JP3067904B2

JP3067904B2 - 新規ペニシリウム属カビ

Info

Publication number: JP3067904B2
Application number: JP23487892A
Authority: JP
Inventors: マーサ・クリステンセン
Original assignee: ユニバーシティーオブワイオミング
Priority date: 1992-09-02
Filing date: 1992-09-02
Publication date: 2000-07-24
Anticipated expiration: 2015-07-24
Also published as: JPH0678752A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌活性を有する新規
イソクロマンカルボン酸誘導体を生産する新しい菌、微
工研条寄第３９５９号（ＦＥＲＭＢＰ−３９５９）に
関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、バクテリア由来トポイソメラーゼ
II（ジャイレース）阻害物質が、抗菌剤のターゲットと
して注目されている。これは、現在広く使用されている
キノロン系合成抗菌剤の作用メカニズムが、主にジャイ
レース活性の阻害によるものとされていることに基づい
ている。キノロン系合成抗菌剤は、広範囲な抗菌活性を
示すが、他の抗菌剤と同様、次第に耐性菌の出現が問題
となっている。微生物の生産するジャイレース阻害物質
としては、ノボビオシン、クママイシンＡ１等が知られ
ているが、これらの抗菌スペクトラムは狭く、抗生剤と
してキノロン系合成抗菌剤に及ぶものではない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、耐性
菌の出現しにくい優れた抗菌活性を有する新規イソクロ
マンカルボン酸誘導体を生産する菌を提供することを目
的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、米国アリ
ゾナ州フラッグスタッフ（Flagstaff ）に近い森林群落
中で採取した土壌試料から分離したカビN990-12 が、抗
ジャイレース活性を有する新規イソクロマンカルボン酸
誘導体を生産することを見い出した。

【０００５】すなわち本発明は、下記の式で示されるよ
うな、新規なイソクロマンカルボン酸誘導体生産菌を提
供する。

【０００６】 N990-12の菌学的性質は、次の通りである。

【０００７】N990-12 をバレイショ・ブドウ糖寒天斜面
培養から同定用寒天平板培地上に１ヵ所および３ヵ所に
接種し、25℃で１ないし５週間培養した。色はRobert R
idgwayのColor Standards and Color Nomenclature (19
12) のカラーチップと比較することにより判定した。菌
株の同定に用いた培地は次の通りである。

【０００８】1. コーンミール寒天（CM）：Carmichae
l, J. W., Mycologia 49: 820-830, 1957。 2. ツァペック・ショ糖寒天（CZ）：Raper, K. B. and
Fennell, D. I. The Genus Aspergillus, p. 36, 196
5。 3. 麦芽エキス寒天（MEA ）：同上、p. 38 。 4. ツァペック・酵母寒天（CYA ）：Pitt, J. I., Pen
icillium and Its Teleomorphic States Eupenicillium
and Talaromyces, p. 18, 1979 。 5. 25% グリセリン・硝酸塩寒天（G25N）：同上。 6. オートミール寒天（OA）：ISP 培地 No. 3, ディフ
コ。 7. バレイショ・ブドウ糖寒天（PDA ）：ATCC 培地 N
o. 336, ATCC Media Handbook, p. 17, 1984。 8. V-8 ジュース寒天：ATCC 培地 No. 343, 同上。 9. ファイトン酵母エキス寒天（Phytone YEA ）：BBL
。 10. 酵母エキス・可溶性デンプン寒天（YPSS）：Emerso
n, R., Mycologia 50, 589-621, 1958。

【０００９】1. 各培地における生育状態CYA （２５℃、７日）では直径4.2 cmに達する；白色な
いし淡黄色（white to maize yellow, IV ）、１１日で
は淡橙色ないし淡黄桃色（pale ochraceous salmon to
pale ochraceous buff, XV）になる、周縁部は明淡緑色
ないし淡緑色（light celandine green to celandine g
reen, XLVII ）になる；放射状にしわを形成、隆起は中
程度；淡黄橙色ないし橙黄色（pale yellow orange to
orange buff, III）の分泌液を生ずるが、これは１１
日では橙色（orange, III ）、赤橙色ないし暗赤橙色
（bittersweet orange to mars orange, II ）になる；
裏面は灰青色（dusky orient blue, XXXIV）；可溶性色
素は産生しない。

