JP3050564B2 - Novel 22-oxavitamin D derivative - Google Patents
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- JP3050564B2 JP3050564B2 JP1325488A JP32548889A JP3050564B2 JP 3050564 B2 JP3050564 B2 JP 3050564B2 JP 1325488 A JP1325488 A JP 1325488A JP 32548889 A JP32548889 A JP 32548889A JP 3050564 B2 JP3050564 B2 JP 3050564B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な22−オキサビタミンＤ誘導体に関す
る。本発明の化合物は腫瘍細胞の分化誘導能を有し、医
薬、例えば抗腫瘍剤として有用である。The present invention relates to novel 22-oxavitamin D derivatives. The compound of the present invention has an ability to induce tumor cell differentiation, and is useful as a medicine, for example, an antitumor agent.
従来技術・発明が解決しようとする問題点 近年ビタミンＤ類の生理活性が逐次明らかにされてき
ている。ビタミンＤ類、例えば１α,25−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3は小腸からのカルシウムの吸収、腫瘍細胞
の分化誘導能および免疫調節作用等、多岐に亘って生理
活性を示すことが知られている。しかしながらこの化合
物は長期かつ連続的な投与により高カルシウム血症を起
こすという難点を有しており、例えば抗腫瘍剤、抗リウ
マチ剤としての使用には不適である。このため最近これ
らビタミンＤ類の作用の分離を目的として数多くのビタ
ミンＤ誘導体が合成され、その生理活性が検討されてい
る。その中の化合物の一つとして特開昭61-267550号公
報に記載されている、１α,3β−ジヒドロキシ−20
（Ｓ）‐（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ−
9,10−セコプレグナ−5,7,10（19）−トリエンがある。
本発明者はこの化合物と同種22位の炭素原子が酸素原子
に入れかわった22−オキソビタミンＤ類について種々検
討した結果、この化合物の24−ホモ体、24−ノル体およ
び26,27−ジホモ体の中に、この化合物より腫瘍細胞の
分化誘導能が数倍強力な化合物があることを見い出し
た。本発明はこの知見に基づいて完成したものである。2. Related Art Problems to be Solved by the Invention In recent years, the physiological activities of vitamin Ds have been gradually clarified. Vitamin Ds, for example, 1α, 25-dihydroxyvitamin D 3, are known to exhibit a wide variety of physiological activities such as absorption of calcium from the small intestine, ability to induce tumor cell differentiation and immunomodulatory effects. However, this compound has a disadvantage that it causes hypercalcemia by long-term and continuous administration, and is unsuitable for use as, for example, an antitumor agent or an antirheumatic agent. Therefore, many vitamin D derivatives have recently been synthesized for the purpose of separating the actions of these vitamin Ds, and their physiological activities have been studied. As one of the compounds, 1α, 3β-dihydroxy-20 is described in JP-A-61-267550.
(S)-(3-hydroxy-3-methylbutyloxy-
There is 9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene.
The present inventors have conducted various studies on 22-oxovitamin Ds in which the same carbon atom at the 22-position as this compound has been replaced with an oxygen atom. We found that some compounds in the body had several times more potent inducing tumor cell differentiation than this compound. The present invention has been completed based on this finding.
問題点を解決するための手段 本発明は下記一般式（Ｉ）で示される22−オキサビタ
ミンＤ誘導体に関する。Means for Solving the Problems The present invention relates to a 22-oxavitamin D derivative represented by the following general formula (I).
（式中ｎは１〜５であり、m,m′は０〜２である。但し
ｎが２でm,m′が共に０の場合を除く） 本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物として具体的
には、例えば以下の通りである。 (In the formula, n is 1 to 5, m and m 'are 0 to 2, provided that n is 2 and both m and m' are 0.) The formula (I) of the present invention is shown. Specific examples of the compound are as follows.
a.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（２−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピルオキシ）−9,10−セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン b.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（４−ヒドロキ
シ−４−メチルペンチルオキシ）−9,10,セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン c.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（５−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキシルオキシ）−9,10−セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン d.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（５−ヒドロキ
シ−５−メチルヘプチルオキシ）−9,10−セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン e.1α,3β−ジヒドロキシ−20（ｓ）−（６−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプチルオキシ）−9,10−セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン f.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（３−エチル−
３−ヒドロキシペンチルオキシ）−9,10−セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン g.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（３−ヒドロキ
シ−３−ｎ−プロピルヘキシルオキシ）−9,10−セコプ
レグナ−5,7,10（19）−トリエン これらの化合物の中で、その生理活性の強さから化合
物ｂおよびｆが最も好ましい。a.1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(2-hydroxy-2-methylpropyloxy) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene b.1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(4-hydroxy-4-methylpentyloxy) -9,10, secopregna-5,7,10 (19) -triene c.1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(5-hydroxy- 5-methylhexyloxy) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene d.1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(5-hydroxy-5-methylheptyloxy) -9, 10-secopregna-5,7,10 (19) -triene e.1α, 3β-dihydroxy-20 (s)-(6-hydroxy-6-methylheptyloxy) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene f.1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(3-ethyl-
3-hydroxypentyloxy) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene g.1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(3-hydroxy-3-n-propylhexyloxy)- 9,10-Secopregna-5,7,10 (19) -triene Among these compounds, compounds b and f are most preferred because of their strong bioactivity.
本発明のこれらの化合物はいずれも新規化合物であ
り、特開昭61-267550号記載の１α,3β−ビス（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）−プレグナ−5,7−ジエ
ン−20（Ｓ）−オールを出発物質として製造される。以
下その製法の１例を式示する。Each of these compounds of the present invention is a novel compound, and is disclosed in JP-A-61-267550, 1α, 3β-bis (tert-
Butyldimethylsilyloxy) -pregna-5,7-dien-20 (S) -ol is prepared as a starting material. Hereinafter, an example of the manufacturing method will be shown.
（式中Ｒはtert−ブチルジメチルシリル基を示す） このようにして得られた本発明の化合物は腫瘍細胞の
分化誘導能を有し、抗腫瘍剤等の医薬として有用であ
る。 (Wherein R represents a tert-butyldimethylsilyl group) The compound of the present invention thus obtained has an ability to induce differentiation of tumor cells, and is useful as a drug such as an antitumor agent.
