H,m,Oの隣でないＨ） 3.72−4.05（5H,m,O又はＩの隣のＨ） 4.21（1H,m,O又はＩの隣のＨ）¹³ C−NMRスペクトル：（62.512MHz）（CDCl₃）TMSからのδppm 12.2（ＣHCH₃） 18.3（CHＣH₃） 24.2（Ｏの隣でないＣ） 36.4（Ｉの隣のＣ） 38.5（Ｏの隣でないＣ） 60.4（Ｏの隣のＣ） 67.0（Ｏの隣のＣ） 85.7（Ｏの隣のＣ）マススペクトル:CI（NH₃）m/z＝ 399（Ｍ＋Ｈ） 355（Ｍ−C₃H₇）赤外吸収スペクトル：（KBrディスク）ｖ＝2941,2866,1464,1385,1250,1100
cm^-1 TCLの仕様：プレート：シリカ60F₂₅₄,0.2mm厚，アルミニウム（メ
ルク（Merck））検出：メタノール性H₂SO₄ 溶媒システム：酢酸エチル／ペトロール（60−80） 1/1 シングルスポットR_f＝0.89 ５シス−２（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）
エチル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン、化合物７
および２−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エ
チル−2,5−ジヒドロフラン、化合物９シリル保護されたヨードフラニルエタノール（iodofu
ranyl ethanol）（化合物６）（1.01g,2.5mmol）を、18
−クラウン−６（50mg）を含む乾燥ジメチルホルムアミ
ドに溶解した。超酸化カリウム（0.32g,4.5mmol）を加
え、混合物を、アルゴン下、16時間、室温で攪拌した。
水（30ml）を加え、混合物を、石油エーテル60−80（50
ml）で抽出した。有機相を、水（2x20ml）で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空で留去した。残渣（0.84
g）を、ペトロール／アセトン（4/1）で溶出するフラッ
シュ・シリカ・クロマトグラフィー・カラムにかけて精
製した。２つの化合物を、単離し（R_f＝0.8,0.4）、そ
れらのうち、より高い極性のものをアルコール７として
同定し、（122mg,17％）、より低い極性のものをジヒド
ロフラン９として同定した（193mg,25％）。¹ H−NMRスペクトル（250.133MHz）化合物７（CDCl₃）TMSからのδppm 1.09（21H,m,C₃H₇） 2.03（4H,m,Oの隣でないCH₂） 3.77（3H,m,Oの隣のＨ） 3.91（m,1H,Oの隣のＨ） 4.03（m,1H,Oの隣） 4.35（m,1H,Oの隣）¹³ C−NMRスペクトル（62.512MHz）化合物７（CDCl₃）TMSからのδppm 11.7（ＣHCH₃） 17.8（CH₃） 31.8（Ｏの隣でないＣ） 34.7（Ｏの隣でないＣ） 60.5（Ｏの隣のＣ） 66.0（Ｏの隣のＣ） 72.0（Ｏの隣のＣ） 82.9（Ｏの隣のＣ）マススペクトル：化合物７ CI（NH₃） m/z＝ 289（Ｍ＋Ｈ） 245（Ｍ−C₃H₇）赤外スペクトル：化合物７（KBrディスク）ｖ＝3429（OH）,2941,2866,1641,1
464,1385cm^-1 TLCの仕様：プレートシリカ 60F₂₅₄,0.2mm厚さ，アルミニウム
（メルク）検出：メタノール性H₂SO₄ 溶媒システム：酢酸エチル／ペトロール（60−80） 1/1 シングルスポットR_f＝0.33¹ H−NMRスペクトル（250.133MHz）化合物９（CDCl₃）TMSからのδppm 1.00（21H,m,3xC₃H₇） 1.78（2H,m,Oの隣でないＨ） 3.82（2H,m,Oの隣のＨ） 4.62（2H,m,アリルのH,Oの隣） 4.96（1H,m,アリルのH,Oの隣） 5.86（2H,m,オレフィンのＨ）¹³ C−NMRスペクトル（62.512MHz）化合物９ 12.2（3xＣHCH₃） 18.3（3xＣH₃） 39.7（Ｏの隣でないＣ） 60.6（Ｏの隣のＣ） 75.0（Ｏの隣のＣ） 126.2（オレフィンのＣ） 130.5（オレフィンのＣ）赤外スペクトル：（KBrディスク）ｖ−2941,2890,1464,1251,1084cm^-1 マススペクトル:CI（NH₃）m/z＝ 271（Ｍ＋Ｈ） 227（Ｍ−C₃H₇） TLCの仕様：プレートシリカ60F₂₅₄,厚さ0.2mm,アルミニウム
（メルク）検出：メタノール性H₂SO₄噴霧溶媒システム：エーテル／ペトロール（60−80）3/2 シングルスポットR_f＝0.91 ６シス−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−ヒドロ
