JP3032058B2

JP3032058B2 - ホモリピドｘ類縁体

Info

Publication number: JP3032058B2
Application number: JP3272411A
Authority: JP
Inventors: 正生汐崎; 登石田; 哲夫平岡; 慶行小林; 正弘西島; 穣赤松
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1991-10-21
Filing date: 1991-10-21
Publication date: 2000-04-10
Anticipated expiration: 2015-04-10
Also published as: JPH05112591A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた細菌感染防御効
果を有する新規なホモリピドＸ類縁体およびその塩に関
する。

【０００２】

【従来の技術】グラム陰性菌の最外膜の構成成分である
リポ多糖（ＬＰＳ）内毒素活性の大部分は、ＬＰＳの端
の部分に位置するリピドＡに存在する。このリピドＡ
は、毒性、発熱原性の他に、非特異的な細菌感染防御効
果、免疫アジュバンド活性、腫瘍壊死作用、マクロファ
ージ活性化作用などの有益な作用もあることから、ＢＲ
Ｍ（Biological Responce Modifier）の一つとして、こ
のリピドＡが興味ある親化合物となり得ることに着目
し、化学的に修飾した化合物の合成が広く行なわれてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、副作用
が弱く、優れた細菌感染防御効果および免疫賦活作用を
有する誘導体の合成とその薬理活性について永年に亘り
鋭意研究を行なった結果、新規なホモリピドＸ類縁体が
優れたマクロファージ活性化作用を有し、免疫賦活剤と
して有用であることを見出し、本発明を完成した。本発
明の新規なホモリピドＸ類縁体は、一般式

【０００４】

【化３】

【０００５】を有する。

【０００６】前記一般式（１）中、Ｒ¹ 及びＲ⁴ は水素
原子、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ⁶ ）₂ 基（式中、Ｒ⁶ は水素原
子又は下記Ａ群から選択される置換分を芳香環上に有し
ていてもよいフェニル基若しくはベンジル基を示す。）
又は水酸基の保護基を示し、Ｒ² およびＲ³ は同一又は
異なって、式Ｒ⁷ ＣＨ（ＯＲ⁸ ）ＣαβＣＯ（式中、Ｒ
⁷ は炭素数７乃至１７個のアルキル基を示し、Ｒ⁸ は炭
素数１０乃至２０個の脂肪族アシル基を示し、α及びβ
は同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を示
す。）で表わされる炭素数１０乃至２０個の置換脂肪族
アシル基を示し、Ｒ⁵ は水素原子又は水酸基の保護基を
示す。［Ａ群］炭素数１乃至４個のアルキル基、炭素数１乃至
４個のアルコキシ基。

【０００７】前記一般式（１）において、Ｒ¹ 及びＲ⁴
の−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ⁶ ）₂ 基のＲ⁶に係るＡ群の炭素数
１乃至４個のアルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチルなどがあげられ、好適には、メチルであ
る。前記一般式（１）において、Ｒ¹ 及びＲ⁴ の−Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ⁶ ）₂ 基のＲ⁶に係るＡ群の炭素数１乃至
４個のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシなどがあげられ、好適には、メトキ
シである。前記一般式（１）において、Ｒ¹ 、Ｒ⁴およ
びＲ⁵ の水酸基の保護基としては、一般に水酸基の保護
基として使用されるものがあげられるが、Ｒ¹ において
は、好適には、メチル、エチルなどの低級アルキル基、
アリル基、フェニル、ナフチルのようなアリ−ル基、ベ
ンジル、ナフチルメチルのようなアラルキル基、アセチ
ル、プロピオニルなどの低級アシル基、ベンゾイル、ナ
フトイルなどの芳香族アシル基またはトリクロロアセト
イミドイル、トリブロモアセトイミドイルなどのトリハ
ロゲノイミドイル基であり、Ｒ⁴ およびＲ⁵ において
は、好適には、アセチル、プロピオニルなどの脂肪族ア
シル基、ベンゾイル、ナフトイルなどの芳香族アシル
基、ベンジル基もしくはトリメチルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルのような
トリ置換シリル基、又はＲ⁴ 及びＲ⁵ が一緒になってイ
ソプロピリデンなどのアルキリデン基、ベンジリデン基
である。

【０００８】前記一般式（１）において、Ｒ² 及びＲ³
に係るＲ⁷ の炭素数７乃至１７個のアルキル基として
は、ヘプチル、5-メチルヘプチル、6-メチルヘプチル、
1-プロピルペンチル、2-エチルヘキシル、5,5-ジメチル
ヘキシル、オクチル、1-メチルヘプチル、2-メチルヘプ
チル、3-メチルヘプチル、4-メチルノニル、3-メチルオ
クチル、4-メチルオクチル、5-メチルオクチル、6-メチ
ルオクチル、1-プロピルヘキシル、2-エチルヘプチル、
6,6-ジメチルヘプチル、デシル、1-メチルノニル、3-メ
チルノニル、8-メチルノニル、3-エチルオクチル、3,7-
ジメチルオクチル、7,7-ジメチルオクチル、ウンデシ
ル、4,8-ジメチルノニル、ドデシル、トリデシル、テト
ラデシル、ペンタデシル、3,7,11- トリメチルドデシ
ル、ヘキサデシル、4,8,12- トリメチルトリデシル、1-
メチルペンタデシル、14-メチルペンタデシル、13,13-
ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、15- メチルヘキ
サデシルなどがあげられ、好適には、炭素数７乃至１３
個のものである。

【０００９】前記一般式（１）において、Ｒ² 及びＲ³
に係るＲ⁸ の炭素数１０乃至２０個の脂肪族アシル基と
しては、例えばノニルカルボニル、デシルカルボニル、
3-メチルノニルカルボニル、8-メチルノニルカルボニ
ル、3-エチルオクチルカルボニル、3,7-ジメチルオクチ
ルカルボニル、ウンデシルカルボニル、ドデシルカルボ
ニル、トリデシルカルボニル、テトラデシルカルボニ
ル、ペンタデシルカルボニル、ヘキサデシルカルボニ
ル、1-メチルペンタデシルカルボニル、14- メチルペン
タデシルカルボニル、13,13-ジメチルテトラデシルカル
ボニル、ヘプタデシルカルボニル、15- メチルヘキサデ
シルカルボニル、オクタデシルカルボニル、1-メチルヘ
プタデシルカルボニル、ノナデシルカルボニルがあげら
れ、好適には炭素数１０乃至１６個のものである。