実験例 HL-60細胞株（ヒト骨髄性白血病細胞株）は、10％牛
胎児血清、20μg/mlゲンタミシンを含むRPMI-1640培地
で５％CO2下、37℃で培養した。この細胞（１×105）は
24well平底プレートの1ml中で培養し、本発明の化合物
および対象として用いた１α,25−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3（１α,25−（OH）2Ｄ3）はエタノールに溶解し、
最終エタノール濃度が0.1％以下となるように加えた。Experimental Example The HL-60 cell line (human myeloid leukemia cell line) was cultured at 37 ° C. in 5% CO 2 in RPMI-1640 medium containing 10% fetal bovine serum and 20 μg / ml gentamicin. These cells (1 × 10 5 )
The cells were cultured in 1 ml of a 24-well flat bottom plate, and the compound of the present invention and 1α, 25-dihydroxyvitamin D 3 (1α, 25- (OH) 2 D 3 ) used as a target were dissolved in ethanol.
It was added so that the final ethanol concentration was 0.1% or less.
スーパーオキサイド（Ｏ2 -）の産生はJohnston,R.B.,
Jr.（J.Exp.Med.,148:115）の方法に従った。４日間，
本発明の化合物と培養して分化誘導された細胞は、1.5m
lの80μＭ ferricytochrome Ｃ（Type III,Sigma）を
含む0.1％gelatin（Sigma）含有 Hanks'Balanced Salt
Solution（GHBSS）溶液に懸濁した。その反応は500ng/
mlのPhorbol myristate acetate（PMA）の添加により開
始し、37℃１時間培養した。培養終了後、培養上清は４
℃,1800rpm,5分の遠心により得られ、日立二波長分光光
度計により、吸光度550-540nmを測定した。分子吸光係
数は19.1×103cm-1を用いて計算した。その結果を次長
に示す。表中の数値は分化された細胞の％と考えられ
る。Superoxide (O 2 -) production of Johnston, RB,
Jr. (J. Exp. Med., 148: 115). For four days,
Cells differentiated by culturing with the compound of the present invention are 1.5 m
l of Hanks' Balanced Salt containing 0.1% gelatin (Sigma) containing 80 μM ferricytochrome C (Type III, Sigma)
Solution (GHBSS) solution. The reaction is 500ng /
The culture was started by the addition of ml of Phorbol myristate acetate (PMA) and cultured at 37 ° C. for 1 hour. After completion of the culture, the culture supernatant is 4
The solution was obtained by centrifugation at 1800 rpm for 5 minutes at ℃, and the absorbance was measured at 550-540 nm using a Hitachi dual wavelength spectrophotometer. The molecular extinction coefficient was calculated using 19.1 × 10 3 cm −1 . The results are shown below. The values in the table are considered as% of differentiated cells.
実施例 １ ｉ） １α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）−オール561
mg,t−Buok（90％）1.23g,ジベンゾ−18−クラウン−６
250mgおよびイソブチレンオキサイド2.5mlをキシレン
30mlに溶解し、アルゴン気流下、100℃で２時間撹拌す
る。反応混合物をトルエンで希釈し、水、飽和食塩水で
順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒
を留去して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
6:1）で精製し、無色結晶性の１α,3β−ビス（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）−20（Ｓ）−（２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピルオキシ）プレグナ−5,7−
ジエン300mgを得る。IR（neat）cm-1:3600,3475,1465,1
380,1250,1090,MS（m/z）:632（Ｍ＋）,442（100％） ii） 前記ｉ）で得たエ−テル体295mgおよびｎ−Bu4NF
（1mol/1inTHF）4.7mlをTHF4.7mlに溶解し、16時間加熱
還流する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、10％
HCl水、飽和NaHCO3水および飽和NaClで順次洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得ら
れる残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィーで精
製し、無色結晶性の１α,3β−ジヒドロキン−20（Ｓ）
−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）プレ
グナ−5,7−ジエン142mgを得る。IR（nujol）cm-1:335
0,1170,1150,1090,1050。 Example 1 i) 1α, 3β-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -pregna-5,7-diene-20 (S) -ol 561
mg, t-Buok (90%) 1.23 g, dibenzo-18-crown-6
250 mg of isobutylene oxide and 2.5 ml of xylene
Dissolve in 30 ml and stir at 100 ° C. for 2 hours under a stream of argon. The reaction mixture is diluted with toluene and washed sequentially with water and saturated saline. After drying over magnesium sulfate, the solvent obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate =
6: 1) to give colorless crystalline 1α, 3β-bis (tert-
Butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(2-hydroxy-2-methylpropyloxy) pregna-5,7-
Obtain 300 mg of diene. IR (neat) cm -1 : 3600,3475,1465,1
380,1250,1090, MS (m / z) : 632 (M +), 442 (100%) ii) above i) obtained in d - ether body 295mg and n-Bu 4 NF
Dissolve 4.7 ml of (1 mol / 1 in THF) in 4.7 ml of THF and heat to reflux for 16 hours. Dilute the reaction mixture with ethyl acetate, water, 10%
Wash sequentially with aqueous HCl, saturated aqueous NaHCO 3 and saturated NaCl.
After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is purified by flash column chromatography to obtain colorless crystalline 1α, 3β-dihydroquin-20 (S).
142 mg of-(2-hydroxy-2-methylpropyloxy) pregna-5,7-diene are obtained. IR (nujol) cm -1 : 335
0,1170,1150,1090,1050.
MS（m/z）:404（Ｍ+）,72（100％） iii） 前記ii）で得た5,7−ジエン体139mgをTHF310ml
に溶解し、氷冷下、アルゴンガスをバブリングしながら
400W高圧水銀灯−バイコールフィルターを用い５分間光
照射。次いでアルゴン気流下２時間加熱還流。減圧下溶
媒を留去して得られる残渣を以下の精製工程に付した。MS (m / z): 404 (M + ), 72 (100%) iii) 310 ml of 5,7-diene derivative obtained in the above ii) was added to 310 ml of THF.
And bubbling argon gas under ice-cooling
Light irradiation for 5 minutes using 400W high pressure mercury lamp-Vycor filter. Then, the mixture was heated and refluxed for 2 hours under a stream of argon. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to the following purification step.
フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ジクロルメタン：エタノール＝12.5:1） フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:6） プレパラティブTLC（シリカゲル、ジクロルメタ
ン：エタノール＝12.5:1,4回展開）。無色泡状の１α,3
β−ジヒドロキン−20（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピルオキシ）−9,10−セコアンドロスタ−5,
7,10（19）トリエン17.8mgを得る。1Ｈ−NMR δ:0.53
（3H,s）,1.16（3H,d,J＝6Hz）,1.19（6H,s）,3.04（1
H,d,J＝8.4Hz）,3.24〜3.48（1H,br）,3.39（1H,d,J＝
8.4Hz）,4.20〜4.32（1H,br）,4.40〜4.52（1H,br）,4.