【００１０】CZ（２５℃、７日）では直径3.3 cmに達す
る；灰緑色（russian green, XLII ）、ビロード状、平
担；裏面は無色；可溶性色素は産生しないが１１日では
深橙黄色（ocharaceous orange, XV）ないし橙色（apri
cot orange, XIV ）になる。

【００１１】MEA （２５℃、７日）では直径2.7cm に達
する；淡緑色（celandine green , XLVII ）、ビロード
状、平担；裏面は暗灰緑色ないし暗緑灰色（dusky blue
-greento dusky bluish-green, XXXIII）；可溶性色素
は産生しない。

【００１２】G25 N （２５℃、７日）では直径2.1 cmに
達する；明黄色（baryta yellow, IV）、１１日では淡
緑色ないし緑灰色（gnaphalium green to pea green, X
LVII）になる；周縁部と中央では円状に凹みを生じ、１
１日では放射状にしわを形成する；隆起は中程度、フェ
ルト状；裏面は明緑色（cobalt green to verdigris gr
een, XIX）だが、周縁部は明緑黄色（light chalcedony
yellow, XVII ）である。１１日では青緑色、暗青緑
色、暗灰緑色（porcelain green, dark porcelaingree
n, dusky blue-green, XXXIII ）になる；可溶性色素は
産生しない。

【００１３】CYA （５℃、７日）では直径0.8 cmに達す
る；白色、薄く発育するが、１１日では中程度に隆起す
る、平担、フェルト状；裏面は白色；可溶性色素は産生
しない。

【００１４】CYA （３７℃、７日）では直径2.2 cmに達
する；白色ないし淡黄色（white to pale olive buff,
XL）、著しく不規則にしわを形成、高く隆起する；裏面
は橙黄色、深橙黄色ないし褐色（warm-buff, antimony
yellow, ochraceous orange tocinnamon-brown, XV
）、１１日では暗橙黄色ないし濃褐色（raw sienna to
antique brown, III）になる；可溶性色素は産生しな
い。

【００１５】CM（２５℃、７日）では直径3.7 cmに達す
る；薄い、平担、ビロード状；裏面は無色ないし淡緑黄
色（colorless to sulphur yellow, V）；可溶性色素は
産生しない。

【００１６】YPSS（２５℃、７日）では直径2.9 cmに達
する；淡緑色から緑灰色（celandinegreen to artemisi
a green, XLVII ）ないし深青灰緑色（deep bluish gra
y-green, XLII）、平担、ビロード状；裏面は無色、明
黄色（buff yellow, IV ）、明黄桃色ないし深橙黄色
（ochraceous buff to ochraceous-orange, XV) ；可溶
性色素は産生しない。

【００１７】2. 形態学的特性形態学的特性はCYA およびCZ寒天上で7 日および11日培
養後に観察した。分生子柄は通常気生菌糸から生じ、滑
面ないし疎らに粗面、50-200 x 2-4μm 、フィアライド
またはメトレのいずれかを生ずる；メトレは２ないし４
個の輪生体12-20 x 2-4 μm 、壁は滑面ないし粗面；フ
ィアライドは滑面でメトレあたり６ないし１０個、アン
プル型で先端は急に細まる, 7-9 x 2.0-2.5 μm ；分生
子は球形ないし亞球形、しばしば楕円形、直径は2.5-3.
0 μm または3.0-3.5 x 2.5-3.0μm 、走査型電子顕微
鏡での観察によればその表面は滑面ないし微細に粗面で
あった。

【００１８】3. 生育温度 15、20、28℃で良好な生育；37℃で中程度ないし良好な
生育；45℃および50℃で生育しない。

【００１９】以上菌学的性質を要約すると、N990-12 は
単輪生ないし複輪生のペニシリ、滑面ないし疎らに粗面
の分生子柄、滑面ないし微細に粗面の壁を有す球形ない
し亞球形の分生子を特徴とする。分生子塊の色調は一般
的に緑色である。CYA 、MEAおよびG25N培地上ではコロ
ニーの裏面の色は青色ないし青緑色であった。したがっ
て本菌株は、ペニシリウム（Penicillium ）属に属す
る。

【００２０】本菌株N990-12 はRaper とThom（A Manual
of the Penicillia, The Williamsand Wilkins Compan
y, Baltimore, 1949 ）の定義するところによれば、Pen
icillium raistrickii seriesと Penicillium brevi-co
mpactum series の菌種に近縁であるが、これらとは下
記のように相違する。

