JP3139996B2 - 新規ヒドロキシクマリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
新規ヒドロキシクマリン誘導体及びその製造方法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗HIV-1ウイルス
作用を有し抗HIV-1ウイルス剤として有用な新規ヒドロ
キシクマリン誘導体及びその製造方法に関する。
作用を有し抗HIV-1ウイルス剤として有用な新規ヒドロ
キシクマリン誘導体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】AIDSを引き起こすHIV-１及びHIV-２ウイ
ルスに対して抗ウイルス作用をもつ新規化合物を見出す
研究において、4-ヒドロキシクマリンの数種の誘導体、
例えばフェノプロクモン(phenoprocoumon)が有意な作用
を示した〔H.I. Skulnickらの論文、J. Med. Chem., 40
(1997) 1149〕。新規なヒドロキシクマリン誘導体につ
いてさらに研究が進められ、IC50＝1.5μＭの活性をも
つ3,3´,3″,3″′-(1,4-ジメチレンフェニル)テトラキ
ス(4-ヒドロキシクマリン)が合成されている〔H. Zhao
らの論文、J. Med. Chem., 40 (1997) 242〕。ヒドロキ
シクマリンの誘導体はHIV-１プロテアーゼ及びインテグ
ラーゼの経口用非ペプチド阻害剤として使用し得ること
及び前記誘導体のうちの幾つかは臨床試験の第１相(pha
se)及び第２相に至っていることが特に指摘される。
ルスに対して抗ウイルス作用をもつ新規化合物を見出す
研究において、4-ヒドロキシクマリンの数種の誘導体、
例えばフェノプロクモン(phenoprocoumon)が有意な作用
を示した〔H.I. Skulnickらの論文、J. Med. Chem., 40
(1997) 1149〕。新規なヒドロキシクマリン誘導体につ
いてさらに研究が進められ、IC50＝1.5μＭの活性をも
つ3,3´,3″,3″′-(1,4-ジメチレンフェニル)テトラキ
ス(4-ヒドロキシクマリン)が合成されている〔H. Zhao
らの論文、J. Med. Chem., 40 (1997) 242〕。ヒドロキ
シクマリンの誘導体はHIV-１プロテアーゼ及びインテグ
ラーゼの経口用非ペプチド阻害剤として使用し得ること
及び前記誘導体のうちの幾つかは臨床試験の第１相(pha
se)及び第２相に至っていることが特に指摘される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明者らは、これらの初期知見に基づいて、
HIV-１及びHIV-２ウイルスに対して発現作用(expressed
action)をもつさらに一層活性な製剤を見出すことを目
的として、一連の新規なクマリンのヒドロキシ及びポリ
ヒドロキシ誘導体を合成し、下記の一般式(I)で表され
る新規ヒドロキシクマリン誘導体が抵HIV-１作用を有す
ることを見出し本発明を完成するに至った。
の手段】本発明者らは、これらの初期知見に基づいて、
HIV-１及びHIV-２ウイルスに対して発現作用(expressed
action)をもつさらに一層活性な製剤を見出すことを目
的として、一連の新規なクマリンのヒドロキシ及びポリ
ヒドロキシ誘導体を合成し、下記の一般式(I)で表され
る新規ヒドロキシクマリン誘導体が抵HIV-１作用を有す
ることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００４】すなわち、本発明の要旨によれば、次の一
般式(Ｉ)： 〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一であり、それぞれ4-ヒドロキ
シクマリニル基、4,7-ジヒドロキシクマリニル基又は4,
