JP3050564B2 - 新規な２２―オキサビタミンｄ誘導体 - Google Patents
新規な２２―オキサビタミンｄ誘導体Info
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- JP3050564B2 JP3050564B2 JP1325488A JP32548889A JP3050564B2 JP 3050564 B2 JP3050564 B2 JP 3050564B2 JP 1325488 A JP1325488 A JP 1325488A JP 32548889 A JP32548889 A JP 32548889A JP 3050564 B2 JP3050564 B2 JP 3050564B2
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- silica gel
- ethyl acetate
- diene
- hydroxy
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な22−オキサビタミンＤ誘導体に関す
る。本発明の化合物は腫瘍細胞の分化誘導能を有し、医
薬、例えば抗腫瘍剤として有用である。
る。本発明の化合物は腫瘍細胞の分化誘導能を有し、医
薬、例えば抗腫瘍剤として有用である。
従来技術・発明が解決しようとする問題点 近年ビタミンＤ類の生理活性が逐次明らかにされてき
ている。ビタミンＤ類、例えば１α,25−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3は小腸からのカルシウムの吸収、腫瘍細胞
の分化誘導能および免疫調節作用等、多岐に亘って生理
活性を示すことが知られている。しかしながらこの化合
物は長期かつ連続的な投与により高カルシウム血症を起
こすという難点を有しており、例えば抗腫瘍剤、抗リウ
マチ剤としての使用には不適である。このため最近これ
らビタミンＤ類の作用の分離を目的として数多くのビタ
ミンＤ誘導体が合成され、その生理活性が検討されてい
る。その中の化合物の一つとして特開昭61-267550号公
報に記載されている、１α,3β−ジヒドロキシ−20
（Ｓ）‐（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ−
9,10−セコプレグナ−5,7,10（19）−トリエンがある。
本発明者はこの化合物と同種22位の炭素原子が酸素原子
に入れかわった22−オキソビタミンＤ類について種々検
討した結果、この化合物の24−ホモ体、24−ノル体およ
び26,27−ジホモ体の中に、この化合物より腫瘍細胞の
分化誘導能が数倍強力な化合物があることを見い出し
た。本発明はこの知見に基づいて完成したものである。
ている。ビタミンＤ類、例えば１α,25−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3は小腸からのカルシウムの吸収、腫瘍細胞
の分化誘導能および免疫調節作用等、多岐に亘って生理
活性を示すことが知られている。しかしながらこの化合
物は長期かつ連続的な投与により高カルシウム血症を起
こすという難点を有しており、例えば抗腫瘍剤、抗リウ
マチ剤としての使用には不適である。このため最近これ
らビタミンＤ類の作用の分離を目的として数多くのビタ
ミンＤ誘導体が合成され、その生理活性が検討されてい
る。その中の化合物の一つとして特開昭61-267550号公
報に記載されている、１α,3β−ジヒドロキシ−20
（Ｓ）‐（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ−
9,10−セコプレグナ−5,7,10（19）−トリエンがある。
本発明者はこの化合物と同種22位の炭素原子が酸素原子
に入れかわった22−オキソビタミンＤ類について種々検
討した結果、この化合物の24−ホモ体、24−ノル体およ
び26,27−ジホモ体の中に、この化合物より腫瘍細胞の
分化誘導能が数倍強力な化合物があることを見い出し
た。本発明はこの知見に基づいて完成したものである。
問題点を解決するための手段 本発明は下記一般式（Ｉ）で示される22−オキサビタ
ミンＤ誘導体に関する。
ミンＤ誘導体に関する。
（式中ｎは１〜５であり、m,m′は０〜２である。但し
ｎが２でm,m′が共に０の場合を除く） 本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物として具体的
には、例えば以下の通りである。
ｎが２でm,m′が共に０の場合を除く） 本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物として具体的
には、例えば以下の通りである。
a.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（２−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピルオキシ）−9,10−セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン b.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（４−ヒドロキ
シ−４−メチルペンチルオキシ）−9,10,セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン c.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（５−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキシルオキシ）−9,10−セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン d.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（５−ヒドロキ
シ−５−メチルヘプチルオキシ）−9,10−セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン e.1α,3β−ジヒドロキシ−20（ｓ）−（６−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプチルオキシ）−9,10−セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン f.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（３−エチル−
３−ヒドロキシペンチルオキシ）−9,10−セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン g.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（３−ヒドロキ
シ−３−ｎ−プロピルヘキシルオキシ）−9,10−セコプ
レグナ−5,7,10（19）−トリエン これらの化合物の中で、その生理活性の強さから化合
物ｂおよびｆが最も好ましい。
シ−２−メチルプロピルオキシ）−9,10−セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン b.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（４−ヒドロキ
シ−４−メチルペンチルオキシ）−9,10,セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン c.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（５−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキシルオキシ）−9,10−セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン d.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（５−ヒドロキ
シ−５−メチルヘプチルオキシ）−9,10−セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン e.1α,3β−ジヒドロキシ−20（ｓ）−（６−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプチルオキシ）−9,10−セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン f.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（３−エチル−
３−ヒドロキシペンチルオキシ）−9,10−セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン g.1α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−（３−ヒドロキ
シ−３−ｎ−プロピルヘキシルオキシ）−9,10−セコプ
レグナ−5,7,10（19）−トリエン これらの化合物の中で、その生理活性の強さから化合
物ｂおよびｆが最も好ましい。
本発明のこれらの化合物はいずれも新規化合物であ