【００１０】前記一般式（１）において、Ｒ² 及びＲ³
に係るα及びβのハロゲン原子としては、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素があげられ、好適には、フッ素、塩素
および臭素である。化合物（１）において、好適な化合
物としては、Ｒ¹ 及びＲ⁴ のうち、一方が式−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂
基であり、他方が、水素原子又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂
基である化合物Ｒ² において、Ｒ⁷ が炭素数７乃至１３個のアルキル
基、Ｒ⁸ が炭素数１０乃至１６個の脂肪族アシルオキシ
基、α及びβが水素原子である化合物Ｒ³ において、Ｒ⁷ が炭素数７乃至１３個のアルキル
基、Ｒ⁸ が炭素数１０乃至１６個の脂肪族アシルオキシ
基、α及びβが水素原子である化合物があげられる。

【００１１】本発明の代表的化合物としては表１に記載
する化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの
化合物に限定されるものではない。表１中、R_(XX) は炭
素数ＸＸ個の直鎖アルキル基を示す。

【００１２】

【化４】

【００１３】

【表１】 ──────────────────────────────────── 番号Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁴ Ｒ⁵ ──────────────────────────────────── １ H -COCH₂CH(OH)R₍₇₎ -COCH₂CH(OH)R₍₇₎ -P(O)(OH)₂ H ２ H -COCH₂CH(OH)R₍₈₎ -COCH₂CH(OH)R₍₈₎ -P(O)(OH)₂ H ３ H -COCH₂CH(OH)R₍₉₎ -COCH₂CH(OH)R₍₉₎ -P(O)(OH)₂ H ４ H -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H ５ H -COCH₂CH(OH)R₍₁₂₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₂₎ -P(O)(OH)₂ H ６ H -COCH₂CH(OH)R₍₁₃₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₃₎ -P(O)(OH)₂ H ７ H -COCH₂CH(OH)R₍₁₄₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₄₎ -P(O)(OH)₂ H ８ H -COCH₂CH(OH)R₍₁₅₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₅₎ -P(O)(OH)₂ H ９ H -COCH₂CH(OH)R₍₁₇₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₇₎ -P(O)(OH)₂ H 10 H -COCH₂CH(OH)R₍₁₉₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₉₎ -P(O)(OH)₂ H 11 H -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₃₎ -P(O)(OH)₂ H 12 H -COCH₂CH(OH)R₍₁₃₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 13 H -COCH₂CH(OOCR₍₉₎)R₍₇₎ -COCH₂CH(OH)R₍₇₎ -P(O)(OH)₂ H 14 H -COCH₂CH(OOCR₍₁₀₎)R₍₈₎ -COCH₂CH(OH)R₍₈₎ -P(O)(OH)₂ H 15 H -COCH₂CH(OOCR₍₁₁₎)R₍₉₎ -COCH₂CH(OH)R₍₉₎ -P(O)(OH)₂ H 16 H -COCH₂CH(OOCR₍₁₄₎)R₍₁₀₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 17 H -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 18 H -COCH₂CH(OOCR₍₁₄₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 19 H -COCH₂CH(OOCR₍₁₅₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 20 H -COCH₂CH(OOCR₍₁₇₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₃₎ -P(O)(OH)₂ H 21 H -COCH₂CH(OOCR₍₁₉₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₃₎ -P(O)(OH)₂ H 22 H -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₃₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₃₎ -P(O)(OH)₂ H 23 H -COCH₂CH(OOCR₍₁₅₎)R₍₁₃₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₃₎ -P(O)(OH)₂ H 24 H -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 25 H -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₄₎)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 26 H -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₅₎)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 27 H -COCH₂CH(OH)R₍₁₃₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₇₎)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 28 H -COCH₂CH(OH)R₍₁₃₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₉₎)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 29 H -COCH₂CH(OH)R₍₁₃₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₃₎ -P(O)(OH)₂ H 30 H -COCH₂CH(OH)R₍₁₃₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₅₎)R₍₁₃₎ -P(O)(OH)₂ H 31 H -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 32 H -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₁₎)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 33 H -COCH₂CH(OOCR₍₁₁₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₁₎)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 34 H -COCH₂CH(OOCR₍₁₁₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 35 H -COCF₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 36 H -COCHFCH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 37 H -COCHFCH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 38 H -COCF₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 39 H -COCCl₂CH(OH)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 40 H -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H 41 H -COCHClCH(OH)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ -P(O)(OH)₂ H ──────────────────────────────────── ──────────────────────────────────── 番号Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁴ Ｒ⁵ ──────────────────────────────────── 42 -P(O)(OH)₂ -COCH₂CH(OH)R₍₇₎ -COCH₂CH(OH)R₍₇₎ H H 43 -P(O)(OH)₂ -COCH₂CH(OH)R₍₈₎ -COCH₂CH(OH)R₍₈₎ H H 44 -P(O)(OH)₂ -COCH₂CH(OH)R₍₉₎ -COCH₂CH(OH)R₍₉₎ H H 45 -P(O)(OH)₂ -COCH₂CH(OH)R₍₁₀₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₀₎ H H 46 -P(O)(OH)₂ -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ H H 47 -P(O)(OH)₂ -COCH₂CH(OH)R₍₁₃₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₃₎ H H 48 -P(O)(OH)₂ -COCH₂CH(OH)R₍₁₅₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₅₎ H H 49 -P(O)(OH)₂ -COCH₂CH(OH)R₍₁₇₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₇₎ H H 50 -P(O)(OH)₂ -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ H H 51 -P(O)(OH)₂ -COCH₂CH(OOCR₍₁₅₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OH)R₍₁₃₎ H H 52 -P(O)(OH)₂ -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₁₎)R₍₁₃₎ H H 53 -P(O)(OH)₂ -COCH₂CH(OH)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₅₎ H H 54 -P(O)(OH)₂ -COCH₂CH(OOCR₍₁₁₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₁₎)R₍₁₁₎ H H 55 -P(O)(OH)₂ -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ H H 56 -P(O)(OH)₂ -COCH₂CH(OOCR₍₁₅₎)R₍₁₁₎ -COCH₂CH(OOCR₍₁₃₎)R₍₁₁₎ H H ──────────────────────────────────── 上記例示化合物のうち、好適な化合物としては、３、
４、５、６、１５、１６、１７、２４、２５、３１、３
２、３３、３４、４６、４７、５０、５１、５３および
５５があげられ、さらに好適には、４、６、１７、３
１、３２、３３、３４、４６および４７があげられる。