【００２１】N990-12 はメトレとフィアライドの形態、
疎らに粗面の分生子柄と分生子の形がP. raistrickii s
eries の菌種と類似しているが、菌核を欠くこと、コロ
ニーの裏面の色、分生子柄がより短いこと、フィアライ
ドがより細いことおよび分生子表面が滑面よりむしろ滑
面ないし微細に粗面であることが異なる。

【００２２】N990-12 と Penicillium brevi-compactum
series の菌種は、供試した大多数の培地上での生育が
抑制的であること、分生子頭の色、メトレとフィアライ
ドの形態および疎らに粗面の分生子柄が共通である。こ
の系列の３種（P. brevi-compactum、P. stoloniferum
およびP. paxilli）と比較すると、P. brevi-compactum
とはラミを欠くこと、コロニーの裏面の色、分生子柄が
より短いこと、一般的にペニシリがより小さいことおよ
び分生子がより小さいことが、P. stoloniferum とはラ
ミを欠くこと、コロニーの裏面の色、メトレがより長い
ことが、またP.paxilliとはコロニーの裏面の色、メト
レがより長いことおよび大多数の分生子が楕円形ないし
亞球形よりむしろ球形ないし亞球形であることがそれぞ
れ異なる。

【００２３】以上の諸性状からN990-12 はペニシリウム
（Penicillium ）属の記載されたいかなる種とも合致せ
ずPenicillium sp. と命名された。これは工業技術院微
生物工業技術研究所にペニシリウム・エスピーN990-12
（Penicillium sp. N990-12）の表示で微工研条寄第395
9号（FERM BP-3959）として、平成４年7月31日にブタペ
スト条約の条件下に寄託されている。

【００２４】［菌の培養］本発明における菌株の培養は
次の様に行うのが好ましい。小規模の培養を行うには、
まず適当量の栄養培地をフラスコの中に入れ、既知の方
法で滅菌した後、このフラスコにN990-12 の胞子または
栄養生育細胞を植菌し、約26℃の一定の室温でロータリ
ーシェーカー上約２ないし10日間培養を行う。大規模の
培養には、撹拌機、通気装置および滅菌装置を備えた適
当な大きさのタンク中で行うのが望ましい。栄養培地を
タンク中で調製、滅菌し、N990-12 の胞子または栄養生
育細胞を植菌する。培地の pH は 5から 9、好ましくは
6 から8 が望ましい。培養は、約20ないし40℃の範囲の
温度で、栄養培地を撹拌および／または通気しながら約
２ないし10日間行う。通気の程度はいくつかの因子（た
とえば培養器の大きさ、撹拌速度等）に応じて変える必
要がある。一般的に撹拌は0 ないし2,000 rpm、好まし
くは100 から360 rpm で、また通気は培地容量の0 ない
し500%、好ましくは80から120%の空気を毎分送りこむこ
とによって行うのが望ましい。

【００２５】［生産物の回収］全培養液からの新規イソ
クロマンカルボン酸誘導体の回収は、溶媒抽出および各
種のクロマトグラフィー技術を用いて分離することがで
きる。当該物質は水に僅かしか溶けないが、有機溶媒に
は可溶である。この性質を利用して新規イソクロマンカ
ルボン酸誘導体の回収を容易に行うことができる。たと
えば、全培養液をクロロホルム、酢酸エチル、メチルイ
ソブチルケトン等の水と混らない溶媒で抽出する。これ
らの抽出物を既知の方法を用いて乾燥、濃縮した後各種
のクロマトグラフィーを行う。シリカゲル、逆相シリカ
ゲル、酸化アルミナ、デキストランゲル等の媒体を用
い、これらのカラムを各種の溶媒およびあるいは２つま
たはそれ以上の溶媒の割合を変えて組合せ、溶出するカ
ラムクロマトグラフィーはその例である。液体クロマト
グラフィーおよび薄層クロマトグラフィーはイソクロマ
ンカルボン酸誘導体の検出のために便利である。その存
在は以下に述べる如く各種のクロマトグラフィー画分の
抗菌活性および抗ジャイレース活性を測定することによ
って決定することができる。