5,7-トリヒドロキシクマリニル基を表すか；あるいはＲ
1及びＲ2は異なり、Ｒ1が4-ヒドロキシクマリニル基を
表し且つＲ2が基-CH(OH)CH3を表す〕で示される新規ヒ
ドロキシクマリン誘導体が提供される。
般式(Ｉ)： 〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一であり、それぞれ4-ヒドロキ
シクマリニル基、4,7-ジヒドロキシクマリニル基又は4,
5,7-トリヒドロキシクマリニル基を表すか；あるいはＲ
1及びＲ2は異なり、Ｒ1が4-ヒドロキシクマリニル基を
表し且つＲ2が基-CH(OH)CH3を表す〕で示される新規ヒ
ドロキシクマリン誘導体が提供される。
【０００５】また、本発明の別の目的はヒドロキシクマ
リンをジアルデヒドと縮合反応させることによって得ら
れる新規ヒドロキシクマリン誘導体にある。
リンをジアルデヒドと縮合反応させることによって得ら
れる新規ヒドロキシクマリン誘導体にある。
【０００６】すなわち、本発明の別の要旨によれば、前
記の新規ヒドロキシクマリン誘導体の製造方法であっ
て、次の一般式(Ｖ): (式中、Ｒ3がOH基を表し且つＲ4及びＲ5がＨ原子を表す
か、あるいはＲ3及びＲ5がOH基を表し且つＲ4がＨ原子
を表すか、あるいはＲ3、Ｒ4及びＲ5は OH基を表す）で
示されるヒドロキシクマリンを、次の式(VI)： で表されるジアルデヒドと縮合反応させることを特徴と
する前記の新規ヒドロキシクマリン誘導体の製造方法が
提供される。
記の新規ヒドロキシクマリン誘導体の製造方法であっ
て、次の一般式(Ｖ): (式中、Ｒ3がOH基を表し且つＲ4及びＲ5がＨ原子を表す
か、あるいはＲ3及びＲ5がOH基を表し且つＲ4がＨ原子
を表すか、あるいはＲ3、Ｒ4及びＲ5は OH基を表す）で
示されるヒドロキシクマリンを、次の式(VI)： で表されるジアルデヒドと縮合反応させることを特徴と
する前記の新規ヒドロキシクマリン誘導体の製造方法が
提供される。
【０００６】本発明の新規ヒドロキシクマリン誘導体
は、HIV-１ウイルスに対して抗ウイルス作用を示す。
は、HIV-１ウイルスに対して抗ウイルス作用を示す。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明を以下の実施例により例証
するが、実施例に限定されるものではない。
するが、実施例に限定されるものではない。
【０００８】実施例１ 3,3′,3″,3′″-エチレン-テトラキス(4-ヒドロキシク
マリン) 4-ヒドロキシクマリン(10.00g；61.7ミリモル)を氷酢酸
（70.0ml）に溶解し、この溶液に30％グリオキサール水
溶液（2.75ml；17.0ミリモル）を加えた。この反応混合
物を沸騰温度で５時間加熱した。得られた反応混合物を
冷却して黄色沈殿を得、これを氷酢酸から再結晶させて
標記の化合物を得た(収量7.21g；収率70％)。 融点 298〜300℃ 元素分析値：Ｃ38Ｈ22Ｏ12として 計算値(％)： Ｃ＝68.06； Ｈ＝3.31 実測値(％)： Ｃ＝68.33； Ｈ＝3.12 FABMS：m/z：671(Ｍ＋) IR(KBr)：υ/cm-１：3447(br); 1719; 1637; 1607; 761
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物を沸騰温度で５時間加熱した。得られた反応混合物を
冷却して黄色沈殿を得、これを氷酢酸から再結晶させて
標記の化合物を得た(収量7.21g；収率70％)。 融点 298〜300℃ 元素分析値：Ｃ38Ｈ22Ｏ12として 計算値(％)： Ｃ＝68.06； Ｈ＝3.31 実測値(％)： Ｃ＝68.33； Ｈ＝3.12 FABMS：m/z：671(Ｍ＋) IR(KBr)：υ/cm-１：3447(br); 1719; 1637; 1607; 761
【０００９】実施例２ 2,4-ジ(4-ヒドロキシクマリン)-ヘキサン-2,5-ジオール 4-ヒドロキシクマリン（10.00g；61.7ミリモル）を96％