【００１４】本発明の化合物は以下に述べる方法によっ
て製造することができる。なお、工程表１、２、３、４
及び５において、Ｒ^1'はアリル基を示し、Ｒ^5'は水酸基
の保護基（ベンジル基またはトリアルキルシリル基）を
示し、Ｒ⁷ 及びＲ^7'は同一又は異なって炭素数７乃至１
７個のアルキル基を示し、Ｒ^8a及びＲ^8bは同一又は異な
って炭素数１０乃至２０個の脂肪族アシル基又は水酸基
の保護基を示し、α、α’、β及びβ’は同一又は異な
って水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｐｈはフェニル
基を示し、ＤＭＢはジメトキシベンジル基を示す。

【００１５】

【化５】

【００１６】

【化６】

【００１７】

【化７】

【００１８】

【化８】

【００１９】

【化９】

【００２０】（第１工程）本工程は、不活性溶剤中、銀
塩存在下、公知化合物（１）（Bull.Chem.Soc.Jpn.62,3
950(1989),Ｍ．シオザキ、Ｎ．イシダ、Ｓ．サトウ）に
ハロゲン化アリルＲ^1'Ｘを反応させて、化合物（２）を
製造する工程である。

【００２１】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、アセトニトリル、イソブチロニト
リルのようなニトリル類、ホルムアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホ
ロトリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシ
ド、スルホランのようなスルホキシド類があげられ、好
適には、アミド類である。使用される銀塩としては、炭
酸銀、酸化銀、過塩素酸銀、シアン化銀などの銀塩があ
げられ、好適には、酸化銀である。使用されるハロゲン
化アリルとしては、塩化アリル、臭化アリル、ヨウ化ア
リルなどがあげられ、好適には、ヨウ化アリルである。

【００２２】反応温度は０℃乃至１５０℃で行なわれる
が、好適には、室温付近である。

【００２３】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常５時間乃至２日間である。反応終了後、常法に従っ
て、反応混合物から採取される。

【００２４】例えば、不溶物が存在する場合には濾過に
より除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有
機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。

【００２５】（第２工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物（２）に還元剤を反応させて、化合物（３）を製造
する工程である。

【００２６】使用される溶剤としては、ヘキサン、ヘプ
タン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類などがあげられ、好適には、エ−テル類である。使用
される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属、
水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエト
キシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合
物、水素化テルルナトリウムのようなヒドリド試薬があ
げられ、好適には、水素化アルミニウムリチウムであ
る。

【００２７】反応温度は−５０℃乃至１００℃で行なわ
れるが、好適には、−１０℃乃至５０℃である。

【００２８】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常１０分乃至５時間である。

【００２９】反応終了後、常法に従って、反応混合物か
ら採取される。

【００３０】例えば、反応混合物にメタノ−ル、エタノ
ールなどのアルコール類または酢酸、プロピオン酸など
の有機脂肪酸類を加え、過剰の還元剤を分解し、微酸性
の水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、
水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マ
グネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得
られる。

【００３１】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。

【００３２】（第３工程）本工程は、不活性溶剤中、縮
合剤及び塩基の存在下、カルボン酸Ｒ⁷ ＣＨ（ＯＲ^8a）
ＣαβＣＯＯＨ（Ｒ⁷ 、Ｒ^8a、αおよびβは前述のもの
と同意義を示す。）と化合物（３）を反応させて、化合
物（４）を製造する工程である。

【００３３】使用される溶剤としては、ヘキサン、ヘプ
タン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ンのようなハロゲン化炭化水素類、蟻酸エチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよう
なエステル類、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エ−テル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのよう
なケトン類、アセトニトリル、イソブチロニトリルのよ
うなニトリル類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド、スル
ホランのようなスルホキシド類があげられ、好適には、
エーテル類、ハロゲン化炭化水素類である。

【００３４】使用される縮合剤としては、例えば、アゾ
ジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンのよう
なアゾジカルボン酸ジ低級アルキル−トリフェニルホス
フィン類、N-エチル-5- フェニルイソオキサゾリウム-
3'-スルホナ−トのようなN-低級アルキル-5- アリール
イソオキサゾリウム-3'-スルホナ−ト類、N',N'-ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(DCC) のようなN',N'-ジシク
ロアルキルカルボジイミド類、ジ-2- ピリジルジセレニ
ドのようなジヘテロアリールジセレニド類、トリフェニ
ルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類、p-ニ
トロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリール
スルホニルトリアゾリド類、2-クロル-1-メチルピリジ
ニウムヨーダイドのような2-ハロ-1- 低級アルキルピ
リジニウムハライド及びジフェニルホスホリルアジド(D
PPA)のようなジアリールホスホリルアジド類、N,N'- カ
ルボジイミダゾール(CDI) のようなイミダゾール誘導
体、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)のようなベ
ンゾトリアゾール誘導体、N-ヒドロキシ-5- ノルボルネ
ン-2,3- ジカルボキシイミド(HONB)のようなジカルボキ
シイミド誘導体、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド(EDAPC) のようなカルボジイミド誘
導体があげられ、好適には、N',N'-ジシクロアルキルカ
ルボジイミド類、イミダゾール誘導体である。

【００３５】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリ
ン、ピリジン、4-(N,N- ジメチルアミノ) ピリジン、N,
N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、1,5-ジア
ザビシクロ[4.3.0] ノナ-5- エン、1,4-ジアザビシクロ
[2.2.2] オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデク- 7-エン(DBU) のような有機塩基類があげら
れ、好適には、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのよ
うなピリジン類である。

【００３６】反応温度は０℃乃至１５０℃で行なわれる
が、好適には、室温付近である。

【００３７】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常２時間乃至２４時間である。

【００３８】反応終了後、常法に従って、反応混合物か
ら採取される。

【００３９】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、
目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウ
ム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。

【００４０】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。

【００４１】（第４工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物（４）にベンジル位の酸化剤を反応させて、ＤＭＢ
基を除去して、化合物（５）および（６）を製造する工
程である。

【００４２】使用される溶剤としては、ヘキサン、ヘプ
タン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよう
なエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−
ル、イソプロパノ−ル、n-ブタノ−ル、イソブタノ−
ル、t-ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレン
グリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサ
ノール、メチルセロソルブ、のようなアルコ−ル類；ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；
ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物
類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニト
リル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよ
うなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのよ
うなスルホキシド類およびこれらと水との混合溶媒があ
げられ、好適には、ハロゲン化炭化水素類と水との混合
溶剤である。

【００４３】使用される脱保護剤としては、好適には、
ＤＤＱのような酸化剤である。

【００４４】反応温度は−２０℃乃至１００℃で行なわ
れるが、好適には、２０℃乃至５０℃である。

【００４５】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常３０分乃至２０時間である。

【００４６】反応終了後、常法に従って、反応混合物か
ら採取される。

【００４７】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば
再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に
精製できる。

