JP3300348B2

JP3300348B2 - 柔組織腫瘍用の組成物及び方法

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Publication number: JP3300348B2
Application number: JP50543892A
Authority: JP
Inventors: エーウィルソン，デビッド; フランク，アール．ケイス; アール．ガーリッチ，ジョセフ; シモン，ジェイム
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1991-01-30
Filing date: 1992-01-30
Publication date: 2002-07-08
Anticipated expiration: 2017-07-08
Also published as: ZA92664B; DE69226541D1; DK0497356T3; EP0497356B1; AU654169B2; IL100801A; DE69226541T2; IE920310A1; US5342925A; WO1992013826A1; IL100801A0; FI924362A0; CA2060330A1; ATE169615T1; MX9200414A; ES2118758T3; FI924362A7; EP0497356A1; CA2060330C; JPH05505627A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、金属−フェノールカルボキシレートリガン
ド錯体及びその製剤を含む、哺乳動物の柔組織腫瘍を治
療及び／又は診断するための組成物及びその方法に関す
る。

金属リガンド錯体は医療用途に慣例的に用いられてい
る。例えば、ガドリニウム錯体（ガドリニウム−ジエチ
レントリアミン五酢酸、Gd−DTPA）は磁気共鳴イメージ
ングを高めるために用いられている。Gd−DTPAは胃腸
管、肝臓、及び腎臓の異常の研究、並びに心臓梗塞の透
視に用いられてきた（I.K.Adzaml.のJ.Nucl.Med.,32,13
9（1989）参照）。放射性金属イオンを用いる場合、診
断イメージング又は治療が最終目的である。純粋なガン
マエミッターである。^99mTcは、金属リガンド錯体の形
状において、診断剤として用いられている。^99mTc−DTP
Aの使用のようなあるケースにおいて、血流への錯体の
注入によっては放射性核種はどの組織にも局在しない。
その代わり、放射性核種は腎臓から尿へ排出される。他
の場合、放射性核種は所望の器官又は組織に局在する。
このように、特定の^99mTc−リン酸錯体は骨に局在し（R
adiology 149,823−823（1983））、^99mTc−リン酸錯体
の使用の１つは石灰化腫瘍の検出である。

さらに最近、放射性核種を放出する粒子を石灰化腫瘍
へ送るために同様の化学物質が用いられた。この物質の
目的は、腫瘍部へ治療放射量を送ることである。このタ
イプの物質はその局在に対し速い骨ターンオーバーの利
点を示す。Deutschら（Radiology 166,501−507（198
8））は骨癌の治療用にレニウム−ジホスフェートを提
案し、そしてSimonら（米国特許第4,898,724号）は同じ
目的に対しアミノリン酸を含む希土類放射性核種の使用
を教示した。

軟組織（すなわち非石灰化）腫瘍への金属の特異的輸
送は科学者の目的であった。AnghileryはNuklearmedizi
n 23,9−14（1984）において、この目的を達成すること
の困難さを記載しており、彼は「正常な組織と比較して
腫瘍の構造、生化学及び機能の特性には根本的な質の違
いがない」と述べている。モノクローナル抗体の出現に
より、軟組織腫瘍へ放射性核種を輸送するためこの蛋白
を用いて多血活性が出現した（例えばA.R.Fritzberg
ら、Pharm.Res.5（６）,325（1988））。キレート化剤
（金属−リガンド−抗体部分は共役（conjugate）と呼
ばれる）によりモノクローナル抗体に金属イオンを結合
させるため、二機能キレート化剤が開発され、そのよう
な共役の多くが出現した。ある共役はイメージングのた
め^99mTc又は¹¹¹Inのようなガンマエミッターを用い（例
えば米国特許第4,454,106号、3,994,966号、4,662,420
号及び4,479,930号参照）、他のものは治療のために⁶⁷C
u（例えばJ.C.Robertsら、Appl.Rad.Isotopes 40
（９）,775（1989）参照）又は⁹⁰Y（例えばJ.Nucl.Med.
26（５）,503（1985）参照）のような素粒子エミッター
を有する共役を提案している。共役の使用は軟組織腫瘍
への放射性金属イオンのサイト特異性輸送に対する答え
を提供すると考えられた。しかし、この共役の使用にお
いて、重大な問題がみられた。例えば、抗体のもろい特
性、血流からの放射性核種の遅いクリアランス、肝臓及
び腎臓のような標的としない組織における放射性核種の
取り込み、及び注入した蛋白への患者の免疫応答の能力
が問題となった。