エタノール（50.0ml）に溶解し、この溶液に30％グリオ
キサール水溶液（2.75ml；17.0ミリモル）を加えた。こ
の反応混合物を沸騰温度で15分間加熱した。生成した白
色沈殿を減圧濾過し、熱96％エタノールで数回洗浄して
標記の化合物を得た(収量6.05g；収率58％)。 融点 309〜310℃ 元素分析値：Ｃ24Ｈ22Ｏ８として 計算値(％)： Ｃ＝65.75； Ｈ＝5.06 実測値(％)： Ｃ＝65.64； Ｈ＝5.04 FABMS：m/z：439(Ｍ＋) IR(KBr)：υ/cm-１：3389(br); 2981; 1721; 1669; 164
0; 1236; 761
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色沈殿を減圧濾過し、熱96％エタノールで数回洗浄して
標記の化合物を得た(収量6.05g；収率58％)。 融点 309〜310℃ 元素分析値：Ｃ24Ｈ22Ｏ８として 計算値(％)： Ｃ＝65.75； Ｈ＝5.06 実測値(％)： Ｃ＝65.64； Ｈ＝5.04 FABMS：m/z：439(Ｍ＋) IR(KBr)：υ/cm-１：3389(br); 2981; 1721; 1669; 164
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【００１０】実施例３ 3,3′,3″,3′″-エチレン-テトラキス(4,7-ジヒドロキ
シクマリン) 4,7-ジヒドロキシクマリン（2.50g；14.0ミリモル）を
無水エタノール（10.0ml）に溶解した溶液に30％グリオ
キサール水溶液（0.65ml；3.86ミリモル）を加えた。こ
の反応混合物を反応中にエタノールを排出させながら沸
騰温度で４時間加熱し、得られた反応溶液を−13℃で一
夜放置冷却し、次いで生成した淡黄色沈殿物を減圧濾過
して標記の化合物を得た(収量1.20g；収率47％)。これ
をN,N-ジメチルホルムアミド／氷酢酸の混合溶媒(混合
比１：１)から再結晶させた。融点 ＞300℃ 元素分析値：Ｃ38Ｈ22Ｏ16として 計算値(％)： Ｃ＝62.13； Ｈ＝3.02 実測値(％)： Ｃ＝62.39； Ｈ＝2.65 FABMS：m/z：735(Ｍ＋) ＩＲ(KBr)：υ/cm-１：3435(br); 1720; 1630; 1601; 7
60
シクマリン) 4,7-ジヒドロキシクマリン（2.50g；14.0ミリモル）を
無水エタノール（10.0ml）に溶解した溶液に30％グリオ
キサール水溶液（0.65ml；3.86ミリモル）を加えた。こ
の反応混合物を反応中にエタノールを排出させながら沸
騰温度で４時間加熱し、得られた反応溶液を−13℃で一
夜放置冷却し、次いで生成した淡黄色沈殿物を減圧濾過
して標記の化合物を得た(収量1.20g；収率47％)。これ
をN,N-ジメチルホルムアミド／氷酢酸の混合溶媒(混合
比１：１)から再結晶させた。融点 ＞300℃ 元素分析値：Ｃ38Ｈ22Ｏ16として 計算値(％)： Ｃ＝62.13； Ｈ＝3.02 実測値(％)： Ｃ＝62.39； Ｈ＝2.65 FABMS：m/z：735(Ｍ＋) ＩＲ(KBr)：υ/cm-１：3435(br); 1720; 1630; 1601; 7
60
【００１１】実施例４ 3,3′,3″,3′″-エチレン-テトラキス(4,5,7-トリヒド
ロキシクマリン) 4,5,7-トリヒドロキシクマリン(2.00g；10.3ミリモル)
を無水エタノール(10.0ml)に溶解した溶液に30％グリオ
キサール水溶液（0.50ml；2.84ミリモル）を加えた。こ
の反応混合物を沸騰温度で30分間加熱し、次いで溶媒を
蒸発させて反応混合物の容量をその１/３に濃縮した。
フラスコ内の残留物に低沸点石油エーテルを加えて室温
で１時間撹拌すると、ゼラチン状溶液が微晶質の橙褐色
沈殿に変化し、これを濾過して標記の化合物を得た(収