【００４８】（第５工程）本工程は、不活性溶剤中、縮
合剤の存在下、カルボン酸Ｒ^7'ＣＨ（ＯＲ^8b）Ｃα’
β’ＣＯＯＨ（Ｒ^7'、Ｒ^8b、α’およびβ’はそれぞれ
前述のＲ⁷ 、Ｒ⁸ 、αおよびβと同意義を示す。）と化
合物（５）又は（６）を反応させて、化合物（７）を製
造する工程であり、第３工程と同様にして行なわれる。

【００４９】（第６工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物（７）にアリル基の二重結合を異性化剤により、異
性化後、脱保護剤を反応させて、化合物（８）を製造す
る工程である。

【００５０】使用される溶剤としては、メタノ−ル、エ
タノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n-ブタ
ノ−ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ−ル、イソアミルア
ルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコ−ル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンの
ようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのよう
なニトロ化合物類、アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロ
トリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド、
スルホランのようなスルホキシド類またはこれら有機溶
剤と水との混合溶剤があげられ、好適には、アルコール
類、エーテル類である。

【００５１】使用される異性化剤としては、好適には、
［ビス（ジフェニルメチルホスフィン）シクロオクタジ
エンイリジウム］ヘキサフルオロフォスフェートのよう
なイリジウム錯体、トリフェニルロジウムクロリドのよ
うなロジウム錯体である。

【００５２】この際、使用される脱保護剤としては、ヨ
ウ素、ピリジンおよび水の混合試剤、カリウムｔ−ブト
キシドである。

【００５３】反応温度は−２０℃乃至８０℃で行なわれ
るが、好適には、室温付近である。反応時間は、主に反
応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種
類によって異なるが、通常、異性化反応において、１時
間乃至１０時間であり、脱保護反応においては、１０分
乃至３時間である。

【００５４】反応終了後、常法に従って、反応混合物か
ら採取される。

【００５５】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば
再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に
精製できる。

【００５６】（第７ａ工程）本工程は、不活性溶剤中、
イソプロピリデン基の除去剤を反応させて、イソプロピ
リデン基を除去する工程である。

【００５７】使用される溶剤としては、ジエチルエ−テ
ル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテルのようなエ−テル類、メタノ−ル、エタ
ノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n-ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ−ル、イソアミルアル
コ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノ
ール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのような
アルコ−ル類またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤
があげられ、好適には、水とエーテル類の混合溶剤であ
る。

【００５８】使用されるイソプロピリデン基の除去剤と
しては、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸、ｐ−トルエン
スルホン酸などの有機酸があげられ、好適には、１０〜
２０％含水酢酸である。

【００５９】反応温度は０℃乃至使用される溶剤の沸点
付近で行なわれるが、好適には、室温付近である。

【００６０】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常３０分乃至２４時間である。

【００６１】反応終了後、常法に従って、反応混合物か
ら採取される。

【００６２】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば
再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に
精製できる。（第７ｂ工程）本工程は、不活性溶剤中、酸の存在下、
第７ａ工程で得られるイソプロピリデン基の導入剤を反
応させて、化合物（９）を製造する工程である。

【００６３】使用される溶剤としては、メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニ
トリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドの
ようなアミド類またはアセトンがあげられ、好適には、
ハロゲン化炭化水素類、アミド類である。

【００６４】使用される試薬としては、アセトン、モノ
メトキシプロペン、ジメトキシプロパンなどがあげら
れ、好適にはジメトキシプロパンである。

【００６５】使用される酸としては、塩酸、硫酸などの
無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が
あげられ、好適には、ｐ−トルエンスルホン酸である。

【００６６】反応温度は０℃乃至１００℃で行なわれる
が、好適には、２０℃乃至７０℃である。反応時間は、
主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶
媒の種類によって異なるが、通常３０分乃至２４時間で
ある。反応終了後、常法に従って、反応混合物から採取
される。

【００６７】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。

【００６８】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。

【００６９】（第８工程）本工程は、不活性溶剤中、銀
塩存在下、化合物（９）に臭化アリルを反応させて、化
合物（１０）を製造する工程であり、第１工程と同様に
して行なわれる。（第９工程）本工程は、不活性溶剤中、化合物（１０）
に脱保護剤を反応させて、化合物（１１）を製造する工
程であり、第６工程と同様にして行なわれる。

【００７０】（第10工程）本工程は、不活性溶剤中、塩
基の存在下、化合物（１１）に水酸基の保護剤を反応さ
せて、化合物（１２）を製造する工程である。

【００７１】使用される溶剤としては、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類があげられ、好適には、ハロゲン化炭化水素類
である。

【００７２】使用される保護剤としては、好適には、ベ
ンジルクロロメチルエーテルのようなアラルキルハロゲ
ノメチルエーテル類である。

【００７３】使用される塩基としては、好適にはテトラ
メチル尿素である。反応温度は０℃乃至１００℃で行な
われるが、好適には、室温付近である。反応時間は、主
に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒
の種類によって異なるが、通常６時間乃至２日間であ
る。反応終了後、常法に従って、反応混合物から採取さ
れる。

【００７４】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば
再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に
精製できる。

【００７５】（第11工程）本工程は、不活性溶剤中、塩
基の存在下、化合物（１２）に燐酸化剤を反応させて、
化合物（１３）を製造する工程である。使用される溶剤
としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベ
ンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエ−テ
ル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテルのようなエ−テル類があげられ、好適に
は、ハロゲン化炭化水素類である。

【００７６】使用される燐酸化剤としては、好適にはジ
フェニルフォスホリルクロリドのようなジアリールフォ
スホリルハライド類、ジベンジルフォスホリルクロリド
のようなジアラルキルフォスホリルハライド類である。

【００７７】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリ
ン、ピリジン、4-(N,N- ジメチルアミノ) ピリジン、N,
N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、1,5-ジア
ザビシクロ[4.3.0] ノナ-5- エン、1,4-ジアザビシクロ
[2.2.2] オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデク- 7-エン(DBU) のような有機塩基類があげら
れ、好適には、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのよ
うなピリジン類である。

【００７８】反応温度は−２０℃乃至１００℃で行なわ
れるが、好適には、室温付近である。

【００７９】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常１０分乃至２４時間である。

【００８０】反応終了後、常法に従って、反応混合物か
ら採取される。

【００８１】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば
再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に
精製できる。

【００８２】（第12工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物（１３）に１位の保護基の除去剤を反応させて、化
合物（１４）を製造する工程であり、第６工程と同様に
して行なわれる。（第13工程）本工程は、不活性溶剤中、化合物（１４）
に水酸基の脱保護剤を反応させて、化合物（１５）を製
造する工程である。