り、特開昭61-267550号記載の１α,3β−ビス（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）−プレグナ−5,7−ジエ
ン−20（Ｓ）−オールを出発物質として製造される。以
下その製法の１例を式示する。
り、特開昭61-267550号記載の１α,3β−ビス（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）−プレグナ−5,7−ジエ
ン−20（Ｓ）−オールを出発物質として製造される。以
下その製法の１例を式示する。
（式中Ｒはtert−ブチルジメチルシリル基を示す） このようにして得られた本発明の化合物は腫瘍細胞の
分化誘導能を有し、抗腫瘍剤等の医薬として有用であ
る。
分化誘導能を有し、抗腫瘍剤等の医薬として有用であ
る。
実験例 HL-60細胞株（ヒト骨髄性白血病細胞株）は、10％牛
胎児血清、20μg/mlゲンタミシンを含むRPMI-1640培地
で５％CO2下、37℃で培養した。この細胞（１×105）は
24well平底プレートの1ml中で培養し、本発明の化合物
および対象として用いた１α,25−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3（１α,25−（OH）2Ｄ3）はエタノールに溶解し、
最終エタノール濃度が0.1％以下となるように加えた。
胎児血清、20μg/mlゲンタミシンを含むRPMI-1640培地
で５％CO2下、37℃で培養した。この細胞（１×105）は
24well平底プレートの1ml中で培養し、本発明の化合物
および対象として用いた１α,25−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3（１α,25−（OH）2Ｄ3）はエタノールに溶解し、
最終エタノール濃度が0.1％以下となるように加えた。
スーパーオキサイド（Ｏ2 -）の産生はJohnston,R.B.,
Jr.（J.Exp.Med.,148:115）の方法に従った。４日間，
本発明の化合物と培養して分化誘導された細胞は、1.5m
lの80μＭ ferricytochrome Ｃ（Type III,Sigma）を
含む0.1％gelatin（Sigma）含有 Hanks'Balanced Salt
Solution（GHBSS）溶液に懸濁した。その反応は500ng/
mlのPhorbol myristate acetate（PMA）の添加により開
始し、37℃１時間培養した。培養終了後、培養上清は４
℃,1800rpm,5分の遠心により得られ、日立二波長分光光
度計により、吸光度550-540nmを測定した。分子吸光係
数は19.1×103cm-1を用いて計算した。その結果を次長
に示す。表中の数値は分化された細胞の％と考えられ
る。
Jr.（J.Exp.Med.,148:115）の方法に従った。４日間，
本発明の化合物と培養して分化誘導された細胞は、1.5m
lの80μＭ ferricytochrome Ｃ（Type III,Sigma）を
含む0.1％gelatin（Sigma）含有 Hanks'Balanced Salt
Solution（GHBSS）溶液に懸濁した。その反応は500ng/
mlのPhorbol myristate acetate（PMA）の添加により開
始し、37℃１時間培養した。培養終了後、培養上清は４
℃,1800rpm,5分の遠心により得られ、日立二波長分光光
度計により、吸光度550-540nmを測定した。分子吸光係
数は19.1×103cm-1を用いて計算した。その結果を次長
に示す。表中の数値は分化された細胞の％と考えられ
る。
実施例 １ ｉ） １α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）−オール561
mg,t−Buok（90％）1.23g,ジベンゾ−18−クラウン−６
250mgおよびイソブチレンオキサイド2.5mlをキシレン
30mlに溶解し、アルゴン気流下、100℃で２時間撹拌す
る。反応混合物をトルエンで希釈し、水、飽和食塩水で
順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒
を留去して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
6:1）で精製し、無色結晶性の１α,3β−ビス（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）−20（Ｓ）−（２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピルオキシ）プレグナ−5,7−
ジエン300mgを得る。IR（neat）cm-1:3600,3475,1465,1
380,1250,1090,MS（m/z）:632（Ｍ＋）,442（100％） ii） 前記ｉ）で得たエ−テル体295mgおよびｎ−Bu4NF
（1mol/1inTHF）4.7mlをTHF4.7mlに溶解し、16時間加熱
還流する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、10％
HCl水、飽和NaHCO3水および飽和NaClで順次洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得ら
れる残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィーで精
製し、無色結晶性の１α,3β−ジヒドロキン−20（Ｓ）
−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）プレ
グナ−5,7−ジエン142mgを得る。IR（nujol）cm-1:335
0,1170,1150,1090,1050。
キシ）−プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）−オール561
mg,t−Buok（90％）1.23g,ジベンゾ−18−クラウン−６
250mgおよびイソブチレンオキサイド2.5mlをキシレン
30mlに溶解し、アルゴン気流下、100℃で２時間撹拌す
る。反応混合物をトルエンで希釈し、水、飽和食塩水で
順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒
を留去して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
6:1）で精製し、無色結晶性の１α,3β−ビス（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）−20（Ｓ）−（２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピルオキシ）プレグナ−5,7−
ジエン300mgを得る。IR（neat）cm-1:3600,3475,1465,1
380,1250,1090,MS（m/z）:632（Ｍ＋）,442（100％） ii） 前記ｉ）で得たエ−テル体295mgおよびｎ−Bu4NF
（1mol/1inTHF）4.7mlをTHF4.7mlに溶解し、16時間加熱
還流する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、10％
HCl水、飽和NaHCO3水および飽和NaClで順次洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得ら
れる残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィーで精
製し、無色結晶性の１α,3β−ジヒドロキン−20（Ｓ）
−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）プレ
グナ−5,7−ジエン142mgを得る。IR（nujol）cm-1:335
0,1170,1150,1090,1050。
MS（m/z）:404（Ｍ+）,72（100％） iii） 前記ii）で得た5,7−ジエン体139mgをTHF310ml
に溶解し、氷冷下、アルゴンガスをバブリングしながら
400W高圧水銀灯−バイコールフィルターを用い５分間光
照射。次いでアルゴン気流下２時間加熱還流。減圧下溶
媒を留去して得られる残渣を以下の精製工程に付した。
に溶解し、氷冷下、アルゴンガスをバブリングしながら
400W高圧水銀灯−バイコールフィルターを用い５分間光
照射。次いでアルゴン気流下２時間加熱還流。減圧下溶
媒を留去して得られる残渣を以下の精製工程に付した。
フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ジクロルメタン：エタノール＝12.5:1） フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:6） プレパラティブTLC（シリカゲル、ジクロルメタ
ン：エタノール＝12.5:1,4回展開）。無色泡状の１α,3
β−ジヒドロキン−20（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピルオキシ）−9,10−セコアンドロスタ−5,
7,10（19）トリエン17.8mgを得る。1Ｈ−NMR δ:0.53
（3H,s）,1.16（3H,d,J＝6Hz）,1.19（6H,s）,3.04（1
H,d,J＝8.4Hz）,3.24〜3.48（1H,br）,3.39（1H,d,J＝
8.4Hz）,4.20〜4.32（1H,br）,4.40〜4.52（1H,br）,4.