軟組織へ金属を輸送する他の方法は、金属リガンド錯
体による。この方法は最近の文献において行われていな
いが、初期の文献においてかなり注目された。Andrewら
によりRadiology 61,570−599（1953）において、Ga⁺³
が軟組織腫瘍に局在し、腫瘍イメージング剤として⁶⁷Ga
−シトレートを発生させる傾向を有することが認識され
た（R.L.Hayes,Int.J.Nucl.Med.Biol.10（４）,257−25
1（1983））。⁶⁷Ga−シトレートは現在、腫瘍診断では
なく腫瘍の検出に用いられ、多くの臨床医は診断用のモ
ノクローナル抗体共役よりもそれを用いることを好んで
いる。⁶⁷Ga−シトレートは広く用いられているが、それ
は種々の欠点を有する。例えば、血液クリアランスの速
度は遅く、⁶⁷Ga−シトレート投与48時間後にイメージが
取られる（例えば、Int.J.Appl.Nucl.Med.Biol.8,249−
255（1984）参照）。さらに、非標的組織での⁶⁷Ga−シ
トレートの高い取り込みはイメージの解釈を困難にする
（Curr.Concepts in Diagn.Nucl.Med.1（４）,3−12（1
984）参照）。

軟組織腫瘍への金属イオンの輸送により有効な錯体を
得る試みにおいて、ある種のアミノカルボン酸錯体が用
いられた。例えばKarubeらはChem.Pharm.Bull.30
（７）,2529−2533（1982）において、^99mTc−エチレン
ジアミン二酢酸（EDTA）及び⁵⁷Co−EDTAをエーリッヒ
（Ehrlich）腫瘍を有する実験動物における腫瘍のイメ
ージングに用い得ることを発見した。しかし、他のリガ
ンドを含む^99mTc錯体はそれほど有効ではなかった。^99m
Tcによりテストされたリガンドのあるものはイミノジ酢
酸（IDA）、メチルイミノジ酢酸（MIDA）、ニトリロ三
酢酸（NTA）、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、及び
ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（HEDTA）で
あった。WoolfendenらはInt.J.Nucl.Med.10（４）,251
−256（1983）において、¹⁵³Sm−シトレート及び¹⁵³Sm
−クロリドが高い肝臓取り込みを有することを発見し、
安定性の高いキレート、例えば¹⁵³Sm−EDTAの使用が腫
瘍−肝臓比を改良することを示した。さらに最近、J.Ha
rvey TurnerはEur.J.Nucl.Med.13,432−438（1987）に
おいて、HEDTAを含む¹⁵³Smキレートを研究した。この
¹⁵³Sm−HEDTAキレートは20:1のHEDTA:Smモル比を用い、
⁶⁷Ga−シトレートより腫瘍取り込みがかなり低いことが
発見された。この比で¹⁵³Sm−HEDTAを用いた場合、許容
されないほど多量の肝臓取り込みが見られた。彼は、
「Sm−153の有効な投与量はこれら及び同様のキレート
によって黒色腫瘍に輸送されない」と結論した。彼は
¹⁵³Smを含むモノクローナル抗体の使用を示唆した。軟
組織腫瘍へ金属イオンを輸送する錯体を有するための他
の試みはTseらによりJ.Nucl.Med.30,202−208（1989）
によって行われ、彼らは10:1のリガンド：金属モル比で
¹⁵³Sm−EDTAを研究した。この研究者らはこの錯体が安
定であることを証明し、ルイス（Lewis）肺癌を有する
マウスにおいて低比活性¹⁵³Sm（1.1mCi/mG）に対する高
比活性¹⁵³Sm（1.7mCi/mG）の使用を比較した。彼らは高
比活性¹⁵³Smを用いるイメージング剤として錯体の使用
を提案している。しかし、J.Harvey Turnerが¹⁵³Sm−HE
DTAについて報告したように、この研究者らはその生物
分布及びイメージにより示されるような肝臓での多量の
取り込みを発見した。

従って、軟組織腫瘍へ選択的に放射性核種を輸送する
適当なシステムに対する要求がある。驚くべきことに、
リガンドがフェノール部分を含むアミノカルボキシレー
トである種々の金属−リガンド錯体、特に金属−ビス−
IDA錯体、好ましくは50:1のような高いリガンド：金属
比を有するものは、肝臓取り込みを示さず良好な軟組織
腫瘍局在を与え、診断もしくは治療剤として用い得る。

本発明は、リガンドがフェノール部分を含むアミノカ
ルボキシレートである金属リガンド錯体、その製剤、及
び軟組織腫瘍を有する哺乳動物の治療及び／又は診断方
法に関する。

