JP3132374B2 - Method for producing chroman derivatives - Google Patents
Method for producing chroman derivativesInfo
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Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間体等とし
て有用なクロマン誘導体の製造法に関する。例えば、ト
リメチルヒドロキノンから製造されるクロマン誘導体は
糖尿病治療薬の中間体として利用でき、極めて有用な化
合物である（J.Med.Chem. 1989, 32(2), 421； ファル
マシア 1995,31(4),385 ）。[0001] The present invention relates to a method for producing a chroman derivative useful as a pharmaceutical intermediate or the like. For example, chroman derivatives produced from trimethylhydroquinone can be used as intermediates for the treatment of diabetes and are extremely useful compounds (J. Med. Chem. 1989, 32 (2), 421; Pharmacia 1995, 31 (4) , 385).
【０００２】[0002]
【従来の技術】一般式（３）で表されるようなハロメチ
ルクロマン誘導体の製造については、トリメチルヒドロ
キノンと例えば１−クロロ−２−メチルブテ−３−エン
−２−オールをルイス酸存在下反応させて、２−（１−
クロロ−２−メチルブテ−２−エン−４−イル）−１，
４−ジヒドロキシ−３，５，６−トリメチルベンゼンと
し、さらにこの化合物を酸性条件下環化させて製造する
２段階法が知られている（特開平６−６５２２９号公
報））。ルイス酸としては塩化鉄、トリフルオロメタン
酸亜鉛、好ましくは三フッ化ホウ素−エーテル錯体が用
いらる。環化の際には強酸が使用されるが、プロトン酸
（ブレンシュテッド酸）であるトリフルオロメタンスル
フォン酸、塩酸、フルオロスルホン酸などが使用されて
いる。2. Description of the Related Art To produce a halomethylchroman derivative represented by the general formula (3), trimethylhydroquinone is reacted with, for example, 1-chloro-2-methylbut-3-en-2-ol in the presence of a Lewis acid. Then, 2- (1-
Chloro-2-methylbut-2-en-4-yl) -1,
A two-step method is known in which 4-dihydroxy-3,5,6-trimethylbenzene is produced, and the compound is further cyclized under acidic conditions (Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-65229). As the Lewis acid, iron chloride, zinc trifluoromethane, and preferably a boron trifluoride-ether complex is used. In cyclization, a strong acid is used, but trifluoromethanesulfonic acid, hydrochloric acid, fluorosulfonic acid, or the like, which is a protonic acid (Brensted acid), is used.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら上記のク
ロマン誘導体の製造法は反応に二段階を要し、各段階で
触媒を除く操作と得られた目的物の精製が必要とされ
る。従って、従来法は収率が低く、操作が煩雑であり工
業的に有利とは言い難い。本発明はこの様な欠点を解決
するために行われたもので、トリメチルヒドロキノンと
例えば１−ブロモ−２−メチルブテ−３−エン−２−オ
ールを塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス
酸、トリフルオロメタンスルフォン酸等のプロトン酸
（ブレンシュテッド酸）の存在下反応を行うと一段階で
環化したクロマン誘導体が得られることを見いだして本
発明を完成したものである。However, the above-described method for producing a chroman derivative requires two steps in the reaction, and in each step, an operation for removing the catalyst and purification of the obtained target product are required. Therefore, the yield of the conventional method is low, the operation is complicated, and it is hardly industrially advantageous. The present invention has been made in order to solve such a drawback. Trimethylhydroquinone and, for example, 1-bromo-2-methylbut-3-en-2-ol can be converted to a Lewis acid such as aluminum chloride, boron trifluoride, or the like. The present invention has been completed by finding that a reaction in the presence of a protonic acid (Brensted acid) such as trifluoromethanesulfonic acid gives a cyclized derivative which is cyclized in one step.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（１）の
ヒドロキノン類を酸性触媒存在下、一般式（２）のハロ
ゲン化ブテノール化合物と反応させることより、一段で
一般式（３）で示されるクロマン誘導体を製造する方法
に関するものである。According to the present invention, the hydroquinones of the general formula (1) are reacted with the halogenated butenol compound of the general formula (2) in the presence of an acidic catalyst, whereby the compound of the general formula (3) It relates to a method for producing the chroman derivative shown.