99（1H,S）,5.33（1H,S）,6.03（1H,d,J＝11.4Hz）,6.3
7（1H,d,J＝11.4Hz）.MS（m/2）:404（Ｍ+）,72（100
％）.UVλmax nm:263,λmin:227 実施例 ２ ｉ） １α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）−オ−ル126
mg、NaH（60％）120mg、２−（３−クロロプロピル）−
２−メチル−1,3−ジオキソランおよびキシレン23mlの
混合物を窒素気流下、18時間加熱還流、冷後反応混合物
を飽和Nacl水に加え、酢酸エチル抽出。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣を、フ
ラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）に付し無色油状の１
α、３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
−20（Ｓ）−［４−（1,3−ジオキソラン−２−イル）
−ペンチルオキシ−プレグナ−5,7−ジエン370mgを得
る。このものは更に精製することなく、以下の反応に用
いた。IR（CHCl3）cm-1:2960,2935,2890,2885.MS（m/
z）:688（Ｍ+）,85（100％）． ii） 前記ｉ）で得た粗エーテル体370mg,Amberlyst15
135mgおよびメタノ−ル50mlの混合物を窒素気流下、室
温で18時間撹拌。反応混合物を濾過後、減圧下溶媒を留
去して得られる残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル,n−ヘキサン：酢酸エチル＝4:
1）に付し、無色油状の１α−tert.ブチルジメチルシリ
ルオキシ−３β−ヒドロキシ−20（Ｓ）−（４−オキソ
ペンチルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン95mgを得た。M
S（m/2）:473（Ｍ+−ｔ−Bu）,85（100％）。
ル、ジクロルメタン：エタノール＝12.5:1） フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:6） プレパラティブTLC（シリカゲル、ジクロルメタ
ン：エタノール＝12.5:1,4回展開）。無色泡状の１α,3
β−ジヒドロキン−20（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピルオキシ）−9,10−セコアンドロスタ−5,
7,10（19）トリエン17.8mgを得る。1Ｈ−NMR δ:0.53
（3H,s）,1.16（3H,d,J＝6Hz）,1.19（6H,s）,3.04（1
H,d,J＝8.4Hz）,3.24〜3.48（1H,br）,3.39（1H,d,J＝
8.4Hz）,4.20〜4.32（1H,br）,4.40〜4.52（1H,br）,4.
99（1H,S）,5.33（1H,S）,6.03（1H,d,J＝11.4Hz）,6.3
7（1H,d,J＝11.4Hz）.MS（m/2）:404（Ｍ+）,72（100
％）.UVλmax nm:263,λmin:227 実施例 ２ ｉ） １α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）−オ−ル126
mg、NaH（60％）120mg、２−（３−クロロプロピル）−
２−メチル−1,3−ジオキソランおよびキシレン23mlの
混合物を窒素気流下、18時間加熱還流、冷後反応混合物
を飽和Nacl水に加え、酢酸エチル抽出。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣を、フ
ラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）に付し無色油状の１
α、３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
−20（Ｓ）−［４−（1,3−ジオキソラン−２−イル）
−ペンチルオキシ−プレグナ−5,7−ジエン370mgを得
る。このものは更に精製することなく、以下の反応に用
いた。IR（CHCl3）cm-1:2960,2935,2890,2885.MS（m/
z）:688（Ｍ+）,85（100％）． ii） 前記ｉ）で得た粗エーテル体370mg,Amberlyst15
135mgおよびメタノ−ル50mlの混合物を窒素気流下、室
温で18時間撹拌。反応混合物を濾過後、減圧下溶媒を留
去して得られる残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル,n−ヘキサン：酢酸エチル＝4:
1）に付し、無色油状の１α−tert.ブチルジメチルシリ
ルオキシ−３β−ヒドロキシ−20（Ｓ）−（４−オキソ
ペンチルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン95mgを得た。M
S（m/2）:473（Ｍ+−ｔ−Bu）,85（100％）。
iii） 前記ii）で得たケトン体をTHF5mlに溶解し、−1
0℃、窒素気流下にて、メチルマグネシウムブロマイド
（3mol/1inエーテル）0.5mlを滴下し、同温度で20分間
撹拌、次いで室温で３時間撹拌。氷冷下、反応混合物に
飽和NH4Cl水を加えジクロルメタン抽出し、飽和NaCl水
で洗浄。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去
して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2.6:
1）で精製し、無色油状の１α−tert−ブチルジメチル
シリルオキシ−３β−ヒドロキシ−20（Ｓ）−（４−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）プレグナ−5,7
−ジエン39mgを得る。
0℃、窒素気流下にて、メチルマグネシウムブロマイド
（3mol/1inエーテル）0.5mlを滴下し、同温度で20分間
撹拌、次いで室温で３時間撹拌。氷冷下、反応混合物に
飽和NH4Cl水を加えジクロルメタン抽出し、飽和NaCl水
で洗浄。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去
して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2.6:
1）で精製し、無色油状の１α−tert−ブチルジメチル
シリルオキシ−３β−ヒドロキシ−20（Ｓ）−（４−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）プレグナ−5,7
−ジエン39mgを得る。
IR（CDCl3）cm-s:3650,3000,2960,2910,2830,1080,10
55.MS（m/z）:546（Ｍ+）,101（100％）． iv） 前記iii）で得た5,7−ジエン体33mgをエタノール
400mlに溶解し、氷冷下、アルゴンガスをバブリングし
ながら、400W高圧水銀灯−バイコールフィルターを用
い、1.5分間光照射。減圧下溶媒を留去して得られる残
渣をTHF15mlに溶解し、窒素気流下、1.5時間加熱還流す
る。冷後ｎ−Bu4NF（1mol/1inTHF）0.6mlを加え、アル
ゴン気流下、17時間室温撹拌。反応混合物を飽和NaCl水
に加え、酢酸エチル抽出、飽和NaCl水洗浄。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣を
フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:5）で精製し無色泡状の
１α,3β−ジヒドロキン−20（Ｓ）−（４−ヒドロキシ
−４−メチルペンチルオキシ）−9,10−セコプレグナ−
5,7,10（19）−トリエン3.4mgを得る。1Ｈ−NMRδ:0.53
（3H,s）、1.17（3H,d,J＝6.1Hz）、1.22（6H,S）、3.2
6（2H,m）、3.59（1H,m）、4.23（1H,m）、4.43（1H,
m）、5.00（1H,t,J＝1.7Hz）、5.33（1H,t,J＝1.7H
z）、6.02（1H,d,J＝11.4Hz）、6.37（1H,d,J＝11.4H
z）.MS（m/z）:101［（CH2）3CMe2OH］、83（100％）。
Uvλmax nm:263、λmin nm:227. 実施例 ３ ｉ） １α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）−オール1.2
0g、NaH（60％）295mg、２−（４−ブロムブチル）−２
−メチル−1,3−ジオキソラン1.66gおよびキシレン60ml
の混合物を窒素気流下、16時間加熱還流。冷後、反応混