99（1H,S）,5.33（1H,S）,6.03（1H,d,J＝11.4Hz）,6.3
7（1H,d,J＝11.4Hz）.MS（m/2）:404（Ｍ+）,72（100
％）.UVλmax nm:263,λmin:227 実施例 ２ ｉ） １α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）−オ−ル126
mg、NaH（60％）120mg、２−（３−クロロプロピル）−
２−メチル−1,3−ジオキソランおよびキシレン23mlの
混合物を窒素気流下、18時間加熱還流、冷後反応混合物
を飽和Nacl水に加え、酢酸エチル抽出。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣を、フ
ラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）に付し無色油状の１
α、３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
−20（Ｓ）−［４−（1,3−ジオキソラン−２−イル）
−ペンチルオキシ−プレグナ−5,7−ジエン370mgを得
る。このものは更に精製することなく、以下の反応に用
いた。IR（CHCl3）cm-1:2960,2935,2890,2885.MS（m/
z）:688（Ｍ+）,85（100％）． ii） 前記ｉ）で得た粗エーテル体370mg,Amberlyst15
135mgおよびメタノ−ル50mlの混合物を窒素気流下、室
温で18時間撹拌。反応混合物を濾過後、減圧下溶媒を留
去して得られる残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル,n−ヘキサン：酢酸エチル＝4:
1）に付し、無色油状の１α−tert.ブチルジメチルシリ
ルオキシ−３β−ヒドロキシ−20（Ｓ）−（４−オキソ
ペンチルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン95mgを得た。M
S（m/2）:473（Ｍ+−ｔ−Bu）,85（100％）。Flash column chromatography (silica gel, dichloromethane: ethanol = 12.5: 1) Flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 1: 6) Preparative TLC (silica gel, dichloromethane / ethanol = 12.5: 1,4) Times). Colorless foamy 1α, 3
β-dihydroquin-20 (S)-(2-hydroxy-2-
Methylpropyloxy) -9,10-secoandrosta-5,
7,10 (19) 17.8 mg of triene are obtained. 1 H-NMR δ: 0.53
(3H, s), 1.16 (3H, d, J = 6Hz), 1.19 (6H, s), 3.04 (1
H, d, J = 8.4Hz), 3.24-3.48 (1H, br), 3.39 (1H, d, J =
8.4Hz), 4.20 to 4.32 (1H, br), 4.40 to 4.52 (1H, br), 4.
99 (1H, S), 5.33 (1H, S), 6.03 (1H, d, J = 11.4Hz), 6.3
7 (1H, d, J = 11.4 Hz). MS (m / 2): 404 (M + ), 72 (100
UVλmax nm: 263, λmin: 227 Example 2 i) 1α, 3β-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -pregna-5,7-diene-20 (S) -ol 126
mg, NaH (60%) 120 mg, 2- (3-chloropropyl)-
A mixture of 2-methyl-1,3-dioxolane and xylene (23 ml) was heated under reflux in a nitrogen stream for 18 hours, cooled, and the reaction mixture was added to saturated aqueous NaCl, followed by extraction with ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is subjected to flash column chromatography (silica gel, n
-Hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give a colorless oil 1
α, 3β-bis (tert-butyldimethylsilyloxy)
-20 (S)-[4- (1,3-dioxolan-2-yl)
370 mg of pentyloxy-pregna-5,7-diene are obtained. This was used for the following reaction without further purification. IR (CHCl 3 ) cm -1 : 2960,2935,2890,2885.MS (m /
z): 688 (M + ), 85 (100%). ii) 370 mg of crude ether obtained in the above i), Amberlyst15
A mixture of 135 mg and 50 ml of methanol was stirred at room temperature for 18 hours under a nitrogen stream. After filtration of the reaction mixture, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 4: 4).
1) to give 95 mg of a colorless oily 1α-tert.butyldimethylsilyloxy-3β-hydroxy-20 (S)-(4-oxopentyloxy) pregna-5,7-diene. M
S (m / 2): 473 (M + -t-Bu), 85 (100%).
iii） 前記ii）で得たケトン体をTHF5mlに溶解し、−1
0℃、窒素気流下にて、メチルマグネシウムブロマイド
（3mol/1inエーテル）0.5mlを滴下し、同温度で20分間
撹拌、次いで室温で３時間撹拌。氷冷下、反応混合物に
飽和NH4Cl水を加えジクロルメタン抽出し、飽和NaCl水
で洗浄。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去
して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2.6:
1）で精製し、無色油状の１α−tert−ブチルジメチル
シリルオキシ−３β−ヒドロキシ−20（Ｓ）−（４−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）プレグナ−5,7
−ジエン39mgを得る。iii) The ketone compound obtained in ii) was dissolved in 5 ml of THF, and −1
Under a nitrogen stream at 0 ° C., 0.5 ml of methylmagnesium bromide (3 mol / 1 in ether) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes and then at room temperature for 3 hours. Under ice-cooling, a saturated aqueous NH 4 Cl solution was added to the reaction mixture, which was extracted with dichloromethane, and washed with a saturated aqueous NaCl solution. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 2.6:
Purified in 1), colorless oily 1α-tert-butyldimethylsilyloxy-3β-hydroxy-20 (S)-(4-hydroxy-4-methylpentyloxy) pregna-5,7
-39 mg of diene are obtained.