キシテトラヒドロフラン（化合物５）シス−２−（２（トリイソプロピルシリルオキシ）エ
チル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（化合物
７）（0.23g,0.80mmol）を、テトラヒドロフラン（20m
l）に溶解し、テトラヒドロフラン（1ml,1mmol）中のフ
ッ化テトラブチルアンモニウム1M溶液で処理し、室温で
24時間放置した。反応混合物を、真空で留去し、残渣
を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（ペトロ
ール／アセトン 1/1）により精製した。所望のジオー
ル（化合物５）を、無色の油状物（0.08g,76％）として
単離した¹ H−NMRスペクトル（250.133MHz）（CDCl₃）TMSからのδppm 1.94（3H,m,Oの隣でないＨ） 2.19（1H,m,Oの隣でないＨ） ca2.8（2H,OH） 3.67−3.89（4H,m,Oの隣のＨ） 4.03（1H,m,Oの隣のＨ） 4.30（1H,m,Oの隣のＨ）¹³ C−NMRスペクトル：（CDCl₃）TMSからのδppm 31.1（Ｏの隣でないＣ） 35.0（Ｏの隣でないＣ） 60.1（Ｏの隣のＣ） 66.0（Ｏの隣のＣ） 72.5（Ｏの隣のＣ） 82.6（Ｏの隣のＣ）赤外スペクトル:KBrディスク）ｖ＝3377,2949,2883,2
241,1703,1440,1062cm^-1 マススペクトル:CI（NH₃）m/z＝ 150（Ｍ＋NH₄） 133（Ｍ＋Ｈ） TLCの仕様：プレートシリカ60F₂₅₄,厚さ0.2mm,アルミニウム
（メルク）検出：エタノール性H₂SO₄噴霧溶媒システム：ペトロール／アセトン,1/1 シングルスポットR_f＝0.05 ７（３−ケトテトラヒドロフラン−２−イル）エタナ
ール（化合物８）の調製ジクロロメタン（2ml）中にDMSO（0.18ml,2.67mmol）
を溶解させた溶液を、塩化オキサリル（0.12ml,1.4mmo
l）の攪拌された溶液に、アルゴン下、−60℃で加え
た。２分後、ジクロロメタン（2ml）中にジオール（化
合物５）（0.07g,0.53mmol）を溶解させた溶液を加え、
攪拌を40分間続けた。N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン（0.8ml,5.7mmol）を、加えた。混合物を放置して、
室温にした。揮発性成分を、減圧下、室温で留去した。
残渣を、フラッシュ・シリカ・カラムにのせ、ペトロー
ル（60−80）／アセトン 3/2で溶出して、淡黄色の油
状物（47mg）を得た。¹ H−NMRスペクトル（250.133MHz）（CDCl₃）TMSからのδppm 9.71（1h,m） 4.36（1H,dt,J＝4Hz,11Hz） 4.10（1H,m） 4.04（1h,m） 3.00（1H,ddd,J＝0.5Hz,4Hz,18Hz） 2.85（1H,ddd,J＝1Hz,7Hz,19Hz） 2.73（1H,m） 2.53（1H,m）¹ H−NMRスペクトル（250.133MHz）（D₃O）TMSからのδppm 9.59（ｓ） 5.66（ｍ） 5.19（t,J＝5.8Hz） 3.8−4.4（ｍ） 1.8−3.2（ｍ）¹³ C−NMRスペクトル：（D₂O）TMSからのδppm 22.1 25.4 39.3 40.8 40.9 41.1 41.8 47.5 50.2 67.8 70.6 70.7 79.7 87.5 87.6 90.8 97.3 102.9 103.3 116.0 117.8 167.0 223.1¹³ C−DEPT135−MNRスペクトル：（D₂O）TMSからのδppm 22.1（−） 25.4（−） 39.3（＋） 40.8（＋） 40.9（＋） 41.1（＋） 41.8（＋） 47.5（−） 50.2（−） 67.8（＋） 70.6（＋） 70.7（＋） 79.7（−） 87.5（−） 87.6（−） 102.9（−） 103.3（−）（＋）は、正のピークを示し、（−）は、負のピークを
示す。

このDEPT135スペクトルにおいて、CH₃およびCH共鳴
は、１群のピークを構成し、CH₂共鳴は、第２群を含
み、４級炭素は示されない。CH₃およびCH共鳴が、正で
あり、CH₂共鳴が負であることは、慣例である。このス
ペクトルにおいて、個々のピークの帰属はなされ得ず、
よって、絶対的な（＋）または（−）帰属は、恣意的
（arbitrary）であるが、相対的帰属は、正確である。

水中のNMRスペクトルは、極めて複雑である。これ
は、水溶液中での、親化合物の幾つかの異性体の平衡混