合物を冷飽和NaCl水に加え、ジクロルメタン抽出。硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる
残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝5.7:1）で精製
し、無色プリズム晶の１α、３β−ビス（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ−20（Ｓ）−［５−（1,3−ジオ
キソラン−２−イル）−ヘキシルオキン］プレグナ−5,
7−ジエン1.48gを得る。融点98.5〜100℃、MS（m/z）:7
02（M+）、99（100％）。
55.MS（m/z）:546（Ｍ+）,101（100％）． iv） 前記iii）で得た5,7−ジエン体33mgをエタノール
400mlに溶解し、氷冷下、アルゴンガスをバブリングし
ながら、400W高圧水銀灯−バイコールフィルターを用
い、1.5分間光照射。減圧下溶媒を留去して得られる残
渣をTHF15mlに溶解し、窒素気流下、1.5時間加熱還流す
る。冷後ｎ−Bu4NF（1mol/1inTHF）0.6mlを加え、アル
ゴン気流下、17時間室温撹拌。反応混合物を飽和NaCl水
に加え、酢酸エチル抽出、飽和NaCl水洗浄。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣を
フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:5）で精製し無色泡状の
１α,3β−ジヒドロキン−20（Ｓ）−（４−ヒドロキシ
−４−メチルペンチルオキシ）−9,10−セコプレグナ−
5,7,10（19）−トリエン3.4mgを得る。1Ｈ−NMRδ:0.53
（3H,s）、1.17（3H,d,J＝6.1Hz）、1.22（6H,S）、3.2
6（2H,m）、3.59（1H,m）、4.23（1H,m）、4.43（1H,
m）、5.00（1H,t,J＝1.7Hz）、5.33（1H,t,J＝1.7H
z）、6.02（1H,d,J＝11.4Hz）、6.37（1H,d,J＝11.4H
z）.MS（m/z）:101［（CH2）3CMe2OH］、83（100％）。
Uvλmax nm:263、λmin nm:227. 実施例 ３ ｉ） １α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）−オール1.2
0g、NaH（60％）295mg、２−（４−ブロムブチル）−２
−メチル−1,3−ジオキソラン1.66gおよびキシレン60ml
の混合物を窒素気流下、16時間加熱還流。冷後、反応混
合物を冷飽和NaCl水に加え、ジクロルメタン抽出。硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる
残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝5.7:1）で精製
し、無色プリズム晶の１α、３β−ビス（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ−20（Ｓ）−［５−（1,3−ジオ
キソラン−２−イル）−ヘキシルオキン］プレグナ−5,
7−ジエン1.48gを得る。融点98.5〜100℃、MS（m/z）:7
02（M+）、99（100％）。
ii） 前記ｉ）で得たエーテル体1.48g、Amberltst15 5
40mg、THF35mlおよびメタノール60mlの混合物を窒素気
流下、室温で23時間撹拌。反応混合物を濾過後、減圧下
溶媒を留去して得られる残渣を、フラッシュ・カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝2:1）に付し、無色油状の１α−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ−３β−ヒドロキシ−20（Ｓ）−
（５−オキソ−ヘキシルオキシ）プレグナ−5,7−ジエ
ン970mgを得る。このものは更に精製することなく以下
の反応に用いた。
40mg、THF35mlおよびメタノール60mlの混合物を窒素気
流下、室温で23時間撹拌。反応混合物を濾過後、減圧下
溶媒を留去して得られる残渣を、フラッシュ・カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝2:1）に付し、無色油状の１α−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ−３β−ヒドロキシ−20（Ｓ）−
（５−オキソ−ヘキシルオキシ）プレグナ−5,7−ジエ
ン970mgを得る。このものは更に精製することなく以下
の反応に用いた。
iii） 前記ii）で得たケトン体300mgをTHF11mlに溶解
し、氷冷、窒素気流下にて、メチルマグネシウムブロマ
イド（3mol/1inエーテル）1.6mlのTHF5ml溶液に滴下
し、30分間撹拌、次いで室温で40分間撹拌。氷冷下、反
応混合物に飽和NH4Cl水を加えジクロルメタン抽出し、
飽和NaCl水で洗浄。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル,n−ヘキサン：酢酸エチル
＝4:3）で精製し、無色油状の１α−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３β−ヒドロキシ−20（Ｓ）−（５
−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルオキシ）プレグナ−
5,7−ジエンを得る。1Ｈ−NMR δ:0.07（3H,s）、0.12
（3H,S）、0.61（3H,s）、0.88（9H,s）、0.89（3H,
s）、1.15（3H,d,J＝6.1Hz）、1.21（6H,s）、3.23（2
H,m）、3.55（1H,m）、3.73（1H,brs）、3.99（1H,
m）、5.33（1H、brt）、5.60（1H,brd）。
し、氷冷、窒素気流下にて、メチルマグネシウムブロマ
イド（3mol/1inエーテル）1.6mlのTHF5ml溶液に滴下
し、30分間撹拌、次いで室温で40分間撹拌。氷冷下、反
応混合物に飽和NH4Cl水を加えジクロルメタン抽出し、
飽和NaCl水で洗浄。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル,n−ヘキサン：酢酸エチル
＝4:3）で精製し、無色油状の１α−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３β−ヒドロキシ−20（Ｓ）−（５
−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルオキシ）プレグナ−
5,7−ジエンを得る。1Ｈ−NMR δ:0.07（3H,s）、0.12
（3H,S）、0.61（3H,s）、0.88（9H,s）、0.89（3H,
s）、1.15（3H,d,J＝6.1Hz）、1.21（6H,s）、3.23（2
H,m）、3.55（1H,m）、3.73（1H,brs）、3.99（1H,
m）、5.33（1H、brt）、5.60（1H,brd）。
iv） 前記iii）で得たエーテル体120mgおよびｎ−Bu4N
F（1mol/1inTHF）2.2mlをTHF10mlに溶解し、11時間加熱
還流。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和NaHC
O3水、飽和NaCl水で順次洗浄。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュ・
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）
で精製し、無色油状の１α、３β−ジヒドロキン−20
（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルオキ
シ）プレグナ−5,7−ジエン68mgを得る。IR（neat）cm
-1:3480、2970、2940、2870、1650、1460、1375、115
0、MS（m/z）:446（Ｍ+）、97（100％） Ｖ） 前記iv）で得た5,7−ジエン45mg（0.07mmol）を
エタノール200mlに溶解し、氷冷下、アルゴンガスをバ
ブリングしながら400W高圧水銀灯−バイコールフィルタ
ーを用い３分間光照射し次いで窒素気流下、２時間加熱
還流する。減圧下溶媒を留去して得られる残渣を以下の
精製工程に付す。フラッシュ・カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝9:
1）、プレパラティブTLC（シリカゲル、酢酸エチル、
２回展開）、白色泡状の１α,3β−ジヒドロキン−20
（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルオキ
シ）−9,10−セコプレグナ−5,7,10（19）−トリエン6.