IR（CDCl3）cm-s:3650,3000,2960,2910,2830,1080,10
55.MS（m/z）:546（Ｍ+）,101（100％）． iv） 前記iii）で得た5,7−ジエン体33mgをエタノール
400mlに溶解し、氷冷下、アルゴンガスをバブリングし
ながら、400W高圧水銀灯−バイコールフィルターを用
い、1.5分間光照射。減圧下溶媒を留去して得られる残
渣をTHF15mlに溶解し、窒素気流下、1.5時間加熱還流す
る。冷後ｎ−Bu4NF（1mol/1inTHF）0.6mlを加え、アル
ゴン気流下、17時間室温撹拌。反応混合物を飽和NaCl水
に加え、酢酸エチル抽出、飽和NaCl水洗浄。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣を
フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:5）で精製し無色泡状の
１α,3β−ジヒドロキン−20（Ｓ）−（４−ヒドロキシ
−４−メチルペンチルオキシ）−9,10−セコプレグナ−
5,7,10（19）−トリエン3.4mgを得る。1Ｈ−NMRδ:0.53
（3H,s）、1.17（3H,d,J＝6.1Hz）、1.22（6H,S）、3.2
6（2H,m）、3.59（1H,m）、4.23（1H,m）、4.43（1H,
m）、5.00（1H,t,J＝1.7Hz）、5.33（1H,t,J＝1.7H
z）、6.02（1H,d,J＝11.4Hz）、6.37（1H,d,J＝11.4H
z）.MS（m/z）:101［（CH2）3CMe2OH］、83（100％）。
Uvλmax nm:263、λmin nm:227. 実施例 ３ ｉ） １α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）−オール1.2
0g、NaH（60％）295mg、２−（４−ブロムブチル）−２
−メチル−1,3−ジオキソラン1.66gおよびキシレン60ml
の混合物を窒素気流下、16時間加熱還流。冷後、反応混
合物を冷飽和NaCl水に加え、ジクロルメタン抽出。硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる
残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝5.7:1）で精製
し、無色プリズム晶の１α、３β−ビス（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ−20（Ｓ）−［５−（1,3−ジオ
キソラン−２−イル）−ヘキシルオキン］プレグナ−5,
7−ジエン1.48gを得る。融点98.5〜100℃、MS（m/z）:7
02（M+）、99（100％）。IR (CDCl 3 ) cm -s : 3650,3000,2960,2910,2830,1080,10
55. MS (m / z): 546 (M <+> ), 101 (100%). iv) 33 mg of the 5,7-diene compound obtained in the above iii) is ethanol
Dissolve in 400 ml and irradiate with light for 1.5 minutes using a 400 W high pressure mercury lamp-Vycor filter while bubbling argon gas under ice cooling. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is dissolved in 15 ml of THF, and the mixture is refluxed for 1.5 hours under a nitrogen stream. After cooling, 0.6 ml of n-Bu 4 NF (1 mol / 1 in THF) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours under an argon stream. The reaction mixture was added to saturated aqueous NaCl, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated aqueous NaCl. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is purified by flash column chromatography (silica gel,
n-Hexane: ethyl acetate = 1: 5) and purified as colorless foamy 1α, 3β-dihydroquin-20 (S)-(4-hydroxy-4-methylpentyloxy) -9,10-secopregna.
3.4 mg of 5,7,10 (19) -triene are obtained. 1 H-NMR δ: 0.53
(3H, s), 1.17 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.22 (6H, S), 3.2
6 (2H, m), 3.59 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.43 (1H,
m), 5.00 (1H, t, J = 1.7Hz), 5.33 (1H, t, J = 1.7H)
z), 6.02 (1H, d, J = 11.4Hz), 6.37 (1H, d, J = 11.4H
z) .MS (m / z): 101 [(CH2) 3CMe2OH], 83 (100%).
Uvλmax nm: 263, λmin nm: 227. Example 3 i) 1α, 3β-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -pregna-5,7-diene-20 (S) -ol 1.2
0 g, 295 mg of NaH (60%), 2- (4-bromobutyl) -2
1.66 g of methyl-1,3-dioxolane and 60 ml of xylene
The mixture was heated to reflux for 16 hours under a nitrogen stream. After cooling, the reaction mixture was added to cold saturated aqueous NaCl and extracted with dichloromethane. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is purified by flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 5.7: 1) to obtain colorless prisms of 1α, 3β- Bis (tert-butyldimethylsilyloxy-20 (S)-[5- (1,3-dioxolan-2-yl) -hexylokine] pregna-5,
1.48 g of 7-diene are obtained. 98.5-100 ° C, MS (m / z): 7
02 (M + ), 99 (100%).
ii） 前記ｉ）で得たエーテル体1.48g、Amberltst15 5
40mg、THF35mlおよびメタノール60mlの混合物を窒素気
流下、室温で23時間撹拌。反応混合物を濾過後、減圧下
溶媒を留去して得られる残渣を、フラッシュ・カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝2:1）に付し、無色油状の１α−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ−３β−ヒドロキシ−20（Ｓ）−
（５−オキソ−ヘキシルオキシ）プレグナ−5,7−ジエ
ン970mgを得る。このものは更に精製することなく以下
の反応に用いた。ii) 1.48 g of the ether compound obtained in the above i), Amberltst155
A mixture of 40 mg, 35 ml of THF and 60 ml of methanol was stirred at room temperature under a nitrogen stream for 23 hours. After filtering the reaction mixture, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 1α-tert-butyl as a colorless oil. Dimethylsilyloxy-3β-hydroxy-20 (S)-
970 mg of (5-oxo-hexyloxy) pregna-5,7-diene are obtained. This was used for the following reaction without further purification.
iii） 前記ii）で得たケトン体300mgをTHF11mlに溶解
し、氷冷、窒素気流下にて、メチルマグネシウムブロマ
イド（3mol/1inエーテル）1.6mlのTHF5ml溶液に滴下
し、30分間撹拌、次いで室温で40分間撹拌。氷冷下、反
応混合物に飽和NH4Cl水を加えジクロルメタン抽出し、
飽和NaCl水で洗浄。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル,n−ヘキサン：酢酸エチル
＝4:3）で精製し、無色油状の１α−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３β−ヒドロキシ−20（Ｓ）−（５
−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルオキシ）プレグナ−
5,7−ジエンを得る。1Ｈ−NMR δ:0.07（3H,s）、0.12
（3H,S）、0.61（3H,s）、0.88（9H,s）、0.89（3H,
s）、1.15（3H,d,J＝6.1Hz）、1.21（6H,s）、3.23（2
H,m）、3.55（1H,m）、3.73（1H,brs）、3.99（1H,
m）、5.33（1H、brt）、5.60（1H,brd）。iii) Dissolve 300 mg of the ketone compound obtained in ii) above in 11 ml of THF, add dropwise to a solution of 1.6 ml of methylmagnesium bromide (3 mol / 1 in ether) in 5 ml of THF under ice cooling and a nitrogen stream, stir for 30 minutes, and then add room temperature. And stir for 40 minutes. Under ice-cooling, saturated NH 4 Cl aqueous solution was added to the reaction mixture, and dichloromethane was extracted.
Wash with saturated aqueous NaCl. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 4: 3), and 1α-tert-butyldimethylol as a colorless oil was obtained. Silyloxy-3β-hydroxy-20 (S)-(5
-Hydroxy-5-methylhexyloxy) pregna-
This gives 5,7-diene. 1 H-NMR δ: 0.07 (3H, s), 0.12
(3H, S), 0.61 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.89 (3H,
s), 1.15 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.21 (6H, s), 3.23 (2
H, m), 3.55 (1H, m), 3.73 (1H, brs), 3.99 (1H,
m), 5.33 (1H, brt), 5.60 (1H, brd).
iv） 前記iii）で得たエーテル体120mgおよびｎ−Bu4N
F（1mol/1inTHF）2.2mlをTHF10mlに溶解し、11時間加熱
還流。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和NaHC
O3水、飽和NaCl水で順次洗浄。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュ・
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）
で精製し、無色油状の１α、３β−ジヒドロキン−20
（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルオキ
シ）プレグナ−5,7−ジエン68mgを得る。IR（neat）cm
-1:3480、2970、2940、2870、1650、1460、1375、115
0、MS（m/z）:446（Ｍ+）、97（100％） Ｖ） 前記iv）で得た5,7−ジエン45mg（0.07mmol）を
エタノール200mlに溶解し、氷冷下、アルゴンガスをバ
ブリングしながら400W高圧水銀灯−バイコールフィルタ
ーを用い３分間光照射し次いで窒素気流下、２時間加熱
還流する。減圧下溶媒を留去して得られる残渣を以下の
精製工程に付す。フラッシュ・カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝9:
1）、プレパラティブTLC（シリカゲル、酢酸エチル、
２回展開）、白色泡状の１α,3β−ジヒドロキン−20
（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルオキ
シ）−9,10−セコプレグナ−5,7,10（19）−トリエン6.