本発明の金属−フェノールカルボキシレートリガンド
錯体は金属イオンとして、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、⁹⁰Y、¹⁵⁹Gd、
¹⁷⁷Lu、¹¹¹In、^115mIm、¹⁷⁵Yb、⁴⁷Sc、¹⁶⁵Dy、⁵²Fe、⁷²
Ga、⁶⁷Ga、又は⁶⁸Gaを有し、リガンドとして下式（上式中、Ｒは水素、R¹又はを表し、 R¹は独立に水素、C₁〜C₁₈アルキル、−Ｎ（R⁴）_２、
−NR⁸C（Ｏ）CR⁵R⁶R⁷、−NR⁵C（Ｏ）NR⁶R⁷、−NO₂、−
Ｎ＝CR⁵R⁶、PNCS、−Ｎ＝Ｏ、又は−N⁺R⁵R⁶R⁷を表し、
そしてR¹は他のR¹と結合し飽和もしくは不飽和環を形成
してよく、 R⁴は水素、C₁〜C₁₈アルキル、又は−CO（CH₂）_yCH₃を
表し、ｙは０〜17の整数であり、 R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸は独立に水素、C₁〜C₁₈アルキル、
アリール又はアリール−C₁〜C₄アルキルを表し、 R²は−COOH、−CH₂OH又は−CH（CH₃）OHを表し、 R⁹は独立に水素、C₁〜C₁₈アルキル、アリール又はア
リール−C₁〜C₄アルキルを表し、ｎは１、２又は３の整数を表す）の化合物又はその薬剤上許容される塩を有する。

製剤は生理学上許容される液体キャリヤーと共に上記
錯体を有する。

本発明の方法は、軟組織癌腫を有する哺乳動物の治療
及び／又は診断のためのこの製剤の使用に関する。

本発明の方法は、軟組織腫瘍を有する哺乳動物の治療
及び／又は診断のために用いられる。この方法に用いら
れる組成物はキレート化剤と錯化した放射性核種又は金
属を有する。以下に詳細に記載するように、放射性核
種、キレート化剤及びそれより形成した錯体の特性はそ
のような処理に用いられる組成物の有効性を決定するに
重要である。

本発明において、「腫瘍」は、原因が明らかでなく先
在組織の細胞から生じ、通常生理的機能を有さない、炎
症性ではない組織の新しい異常な発生である腫瘍（neop
lasm）を示す。その例は、上皮細胞より発生する「癌
腫」（carcinomas）、中胚葉（連結組織）由来の肉腫
（sarcoma）、及びリンパ系由来のリンパ腫（lymphoma
s）を含む。この腫瘍の起源は、本発明に対し問題では
ない。

「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖アルキル部分、例え
ばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−デシル等を示す。「アリー
ル」はフェニル、ナフチル、又はベンジルを含む。「ア
リール−C₁〜C₄アルキル」はトリル、又は2,4−ジメチ
ルフェニルを含む。R¹が結合した「飽和もしくは不飽和
環」は合計６個の炭素原子を有し、フェノール環を有す
る環の通常のサイドを１つ有するフェニル又はシクロヘ
キシル部分である。

「錯体」とは、金属イオン、好ましくは＋３金属イオ
ン、特に放射活性希土類タイプ金属イオンと錯化したキ
レート化剤を意味し、ここで少なくとも１つの金属原子
がキレート化又は封鎖されており、「金属イオン」と用
いた場合「放射性」は素粒子及び／又は光子を発生する
希土類タイプ元素の１種以上の同位体を意味する。「放
射性核種」又は「金属」は金属イオンを意味する。リガ
ンド：金属比を述べる場合、この比はモル比である。本
発明の金属リガンド錯体は錯体の形状で１金属及び１リ
ガンドの組合せを有し、そして同じ製剤中に存在する異
なる金属及び／又は異なるリガンドからなる１種以上の
錯体を有する製剤からなる。この例は、イメージング用
のガンマ発生放射性核種である１種の金属イオンをリガ
ンドと混合し、同じもしくは異なるリガンドにより治療
用に素粒子エミッターである他の金属が存在することで
ある。放射性核種の組合せは放射性核種のみよりも有効
である。この錯体の組合せは２種の錯体をほぼ同時に哺
乳動物に投与すること、又は核錯体を別々に製造し、そ
して使用前に混合すること、又は２種の金属イオンを同
じリガンドと混合し、そして２種以上の錯体を同時に製
造することにより製造される。