8mgを得る。1Ｈ−NMRδ:0.53（3H,s）、1.16（3H,d,J＝
6.1Hz）、1.21（6H,S）、3.17〜3.25（2H,m）、3.51〜
3.58（1H,m）、4.23（1H,m）、4.41（1H,m）、5.00（1
H,brt）、5.33（1H,brt）、6.03（1H,d,J＝10.9Hz）、
6.33（1H,d,J＝10.9Hz）、MS（m/z）:446（Ｍ+）、96
（100％）、uvλmax nm:263、λmin nm:227 実施例 ４ ｉ）前記実施例3ii）で得たケトン体300mgをTHF5mlに溶
解し、氷冷、窒素気流下、エチルマグネシウムブロマイ
ド（1.01mol/l inTHF）4.7mlのTHF2ml溶液に滴下し、1.
5時間撹拌する。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモ
ニウム水を加え、ジクロロメタンで抽出する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣
をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ−（シリカゲ
ル,n−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、無色油
状の１α−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−３β−
ヒドロキシ−20（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチル
ヘプチルオキシ）−プレグナ−5,7−ジエン97mgを得
る。IR（neat）cm-13390,2960,2860,1455,1365,1245,11
40,1080,1040. ii） 前記ｉ）で得たエーテル体97mg（0.17mmol）およ
びｎ−Bu4NF（1mol/l inTHF）1.7mlをTHF5mlに溶解し、
窒素気流下、13.5時間加熱還流する。反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下溶媒留去して得られる残渣をフラッシュ・カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：エタ
ノール＝7.3:1）で精製し、淡黄色油状の１α,3β−ジ
ヒドロキン−20（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチル
ヘプチルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン57mgを得る。I
R（neat）cm-1:3435、3000、2960、2900、1475、1390、
1345、1165、1070.MS（m/z）:460（Ｍ+）、68（100
％）． iii） 前記ii）で得たジエン体27mgをエタノール200ml
に溶解し、氷冷下アルゴンガスをバブリングしながら40
0w高圧水銀灯−バイコールフィルターを用い、２分間光
照射、次いで窒素気流下、1.5時間加熱還流する。減圧
下溶媒を留去して得られる残渣を以下の精製工程に付
す。フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ジクロロメタン：エタノール＝10:1）、プレパ
ラティブTLC（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル。1:7.3 ２回展開）。白色泡状の１α,3β−ジヒド
ロキン−20（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘプ
チルオキシ）−9,10−セコプレグナ−5,7,10（19）−ト
リエン2.6mgを得る。1Ｈ−NMRδ:0.53（3H,s）、0.88
（3H,s）、0.89（3H,t,J＝7.6Hz）、1.14（3H、ｓ）、
1.16（3H,d,J＝5.6Hz）、3.16〜3.27（2H,m）、3.50〜
3.58（1H、ｍ）、4.23（1H,m）、4.42（1H,m）、5.00
（1H,brt）、5.33（1H,brt）、6.02（1H,d,J＝10.5Hz）
6.37（1H,d,J＝10.5Hz）.MS（m/z）:460（Ｍ+）、68（1
00％）.UVλmax nm:263,λmix nm:227 実施例 ５ ｉ） １α、３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリル
オキシ）−プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）−オール5
61mg（1m mol）、水素化ナトリウム（60％）268mg（7m
mol）およびキシレン25mlの混合物を、アルゴン気流
下、２時間加熱還流する。冷後、６−メチル−６−トリ
メチルシリルオキシ−１−ペンチルブロマイド2.33g
（8.3m mol）のキシレン5ml溶液を加え、12時間加熱還
流する。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣を、フ
ラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝25:1）に付し、無色油状物の
粗１α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−20（Ｓ）−（６−トリメチルシリルオキシ−６−
メチルヘプチルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン580mgを
得る。このエーテル体はさらに精製することなく以下の
反応に用いた。IR（neat）cm-1:1465、1380、1365、125
0、1045.MS（m/z）:628（Ｍ+−HOSiMe3ｔ−Bu）、131
（100％）． ii） 前記ｉ）で得たエーテル体580mgおよびｎ−Bu4NF
（1mol/l inTHF）40mlをTHF40mlに溶解し、20時間加熱
還流する。冷後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣に
水および酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を５％塩酸
水、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で順次
洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝1
0:1）で精製し、無色結晶性の１α,3β−ジヒドロキン
−20（Ｓ）−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルオ
キシ）プレグナ−5,7−ジエン54mgを得る。IR（ヌジョ
ール）cm-1:3350、1195、1145、1100、1060.MS（m/z）:
460（Ｍ+）、68（100％）。
F（1mol/1inTHF）2.2mlをTHF10mlに溶解し、11時間加熱
還流。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和NaHC
O3水、飽和NaCl水で順次洗浄。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュ・
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）
で精製し、無色油状の１α、３β−ジヒドロキン−20
（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルオキ
シ）プレグナ−5,7−ジエン68mgを得る。IR（neat）cm
-1:3480、2970、2940、2870、1650、1460、1375、115
0、MS（m/z）:446（Ｍ+）、97（100％） Ｖ） 前記iv）で得た5,7−ジエン45mg（0.07mmol）を
エタノール200mlに溶解し、氷冷下、アルゴンガスをバ
ブリングしながら400W高圧水銀灯−バイコールフィルタ
ーを用い３分間光照射し次いで窒素気流下、２時間加熱
還流する。減圧下溶媒を留去して得られる残渣を以下の
精製工程に付す。フラッシュ・カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝9:
1）、プレパラティブTLC（シリカゲル、酢酸エチル、
２回展開）、白色泡状の１α,3β−ジヒドロキン−20
（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルオキ
シ）−9,10−セコプレグナ−5,7,10（19）−トリエン6.
8mgを得る。1Ｈ−NMRδ:0.53（3H,s）、1.16（3H,d,J＝
6.1Hz）、1.21（6H,S）、3.17〜3.25（2H,m）、3.51〜
3.58（1H,m）、4.23（1H,m）、4.41（1H,m）、5.00（1
H,brt）、5.33（1H,brt）、6.03（1H,d,J＝10.9Hz）、
6.33（1H,d,J＝10.9Hz）、MS（m/z）:446（Ｍ+）、96
（100％）、uvλmax nm:263、λmin nm:227 実施例 ４ ｉ）前記実施例3ii）で得たケトン体300mgをTHF5mlに溶
解し、氷冷、窒素気流下、エチルマグネシウムブロマイ
ド（1.01mol/l inTHF）4.7mlのTHF2ml溶液に滴下し、1.