【０００５】[0005]
【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 は水素原子またはメチ
ル基、Ｈａｌは塩素原子または臭素原子、Ｘは水素原子
または水酸基の保護基を示す）Embedded image (Wherein, R 1 , R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a methyl group, Hal represents a chlorine atom or a bromine atom, and X represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group)
【０００６】[0006]
【発明の実施の形態】一般式（１）で示されるヒドロキ
ノン類としては種々の化合物が存在するが、そのなかで
はトリメチルヒドロキノン或いはモノアセトキシトリメ
チルヒドロキノンを用いることが好ましい。ハロゲン化
ブテノールとしては例えば１−クロロ−２−メチルブテ
−３−エン−２−オールや１−ブロモ−２−メチルブテ
−３−エン−２−オールがあるが、１−ブロモ−２−メ
チルブテ−３−エン−２−オールを用いることが好まし
い。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Various compounds exist as hydroquinones represented by the general formula (1), and among them, trimethylhydroquinone or monoacetoxytrimethylhydroquinone is preferably used. Examples of the halogenated butenol include 1-chloro-2-methylbut-3-en-2-ol and 1-bromo-2-methylbut-3-en-2-ol. It is preferable to use -en-2-ol.
【０００７】一段階でクロマン誘導体を得るための反応
条件として重要な事は、ルイス酸を触媒とする場合はハ
ロゲン化アルミニウム、ハロゲン化ホウ素といった比較
的強いルイス酸を用いる事が好ましいという事である。
ハロゲン化アルミニウムの具体的な化合物としては、塩
化アルミニウム、臭化アルミニウムが挙げられる。ハロ
ゲン化ホウ素の具体的な化合物としては、三フッ化ホウ
素、三塩化ホウ素が挙げられる。ルイス酸とルイス塩基
との付加物（例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテラー
ト）は、本願発明の酸性触媒として使用することはでき
ない。またプロトン酸（ブレンシュテッド酸）を触媒と
するときは強酸であるトリフルオロメタンスルホン酸、
フロオロスルホン酸等の使用が好ましい。酸性触媒の使
用量はヒドロキノンに対して１〜３倍モルであることが
好ましい。ハロゲン化ブテノールの使用量はヒドロキノ
ンに対して１〜２倍モルであることが好ましい。反応温
度としては０℃〜５０℃が好ましい。What is important as a reaction condition for obtaining a chroman derivative in one step is that when a Lewis acid is used as a catalyst, it is preferable to use a relatively strong Lewis acid such as aluminum halide or boron halide. .
Specific compounds of aluminum halide include aluminum chloride and aluminum bromide. Specific compounds of boron halide include boron trifluoride and boron trichloride. Adducts of Lewis acids and Lewis bases (eg, boron trifluoride diethyl etherate) cannot be used as the acidic catalyst of the present invention. When a protonic acid (Brensted acid) is used as a catalyst, trifluoromethanesulfonic acid, which is a strong acid,
Use of fluorosulfonic acid or the like is preferred. The amount of the acidic catalyst to be used is preferably 1 to 3 moles compared to the hydroquinone. The use amount of the halogenated butenol is preferably 1 to 2 times the mol of hydroquinone. The reaction temperature is preferably from 0C to 50C.
【０００８】反応溶媒としては、ルイス酸を使用とする
ときはルイス酸と安定な錯体を作らないものを用いる必
要がある。好ましい溶媒としては、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等
の芳香族炭化水素、ニトロベンゼン、ニトロメタン等の
ニトロ化合物、ベンゾニトリル等のニトリル類、および
これらの混合物が挙げられる。また、プロトン酸を触媒
とする場合は、プロトン酸に対して不活性であれば特に
限定されるものでないが、例えばジクロロメタン等のハ
ロゲン化炭化水素類が適している。本発明で好適に使用
される溶媒としてはジクロロメタンであり、より好まし
くはジクロロメタンとニトロメタンの混合溶媒である。When a Lewis acid is used, it is necessary to use a reaction solvent which does not form a stable complex with the Lewis acid. Preferred solvents include dichloromethane, chloroform, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, xylene, aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, nitrobenzene, nitro compounds such as nitromethane, nitriles such as benzonitrile, And mixtures thereof. When a protonic acid is used as a catalyst, the catalyst is not particularly limited as long as it is inert to the protonic acid. For example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane are suitable. The solvent suitably used in the present invention is dichloromethane, more preferably a mixed solvent of dichloromethane and nitromethane.