本発明の錯体において用いられる放射性核種は、治
療、診断又は治療及び診断の両者に適する。診断に用い
られる放射性核種の例は、¹¹¹In、⁶⁷Ga、又は⁶⁸Gaであ
り、¹¹¹In及び⁶⁷Gaが特に好ましい。治療に用いられる
放射性核種の例は、¹⁶⁶Ho、¹⁶⁵Dy、⁹⁰Y、^115mIn、⁵²F
e、又は⁷²Gaであり、¹⁶⁶Ho及び⁹⁰Yが好ましい。治療及
び診断の両者に用いられる放射性核種の例は、¹⁵³Sm、
¹⁷⁷Lu、¹⁵⁹Gd、¹⁷⁵Yb、又は⁴⁷Scであり、¹⁵³Sm、¹⁷⁷L
u、¹⁵⁹Gd、¹⁷⁵Ybが好ましい。

放射性核種は多くの方法により製造される。核反応器
において、各種は中性子により衝撃が加えられ、放射性
核種が得られる。例えば Sm−152＋中性子→Sm−153＋ガンマ放射性核種を得る他の方法は、核種に線形加速器又は
サイクロトロン発生粒子により衝撃を加えることによ
る。放射性核種を得るさらに他の方法は、核分裂生成物
混合物から分離することである。放射性核種を得る方法
は本発明に対し問題ではない。

Sm−153を製造するためにSm₂O₃を照射するため、まず
所望の量の標的を石英バイアルに計量し、このバイアル
を真空下において炎でシールし、アルミニウム缶に結合
する。この缶に所望の時間照射し、数時間冷却し、ホッ
トセル内で開く。石英バイアルを取り出し、グローブボ
ックスに移し、ガラスバイアル内に潰し、次いでこれを
ゴム隔壁及びアルミニウムクリンプでシールする。１ミ
リリットルの１〜4MのHClをシリンジによりこのバイア
ルに加え、Sm₂O₃を溶解する。溶解したら、この溶液を
水の添加により適当な堆積に希釈する。潰した石英バイ
アルの破片を含む最初の溶解バイアルからこの溶液を取
り出し、シリンジにより透明なガラスバイアルに移す。
次いでこの溶液を錯体製造用に用いる。同様の方法を用
い、¹⁷⁷Lu、¹⁵⁹Gd、及び¹⁶⁶Hoを製造する。本発明用の
すべての放射性核種は市販入手可能であるか又はColumb
iaのUniversity of Missouriの反応器より入手可能であ
る。

金属イオンの水溶液を式Ｉのリガンドを含む溶液と混
合した場合、金属イオンとリガンドの間の錯体は下式に
示されるようにして形成される。

この反応は、金属（Ｍ）と錯化剤又はリガンド（Ｌ）
の濃度が溶液内に存在する物質の濃度に影響を及ぼすよ
うに平衡であると考えられる。金属水酸化物形成のよう
な競争反応も水溶液内で起こり得る。

xM＋yOH^-→M_x（OH）_ｙ pHに関係する溶液中のOH^-濃度は重要なパラメーター
と考えられる。pHが高すぎる場合、金属は錯体ではなく
金属水酸化物を形成する傾向にある。また錯化剤は低い
pHにより悪影響を受ける。錯化はプロトンの損失が必要
であり、従って低いpHにおいて、条件は錯化が起こるに
好ましくない。リガンド、放射性核種、及び錯体の溶解
性にも注意を払わねばならない。限定されるものではな
いが、５〜11のpHが錯化に好ましい。

キレート化剤は上記式Ｉの化合物又はその薬剤上許容
される塩である。式Ｉの化合物は、1990年５月９日の公
開欧州出願0,367,223に示されている方法のような、有
機合成の当業者に公知の方法によって容易に製造され
る。

本発明において、錯体及びその生理学上許容される塩
は治療上有効な組成物において同等であると考えられ
る。生理学上許容される塩は、用いられるリガンドの少
なくとも１つの酸基と塩を形成しそして良好な薬理学作
用の量で哺乳動物に投与した際に悪い生理作用を起こさ
ない塩基の酸付加塩を意味する。好適な塩基は、例え
ば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、炭酸
塩、及び炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸マグネシウム等、アンモニア、１級、
２級及び３級アミン等を含む、生理学上許容される塩は
酸を適当な塩基で処理することにより製造される。

金属及びリガンドは、錯体を形成するどのような条件
で混合してもよい。通常、制御されたpH（pHの選択は金
属の選択によりきまる）における水中での混合はすべて
必要なものである。本発明において用いられる錯体のほ
とんどは以下のようにして製造された。所定量の式Ｉの
リガンドをバイアルに入れ、水の添加により溶解した。
高いリガンド濃度において、リガンドを完全に溶解する
ため塩基を添加することが必要である。ある場合にはリ
ガンドを溶解するため加熱することも有効であることが
わかった。次いで、上記のストック溶液内の適当量のサ
マリウム、又は他の放射性核種をリガンド溶液に加え
た。次いで得られる溶液のpHを適当なレベル（通常７〜
８）に調整した。さらに、本発明において用いられる錯
体は異なる金属の混合物であってよい。