【００８３】使用される溶剤としては、ヘキサン、ヘプ
タン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類、メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、n-ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t-ブタ
ノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコー
ル、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、
メチルセロソルブ、のようなアルコ−ル類、酢酸、プロ
ピオン酸などの脂肪酸類、これら有機溶剤と水との混合
溶剤などがあげられ、好適には、アルコール類、脂肪酸
類である。使用される脱保護剤としては、通常、使用さ
れるものがそのまま使用でき特に制限はないが、保護基
がベンジル基の場合には、パラジウム−炭素、白金のよ
うな還元用触媒と水素の組み合わせ、トリメチルシリル
ハライドのようなトリアルキルシリルハライド類、三臭
化ホウ素のような三ハロゲン化ホウ素類などがあげられ
るが、好適には、パラジウム−炭素類であり、保護基が
トリアルキルシリル基の場合には、好適には、テトラｎ
−ブチルアンモニウムフルオライドのようなフッ素アニ
オンを生成するものであるか、又は希塩酸、希硫酸など
の酸である。反応温度は−２０℃乃至１５０℃で行なわ
れるが、好適には、０℃乃至６０℃である。

【００８４】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常１時間乃至１０時間である。

【００８５】反応終了後、常法に従って、反応混合物か
ら採取される。

【００８６】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば
再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に
精製できる。

【００８７】（第14工程）本工程は、不活性溶剤中、第
１８工程により得られる化合物に水酸基の脱保護剤を反
応させて、化合物（１９）を製造する工程であり、第１
５工程と同様にして行なわれる。なお、本製造工程は必
要な場合にのみ行なわれる。

【００８８】使用される溶剤としては、ヘキサン、ヘプ
タン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類、メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、n-ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t-ブタ
ノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコー
ル、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、
メチルセロソルブ、のようなアルコ−ル類、酢酸、プロ
ピオン酸などの脂肪酸類、これら有機溶剤と水との混合
溶剤などがあげられ、好適には、アルコール類、脂肪酸
類である。使用される保護基の除去剤としては、パラジ
ウム−炭素、白金、酸化白金のような還元用触媒と水素
の組み合わせがあげられ、好適には、パラジウム−炭素
である。

【００８９】反応温度は０℃乃至１００℃で行なわれる
が、好適には、室温付近である。反応時間は、主に反応
温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類
によって異なるが、通常１時間乃至２４時間である。

【００９０】反応終了後、常法に従って、反応混合物か
ら採取される。

【００９１】例えば、触媒を濾過により除去した後、水
と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば
再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に
精製できる。

【００９２】なお、本製造工程は必要な場合にのみ行な
われる。

【００９３】（第15工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物（１５）に燐酸部分の保護基の除去剤を反応させ
て、目的化合物を製造する工程である。使用される溶剤
としては、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エー
テルのような脂肪族炭化水素類、メタノ−ル、エタノ−
ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n-ブタノ−
ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ−ル、イソアミルアルコ
−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノー
ル、シクロヘキサノール、メチルセロソルブ、のような
アルコ−ル類、酢酸、プロピオン酸などの脂肪酸類、こ
れら有機溶剤と水との混合溶剤などがあげられ、好適に
は、アルコール類、脂肪酸類である。

【００９４】使用される保護基の除去剤としては、パラ
ジウム−炭素、白金、酸化白金のような還元用触媒と水
素の組み合わせがあげられ、好適には、酸化白金であ
る。

【００９５】反応温度は０℃乃至１００℃で行なわれる
が、好適には、室温付近である。反応時間は、主に反応
温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類
によって異なるが、通常３時間乃至３日間である。反応
終了後、常法に従って、反応混合物から採取される。

【００９６】例えば、触媒を濾過により除去した後、水
と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネ
シウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られ
る。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精
製できる。

【００９７】（第16工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物（１４）に燐酸化剤を反応させて、化合物（１７）
を製造する工程であり、第１１工程と同様にして行なわ
れる。

【００９８】（第17工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物（１７）に保護基の除去剤を反応させて、化合物
（１８）を製造する工程であり、第６工程と同様にして
行なわれる。

【００９９】（第18工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物（１８）に水酸基の脱保護剤を反応させて、目的化
合物を製造する工程であり、第１４工程と同様にして行
なわれる。なお、本製造工程は必要な場合にのみ行なわ
れる。（第19工程）本工程は、不活性溶剤中、化合物（１８）
または第１８工程で得られた化合物の燐酸部分の保護基
の除去剤を反応させて、目的化合物を製造する工程であ
り、第１５工程と同様にして行なわれる。

【０１００】（第20工程）本工程は、不活性溶剤中、塩
基の存在下、化合物（９）に燐酸化剤を反応させて、化
合物（２０）を製造する工程であり、第１１工程と同様
にして行なわれる。

【０１０１】（第21工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物（２０）に脱保護剤を反応させて、化合物（２１）
を製造する工程であり、第６工程と同様にして行なわれ
る。

【０１０２】（第22工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物（２１）に水酸基の脱保護剤を反応させて、目的化
合物を製造する工程であり、第１４工程と同様にして行
なわれる。なお、本製造工程は必要な場合にのみ行なわ
れる。（第23工程）本工程は、不活性溶剤中、化合物（２１）
または第１８工程で得られた化合物の燐酸部分の保護基
の除去剤を反応させて、目的化合物を製造する工程であ
り、第１５工程と同様にして行なわれる。

【０１０３】

【発明の効果】本発明の新規なホモリピドＸ類縁体は、
優れた細菌感染防御効果、免疫アジュバンド活性、腫瘍
壊死作用、マクロファージ活性化作用を有し、且つ、毒
性も弱いので、免疫賦活剤として有用である。

【０１０４】本発明の化合物（Ｉ）の投与形態として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは
シロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等
による非経口投与を挙げることができる。これらの製剤
は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯
臭剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その
使用量は症状、年齢等により異なるが、1 日0.01-10mg/
kg体重を通常成人に対して、１日１回又は数回に分けて
投与することができる。

【０１０５】以下に、実施例をあげて本発明を更に具体
的に説明する。

【０１０６】（実施例１）１ａ）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アリルオキシ
−６−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−［（１’
Ｒ）−（１’，２’−Ｏ−イソプロピリデン）エチル］
−３−オキサ−６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ
ン−７−オン（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−６−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−４−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１，
２−イソプロピリデンジオキシエチル］−３−オキサ−
６−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−７−オン
（2.17ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ml）溶液に、
沃化アリル（５ml）及び酸化銀（６ｇ）を加え、室温
下、１５時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾過して
除去し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル１：１で
溶出）にて精製して、目的物を混合物として、2.70ｇ得
た。赤外吸収スペクトル ν_max (CDCl₃): 1747,1608, 15
85 cm^-1 マススペクトル m/z: 419(M⁺) 。