【０００９】[0009]
【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ トリメチルヒドロキノン 0.75 ｇ（5.0 mmol）、ジクロ
ロメタン 5ml、ニトロメタン 5mlの懸濁液に塩化アルミ
ニウム 1.33 ｇ（10 mmol ）を加える。５分後、氷冷し
て１−ブロモ−２−メチルブテ−３−エン−２−オール
1.16 ｇ（7.0mmol）を加える。１時間かけて２０℃ま
で昇温した後さらに２時間攪はんする。反応液を水に注
ぎ、ジエチルエーテルで抽出し飽和食塩水で洗浄する。
無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１／１２）により精製して２−ブロモメチル−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマンを
0.95 ｇ（収率６４％）得た。EXAMPLES The present invention will be described below in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. Example 1 1.33 g (10 mmol) of aluminum chloride was added to a suspension of 0.75 g (5.0 mmol) of trimethylhydroquinone, 5 ml of dichloromethane and 5 ml of nitromethane. After 5 minutes, the mixture is cooled on ice and 1-bromo-2-methylbut-3-en-2-ol is obtained.
1.16 g (7.0 mmol) are added. After the temperature is raised to 20 ° C. over 1 hour, the mixture is further stirred for 2 hours. The reaction solution is poured into water, extracted with diethyl ether, and washed with saturated saline.
After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration, the mixture was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/12) to give 2-bromomethyl-6-
Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman
0.95 g (yield 64%) was obtained.
【００１０】実施例２ 窒素雰囲気下、オートクレーブにトリメチルヒドロキノ
ン 3.04 ｇ（20 mmol）、１−ブロモ−２−メチルブテ
−３−エン−２−オール 4.62ｇ（28 mmol ）、ジクロ
ロメタン 30ml 、ニトロメタン 30ml を入れ―１０℃に
冷却する。三フッ化ホウ素 2.7ｇ（40 mmol ）を導入
し、３時間かけて徐々に２０℃まで昇温して更に１時間
攪はんする。反応液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥し濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１２）で精製
して２−ブロモメチル−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマンを2.63ｇ（収率４４％）得
た。Example 2 Under an atmosphere of nitrogen, 3.04 g (20 mmol) of trimethylhydroquinone, 4.62 g (28 mmol) of 1-bromo-2-methylbut-3-en-2-ol, 30 ml of dichloromethane and 30 ml of nitromethane were placed in an autoclave. Cool to -10 ° C. 2.7 g (40 mmol) of boron trifluoride is introduced, the temperature is gradually raised to 20 ° C. over 3 hours, and the mixture is further stirred for 1 hour. The reaction solution is poured into ice water, extracted with diethyl ether, and washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/12) to give 2-bromomethyl-6-hydroxy-2,5,7,
2.63 g (44% yield) of 8-tetramethylchroman was obtained.
【００１１】実施例３ トリメチルヒドロキノン 1.52 ｇ（10 mmol ）、ジクロ
ロメタン 10ml 、ニトロメタン 10ml の懸濁液に塩化ア
ルミニウム 2.66 ｇ（20 mmol ）を加える。５分後、氷
冷下１−クロロ−２−メチルブテ−３−エン−２−オー
ル 1.97 ｇ（14mmol ）を加え３０分間攪はん後、２０
℃まで昇温してさらに３０分間攪はんする。反応液を水
に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１２）で精
製して、２−クロロメチル−６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマンを0.64ｇ（収率２５％）
得た。EXAMPLE 3 2.66 g (20 mmol) of aluminum chloride was added to a suspension of 1.52 g (10 mmol) of trimethylhydroquinone, 10 ml of dichloromethane and 10 ml of nitromethane. Five minutes later, 1.97 g (14 mmol) of 1-chloro-2-methylbut-3-en-2-ol was added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes.
C. and stir for an additional 30 minutes. The reaction solution is poured into water, extracted with diethyl ether, and washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration, the mixture was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/12) to give 2-chloromethyl-6-hydroxy-2,5,2.