本発明の方法において、過剰のリガンドの存在下で錯
体を用いることが好ましい。放射性核種又は金属に対す
るリガンドのリガンド：金属比（L:M）は少なくとも20:
1である。L:Mの上限はリガンドの毒性又は放射性核種の
比活性によりきまる。好ましいL:M比は少なくとも20:
1、好ましくは20:1〜約600:1、より好ましくは20:1〜約
300:1、最も好ましくは約100:1〜約300:1である。キャ
リヤーを加えない形状で放射性核種を用いる場合、L:M
の上限はかなり高く、例えば５×10⁷:1である。

ここで、「哺乳動物」とは、乳腺により分泌されるミ
ルクにより子供を養う動物、好ましくは温血動物、より
好ましくはヒトを意味する。

「薬剤上許容される塩」は、哺乳動物の治療もしくは
診断に有効な毒性のない式（Ｉ）の化合物の塩を意味す
る。従って、この塩は本発明によって有効である。有機
及び無機源より標準反応によって形成されるこの塩の例
は、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、琥珀酸、クエ
ン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コ
ール酸、パーム酸、粘液酸、グルタミン酸、ｄ−樟脳
酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、蟻
酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン
酸、桂皮酸及び他の好適な酸を含む。また、アンモニウ
ム、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、及
び他の同様のイオンのような有機及び無機源より標準反
応によって形成される塩も含まれる。特に好ましいもの
は、塩がカリウム、ナトリウム、アンモニウム、又はこ
れらの混合物である式（Ｉ）の化合物の塩である。

本発明の製剤は、リガンドと共に活性放射性核種を含
む固体又は液体形状である。この製剤は、２つの成分
（すなわちリガンド及び金属）を使用前の適当な時に混
合するようなキットの形状であってもよい。予備混合さ
れた又はキットとしてのいずれにしても、この製剤は通
常薬剤上許容されるキャリヤーを必要とする。

本発明の注入可能な組成物は懸濁液又は溶液形状のい
ずれでもよい。好適な製剤の製造において、通常、塩の
水溶性は酸形状より高い。溶液形状において、錯体（又
は別の成分を望む場合）は生理学上許容されるキャリヤ
ーに溶解される。そのようなキャリヤーは、好適な溶
媒、防腐剤、例えばベンジルアルコール、所望により、
バッファーを含む。有効な溶媒は、例えば、水、水性ア
ルコール、グリコール、及びホスフェートもしくはカー
ボネートエステルを含む。そのような水溶液は有機溶媒
を50体積パーセント以下含む。

注入可能な懸濁液は、助剤を含むもしくは含まない、
キャリヤーとして液体懸濁媒体を必要とする本発明の組
成物である。この懸濁媒体は、例えば水性ポリビニルピ
ロリドン、不活性油、例えば植物油もしくは精製鉱油、
又は水性カルボキシメチルセルロースである。好適な生
理学上許容される助剤は、錯体を懸濁液に保つに必要な
場合、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、ゼラチン、及びアルギン酸塩のような増粘剤より
選ばれる。多くの界面活性剤、例えばレシチン、アルキ
ルフェノール、ポリエチレンオキシド付加物、ナフタレ
ンスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、及び
ポリオキシエチレンソルビタンエステルは懸濁剤として
も有効である。

液体懸濁媒体の親水性、密度、及び表面張力に影響を
与える多くの物質は個々のケースにおいて注入可能な懸
濁液の製造を助ける。例えば、シリコーン消泡剤、ソル
ビトール、及び糖はすべて有効な懸濁剤である。

「有効量」の製剤が治療に用いられる。投与量は治療
する病気によって大きく異なる。本発明の製剤によって
インビトロ（in vitro）の診断を行ってよいが、インビ
ーボ（in vivo）の診断も本発明の製剤を用いる。本発
明は治療量の放射能を軟組織腫瘍に輸送する方法を提供
する。しかし、治療量投与する前にシンチレーションカ
メラを用いて放射性核種のゆくえを決定するため、又は
診断イメージが所望の結果である場合、「半治療」量を
投与することが望ましい。治療投与は痛みを軽減する及
び／又は腫瘍成長を抑制する及び／又は腫瘍を退化させ
る及び／又は腫瘍を殺すに十分な量で投与される。所望
の治療投与を与えるに必要な放射能の量は実験的に決定
され、各特定の組成物に対して最適化される。治療量を
輸送するに必要な放射能の量は用いられる個々の組成物
により異なる。投与される組成物は一回で投与してよ
く、又はいくつかの部分に分け、異なる時間で投与して
もよい。分けて組成物を投与することにより、非標的組
織へのダメージを最小にすることが可能となる。そのよ
うな数回に分けた投与がより有効である。