5時間撹拌する。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモ
ニウム水を加え、ジクロロメタンで抽出する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣
をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ−（シリカゲ
ル,n−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、無色油
状の１α−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−３β−
ヒドロキシ−20（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチル
ヘプチルオキシ）−プレグナ−5,7−ジエン97mgを得
る。IR（neat）cm-13390,2960,2860,1455,1365,1245,11
40,1080,1040. ii） 前記ｉ）で得たエーテル体97mg（0.17mmol）およ
びｎ−Bu4NF（1mol/l inTHF）1.7mlをTHF5mlに溶解し、
窒素気流下、13.5時間加熱還流する。反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下溶媒留去して得られる残渣をフラッシュ・カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：エタ
ノール＝7.3:1）で精製し、淡黄色油状の１α,3β−ジ
ヒドロキン−20（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチル
ヘプチルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン57mgを得る。I
R（neat）cm-1:3435、3000、2960、2900、1475、1390、
1345、1165、1070.MS（m/z）:460（Ｍ+）、68（100
％）． iii） 前記ii）で得たジエン体27mgをエタノール200ml
に溶解し、氷冷下アルゴンガスをバブリングしながら40
0w高圧水銀灯−バイコールフィルターを用い、２分間光
照射、次いで窒素気流下、1.5時間加熱還流する。減圧
下溶媒を留去して得られる残渣を以下の精製工程に付
す。フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ジクロロメタン：エタノール＝10:1）、プレパ
ラティブTLC（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル。1:7.3 ２回展開）。白色泡状の１α,3β−ジヒド
ロキン−20（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘプ
チルオキシ）−9,10−セコプレグナ−5,7,10（19）−ト
リエン2.6mgを得る。1Ｈ−NMRδ:0.53（3H,s）、0.88
（3H,s）、0.89（3H,t,J＝7.6Hz）、1.14（3H、ｓ）、
1.16（3H,d,J＝5.6Hz）、3.16〜3.27（2H,m）、3.50〜
3.58（1H、ｍ）、4.23（1H,m）、4.42（1H,m）、5.00
（1H,brt）、5.33（1H,brt）、6.02（1H,d,J＝10.5Hz）
6.37（1H,d,J＝10.5Hz）.MS（m/z）:460（Ｍ+）、68（1
00％）.UVλmax nm:263,λmix nm:227 実施例 ５ ｉ） １α、３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリル
オキシ）−プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）−オール5
61mg（1m mol）、水素化ナトリウム（60％）268mg（7m
mol）およびキシレン25mlの混合物を、アルゴン気流
下、２時間加熱還流する。冷後、６−メチル−６−トリ
メチルシリルオキシ−１−ペンチルブロマイド2.33g
（8.3m mol）のキシレン5ml溶液を加え、12時間加熱還
流する。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣を、フ
ラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝25:1）に付し、無色油状物の
粗１α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−20（Ｓ）−（６−トリメチルシリルオキシ−６−
メチルヘプチルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン580mgを
得る。このエーテル体はさらに精製することなく以下の
反応に用いた。IR（neat）cm-1:1465、1380、1365、125
0、1045.MS（m/z）:628（Ｍ+−HOSiMe3ｔ−Bu）、131
（100％）． ii） 前記ｉ）で得たエーテル体580mgおよびｎ−Bu4NF
（1mol/l inTHF）40mlをTHF40mlに溶解し、20時間加熱
還流する。冷後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣に
水および酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を５％塩酸
水、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で順次
洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝1
0:1）で精製し、無色結晶性の１α,3β−ジヒドロキン
−20（Ｓ）−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルオ
キシ）プレグナ−5,7−ジエン54mgを得る。IR（ヌジョ
ール）cm-1:3350、1195、1145、1100、1060.MS（m/z）:
460（Ｍ+）、68（100％）。
iii） 前記ii）で得た5,7−ジエン体54mg（0.12m mo
l）をTHF310mlに溶解し、氷冷下、アルゴンガスをバブ
リングしながら、400W高圧水銀灯−バイコールフィルタ
ーを用い、25分間光照射する。次いでアルゴンガス気流
下、２時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去して得られ
る残渣を以下の精製工程に付した。フラッシュ・カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：
エタノール＝10:1）プレパラティブTLC（シリカゲ
ル、ジクロロメタン：エタノール＝8:1、３回展開）。
無色泡状の１α,3β−ジヒドロキン−20（Ｓ）−（６−
ヒドロキシ−６−メチルヘプチルオキシ）−9,10−セコ
プレグナ−5,7,10（19）−トリエン6.3mgを得る。l Ｈ−NMRSδ:0.53（3H,S）,1.15（3H,d,J＝6.2Hz）、1.
21（6H,S）、3.12〜3.28（2H,m）、3.47〜3.60（1H,
m）、4.16〜4.28（1H、br）、4.36〜4.46（1H,br）、5.