【０１０７】１ｂ）アリル２，３−ジデオキシ−２−
（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−Ｃ−ヒド
ロキシメチル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ
−マンノフラノサイド１ａで得られた化合物（2.7 ｇ）のテトラヒドロフラン
（７０ml）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（５０
０mg）を氷冷下加え、１５分間撹拌後、更に室温で３０
分間撹拌した。反応終了後、酢酸を加え、加剰の水素化
リチウムアルミニウムを分解し、酢酸エチルを加えた。
これを５％重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄した後、Mg
SO₄ で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、クロ
マトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル１：１で
溶出）にて精製して、目的物を1.53ｇ得た。¹ H-NMR スペクトル(60MHz, CDCl₃)δ ppm： 1.34(3H,
s), 1.40(3H,s), 2.66(1H,quintuplet,J=6.5Hz), 2.66
(2H,巾広，OH), 3.34(1H,dd,J=2.5,6.5Hz), 3.7-4.4(16
H,m), 6.3-6.5(2H,m), 7.12(1H,d,J=9Hz), 5.0-6.3(3H,
m), 6.3-6.5(2H,m),7.12(1H,d,J=9Hz) 赤外吸収スペクトル ν_max (CDCl₃): 3450,1613c
m^-1。

【０１０８】１ｃ）アリル３−Ｃ−［（３’Ｒ）−
（３’−ベンジルオキシ）テトラデカノイルオキシ］メ
チル−２，３−ジデオキシ−２−（２，４−ジメトキシ
ベンジルアミノ）−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−α
−Ｄ−マンノフラノサイド１ｂで得られた化合物（1.50ｇ）の塩化メチレン（２５
ml）溶液に、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデカ
ン酸（1.30ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）（８７６mg）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）（４７６mg）を加え、室温で１０時間撹拌した。
反応終了後、不溶物を濾過して除去し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シク
ロヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出）にて精製
し、目的物を2.09ｇ得た。¹ H-NMR スペクトル(60MHz, CDCl₃)δ ppm： 0.8-1.0(3
H,m), 1.1-1.6(26H,m),2.45(2H,dd,J=2,6Hz), 3.70(2H,
s), 3.75(6H,s), 3.8-4.45(9H,m), 4.50(2H,s),4.87(1
H,d,J=2Hz), 5.0-6.2(3H,m), 6.3-6.5(2H,m), 7.14(1H,
d,J=9Hz), 7.30(5H,s) 赤外吸収スペクトル ν_max (CDCl₃): 2930,2850, 173
0, 1610cm^-1。

【０１０９】１ｄ）アリル２−アミノ−３−Ｃ−
［（３’Ｒ）−（３’−ベンジルオキシ）テトラデカノ
イルオキシ］メチル−２，３−ジデオキシ−５，６−Ｏ
−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノフラノサイドお
よびアリル２−［（３’Ｒ）−（３’−ベンジルオキ
シ）テトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−
３−ヒドロキシメチル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン
−α−Ｄ−マンノフラノサイド１ｃで得られた化合物（2.03ｇ）の塩化メチレン（４５
ml）溶液に、水（2.25ml）及び２，３−ジクロル−５，
６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（７６０mg）を加
え、激しく撹拌した。２時間後、不溶物を濾過して除去
し、溶媒を留去して濃縮した。残渣に99.5％エタノール
（１００ml）を加えて、溶解し、ジラードＴ（９２０m
g）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応終了後、溶
媒を留去し、酢酸エチルを加えて溶解し、５％重曹水に
て洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾過
して除去し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶
出）にて精製して、目的物９６２mgを得た。赤外吸収スペクトル ν_max (Nujol): 3220, 2920, 2
860, 1630cm^-1 ¹ H-NMRスペクトル(60MHz, CDCl₃)δ ppm： 0.7-1.0(6H,
m), 1.1-1.7(26H,m), 1.9-2.6(3H,m), 3.6-4.2(9H,m),
4.5(2H,s), 4.80(1H,s), 4.9-6.0(3H,m), 6.71(1H,d,J=
7Hz,NH), 7.33(5H,s) 。

【０１１０】１ｅ）アリル２−［（３’Ｒ）−（３’
−ベンジルオキシテトラデカノイル）アミノ］−３−Ｃ
−［（３’Ｒ）−（３’−ベンジルオキシテトラデカノ
イルオキシ）メチル−２，３−ジデオキシ−５，６−Ｏ
−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノフラノサイド１ｄで得られた化合物（８９２mg）の塩化メチレン（２
０ml）溶液を撹拌しながら、（３Ｒ）−３−ベンジルオ
キシテトラデカン酸（５９５mg）の塩化メチレン（５m
l）溶液、ジメチルアミノピリジン（２００mg）及びジ
シクロヘキシルカルボジイミド（５９０mg）を室温にて
加えた。添加終了から４５分後、析出物を濾取し、濾液
は濃縮し残渣を得た。析出物と残渣を合わせて、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸
エチル（３：１）で溶出）にて精製して、目的物を1.66
ｇ得た。赤外吸収スペクトルν_max (neat): 3330, 2930, 2860,
1735, 1675, 1650cm^-1 マススペクトル m/z：905(M⁺), 890。

【０１１１】１ｆ）２−［（３’Ｒ）−（３’−ベンジ
ルオキシテトラデカノイル）アミノ］−３−Ｃ−
［（３’Ｒ）−（３’−ベンジルオキシテトラデカノイ
ルオキシ）メチル］−２，３−ジデオキシ−４，６−Ｏ
−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノフラノサイド１ｅで得られた化合物（1.64ｇ）のテトラヒドロフラン
（８０ml）溶液に、［ビス（ジフェニル・メチルホスフ
ィン）シクロオクタジエンイリジウム］ヘキサフルオロ
フォスフェート（１００mg）を加えた。反応容器内の空
気を水素ガス置換し、２分間撹拌後、窒素ガスにて置換
した。反応液を室温にて３時間撹拌した後、 H₂O （１
０ml）、ピリジン（1.0 g ）及び沃素（0.7 ｇ）を加え
て、さらに３０分間室温にて撹拌した。溶媒を留去し
て、残渣に酢酸エチルを加えた。酢酸エチル溶液を５％
亜硫酸ナトリウム、５％重曹水及び飽和食塩水で順次に
洗浄した。酢酸エチル層をMgSO₄ 乾燥し、濾過後、溶媒
を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル（７：
３）で溶出）にて精製して、目的物を1.0 ｇ得た。¹ H-NMRスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm： 0.88(6H,
t,J=6.6Hz), 1.2-1.8(48H,m), 2.24-2.44(2H,m), 3.42-
4.04(11H,m), 4.42-4.59(4H,m), 5.06(1H,t,J=1.0Hz),
6.39(1H,d,J=8.8Hz), 7.31(5H,s), 7.35(5H,s) 。