8mgを得る。1Ｈ−NMRδ:0.53（3H,s）、1.16（3H,d,J＝
6.1Hz）、1.21（6H,S）、3.17〜3.25（2H,m）、3.51〜
3.58（1H,m）、4.23（1H,m）、4.41（1H,m）、5.00（1
H,brt）、5.33（1H,brt）、6.03（1H,d,J＝10.9Hz）、
6.33（1H,d,J＝10.9Hz）、MS（m/z）:446（Ｍ+）、96
（100％）、uvλmax nm:263、λmin nm:227 実施例 ４ ｉ）前記実施例3ii）で得たケトン体300mgをTHF5mlに溶
解し、氷冷、窒素気流下、エチルマグネシウムブロマイ
ド（1.01mol/l inTHF）4.7mlのTHF2ml溶液に滴下し、1.
5時間撹拌する。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモ
ニウム水を加え、ジクロロメタンで抽出する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣
をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ−（シリカゲ
ル,n−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、無色油
状の１α−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−３β−
ヒドロキシ−20（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチル
ヘプチルオキシ）−プレグナ−5,7−ジエン97mgを得
る。IR（neat）cm-13390,2960,2860,1455,1365,1245,11
40,1080,1040. ii） 前記ｉ）で得たエーテル体97mg（0.17mmol）およ
びｎ−Bu4NF（1mol/l inTHF）1.7mlをTHF5mlに溶解し、
窒素気流下、13.5時間加熱還流する。反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下溶媒留去して得られる残渣をフラッシュ・カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：エタ
ノール＝7.3:1）で精製し、淡黄色油状の１α,3β−ジ
ヒドロキン−20（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチル
ヘプチルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン57mgを得る。I
R（neat）cm-1:3435、3000、2960、2900、1475、1390、
1345、1165、1070.MS（m/z）:460（Ｍ+）、68（100
％）． iii） 前記ii）で得たジエン体27mgをエタノール200ml
に溶解し、氷冷下アルゴンガスをバブリングしながら40
0w高圧水銀灯−バイコールフィルターを用い、２分間光
照射、次いで窒素気流下、1.5時間加熱還流する。減圧
下溶媒を留去して得られる残渣を以下の精製工程に付
す。フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ジクロロメタン：エタノール＝10:1）、プレパ
ラティブTLC（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル。1:7.3 ２回展開）。白色泡状の１α,3β−ジヒド
ロキン−20（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘプ
チルオキシ）−9,10−セコプレグナ−5,7,10（19）−ト
リエン2.6mgを得る。1Ｈ−NMRδ:0.53（3H,s）、0.88
（3H,s）、0.89（3H,t,J＝7.6Hz）、1.14（3H、ｓ）、
1.16（3H,d,J＝5.6Hz）、3.16〜3.27（2H,m）、3.50〜
3.58（1H、ｍ）、4.23（1H,m）、4.42（1H,m）、5.00
（1H,brt）、5.33（1H,brt）、6.02（1H,d,J＝10.5Hz）
6.37（1H,d,J＝10.5Hz）.MS（m/z）:460（Ｍ+）、68（1
00％）.UVλmax nm:263,λmix nm:227 実施例 ５ ｉ） １α、３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリル
オキシ）−プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）−オール5
61mg（1m mol）、水素化ナトリウム（60％）268mg（7m
mol）およびキシレン25mlの混合物を、アルゴン気流
下、２時間加熱還流する。冷後、６−メチル−６−トリ
メチルシリルオキシ−１−ペンチルブロマイド2.33g
（8.3m mol）のキシレン5ml溶液を加え、12時間加熱還
流する。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣を、フ
ラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝25:1）に付し、無色油状物の
粗１α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−20（Ｓ）−（６−トリメチルシリルオキシ−６−
メチルヘプチルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン580mgを
得る。このエーテル体はさらに精製することなく以下の
反応に用いた。IR（neat）cm-1:1465、1380、1365、125
0、1045.MS（m/z）:628（Ｍ+−HOSiMe3ｔ−Bu）、131
（100％）． ii） 前記ｉ）で得たエーテル体580mgおよびｎ−Bu4NF
（1mol/l inTHF）40mlをTHF40mlに溶解し、20時間加熱
還流する。冷後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣に
水および酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を５％塩酸
水、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で順次
洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝1
0:1）で精製し、無色結晶性の１α,3β−ジヒドロキン
−20（Ｓ）−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルオ
キシ）プレグナ−5,7−ジエン54mgを得る。IR（ヌジョ
ール）cm-1:3350、1195、1145、1100、1060.MS（m/z）:
460（Ｍ+）、68（100％）。iv) 120 mg of the ether compound obtained in the above iii) and n-Bu4N
Dissolve 2.2 ml of F (1 mol / 1 in THF) in 10 ml of THF and heat to reflux for 11 hours. Dilute the reaction mixture with ethyl acetate, add water, saturated NaHC
Washed sequentially with O 3 water and saturated NaCl water. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is flashed.
Column chromatography (silica gel, ethyl acetate)
And purified as colorless oil 1α, 3β-dihydroquin-20.
68 mg of (S)-(5-hydroxy-5-methylhexyloxy) pregna-5,7-diene are obtained. IR (neat) cm
-1 : 3480, 2970, 2940, 2870, 1650, 1460, 1375, 115
0, MS (m / z): 446 (M + ), 97 (100%) V) 45 mg (0.07 mmol) of 5,7-diene obtained in the above iv) was dissolved in 200 ml of ethanol, and argon was added thereto under ice cooling. The mixture was irradiated with light for 3 minutes using a 400 W high pressure mercury lamp-Vycor filter while bubbling the gas, and then heated and refluxed for 2 hours under a nitrogen stream. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is subjected to the following purification step. Flash column chromatography (silica gel, dichloromethane: ethanol = 9:
1), preparative TLC (silica gel, ethyl acetate,
1α, 3β-dihydroquin-20 in the form of white foam
(S)-(5-hydroxy-5-methylhexyloxy) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene 6.