00（1H,S）、5.33（1H,S）、6.02（1H,d,J＝11.4Hz）、
6.38（1H,d,J＝11.4Hz）、MS（m/z）:460（Ｍ+）、68
（100％）、UVλmax nm:262、λmin nm:227. 実施例 ６ ｉ） １α,3β−ビス（tert−ブチルシリルオキシ）−
プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）オール100mg（0.18m
mol）、エチルアクリレート1ml（9.19m mol）、水酸化
ナトリウム（95％）2.63g（62.5m mol）ｎ−Bu4NOH（10
％in水）４滴、キシレン5ml、および水5mlの混合物を激
しく室温で13時間撹拌する。反応混合物に水を加え酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフ
ラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝19:1）で精製し、無色油状の
１α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
−20（Ｓ）−（２−エトキシカルボニルエチルオキシ）
プレグナ−5,7−ジエン72mgを得る。MS（m/z）:660（Ｍ
+）、471（100％）． ii） 前記ｉ）で得たエステル体63mg（0.1m mol）をTH
F3mlに溶解し、氷冷、窒素気流下にてエチルマグネシウ
ムブロマイド（1.01mol/l inジエチルエーテル）2.3ml
を滴下し、40分間撹拌、次いで室温で３時間撹拌する。
氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、
ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる
残渣をプレパラティブTLC（シリカゲル、ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝4.9:1）で精製し、無色油状の１α、
３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20
（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルオキ
シ）プレグナ−5,7−ジエン36mgを得る。MS（m/z）:674
（Ｍ+）、485（100％）． iii） 前記ii）で得たエーテル体123mg（0.18−mol）
およびｎ−Bu4NF（1mol/l inTHF）2mlをTHF10mlに溶解
し、16時間加熱還流する。反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去して得られる残渣をフラッシュ・カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ
ン：エタノール＝25:2）で精製し、白色泡状の１α,3β
−ジヒドロキン−20（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロ
キシペンチルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン69mgを得
る。IR（CDCl3）cm-1:3620、3555、3000、2970、2810、
1480.MS（m/z）:446（Ｍ+）、56（100％）． iv） 前記iii）で得たジエン体19mg（0.04m mol）をTH
F200mlに溶解し、氷冷後アルゴンガスをバブリングしな
がら400W高圧水銀灯−バイコールフィルターを用い、１
分間光照射する。次いで窒素気流下、３時間加熱還流す
る。減圧下溶媒を留去して得られる残渣を以下の精製工
程に付す。プレパラティブTLC（シリカゲル、ジクロ
ロメタン：エタノール＝12:1）、プレパラティブTLC
（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝20＝1,3
回展開）、プレパラティブTLC（シリカゲル、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝1:3）、無色泡状の１α、３β−
ジヒドロキン−20（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキ
シペンチルオキシ）−9,10−セコプレグナ−5,7,10（1
9）−トリエン0.5mgを得る。1Ｈ−NMRδ:0.53（3H,
s）、0.84（3H,t,J＝7.6Hz）、0.85（3H,s）、0.89（3
H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz）、4.98（1H,brt）、5.32（1H,br
t）、6.00（1H,d,J＝12.0Hz）、6.36（1H,d,J＝12.0H
z）． MS（m/z）:446（Ｍ+）、97（100％）、UVλmax nm:26
3,λmin nm:227. 実施例 ７ ｉ） 前記実施例6i）で得たエステル体800mg（1.21m m
ol）をTHF20mlに溶解し、氷冷、窒素気流下にて、ｎ−
プロピルマグネシウムブロマイド（2mol/l inTHF）27ml
を加え、31時間加熱還流する。氷冷下、反応混合物に飽
和塩化アンモニウム水、ｎ−ヘキサンを加えた後濾過
し、ｎ−ヘキサン層を分取する。硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュ
・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝13:1）で精製し、無色油状の１α、３
β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20
（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−プロビルヘキシルオキ
シ）プレグナ−5,7−ジエン284mgを得る。IR（CDCl3）c
m-1:3500、2970、2945、2780、1440、1260.MS（m/z）:7
02（Ｍ+）、409（100％）． ii） 前記ｉ）で得たエーテル体284mg（0.40m mol）お
よびｎ−Bu4NF（1mol/l inTHF）4mlをTHF10mlに溶解
し、16時間加熱還流する。反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下溶媒留去して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノ
ール＝25:2）で精製し、黄色油状の１α,3β−ジヒドロ
キン−20（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル
ヘキシルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン60mgを得る。I
R（neat）cm-1:3450、3000、2970、2920、1480、1400、
1170.MS（m/z）:474（Ｍ+）、315（100％）． iii） 前記ii）で得たジエン体39mg（0.08m mol）をTH
F200mlに溶解し、氷冷下アルゴンガスをバブリングしな
がら、400W高圧水銀灯−バイコールフィルターを用い、
1.5分間光照射する。次いで窒素気流下３時間加熱還流
する。減圧下溶媒を留去して得られる残渣を以下の精製
工程に付す。プレパラティブTLC（シリカゲル、ジク
ロロメタン：エタノール＝12:1）、プレパラティブTL
C（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝20:1、
２回展開、プレパラティブTLC（シリカゲル、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝1:3）。無色泡状の１α,3β−ジ
ヒドロキシ−20（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プ
ロピルヘキシルオキシ）−9,10−セコプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン1.9mgを得る。1Ｈ−NMRδ:0.53（3H,
s）、0.88（6H,t,J＝6.8Hz）、0.91（3H,s）,1.18（3H,
d,J＝6.1Hz）、3.17〜3.28（1H,m）、3.37〜3.48（1H,
m）,4.23（1H,m）、4.44（1H,m）、4.99（1H,brt）、5.
33（1H,brt）、6.02（1H,d,J＝10.9Hz）、6.37（1H、
ｄ、Ｊ＝10,9Hz）、MS（m/z）:456（Ｍ+−Ｈ2Ｏ）、54
（100％）、UVλmax nm:263,λmin nm:227.
l）をTHF310mlに溶解し、氷冷下、アルゴンガスをバブ
リングしながら、400W高圧水銀灯−バイコールフィルタ
ーを用い、25分間光照射する。次いでアルゴンガス気流
下、２時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去して得られ
る残渣を以下の精製工程に付した。フラッシュ・カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：
エタノール＝10:1）プレパラティブTLC（シリカゲ
ル、ジクロロメタン：エタノール＝8:1、３回展開）。
無色泡状の１α,3β−ジヒドロキン−20（Ｓ）−（６−
ヒドロキシ−６−メチルヘプチルオキシ）−9,10−セコ
プレグナ−5,7,10（19）−トリエン6.3mgを得る。l Ｈ−NMRSδ:0.53（3H,S）,1.15（3H,d,J＝6.2Hz）、1.
21（6H,S）、3.12〜3.28（2H,m）、3.47〜3.60（1H,
m）、4.16〜4.28（1H、br）、4.36〜4.46（1H,br）、5.