【０１１２】１ｇ）２−［（３’Ｒ）−（３’−ベンジ
ルオキシテトラデカノイル）アミノ］−３−Ｃ−
［（３’Ｒ）−（３’−ベンジルオキシテトラデカノイ
ルオキシ）メチル］−２，３−ジデオキシ−４，６−Ｏ
−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノピラノサイド１ｆで得られた化合物（５００mg）の９０％酢酸水（２
５ml）溶液を、６０℃にて４時間３０分加温した。反応
終了後、減圧下、溶媒を留去し、ポンプ減圧下に５時間
乾燥した。ここへジメチルホルムアミド（７ml）、２，
２−ジメトキシプロパン（0.7 ml）及びｐ−トルエンス
ルホン酸（７mg）を加え、室温にて１５時間撹拌した。
ポンプ減圧下、ジメチルホルムアミドを留去し、酢酸エ
チルを加えた。酢酸エチル層を５％重曹水、続いて飽和
食塩水にて洗浄した。これをMgSO₄ で乾燥し、不溶物を
濾過して除去後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル（３：２）
で溶出）で精製して、目的物を450mg 得た。¹ H-NMRスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm： 0.88(6H,
t,J=6.2-7.0Hz), 1.18-1.80(46H,m), 2.30-2.68(4H,m),
2.74(1H,d,J=37Hz,OH), 3.15-4.67(14H,m),4.77(1/4H,
m,Cl-H), 5.03(3/4H,d,J=2.6Hz,Cl-H), 6.34(1/4H,d,J=
9.5Hz,NH), 6.79(3/4H,d,J=9.5Hz,NH), 7.2-7.4(10H,m) 赤外吸収スペクトルν_max (neat)： 3340, 2915, 284
0, 1734, 1652cm^-1。

【０１１３】１ｈ）アリル２−［（３’Ｒ）−（３’
−ベンジルオキシテトラデカノイル）アミノ］−３−Ｃ
−［（３’Ｒ）−（３’−ベンジルオキシテトラデカノ
イルオキシ）メチル］−２，３−ジデオキシ−４，６−
Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンノピラノサイド１ｇで得られた化合物（３７９mg）のジメチルホルムア
ミド（２ml）溶液に、沃化アリル（２ml）および酸化銀
（１ｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応終了
後、不溶物を濾過して除去し、溶媒を留去して濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマト（シクロヘキサン
−酢酸エチル＝３：１で溶出）にて精製し、目的物をア
ノメリック混合物として、３５７mg得た。¹ H-NMRスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm： 0.88(6H,
t,J=6.6Hz), 1.0-1.8(47H,m), 3.1-4.3(11H,m), 4.4-4.
7(5H,m), 5.1-5.4(2H,m), 5.8-6.0(1H,m), 6.76(1H,d,J
=9.9Hz), 7.2-7.5(10Hz,m) 赤外吸収スペクトルν_max(film) 3350, 2920, 2850, 17
33, 1652cm^-1 マススペクトル m/z：905(M⁺), 890, 848 。

【０１１４】１ｉ）アリル２−［（３’Ｒ）−（３’
−ベンジルオキシテトラデカノイル）アミノ］−３−Ｃ
−［（３’Ｒ）−（３’−ベンジルオキシテトラデカノ
イルオキシ）メチル］−２，３−ジデオキシ−Ｄ−マン
ノピラノサイド１ｈで得られた（３５７mg）の８５％酢酸水（４０ml）
溶液を、６０℃にて３０分間加温した。反応終了後、減
圧下濃縮、乾燥した。シリカゲルカラムクロマト（シク
ロヘキサン−酢酸エチル＝１：１で溶出）にて精製し、
目的物β−アノマーを２２８mg及び目的物α−アノマー
を６８mg得た。赤外吸収スペクトル ν_max(film) β−アノマー： 3350, 2920, 2860, 1732, 1675, 1655c
m^-1 α−アノマー： 3350, 2920, 2850, 1732, 1673, 1650c
m^-1 ¹ H-NMRスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm β−アノマー： 0.88(6H,t,J=6.6-7.0Hz), 1.20-1.40(3
6H,m), 1.43-1.70(4H,m), 1.74(1H,t,J=5.9Hz OH), 2.3
1-2.62(6H,m),3.13(1H,m,D₂O 添加によりd,d,J=5.4,10.
8Hzに変化、C₄-H), 3.49-3.60(3H,m C₆-H₂,C₅-H), 3.77
-4.30(6H,m),4.35(1H,dd,J=2.7,9.9Hz,C₂-H), 4.49 and
4.61(2H,AB-q,J=11.4Hz), 4.51 and4.55(2H,AB-q,J=11.
7Hz), 4.59(1H,d,J_1a,_2e=1Hz,C₁-H), 5.16-5.31(2H,m),
5.80-5.95(1H,m), 6.55(1H,d,J=9.9Hz,NH), 7.15-7.64
(10H,m) α−アノマー： 0.88(6H,t,J=6.2-7.0Hz), 1.19-1.40(3
6H,m), 1.43-1.70(4H,m), 1.73(1H,t,J=6.8Hz OH), 2.3
1-2.64(6H,m,OHを含む）, 3.02-3.18(1H,m,C₄-H), 3.44
-4.65(15H,m), 5.14-5.27(2H,m), 5.78-5.92(1H,m), 6.
45(1H,d,J=9.5Hz,NH), 7.30-7.64(10H,m) 。

【０１１５】（実施例２）アリル６−ベンジルオキシメチル−２−［（３’Ｒ）
−（３’−ベンジルオキシテトラデカノイル）アミノ］
−３−Ｃ−［（３’Ｒ）−（３’−ベンジルオキシテト
ラデカノイルオキシ）メチル］−２，３−ジデオキシ−
Ｄ−マンノピラノサイド実施例１の１ｉで得られたアノメリック混合物（β：α
＝１０：３）（２１２mg）の塩化メチレン（２ml）溶液
に、テトラメチル尿素（７００mg）、ベンジルクロロメ
チルエーテル（７００mg）を加え、１５乃至２０℃にて
一昼夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル＝３：１で
溶出）にて精製し、目的のアノマー混合物を部分精製物
として３１０mg得た。この部分精製物は、さらなる精製
を行なわず、次の工程へこのまま使用した。