Get 8 mg. 1 H-NMR δ: 0.53 (3H, s), 1.16 (3H, d, J =
6.1Hz), 1.21 (6H, S), 3.17 to 3.25 (2H, m), 3.51 to
3.58 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.41 (1H, m), 5.00 (1
H, brt), 5.33 (1H, brt), 6.03 (1H, d, J = 10.9Hz),
6.33 (1H, d, J = 10.9 Hz), MS (m / z): 446 (M + ), 96
(100%), uvλmax nm: 263, λmin nm: 227 Example 4 i) 300 mg of the ketone compound obtained in the above Example 3ii) was dissolved in 5 ml of THF, and cooled with ice under a stream of nitrogen to give ethyl magnesium bromide (1.01 mol / l). l inTHF) was added dropwise to 4.7 ml of THF 2 ml solution, and 1.
Stir for 5 hours. Under ice cooling, a saturated aqueous ammonium chloride solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with dichloromethane. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 2: 1), and 1α-tert-butyldimethylol as a colorless oil was obtained. Silyloxy-3β-
97 mg of hydroxy-20 (S)-(5-hydroxy-5-methylheptyloxy) -pregna-5,7-diene are obtained. IR (neat) cm -1 3390,2960,2860,1455,1365,1245,11
40,1080,1040. Ii) lysing said i) obtained in ether bodies 97 mg (0.17 mmol) and n-Bu 4 NF (1mol / l inTHF) 1.7ml to 5 ml of THF,
Heat and reflux under a nitrogen stream for 13.5 hours. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, and washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated saline. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is purified by flash column chromatography (silica gel, dichloromethane: ethanol = 7.3: 1), and the pale yellow oily 1α, 3β-dihydroquin-20 (S ) 57 mg of-(5-hydroxy-5-methylheptyloxy) pregna-5,7-diene are obtained. I
R (neat) cm -1 : 3435, 3000, 2960, 2900, 1475, 1390,
1345, 1165, 1070. MS (m / z): 460 (M + ), 68 (100
%). iii) 27 mg of the diene compound obtained in ii) above was added to 200 ml of ethanol.
And bubbling argon gas under ice cooling.
Using a 0 w high pressure mercury lamp-Vycor filter, irradiate with light for 2 minutes and then heat and reflux under a nitrogen stream for 1.5 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is subjected to the following purification step. Flash column chromatography (silica gel, dichloromethane: ethanol = 10: 1), preparative TLC (silica gel, n-hexane: ethyl acetate, 1: 7.3 developed twice). 2.6 mg of 1α, 3β-dihydroquin-20 (S)-(5-hydroxy-5-methylheptyloxy) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene as a white foam are obtained. 1 H-NMR δ: 0.53 (3H, s), 0.88
(3H, s), 0.89 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.14 (3H, s),
1.16 (3H, d, J = 5.6Hz), 3.16-3.27 (2H, m), 3.50-
3.58 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.42 (1H, m), 5.00
(1H, brt), 5.33 (1H, brt), 6.02 (1H, d, J = 10.5Hz)
6.37 (1H, d, J = 10.5 Hz). MS (m / z): 460 (M + ), 68 (1
UVλmax nm: 263, λmix nm: 227 Example 5 i) 1α, 3β-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -pregna-5,7-diene-20 (S) -ol 5
61 mg (1 mmol), sodium hydride (60%) 268 mg (7 m
mol) and 25 ml of xylene are heated under reflux for 2 hours under a stream of argon. After cooling, 2.33 g of 6-methyl-6-trimethylsilyloxy-1-pentyl bromide
A solution of (8.3 mmol) in xylene (5 ml) is added and the mixture is heated under reflux for 12 hours. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate.
The ethyl acetate layer is washed with a saturated saline solution. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is subjected to flash column chromatography (silica gel, n
-Hexane: ethyl acetate = 25: 1) to give crude 1α, 3β-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -20 (S)-(6-trimethylsilyloxy-6- as a colorless oil.
580 mg of methylheptyloxy) pregna-5,7-diene are obtained. This ether compound was used for the following reaction without further purification. IR (neat) cm -1 : 1465, 1380, 1365, 125
0, 1045. MS (m / z): 628 (M + -HOSiMe 3 t-Bu), 131
(100%). ii) 580 mg of the ether compound obtained in the above i) and n-Bu 4 NF
40 ml of (1 mol / l in THF) is dissolved in 40 ml of THF, and the mixture is heated under reflux for 20 hours. After cooling, water and ethyl acetate are added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the ethyl acetate layer is washed successively with 5% aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is flash column chromatography (silica gel, dichloromethane: ethanol = 1: 1).
0: 1) to give 54 mg of colorless crystalline 1α, 3β-dihydroquin-20 (S)-(6-hydroxy-6-methylheptyloxy) pregna-5,7-diene. IR (nujol) cm -1 : 3350, 1195, 1145, 1100, 1060.MS (m / z):
460 (M + ), 68 (100%).
iii） 前記ii）で得た5,7−ジエン体54mg（0.12m mo
l）をTHF310mlに溶解し、氷冷下、アルゴンガスをバブ
リングしながら、400W高圧水銀灯−バイコールフィルタ
ーを用い、25分間光照射する。次いでアルゴンガス気流
下、２時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去して得られ
る残渣を以下の精製工程に付した。フラッシュ・カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：
エタノール＝10:1）プレパラティブTLC（シリカゲ
ル、ジクロロメタン：エタノール＝8:1、３回展開）。
無色泡状の１α,3β−ジヒドロキン−20（Ｓ）−（６−
ヒドロキシ−６−メチルヘプチルオキシ）−9,10−セコ
プレグナ−5,7,10（19）−トリエン6.3mgを得る。l Ｈ−NMRSδ:0.53（3H,S）,1.15（3H,d,J＝6.2Hz）、1.
21（6H,S）、3.12〜3.28（2H,m）、3.47〜3.60（1H,
m）、4.16〜4.28（1H、br）、4.36〜4.46（1H,br）、5.