00（1H,S）、5.33（1H,S）、6.02（1H,d,J＝11.4Hz）、
6.38（1H,d,J＝11.4Hz）、MS（m/z）:460（Ｍ+）、68
（100％）、UVλmax nm:262、λmin nm:227. 実施例 ６ ｉ） １α,3β−ビス（tert−ブチルシリルオキシ）−
プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）オール100mg（0.18m
mol）、エチルアクリレート1ml（9.19m mol）、水酸化
ナトリウム（95％）2.63g（62.5m mol）ｎ−Bu4NOH（10
％in水）４滴、キシレン5ml、および水5mlの混合物を激
しく室温で13時間撹拌する。反応混合物に水を加え酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフ
ラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝19:1）で精製し、無色油状の
１α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
−20（Ｓ）−（２−エトキシカルボニルエチルオキシ）
プレグナ−5,7−ジエン72mgを得る。MS（m/z）:660（Ｍ
+）、471（100％）． ii） 前記ｉ）で得たエステル体63mg（0.1m mol）をTH
F3mlに溶解し、氷冷、窒素気流下にてエチルマグネシウ
ムブロマイド（1.01mol/l inジエチルエーテル）2.3ml
を滴下し、40分間撹拌、次いで室温で３時間撹拌する。
氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、
ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる
残渣をプレパラティブTLC（シリカゲル、ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝4.9:1）で精製し、無色油状の１α、
３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20
（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルオキ
シ）プレグナ−5,7−ジエン36mgを得る。MS（m/z）:674
（Ｍ+）、485（100％）． iii） 前記ii）で得たエーテル体123mg（0.18−mol）
およびｎ−Bu4NF（1mol/l inTHF）2mlをTHF10mlに溶解
し、16時間加熱還流する。反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去して得られる残渣をフラッシュ・カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ
ン：エタノール＝25:2）で精製し、白色泡状の１α,3β
−ジヒドロキン−20（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロ
キシペンチルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン69mgを得
る。IR（CDCl3）cm-1:3620、3555、3000、2970、2810、
1480.MS（m/z）:446（Ｍ+）、56（100％）． iv） 前記iii）で得たジエン体19mg（0.04m mol）をTH
F200mlに溶解し、氷冷後アルゴンガスをバブリングしな
がら400W高圧水銀灯−バイコールフィルターを用い、１
分間光照射する。次いで窒素気流下、３時間加熱還流す
る。減圧下溶媒を留去して得られる残渣を以下の精製工
程に付す。プレパラティブTLC（シリカゲル、ジクロ
ロメタン：エタノール＝12:1）、プレパラティブTLC
（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝20＝1,3
回展開）、プレパラティブTLC（シリカゲル、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝1:3）、無色泡状の１α、３β−
ジヒドロキン−20（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキ
シペンチルオキシ）−9,10−セコプレグナ−5,7,10（1
9）−トリエン0.5mgを得る。1Ｈ−NMRδ:0.53（3H,
s）、0.84（3H,t,J＝7.6Hz）、0.85（3H,s）、0.89（3
H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz）、4.98（1H,brt）、5.32（1H,br
t）、6.00（1H,d,J＝12.0Hz）、6.36（1H,d,J＝12.0H
z）． MS（m/z）:446（Ｍ+）、97（100％）、UVλmax nm:26
3,λmin nm:227. 実施例 ７ ｉ） 前記実施例6i）で得たエステル体800mg（1.21m m
ol）をTHF20mlに溶解し、氷冷、窒素気流下にて、ｎ−
プロピルマグネシウムブロマイド（2mol/l inTHF）27ml
を加え、31時間加熱還流する。氷冷下、反応混合物に飽
和塩化アンモニウム水、ｎ−ヘキサンを加えた後濾過
し、ｎ−ヘキサン層を分取する。硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュ
・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝13:1）で精製し、無色油状の１α、３
β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20
（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−プロビルヘキシルオキ
シ）プレグナ−5,7−ジエン284mgを得る。IR（CDCl3）c
m-1:3500、2970、2945、2780、1440、1260.MS（m/z）:7
02（Ｍ+）、409（100％）． ii） 前記ｉ）で得たエーテル体284mg（0.40m mol）お
よびｎ−Bu4NF（1mol/l inTHF）4mlをTHF10mlに溶解
し、16時間加熱還流する。反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下溶媒留去して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノ
ール＝25:2）で精製し、黄色油状の１α,3β−ジヒドロ
キン−20（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル
ヘキシルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン60mgを得る。I
R（neat）cm-1:3450、3000、2970、2920、1480、1400、
1170.MS（m/z）:474（Ｍ+）、315（100％）． iii） 前記ii）で得たジエン体39mg（0.08m mol）をTH
F200mlに溶解し、氷冷下アルゴンガスをバブリングしな
がら、400W高圧水銀灯−バイコールフィルターを用い、
1.5分間光照射する。次いで窒素気流下３時間加熱還流
する。減圧下溶媒を留去して得られる残渣を以下の精製
工程に付す。プレパラティブTLC（シリカゲル、ジク
ロロメタン：エタノール＝12:1）、プレパラティブTL
C（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝20:1、
２回展開、プレパラティブTLC（シリカゲル、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝1:3）。無色泡状の１α,3β−ジ
ヒドロキシ−20（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プ
ロピルヘキシルオキシ）−9,10−セコプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン1.9mgを得る。1Ｈ−NMRδ:0.53（3H,
s）、0.88（6H,t,J＝6.8Hz）、0.91（3H,s）,1.18（3H,
d,J＝6.1Hz）、3.17〜3.28（1H,m）、3.37〜3.48（1H,
m）,4.23（1H,m）、4.44（1H,m）、4.99（1H,brt）、5.
33（1H,brt）、6.02（1H,d,J＝10.9Hz）、6.37（1H、
ｄ、Ｊ＝10,9Hz）、MS（m/z）:456（Ｍ+−Ｈ2Ｏ）、54
（100％）、UVλmax nm:263,λmin nm:227.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 401/00 A61K 31/59 A61P 35/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中、ｎは２であり、ｍ、ｍ′は１である）で示され
る22−オキサビタミンＤ誘導体。 - 【請求項２】１α,3β−ジヒドロキシ−20（Ｓ）‐（３
−エチル−ヒドロキシペンチルオキシ）−9,10−セコプ
レグナ−5,7,10（19）−トリエン。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1325488A JP3050564B2 (ja) | 1989-12-15 | 1989-12-15 | 新規な２２―オキサビタミンｄ誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1325488A JP3050564B2 (ja) | 1989-12-15 | 1989-12-15 | 新規な２２―オキサビタミンｄ誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03188061A JPH03188061A (ja) | 1991-08-16 |
| JP3050564B2 true JP3050564B2 (ja) | 2000-06-12 |
Family
ID=18177437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1325488A Expired - Fee Related JP3050564B2 (ja) | 1989-12-15 | 1989-12-15 | 新規な２２―オキサビタミンｄ誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| ATE195513T1 (de) * | 1994-04-11 | 2000-09-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 22-thiavitamin-d3-derivate |
| DK0764443T3 (da) * | 1994-04-19 | 2002-10-07 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Midler tl behandling af med tumorer forbundet kakeksi |
| EP1103300B1 (en) | 1998-07-03 | 2007-01-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ultraviolet irradiation apparatus for photochemical reaction and method for preparing vitamin d derivative using the same |
| EP1275643A4 (en) * | 2000-04-19 | 2009-06-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | VITAMIN D DERIVATIVES |
-
1989
- 1989-12-15 JP JP1325488A patent/JP3050564B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| JPH03188061A (ja) | 1991-08-16 |
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