本発明の組成物は、組成物の治療効果を高める及び／
又は組成物の容易な投与を促進する他の活性物質及び／
又は成分と共に用いてよい。

黒色の病変を有する（この病変は自然発生である）ミ
ニチュアブタに組成物を投与することにより、種々の放
射性各種の生物分布を決定するための研究が行われた。
対照として⁶⁷Ga−シトレートを用い、テストサンプルと
同じルートで与えた。

論理付けるものではないが、本発明の有利な結果は、
腫瘍における選択的取り込みのため得られると考えられ
る。腫瘍組織による放射性各種の取り込みのメカニズム
は明らかではない。ある提案されたメカニズムは以下の
ものである。

ａ）腫瘍への動脈血供給と腫瘍からの静脈排流の間の不
均衡。低下した静脈排流により腫瘍体内のミネラルの濃
度が増加する。

ｂ）腫瘍からのリンパ排流が低下する。

ｃ）腫瘍内の蛋白に対する非特異的結合が起こる。

ｄ）通常炎症性反応が腫瘍の付近で存在するため、これ
により腫瘍内の放射性同位元素の濃度が異なるようにな
る。

ｅ）重金属の蛋白バインダーであるメタロチオネイン
（Metallothionein）がある腫瘍に生ずる。

ｆ）多くのメカニズムが含まれる。

錯体の作用のメカニズムに対する論理はいまだ未知で
あるが、本発明は、放射性核種を腫瘍に局在させ、他の
組織、例えば肝臓での低い放射核種の取り込みを示す錯
体を提供する。

以下の定義をこの明細書において用いる。

用語 conc.＝濃厚Ｇ＝グラム mG＝ミリグラム mCi＝ミリキューリー IDA＝イミノ二酢酸 Bis−IDA＝2,6−ビス［N,N−ビス（カルボキシメチ
ル）アミノメチル］−４−（アセトアミド）フェノール Bis−IDA−NH₂＝2,6−ビス［N,N−ビス（カルボキシ
メチル）アミノメチル］−４−（アミノ）フェノール Mono−IDA＝２−［N,N−ビス（カルボキシメチル）ア
ミノメチル］−４−（アセトアミド）フェノール Sm＝サナリウム Ho＝ホルミウム Yb＝イッテルビウムＹ＝イットリウム Gd＝ガドリニウム Lu＝ルテチウム In＝インジウム Sc＝スカンジウム Fe＝鉄 Ga＝ガリウムキレート化剤はリガンドと等しい錯体はキレート化剤と等しい L:M＝リガンド：金属モル比本発明は以下の実施例によりさらに明らかとなるであ
ろう。この例は本発明の単なる例示である。

出発物質の製造例A:ビス−IDAの製造水冷還流冷却器、機械攪拌機、温度調節機付き温度
計、及び添加漏斗を備えたフラスコに50Gの脱イオン
水、64.0G（0.47モル）の89％IDA、及び60.1Gの50％水
性NaOHを加えた。この混合物を攪拌しながら55℃に加熱
した。37％ホルムアルデヒド水溶液、35.0G（0.43モ
ル）を添加漏斗に入れ、30分かけて混合物に加えた。こ
の混合物を55℃で１時間加熱し、冷却し、そして添加漏
斗に移した。前記のように備えた500mlのフラスコに31.
0G（0.20モル）の98％４−アセトアミドフェノール、50
Gの脱イオン水、及び15.5Gの50％NaOH水溶液を加えた。
この混合物を攪拌しながら約65℃に加熱し、ホルムアル
デヒド−IDA付加物溶液を１時間かけて加えた。この反
応混合物を65℃でさらに12時間加熱し、冷却した。Con
c.HCl、96Gを加え、反応混合物を１時間攪拌した。この
溶液を数週間放置し、結晶質固体を濾過し、脱イオン水
で洗浄し、真空オーブン内で65℃で数時間乾燥した。約
48Gのビス−IDAを回収し、プロトン及びカーボンNMRに
よってその構造を確認した。