0.64 g of 7,8-tetramethylchroman (25% yield)
Obtained.
【００１２】実施例４ トリメチルヒドロキノン 1.52 ｇ（10 mmol ）、１−ブ
ロモ−２−メチルブテ−３−エン−２−オール 2.62 ｇ
（16 mmol ）にジクロロメタン 20ml を加え、さらに氷
冷下トリフルオロメタンスルホン酸 2.25 ｇ（15 mmol
）を加える。２０℃まで昇温し１時間攪はん後、反応
液を水に注ぐ。ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水
で２回洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
酢酸エチル／ヘキサン＝１／１２）で精製して、２−ブ
ロモメチル−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマンを2.06ｇ（収率６９％）得た。Example 4 1.52 g (10 mmol) of trimethylhydroquinone, 2.62 g of 1-bromo-2-methylbut-3-en-2-ol
20 ml of dichloromethane was added to (16 mmol), and 2.25 g (15 mmol) of trifluoromethanesulfonic acid was further added under ice cooling.
). After heating to 20 ° C. and stirring for 1 hour, the reaction solution is poured into water. Extract with diethyl ether and wash twice with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration, silica gel column chromatography (developing solvent:
Purification with ethyl acetate / hexane = 1/12) gave 2.06 g (yield 69%) of 2-bromomethyl-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman.
【００１３】実施例５ ４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェノール
0.97 ｇ（5 mmol）をジクロロメタン５ml、ニトロメタ
ン５mlの混合溶媒に溶かし、塩化アルミニウム 1.33 ｇ
（10 mmol ）を加える。さらに氷冷下、１−ブロモ−２
−メチルブテ−３−エン−２−オール 1.16 ｇ（7 mmo
l）を加えた後、１時間かけて２０℃まで昇温する。反
応液を水に注ぎ、エーテル抽出し、飽和食塩水で洗浄す
る。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘ
キサン＝１／１２）で精製して、２−ブロモメチル−６
−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
を0.67ｇ（収率３９％）得た。Example 5 4-Acetoxy-2,3,5-trimethylphenol
0.97 g (5 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 5 ml of dichloromethane and 5 ml of nitromethane, and 1.33 g of aluminum chloride was dissolved.
(10 mmol) are added. Further, 1-bromo-2 under ice cooling.
-Methylbut-3-en-2-ol 1.16 g (7 mmo
After adding l), the temperature is raised to 20 ° C. over 1 hour. The reaction solution was poured into water, extracted with ether, and washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration, the mixture was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/12) to give 2-bromomethyl-6.
0.67 g (yield 39%) of -acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman was obtained.
【００１４】実施例６ トリメチルヒドロキノン 1952 ｇ（10 mmol）、ジクロ
ロメタン10ml、ニトロメタン10mlの懸濁液に塩化アルミ
ニウム 1.6ｇ（12 mmol）を加える。５分後、氷冷して
１−ブロモ−２−メチルブテ−３−エン−２−オール
1.82 ｇ（11 mmol）を加える。その後実施例１と全く
同様に操作して２−ブロモメチル−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマンを1.79g （収率
６０％）を得た。Example 6 1.6 g (12 mmol) of aluminum chloride was added to a suspension of 1952 g (10 mmol) of trimethylhydroquinone, 10 ml of dichloromethane and 10 ml of nitromethane. After 5 minutes, the mixture is cooled on ice and 1-bromo-2-methylbut-3-en-2-ol is obtained.
1.82 g (11 mmol) are added. Thereafter, 2-bromomethyl-6-hydroxy-
1.79 g (60% yield) of 2,5,7,8-tetramethylchroman was obtained.
【００１５】実施例７ 実施例１における溶媒をジクロロメタン単独溶媒に変え
た以外は、実施例１と全く同様に操作して２−ブロモメ
チル−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル
クロマンを0.59g （収率４０％）得た。Example 7 2-bromomethyl-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchromane was operated in exactly the same manner as in Example 1 except that the solvent in Example 1 was changed to a single solvent of dichloromethane. Was obtained (yield 40%).
【００１６】比較例１ アルゴン雰囲気下、−３０℃でトリメチヒドロキノン1.