00（1H,S）、5.33（1H,S）、6.02（1H,d,J＝11.4Hz）、
6.38（1H,d,J＝11.4Hz）、MS（m/z）:460（Ｍ+）、68
（100％）、UVλmax nm:262、λmin nm:227. 実施例 ６ ｉ） １α,3β−ビス（tert−ブチルシリルオキシ）−
プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）オール100mg（0.18m
mol）、エチルアクリレート1ml（9.19m mol）、水酸化
ナトリウム（95％）2.63g（62.5m mol）ｎ−Bu4NOH（10
％in水）４滴、キシレン5ml、および水5mlの混合物を激
しく室温で13時間撹拌する。反応混合物に水を加え酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフ
ラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝19:1）で精製し、無色油状の
１α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
−20（Ｓ）−（２−エトキシカルボニルエチルオキシ）
プレグナ−5,7−ジエン72mgを得る。MS（m/z）:660（Ｍ
+）、471（100％）． ii） 前記ｉ）で得たエステル体63mg（0.1m mol）をTH
F3mlに溶解し、氷冷、窒素気流下にてエチルマグネシウ
ムブロマイド（1.01mol/l inジエチルエーテル）2.3ml
を滴下し、40分間撹拌、次いで室温で３時間撹拌する。
氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、
ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる
残渣をプレパラティブTLC（シリカゲル、ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝4.9:1）で精製し、無色油状の１α、
３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20
（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルオキ
シ）プレグナ−5,7−ジエン36mgを得る。MS（m/z）:674
（Ｍ+）、485（100％）． iii） 前記ii）で得たエーテル体123mg（0.18−mol）
およびｎ−Bu4NF（1mol/l inTHF）2mlをTHF10mlに溶解
し、16時間加熱還流する。反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去して得られる残渣をフラッシュ・カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ
ン：エタノール＝25:2）で精製し、白色泡状の１α,3β
−ジヒドロキン−20（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロ
キシペンチルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン69mgを得
る。IR（CDCl3）cm-1:3620、3555、3000、2970、2810、
1480.MS（m/z）:446（Ｍ+）、56（100％）． iv） 前記iii）で得たジエン体19mg（0.04m mol）をTH
F200mlに溶解し、氷冷後アルゴンガスをバブリングしな
がら400W高圧水銀灯−バイコールフィルターを用い、１
分間光照射する。次いで窒素気流下、３時間加熱還流す
る。減圧下溶媒を留去して得られる残渣を以下の精製工
程に付す。プレパラティブTLC（シリカゲル、ジクロ
ロメタン：エタノール＝12:1）、プレパラティブTLC
（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝20＝1,3
回展開）、プレパラティブTLC（シリカゲル、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝1:3）、無色泡状の１α、３β−
ジヒドロキン−20（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキ
シペンチルオキシ）−9,10−セコプレグナ−5,7,10（1
9）−トリエン0.5mgを得る。1Ｈ−NMRδ:0.53（3H,
s）、0.84（3H,t,J＝7.6Hz）、0.85（3H,s）、0.89（3
H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz）、4.98（1H,brt）、5.32（1H,br
t）、6.00（1H,d,J＝12.0Hz）、6.36（1H,d,J＝12.0H
z）． MS（m/z）:446（Ｍ+）、97（100％）、UVλmax nm:26
3,λmin nm:227. 実施例 ７ ｉ） 前記実施例6i）で得たエステル体800mg（1.21m m
ol）をTHF20mlに溶解し、氷冷、窒素気流下にて、ｎ−
プロピルマグネシウムブロマイド（2mol/l inTHF）27ml
を加え、31時間加熱還流する。氷冷下、反応混合物に飽
和塩化アンモニウム水、ｎ−ヘキサンを加えた後濾過
し、ｎ−ヘキサン層を分取する。硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュ
・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝13:1）で精製し、無色油状の１α、３
β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20
（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−プロビルヘキシルオキ
シ）プレグナ−5,7−ジエン284mgを得る。IR（CDCl3）c
m-1:3500、2970、2945、2780、1440、1260.MS（m/z）:7
02（Ｍ+）、409（100％）． ii） 前記ｉ）で得たエーテル体284mg（0.40m mol）お
よびｎ−Bu4NF（1mol/l inTHF）4mlをTHF10mlに溶解
し、16時間加熱還流する。反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下溶媒留去して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノ
ール＝25:2）で精製し、黄色油状の１α,3β−ジヒドロ
キン−20（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル
ヘキシルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン60mgを得る。I
R（neat）cm-1:3450、3000、2970、2920、1480、1400、
1170.MS（m/z）:474（Ｍ+）、315（100％）． iii） 前記ii）で得たジエン体39mg（0.08m mol）をTH
F200mlに溶解し、氷冷下アルゴンガスをバブリングしな
がら、400W高圧水銀灯−バイコールフィルターを用い、
1.5分間光照射する。次いで窒素気流下３時間加熱還流
する。減圧下溶媒を留去して得られる残渣を以下の精製
工程に付す。プレパラティブTLC（シリカゲル、ジク
ロロメタン：エタノール＝12:1）、プレパラティブTL
C（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝20:1、
２回展開、プレパラティブTLC（シリカゲル、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝1:3）。無色泡状の１α,3β−ジ
ヒドロキシ−20（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プ
ロピルヘキシルオキシ）−9,10−セコプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン1.9mgを得る。1Ｈ−NMRδ:0.53（3H,
s）、0.88（6H,t,J＝6.8Hz）、0.91（3H,s）,1.18（3H,
d,J＝6.1Hz）、3.17〜3.28（1H,m）、3.37〜3.48（1H,
m）,4.23（1H,m）、4.44（1H,m）、4.99（1H,brt）、5.
33（1H,brt）、6.02（1H,d,J＝10.9Hz）、6.37（1H、
ｄ、Ｊ＝10,9Hz）、MS（m/z）:456（Ｍ+−Ｈ2Ｏ）、54
（100％）、UVλmax nm:263,λmin nm:227.iii) 54 mg of the 5,7-diene compound obtained in ii) (0.12 mmol
l) is dissolved in 310 ml of THF, and irradiated with light for 25 minutes using a 400 W high pressure mercury lamp-Vycor filter while bubbling argon gas under ice cooling. Then, the mixture is heated and refluxed for 2 hours under an argon gas stream. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to the following purification step. Flash column chromatography (silica gel, dichloromethane:
Ethanol = 10: 1) Preparative TLC (silica gel, dichloromethane: ethanol = 8: 1, developed three times).
1α, 3β-dihydroquin-20 (S)-(6-
6.3 mg of (hydroxy-6-methylheptyloxy) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene are obtained. l H-NMRSδ: 0.53 (3H , S), 1.15 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.
21 (6H, S), 3.12 to 3.28 (2H, m), 3.47 to 3.60 (1H,
m), 4.16-4.28 (1H, br), 4.36-4.46 (1H, br), 5.
00 (1H, S), 5.33 (1H, S), 6.02 (1H, d, J = 11.4Hz),
6.38 (1H, d, J = 11.4 Hz), MS (m / z): 460 (M + ), 68
(100%), UVλmax nm: 262, λmin nm: 227. Example 6 i) 1α, 3β-bis (tert-butylsilyloxy)-
Pregna-5,7-diene-20 (S) ol 100mg (0.18m
mol), ethyl acrylate 1 ml (9.19 mmol), sodium hydroxide (95%) 2.63 g (62.5 mmol) n-Bu 4 NOH (10
% In water), a mixture of 5 ml of xylene and 5 ml of water is stirred vigorously at room temperature for 13 hours. Water is added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated saline. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is subjected to flash column chromatography (silica gel, n
-Hexane: ethyl acetate = 19: 1) to give 1α, 3β-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) as a colorless oil.