例B:Mono−IDAの製造水冷冷却器、機械攪拌機、温度調節機付き温度計、及
び添加漏斗を備えたフラスコに35.3Gの脱イオン水、35.
3G（0.26モル）の89％IDA、及び39.9Gの50％水性NaOHを
加えた。この混合物を攪拌しながら55℃に加熱した。37
％ホルムアルデヒド水溶液、21.5G（0.27モル）添加漏
斗に入れ、15分かけて混合物に加えた。この混合物を55
℃で45分間加熱し、冷却し、そして添加漏斗に移した。
前記のように備えた500mlのフラスコニ38.7G（0.25モ
ル）の98％４−アセトアミドフェノール、35.3Gの脱イ
オン水、及び12.2Gの50％NaOH水溶液を加えた。この混
合物を攪拌しながら約65℃に加熱し、ホルムアルデヒド
−IDA付加物溶液を30分間かけて加えた。この反応混合
物を65℃でさらに12時間加熱し、冷却した。Conc.HCl、
55.5Gを加え、反応混合物を１時間攪拌した。この溶液
を数週間放置し、結晶質固体を濾過し、脱イオン水で洗
浄し、真空オーブン内で65℃で数時間乾燥した。約17.5
GのMono−IDAを回収し、プロトンNMRによってその構造
を確認した。

例C:Bis−IDA−NH₂の製造水冷還流冷却器、機械攪拌機、及び加熱マントルを備
えたフラスコに例Ａで製造した5.10GのBis−IDAを加え
た。このフラスコに21.0Gのconc.HClを加えた。得られ
る溶液を攪拌しながら１時間還流した。この反応混合物
を真空内で蒸発させ乾燥し、薄い黄色の結晶として5.78
GのBis−IDA−NH₂を塩酸塩として得た。その構造をプロ
トン及びカーボンNMRにより確認した。

最終生成物の製造例１ Bis−IDA、43.0mGを5mLのガラスバイアルに入れ、0.1
MのHCl中のSmCl₃の３×10^-4M溶液2.38mL及び0.1MのHCl
中の¹⁵³SmCl₃の３×10^-4M溶液0.62mLを加えた。50％NaO
Hを用いてpHを７〜８に調整した。最終溶液の活性は約3
00:1のリガンド：金属比で約3.0mL中で約3.5mCiであっ
た。

例２ Mono−IDA、90.0mGを5mLのガラスバイアルに入れ、0.
1MのHCl中のSmCl₃の３×10^-4M溶液2.5mL及び0.1MのHCl
中のSmCl₃の３×10^-4溶液0.5mLを加えた。50％NaOHを用
いてpHを７〜８に調整した。最終溶液の活性は約300:1
のリガンド：金属比で約3.0mL中で約3.9mCiであった。

例３ Bis−IDA、28.6mGを5mLのガラスバイアルに入れ、0.1
MのHCl中の少量の¹⁵³Smを含むSmCl₃の３×10^-4M溶液2.0
mLを加えた。50％NaOHを用いてpHを13〜14に調整した。
次いで50％NaOHを用いてpHを７〜８に調整した。最終溶
液の活性は100:1のリガンド：金属比で約2mCi/mLであっ
た。

例４ Bis−IDA、5.7mGを5mLのガラスバイアルに入れ、0.1M
のHCl中の少量の¹⁵³Smを含むSmCl₃の３×10^-4M溶液2.0m
Lを加えた。50％NaOHを用いてpHを13〜14に調整した。
例３に記載の方法によりpHを７〜８に調整した。最終溶
液の活性は20:1のリガンド：金属比で約2mL中約4mCiで
あった。

例５ Bis−IDA−NH₂、117.7mGを5mLのガラスバイアルに入
れ、0.1MのHCl中の少量の¹⁵³Smを含むSmCl₃の３×10^-4M
溶液2.0mLを加えた。50％NaOHを用いてpHを13〜14に調
整した。NaOH溶液（85μＬの50％NaOH）を用いてpHを７
に調整した。最終溶液の活性は300:1のリガンド：金属
比で約1mL中約2mCiであった。

例６ Bis−IDA、5.458mGを100mLのビーカーに入れ、攪拌し
ながら44.95mLのNaOHの1.0M溶液を加えた。固体が完全
に溶解後、黄色の溶液を50mLのメスフラスコに移し、脱
イオン水でその体積にした。0.22μｍのフィルターを通
し100mLのビーカーにこの溶液を濾過した。この溶液を1
0mLのバイアルに入れた（各バイアル中2.3mL）。各バイ
アルは0.54mmolのBis−IDA及び2.043mmolのNaOHを含ん
でいた。20子のバイアルを満たし、内容物を冷凍し、凍
結乾燥し、次いで真空下シールし、キットを形成した。

キットを再構成するため、0.1MのHCl中の所定量、典
型的には20〜30mCiの¹⁵³Smを含むSmCl₃の３×10^-4M溶液
6.0mLをシリンジにより加えた。このバイアルを振盪し
確実に溶解させ、最終pHを７〜８にした。次いでこのキ
ットを動物への投入用に準備した。