合物の形成によるものと考えられる。¹³ C−NMRスペクトル：（D₆−ベンゼン）TMSからのδppm 20.1 22.6 30.2 36.1 44.9 64.8 74.5 96.5 162.1 197.7 205.0 赤外スペクトル：薄膜ｖ＝1757,1719,1157,1093,1061cm^-1 TLCの仕様：プレート：シリカ60F₂₅₄,厚さ0.2mm,アルミニウム
（メルク）検出：エタノール性H₂SO₄噴霧溶媒システム：ジクロロメタン：アセトン1:1 R_f＝0.67 合成された標的物質の構造を有する物質は、種々の癌
細胞系統（cell line）のインビトロ培養物に添加され
たとき、下記の表に示されるような用量関連性の細胞死
を生じた。

HeLa＝ヒト子宮頸癌（cervical carcinoma） MOLT4＝ヒトＴ細胞性白血病 WIL2＝ヒトＢリンパ芽球腫（B lymphoblastoma） PA−１＝ヒト卵巣奇形癌（ovarian teratocarcinoma） KHOS/NP＝ヒト骨癌（osteocarcinoma） CaSki＝ヒト頸部類表皮癌（epidermoid carcinoma） PC3＝ヒト前立腺腺癌 WiDr＝ヒト結腸腺癌 G361＝ヒト悪性黒色腫本発明の化合物は、固有の活性を有し得るか、または
体内の例えば、マクロファージ或いは肝ミクロソームで
活性化され得る。

これらの物質の治療的使用は、通常の試験に従うこと
が意図され、送達（delivery）は、必要に応じて、薬学
的に許容される補助物質、ビヒクル、増量剤、賦形剤、
ゲル化剤などと共に、適切な経口的投与形態、例えば、
錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、局所的剤型、例えば、
クリーム、ゲル剤、噴霧剤など、および他の投与可能な
形態、例えば、経皮的、筋肉内または他の注射可能な剤
型のための懸濁液または溶液、に剤型化することによ
り、通常の形態を取り得る。適用は、腫瘍退縮治療（tu
morregression therapy）、瘢痕組織抑制（scar tissue
suppression）および細胞機能障害（cellular malfunc
tion）に影響を及ばす免疫系の刺激におけるものであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭55−131363（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，108 （19），ｐ．6060−6062（1986) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 307/32 A61K 31/341 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（I a）の化合物であって、通常該化合
物はケト−エノール互変異性対として存在し、そのラセ
ミケト形が式（I a）［式中、Ｒは、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、ア
シル、又は少なくとも１つのヘテロ原子を有する炭素数
６以下の他の官能基であり、その原子は直接β−炭素に
結合していてもよい。］で表される化合物。
【請求項２】官能基が、第一級又は第二級アミン、アミ
ド、アシル基、又はイオウ含有基である請求項１に記載
の化合物。
【請求項３】Ｒが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】トランス−ヘキセン−３−エン−1,6−ジ
オールをヨード−エーテル化（iodo−etherification）
反応に供することにより、フリーのα−ヒドロキシルを
保持する対応する３−ヨードテトラヒドロフランを得、
保護基を用いて該α−ヒドロキシルを、ヨウ素を置換し
てシス３−ヒドロキシテトラヒドロフランを生じさせる
次の反応の間、保護し、該シス３−ヒドロキシテトラヒ
ドロフランの脱保護及びスワーン（Swern）酸化により
所望のラセミ体の（３−ケトテトラヒドロフラン−２−
イル）エタナールを得ることからなる（３−ケトテトラ
ヒドロフラン−２−イル）エタナールの製造方法。
【請求項５】２位に保護された第一級アルコール側鎖を
有する適当なジヒドロフランを選択し、該保護されたア
ルコール側鎖で置換されたジヒドロフランをクロムベー
スの試薬を用いた酸化に供して対応する酸を生成させ、
該酸をヨードラクトン化の条件に供してシス，シス，ト
ランス−トリ置換ヨードラクトンを生成させ、これは、
ヨウ素の置換によりシス，シス，シス−トリ置換された
ヒドロキシラクトンを与え、該ヒドロキシラクトンは、
還元されてラクトール（lactol）を得ることができるも
のであり、該ラクトールは対応する開環鎖状アルデヒド
と平衡にあることからなる請求項１に記載の化合物の製
造方法。