量1.44g；収率70％)。これを96％エタノール／氷酢酸の
混合溶媒(混合比１：１)から再結晶させた。 融点 ＞300℃ 元素分析値：Ｃ38Ｈ22Ｏ20×Ｈ２Ｏとして 計算値(％)： Ｃ＝55.89； Ｈ＝2.96 実測値(％)： Ｃ＝55.53； Ｈ＝3.32 FABMS：m/z：799(Ｍ＋) IR(KBr)：υ/cm-1：3423(br); 2959; 1618; 1299; 115
7; 761
ロキシクマリン) 4,5,7-トリヒドロキシクマリン(2.00g；10.3ミリモル)
を無水エタノール(10.0ml)に溶解した溶液に30％グリオ
キサール水溶液（0.50ml；2.84ミリモル）を加えた。こ
の反応混合物を沸騰温度で30分間加熱し、次いで溶媒を
蒸発させて反応混合物の容量をその１/３に濃縮した。
フラスコ内の残留物に低沸点石油エーテルを加えて室温
で１時間撹拌すると、ゼラチン状溶液が微晶質の橙褐色
沈殿に変化し、これを濾過して標記の化合物を得た(収
量1.44g；収率70％)。これを96％エタノール／氷酢酸の
混合溶媒(混合比１：１)から再結晶させた。 融点 ＞300℃ 元素分析値：Ｃ38Ｈ22Ｏ20×Ｈ２Ｏとして 計算値(％)： Ｃ＝55.89； Ｈ＝2.96 実測値(％)： Ｃ＝55.53； Ｈ＝3.32 FABMS：m/z：799(Ｍ＋) IR(KBr)：υ/cm-1：3423(br); 2959; 1618; 1299; 115
7; 761
フロントページの続き (56)参考文献 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 40，Ｎｏ．２，ｐ．242−249（Ｊａｎｕ ａｒｙ 17，1997) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 39，Ｎｏ．13，ｐ．2472−2481（1996) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/00 - 311/54 A61K 31/00 - 31/352 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 次の一般式(Ｉ)： 〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一であり、それぞれ4-ヒドロキ
シクマリニル基、4,7-ジヒドロキシクマリニル基又は4,
5,7-トリヒドロキシクマリニル基を表すか；あるいはＲ
1及びＲ2は異なり、Ｒ1が4-ヒドロキシクマリニル基を
表し且つＲ2が基-CH(OH)CH3を表す〕で示される新規ヒ
ドロキシクマリン誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ 1及びＲ2が4-ヒドロキシクマリニル基
を表す請求項１記載のヒドロキシクマリン誘導体。 - 【請求項３】 Ｒ 1が4-ヒドロキシクマリニル基を表し且
つＲ2が基-CH(OH)CH3を表す請求項１記載のヒドロキシ
クマリン誘導体。 - 【請求項４】 Ｒ 1及びＲ2が4,7-ジヒドロキシクマリニ
ル基を表す請求項１記載のヒドロキシクマリン誘導体。 - 【請求項５】 Ｒ 1及びＲ2が4,5,7-トリヒドロキシクマ
リニル基を表す請求項１記載のヒドロキシクマリン誘導
体。 - 【請求項６】 請求項１記載の新規ヒドロキシクマリン
誘導体の製造方法であって、次の一般式(Ｖ): (式中、Ｒ3がOH基を表し且つＲ4及びＲ5がＨ原子を表す
か、あるいはＲ3及びＲ5がOH基を表し且つＲ4がＨ原子
を表すか、あるいはＲ3、Ｒ4及びＲ5はOH基を表す）で
示されるヒドロキシクマリンを、次の式(VI)： で表されるジアルデヒドと縮合反応させることを特徴と
する請求項１記載の新規ヒドロキシクマリン誘導体の製
造方法。
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