-20 (S)-(2-ethoxycarbonylethyloxy)
72 mg of Pregna-5,7-diene are obtained. MS (m / z): 660 (M
+ ), 471 (100%). ii) 63 mg (0.1 mmol) of the ester obtained in the above i) was added to TH
Dissolved in 3 ml of F, 2.3 ml of ethyl magnesium bromide (1.01 mol / l in diethyl ether) under ice-cooling and nitrogen flow
Is added dropwise and stirred for 40 minutes and then at room temperature for 3 hours.
Under ice cooling, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture,
Extract with dichloromethane and wash with saturated saline. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by preparative TLC (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 4.9: 1) to obtain 1α as a colorless oil.
3β-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -20
36 mg of (S)-(3-ethyl-3-hydroxypentyloxy) pregna-5,7-diene are obtained. MS (m / z): 674
(M + ), 485 (100%). iii) 123 mg (0.18-mol) of the ether form obtained in ii) above
2 ml of n-Bu4NF (1 mol / l in THF) is dissolved in 10 ml of THF, and the mixture is refluxed for 16 hours. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed with saturated saline. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is purified by flash column chromatography (silica gel, dichloromethane: ethanol = 25: 2), and 1α, 3β in the form of white foam is obtained.
69 mg of -dihydroquin-20 (S)-(3-ethyl-3-hydroxypentyloxy) pregna-5,7-diene are obtained. IR (CDCl 3 ) cm -1 : 3620, 3555, 3000, 2970, 2810,
1480. MS (m / z): 446 (M + ), 56 (100%). iv) 19 mg (0.04 mmol) of the diene compound obtained in iii) was added to TH
F200ml, cooled with ice, and while bubbling argon gas, using a 400W high pressure mercury lamp-Vycor filter.
Irradiate light for minutes. Then, the mixture is heated and refluxed for 3 hours in a nitrogen stream. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is subjected to the following purification step. Preparative TLC (silica gel, dichloromethane: ethanol = 12: 1), preparative TLC
(Silica gel, dichloromethane: ethanol = 20 = 1,3
Twice), preparative TLC (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 1: 3), colorless foamy 1α, 3β-
Dihydroquin-20 (S)-(3-ethyl-3-hydroxypentyloxy) -9,10-secopregna-5,7,10 (1
9) 0.5 mg of triene are obtained. 1 H-NMR δ: 0.53 (3H,
s), 0.84 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.85 (3H, s), 0.89 (3
H, t, J = 7.6Hz), 4.98 (1H, brt), 5.32 (1H, br)
t), 6.00 (1H, d, J = 12.0Hz), 6.36 (1H, d, J = 12.0H)
z). MS (m / z): 446 (M + ), 97 (100%), UVλmax nm: 26
3, λmin nm: 227. Example 7 i) 800 mg (1.21 mm) of the ester obtained in Example 6i)
ol) was dissolved in 20 ml of THF, and cooled in ice under a nitrogen stream.
Propyl magnesium bromide (2mol / l inTHF) 27ml
And heat to reflux for 31 hours. Under ice-cooling, a saturated aqueous ammonium chloride solution and n-hexane were added to the reaction mixture, followed by filtration, and the n-hexane layer was separated. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is purified by flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 13: 1) to obtain 1α, 3
β-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -20
284 mg of (S)-(3-hydroxy-3-propylhexyloxy) pregna-5,7-diene are obtained. IR (CDCl 3 ) c
m -1 : 3500, 2970, 2945, 2780, 1440, 1260.MS (m / z): 7
02 (M + ), 409 (100%). ii) 284 mg (0.40 mmol) of the ether compound obtained in i) and 4 ml of n-Bu4NF (1 mol / l in THF) are dissolved in 10 ml of THF, and the mixture is heated under reflux for 16 hours. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed with water. After drying over magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is purified by flash column chromatography (silica gel, dichloromethane: ethanol = 25: 2), and 1α, 3β-dihydroquin-20 (S) as a yellow oil is obtained. 60 mg of-(3-hydroxy-3-n-propylhexyloxy) pregna-5,7-diene are obtained. I
R (neat) cm -1 : 3450, 3000, 2970, 2920, 1480, 1400,
1170. MS (m / z): 474 (M + ), 315 (100%). iii) 39 mg (0.08 mmol) of the diene compound obtained in ii) was added to TH
Dissolved in 200 ml of F, using a 400 W high pressure mercury lamp-Vycor filter while bubbling argon gas under ice cooling.
Irradiate with light for 1.5 minutes. Then, the mixture is heated and refluxed for 3 hours under a nitrogen stream. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is subjected to the following purification step. Preparative TLC (silica gel, dichloromethane: ethanol = 12: 1), preparative TL
C (silica gel, dichloromethane: ethanol = 20: 1,
Developed twice, preparative TLC (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 1: 3). Colorless foamy 1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(3-hydroxy-3-n-propylhexyloxy) -9,10-secopregna-5,7,10
1.9 mg of (19) -triene are obtained. 1 H-NMR δ: 0.53 (3H,
s), 0.88 (6H, t, J = 6.8Hz), 0.91 (3H, s), 1.18 (3H,
d, J = 6.1Hz), 3.17-3.28 (1H, m), 3.37-3.48 (1H,
m), 4.23 (1H, m), 4.44 (1H, m), 4.99 (1H, brt), 5.
33 (1H, brt), 6.02 (1H, d, J = 10.9Hz), 6.37 (1H,
d, J = 10,9 Hz), MS (m / z): 456 (M + -H 2 O), 54
(100%), UVλmax nm: 263, λmin nm: 227.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 401/00 A61K 31/59 A61P 35/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (58) Field surveyed (Int. Cl. 7 , DB name) C07C 401/00 A61K 31/59 A61P 35/00 CA (STN) REGISTRY (STN)
Claims (2)
る22−オキサビタミンＤ誘導体。(1) General formula (Wherein n is 2, m and m ′ are 1) A 22-oxavitamin D derivative represented by the formula:
−エチル−ヒドロキシペンチルオキシ）−9,10−セコプ
レグナ−5,7,10（19）−トリエン。(2) 1α, 3β-dihydroxy-20 (S)-(3
-Ethyl-hydroxypentyloxy) -9,10-secopregna-5,7,10 (19) -triene.
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