【００２６】［活性の測定］当該新規イソクロマンカル
ボン酸誘導体のジャイレース阻害活性の測定は、大腸菌
由来ジャイレースを用いた公知の方法 (Mizuuchi, K.,
O'dea, M. H., andGellert, M., Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA, 75, 5960-5963, 1978) に従って行った。真核
細胞由来トポイソメラーゼIIに対する阻害活性の測定
は、市販のショウジョウバエ由来トポイソメラーゼIIを
用いて製造会社 (US Biochemical Corporation) の指示
する方法に従って行った。当該新規イソクロマンカルボ
ン酸誘導体のジャイレースとトポイソメラーゼIIに対す
る阻害活性(IC₅₀ 値) はそれぞれ３μg/mlおよび１μg/
ml以下であった。これらの生物活性は、イソクロマンカ
ルボン酸誘導体が抗生剤のみならず、抗腫瘍剤としても
有用性をもっていることを示唆するものである。これは
現在広く使用されている一部の抗腫瘍剤の作用メカニズ
ムが、トポイソメラーゼII活性の阻害によることに基づ
いている( 文献 Znang, H. D., D'Arpa, P. and Liu,
L. F., Cancer Cells, 2, 23-26, 1990）。

【００２７】当該新規イソクロマンカルボン酸誘導体の
坑菌活性測定は、標準法 (Ericsson, H. M. and Scherr
is, J. C., Acta Pathol. et Microbiol. Suppl. 217B,
64-68, 1971) に従って、BHI 培地 (pH 7.4) を用いた
寒天平板希釈法で行った。各試験菌に対する当該新規イ
ソクロマンカルボン酸誘導体の最小発育阻止濃度を表１
に示す。

【００２８】

【表１】試験菌最小発育阻止濃度 ( μg/ml) スタフィロコッカスアウレウス 01A005 25 (Staphylococcus aureus) スタフィロコッカスアウレウス 01A063 50 (Staphylococcus aureus) # スタフィロコッカスエピデルミデス 01B087 50 (Staphylococcus epidermidis) エンテロコッカスフェカリス 02A006 >100 (Enterococcus faecalis) ストレプトコッカスパイオゲネス 02C054 50 (Streptococcus pyogenes) エシエリヒアコリ 51A266 >100 (Escherichia coli) シュウドモナスエルギノーサ 52A104 >100 (Pseudomonas aeruginosa) クレブジエラニュウモニエ 53A009 >100 (Klebsiella pneumoniae) クレブジエラオキシトカ 53D024 >100 (Klebsiella oxytoca) パスツレラマルトシダ 59A001 100 (Pasturella multocida) セラチアマルセッセンス 63A017 >100 (Serratia marcescens) エンテロバクターエロゲネス 67A040 >100 (Enterobacter aerogenes) エンテロバクタークロアカエ 67B009 >100 (Enterobacter cloacae) プロビデンシアスツアーチ 77A013 >100 (Providencia stuartii) プロビデンシアレトゲリ 77C025 >100 (Provedencia rettgeri) モルガネラモルガニ 97A001 >100 (Morganella morganii) # シプロフロキサシン耐性菌

【００２９】

【発明の効果】本発明の菌が生産する新規イソクロマン
カルボン酸誘導体は、表１に示した菌を含む広範囲の病
原菌に起因するヒトおよび他の動物の病気を予防もしく
は治療するため、経口、非経口、局所のいずれの経路で
投与することができる。一般にこれらの化合物の最も望
ましい投与量は、１日あたり約300 mgから約 3000 mgの
間であるが、患者の体重および症状や個々の投与経路に
よって当然変動する。しかし、体重１kgにつき１日に約
5 mgから約50 mgの投与量が最も望ましい。また動物に
投与する場合、治療する動物の種類およびその動物の前
記薬物に対する感受性の差異、さらに薬剤の処方の仕
方、投与期間および投与間隔によっても投与量に変動が
生じてくる。場合によっては前記範囲の下限より低い投
与量が適当なこともあるし、前記範囲より投与量を多く
してもそれを１日に何回にも分けて少量ずつ投与すれば
有害な副作用を生じない場合もある。