52g （10mmol) にジクロロメタン10ml，ニトロメタン10
mlを加え、さらに三フッ化ホウ素−エーテル錯体2.84g
（20mmol）を加える。−２０℃に昇温し、１−ブロモ−
２−メチルブテ−３−エン−２−オール 2.31g（14mmo
l）を加え、１時間かけて２０℃まで昇温した。室温で
２時間攪はん後、反応液を薄層クロマトグラフィーで分
析したところクロマン化合物の生成は認められず、２−
（１−ブロモ−２−メチルブテ−２−エン−４−イル）
−１，４−ジヒドロキシ−３，５，６−トリメチルベン
ゼンの生成が認められた。Comparative Example 1 Trimethyhydroquinone at -30.degree. C. under an argon atmosphere.
52 g (10 mmol) in dichloromethane 10 ml, nitromethane 10
ml, and further added boron trifluoride-ether complex 2.84 g
(20 mmol) are added. The temperature was raised to −20 ° C., and 1-bromo-
2.31 g of 2-methylbut-3-en-2-ol (14 mmo
l) was added and the temperature was raised to 20 ° C. over 1 hour. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was analyzed by thin-layer chromatography.
(1-bromo-2-methylbut-2-en-4-yl)
Formation of -1,4-dihydroxy-3,5,6-trimethylbenzene was observed.
【発明の効果】本発明によれば医薬中間体等として有用
なクロマン誘導体が、一段の反応で得られるので極めて
実用的であり工業的に高い価値を持つ。According to the present invention, a chroman derivative useful as a pharmaceutical intermediate or the like can be obtained by a single-step reaction, so that it is extremely practical and has high industrial value.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/72 ＣＡ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 identification symbol FI C07B 61/00 300 C07B 61/00 300 (58) Field surveyed (Int. Cl. 7 , DB name) C07D 311/72 CA ( STN)
Claims (9)
三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、トリフルオロメタンス
ルホン酸又はフルオロスルホン酸からなる触媒の存在
下、一般式（１）のヒドロキノン類を、一般式（２）の
ハロゲン化ブテノール化合物と反応させることにより、
一段で一般式（３）で示されるクロマン誘導体を製造す
る方法。 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 は水素原子またはメチ
ル基、Ｈａｌは塩素原子または臭素原子、Ｘは水素原子
または水酸基の保護基を示す）An aluminum chloride, an aluminum bromide,
Boron trifluoride, boron trichloride, trifluoromethanes
By reacting a hydroquinone of the general formula (1) with a halogenated butenol compound of the general formula (2) in the presence of a catalyst comprising sulfonic acid or fluorosulfonic acid ,
A method for producing a chroman derivative represented by the general formula (3) in one step. Embedded image (Wherein, R 1 , R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a methyl group, Hal represents a chlorine atom or a bromine atom, and X represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group)
リメチルヒドロキノンを用いることを特徴とする請求項
１記載の方法。2. The method according to claim 1, wherein trimethylhydroquinone is used as the hydroquinone of the general formula (1).
ノアセトキシトリメチルヒドロキノンを用いることを特
徴とする請求項１記載の方法。3. The method according to claim 1, wherein monoacetoxytrimethylhydroquinone is used as the hydroquinone of the general formula (1).
−２−メチル−ブテ−３−エン−２−オールを用いるこ
とを特徴とする請求項１記載の方法。4. The method according to claim 1, wherein 1-bromo-2-methyl-but-3-en-2-ol is used as the butenol halide.
〜３倍モルである請求項１記載の方法。5. The catalyst is used in an amount of 1 to hydroquinone.
The method according to claim 1, wherein the molar amount is up to 3 times.
キノンに対して１〜２倍モルである請求項１記載の方
法。6. The method according to claim 1, wherein the amount of the butenol halide used is 1 to 2 moles relative to hydroquinone.
記載の方法。7. The method according to claim 1, wherein the reaction temperature is 0 ° C. to 50 ° C.
The described method.
１記載の方法。8. The method according to claim 1, wherein the reaction solvent is dichloromethane.
ンの混合溶媒である請求項１記載の方法。9. The method according to claim 1, wherein the reaction solvent is a mixed solvent of dichloromethane and nitromethane.
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09176150A (en) | 1997-07-08 |
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