【０１１６】（実施例３）アリル６−ベンジルオキシメチル−２−［（３’Ｒ）
−（３’−ベンジルオキシテトラデカノイル）アミノ］
−３−Ｃ−［（３’Ｒ）−（３’−ベンジルオキシテト
ラデカノイルオキシ）メチル］−２，３−ジデオキシ−
４−Ｏ−ジフェニルホスホリル−Ｄ−マンノピラノサイ
ド実施例２で得られた混合物（３１０mg）の塩化メチレン
溶液に、ジフェニルホスホリルクロライド（５００mg）
及び４−ジメチルアミノピリジン（５００mg）を加え
て、室温にて３０分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン
−酢酸エチル＝３：１で溶出）にて精製し、目的のアノ
マー混合物を部分精製品として５８０mg得た。この部分
精製物は、さらなる精製を行なわず、次の工程へこのま
ま使用した。

【０１１７】（実施例４）６−ベンジルオキシメチル−２−［（３’Ｒ）−（３’
−ベンジルオキシテトラデカノイル）アミノ］−３−Ｃ
−［（３’Ｒ）−（３’−ベンジルオキシテトラデカノ
イルオキシ）メチル］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−
ジフェニルホスホリル−Ｄ−マンノピラノース実施例３で得られた混合物（３７０mg）を、実施例６と
同様に処理し、目的物を８７mg得た。赤外線吸収スペクトルν_max(film) 3330, 2920, 2860,
1735, 1670（肩）, 1653, 1590cm^-1 ¹ H-NMRスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm： 0.88(6H,
t,J=6.6Hz), 1.16-1.59(40H,m), 2.30-2.68(4H,m), 2.8
4(1H,m), 2.88(1H,b,OH), 3.52-4.80(17H,m),5.03(1H,b
s,C₁-H), 6.62(1H,d,J=9.5Hz,NH), 7.10-7.38(25H,m) 赤外線吸収スペクトルν_max(film) ：3330, 2920, 286
0, 1735, 1670（肩）,1653, 1590cm^-1。

【０１１８】（実施例５）２−［（３’Ｒ）−（３’−ヒドロキシテトラデカノイ
ル）アミノ］−３−Ｃ−［（３’Ｒ）−（３’−ヒドロ
キシテトラデカノイルオキシ）メチル］−２，３−ジデ
オキシ−４−Ｏ−ジフェニルホスホリル−Ｄ−マンノピ
ラノース実施例４で得られた化合物（６３mg）を酢酸（４ml）に
溶解し、１０％パラジウム炭素（１５０mg）触媒下、室
温にて５時間、水素添加を行なった。触媒を濾去し、減
圧下溶媒を留去し、乾燥し、目的物をアノマー混合物と
して４６mg得た。¹ H-NMRスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm： 0.88(6H,
t,J=6.6-7.0Hz), 1.20-1.62(40H,m), 2.20-2.48(4H,m),
2.90(1H,m,C₃-H), 3.32-4.70(13H,m,OH×4 を含む）
5.08(1H,b,D₂O添加によりS₁に変化、C₁-H) 6.63(1H,d,J
=10.3Hz,NH), 7.15-7.39(10H,m) 赤外線吸収スペクトルν_max(film) ：3330, 2920, 285
0, 1730, 1653, 1590cm^-1。

【０１１９】（実施例６）２−［（３’Ｒ）−（３’−ヒドロキシテトラデカノイ
ル）アミノ］−３−Ｃ−［（３’Ｒ）−（３’−ヒドロ
キシテトラデカノイルオキシ）メチル］−２，３−ジデ
オキシ−Ｄ−マンノピラノース４−ホスフェート実施例１３で得られたアノマー混合物（２９mg）を酢酸
（６ml）に溶解し、酸化白金（１０mg）触媒下、室温に
て６時間水素添加を行なった。触媒を濾去し、減圧下溶
媒を留去し、乾燥し、目的物をアノマー混合物（３：
１）として２４mgを得た。赤外線吸収スペクトルν_max(Nujol)： 3300(broad), 17
20, 1655cm^-1 ¹ H-NMRスペクトル(270MHz, CDCl₃+D₂O) δ ppm：0.88(6
H,t,J=6.0-7.0Hz), 1.1-1.7(40H,m), 2.2-2.8(5H,m),
3.6-5.0(10H,m) 。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 37/04 37/04 (72)発明者小林慶行東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者西島正弘神奈川県川崎市宮前区宮前平１−４−29 −Ａ−101 (72)発明者赤松穣東京都杉並区清水１−26−21 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 13/04,15/04 A61K 31/7024,31/7028 A61P 31/04,35/00,37/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中、Ｒ¹ 及びＲ⁴ は水素原子、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
⁶ ）₂ 基（式中、Ｒ⁶ は水素原子又は下記Ａ群から選択
される置換分を芳香環上に有していてもよいフェニル基
若しくはベンジル基を示す。）又は水酸基の保護基を示
し、Ｒ² およびＲ³は同一又は異なって、式Ｒ⁷ ＣＨ
（ＯＲ⁸ ）ＣαβＣＯ（式中、Ｒ⁷ は炭素数７乃至１７
個のアルキル基を示し、Ｒ⁸ は炭素数１０乃至２０個の
脂肪族アシル基を示し、α及びβは同一又は異なって水
素原子又はハロゲン原子を示す。）で表わされる炭素数
１０乃至２０個の置換脂肪族アシル基を示し、Ｒ⁵ は水
素原子又は水酸基の保護基を示す。］で表わされる化合
物。［Ａ群］炭素数１乃至４個のアルキル基、炭素数１乃至
４個のアルコキシ基。
【請求項２】一般式【化２】［式中、Ｒ¹ 及びＲ⁴ は水素原子又は−Ｐ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）₂ 基を示し、Ｒ² およびＲ³ は同一又は異なって、
式Ｒ⁷ ＣＨ（ＯＲ⁸ ）ＣαβＣＯ（式中、Ｒ⁷ は炭素数
７乃至１７個のアルキル基を示し、Ｒ⁸ は炭素数１０乃
至２０個の脂肪族アシル基を示し、α及びβは同一又は
異なって水素原子又はハロゲン原子を示す。）で表わさ
れる炭素数１０乃至２０個の置換脂肪族アシル基を示
し、Ｒ⁵ は水素原子を示す。］で表わされる化合物。