【００３０】新規イソクロマンカルボン酸誘導体は、前
記３つの投与経路のいずれをとっても単独または薬剤学
的に許容される担体または希釈剤と共に投与することが
でき、またその投与は１回または数回に分けて行うこと
ができる。より具体的に述べると、様々な種類の投与形
態で投与することができ、たとえば各種の薬剤学的に許
容される不活性担体と併用して錠剤、カプセル、薬用ド
ロップ、トローチ、硬質キャンディ、粉末剤、噴霧剤、
クリーム、膏薬、座薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ロ
ーション、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル、シ
ロップ等の形態とすることができる。これらの担体に
は、固体希釈剤または賦形剤、無菌水性媒体、各種の非
毒性有機溶媒等が含まれる。また経口投与用の薬剤の場
合適宜に甘味付けおよび／または香味付けを行っても良
い。一般に本発明の治療上有効な化合物は、上記のよう
な形態で約５重量％から７０重量％の濃度範囲で投与さ
れる。

【００３１】経口投与の場合、微晶質セルロース、クエ
ン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸ジカリウム、グ
リシンのような種々の賦形剤を、澱粉、好適にはとうも
ろこし、じゃがいもまたはタピオカの澱粉、およびアル
ギン酸やある種のケイ酸複塩のような種々の崩壊剤、お
よびポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、アラビア
ゴムのような顆粒形成結合剤と共に使用することができ
る。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、タルク等の滑沢剤も錠剤形成に非常に有効で
あることが多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセル
に充填して使用することもできる。これに関連して好適
な物質としてラクトースまたは乳糖の他、高分子量のポ
リエチレングリコールを挙げることができる。経口投与
用として水性懸濁液および／またはエリキシルにしたい
場合、活性成分を各種の甘味料または香味料、着色料ま
たは染料と併用する他、必要であれば乳化剤および／ま
たは懸濁化剤も併用し、水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリン等、およびそれらを組み合わせた
希釈剤と共に使用することができる。

【００３２】非経口投与の場合、新規イソクロマンカル
ボン酸誘導体をゴマ油または落花生油のいずれかに溶解
するか、あるいはプロピレングリコール水溶液に溶解し
た溶液を使用することができる。水溶液は必要に応じて
適宜に緩衝し（好適にはｐＨ８以上）、液体希釈剤をま
ず等張にする必要がある。このような水溶液は静脈内注
射に適し、油性溶液は関節内注射、筋肉注射および皮下
注射に適する。これらすべての溶液を無菌状態で製造す
るには、当業者に周知の標準的な製薬技術で容易に達成
することができる。さらに、新規イソクロマンカルボン
酸誘導体は皮膚など局所的に投与することも可能であ
る。この場合は標準的な医薬慣行によりクリーム、ゼリ
ー、ペースト、軟膏の形で局所投与するのが望ましい。

【００３３】

【実施例】以下、本発明を実施例により説明するが、本
発明は、これらの実施例において細部にわたって特定さ
れた事項に限定されるものではない。実施例で用いられ
る融点は、ヤナコ製ミクロ融点測定器（未補正）、旋光
度は、日本分光製 DIP-370デジタル旋光度計、紫外線吸
収スペクトルは、メタノール溶液中、日本分光製分光光
度計（Ubest-30）により、赤外吸収スペクトルは、島津
製赤外分光光度計（IR-470）で測定した。また、¹Hおよ
び ¹³C核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、特に指示が
ないかぎり、重クロロホルム（CDCl₃）の溶液で、日本
電子製核磁気共鳴装置（JNM−GX270 、 270 MHz）によ
り測定されたものである。また、ピーク位置は、テトラ
メチルシランからダウンフィールドへ１００万分の１単
位（ppm ）で表現する。ピーク形状は次のように表す。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレッ
ト、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード。ＥＩマスス
ペクトルは日立製質量分析器（モデルM-80）により、ま
た、HRFAB マススペクトルはクラトス製質量分析器（モ
デル１Ｓ）によりNaIマトリクスで測定した。

【００３４】実施例１培地１( グルコース 2% 、ポリペプトン 3% 、肉エキス
0.3 %、酵母エキス 0.5 %、ブラッドミール 0.3 %、Ca
CO₃ 0.4 %、 pH 7.0)を100 ml含む 500 ml 容三角フラ
スコに、ペニシリウム・エスピーN990-12 を植菌する。
このフラスコを直径７cmの円回転（220 rpm ）のロータ
リーシェーカー上で26℃、4 日間培養し、第一の種培養
液とした。

【００３５】培地１を150 ml含む5 個の500 ml容三角フ
ラスコに第一の種培養液を7.5 mlずつ植菌する。このフ
ラスコを直径７cmの円回転（220 rpm ）のロータリーシ
ェーカー上で26℃、4 日間培養し、第二の種培養液とし
た。

【００３６】培地２ (グルコース 1 %、コーンスターチ
2 %、エヌゼットアミン0.5 % 、小麦胚芽 0.5 %、酵母
エキス 0.5 %、CoCl₂ ・ 6H₂O 0.00001 % 、CaCO₃ 0.4
%、pH 7.2) を3 L 入れた5 個の 6 L容ガラス製のファ
ーメンターに第二の種培養液を150 mlずつ加える。この
ファーメンターを通気量毎分3 L 、回転速度1700 rpm、
26℃にて72時間撹拌する。

【００３７】培養終了後15 Lの全培養液を凍結乾燥し、
得られた乾燥ブロスを5Lの70% アセトン水で抽出する。
減圧下アセトンを除去後、2Lの酢酸エチルで２回抽出し
て得られた酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱
水し、濃縮乾固する。３.0 gの当該新規イソクロマンカ
ルボン酸誘導体を含む油状残渣を得る。この油状物質を
200 g のシリカゲルを詰めたカラムでクロマトグラフィ
ーを行う。カラムを各1000 ml のクロロホルム、クロロ
ホルム- メタノール (9:1) およびメタノールで順次溶
出する。メタノール溶出画分を集めて濃縮し、メタノー
ルで詰めた 1.2 L のセファデックス LH-20カラムクロ
マトグラフィーに供する。メタノールで溶出される活性
画分を集めて濃縮乾固し、209 mgの粗粉末を得る。この
うち、75 mg を5 枚の薄層クロマト用プレート( キーセ
ルゲル 60 F-254, 20cm X 20cm, 0.25 mm) にのせ、ク
ロロホルム- メタノール(3:1) で展開する。UV吸収を示
すバンドを分取し、62 mg の当該新規イソクロマンカル
ボン酸誘導体を白色粉末として得る。この生成物は、前
記式で表される３−ｎ−ヘプチル−１，６，８−トリヒ
ドロキシイソクロマン−７−カルボン酸であった。

【００３８】性状: 白色粉末分子式: C₁₇H₂₄O₆ HRFAB-マススペクトル: ［m/z, (M+H)⁺-H₂O］ 307.15
44 (計算値 307.1545) 融点: >145℃（分解）比旋光度: ［α］D(24 ℃) +32.36 (c=0.13, MeOH) 紫外部吸収スペクトル(nm)λ(ε) : 214.5(29700), 2
15.5 (sh), 252.0(9700), 307.0 (4600) TLC (Rf): 0.28(CHCl₃/CH₃OH, 3:1, メルクキーセル
ゲル 60 F254, Art,5719); 0.47 (MeOH/H₂O, 3:1, メ
ルク HPTLC RP-18 F254S, Art, 13724)¹ H NMR(CD₃OD): 6.02 (1H, s), 5.49 (1H, s), 4.04
(1H, m), 2.56 (1H,dd, J = 4.0, 16.9 Hz), 2.46 (1H,
dd, J = 10.6, 16.9 Hz), 1.58 (2H, br),1.50 (1H,
m), 1.3 -1.4 (9H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.6 Hz)¹³ C NMR (CD₃OD): 178.8 (s), 163.6 (s), 161.8 (s),
141.8 (s), 113.5(s), 106.5 (d), 104.0 (s), 98.0
(d), 68.4 (d), 37.5 (t), 36.2 (t), 33.8(t), 31.5
(t), 31.2 (t), 27.6 (t), 24.5 (t), 15.2 (q) 。

【００３９】実施例２実施例１で得られたペニシリウム・エスピーN990-12の
第一の種培養液を実施例１の培地２（100 ml）を含む 5
00 ml 容三角フラスコに５mlを植菌する。このフラスコ
を直径７cmの円回転（220 rpm ）のロータリーシェーカ
ー上で28℃、３日間培養する。得られた 100 ml の培養
液は当該新規イソクロマンカルボン酸誘導体を含んでお
り、抗ジャイレース活性がある。当該物質は実施例１と
同様の方法で単離することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:80） (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡＳＯＮＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】イソクロマンカルボン酸誘導体を生産する
微工研条寄第３９５９号（ＦＥＲＭＢＰ−３９５９）と
して寄託されているペニシリウム・エスピー（Penicill
ium sp.）Ｎ９９０−１２。