生物例例Ｉ例１〜６で製造した溶液を自然発生黒色病変を有する
ミニチュアブタに静脈投与した。投与に用いたサンプル
溶液は１〜2mCiの¹⁵³Smを含む0.5〜1mLであった。ブタ
の体全体を投与直後、及び24、48及び72時間後にカウン
トする。イメージ（右側面、左側面及び背面）を４、2
4、48及び72時間後に調べた。

24時間イメージは骨、肝臓及び腫瘍内の¹⁵³Smの取り
込みについて３人の研究者により独立に調べられた。種
々の組織における¹⁵³Smの取り込みを評価するため以下
のスキームを用いた。

０−認められる取り込みなし１−わずかな取り込み（無視できる）２−中程度の取り込み（中間）３−多くの取り込み（高い）３人の研究者のスコアーの平均を以下の表において用
いた。

上記データは、本発明の錯体に対し、放射核種が腫瘍
に局在することを示している。特に、リガンド／金属比
が高い場合、体全体保持率及び肝臓取り込みが低下す
る。この取り込みの差のため、高いリガンド／金属比の
投与についてイメージが改良される。

比較例Ａ例５と同様の方法において⁶⁷Ga−シトレート（Syncor
より購入）を用いた場合、得られた結果を以下の表に示
す。

⁶⁷Ga−シトレートは細胞外液体をクリアーせず、許容
できないほど多くの肝臓取り込みを有していた。腫瘍取
り込みは見られたが、取り込みの程度は標的としない組
織の程度と同じであり、腫瘍イメージは高いバックグラ
ンド活性のためほとんど区別できない。

例II リンパ節に転移した左の下顎に口黒色腫を有するプー
ドル犬を、例６の再構成キットからの約3mCiの¹⁵³Smで
治療した。ガンマイメージはリンパ節における¹⁵³Smの
取り込みを示す。

例III 左側に手術で除去した再発黒色腫を有するスコッチ犬
を例６の再構成キットからの約3mCiの¹⁵³Smで治療し
た。ガンマイメージは手術部位における¹⁵³Smの取り込
みを示す。

本発明の他の実施態様はここに本明細書及び開示され
た実施より当業者に明らかであろう。明細書及び実施例
は単なる例であり、本発明の真の範囲及び精神は以下の
請求の範囲により示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ガーリッチ，ジョセフアール. アメリカ合衆国，テキサス 77566，レイクジャクソン，サザンオークス 301 (72)発明者シモン，ジェイムアメリカ合衆国，テキサス 77515，アングレトン，ボックス 120―ジー，ルート１ (56)参考文献特開平２−196761（ＪＰ，Ａ) 米国特許3982945（ＵＳ，Ａ) 仏国追加特許発明1242901（ＦＲ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C C07F A61K G01N A61P ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】金属イオンが¹⁵³Sm,¹⁶⁶Ho,⁹⁰Y,¹⁵⁹Gd,¹⁷⁷L
u,¹¹¹In,^115mIn,¹⁷⁵Yb,⁴⁷Sc,¹⁶⁵Dy,⁵²Fe,⁷²Ga,⁶⁷Ga,又
は⁶⁸Gaであり、リガンドが下式上式中、Ｒは水素、R¹又はを表し、 R¹は独立に水素、C₁〜C₁₈アルキル、−Ｎ（R⁴）_２、−N
R⁸C（Ｏ）CR⁵R⁶R⁷,−NR⁵C（Ｏ）NR⁶R⁷,−NO₂,−Ｎ＝CR⁵
R⁶,−NCS,−Ｎ＝Ｏ、又は−N⁺R⁵R⁶R⁷を表し、そしてR¹
は他のR¹と結合し飽和もしくは不飽和環を形成してよ
く、 R⁴は水素、C₁〜C₁₈アルキル、又は−CO（CH₂）_yCH₃を表
し、ｙは０〜17の整数であり、 R⁵,R⁶,R⁷及びR⁸は独立に水素、C₁〜C₁₈アルキル、アリ
ール又はアリール−C₁〜C₄アルキルを表し、 R²は−COOH,−CH₂OH又は−CH（CH₃）OHを表し、 R⁹は独立に水素、C₁〜C₁₈アルキル、アリール又はアリ
ール−C₁〜C₄アルキルを表し、ｎは1,2又は３の整数を表す）の化合物又はその薬剤上許容される塩であり、リガン
ド：金属比が少なくとも20:1である放射性金属−フェノ
ールカルボキシレートリガンド錯体と、生理学上許容さ
れる液体キャリヤーを含む、軟組織腫瘍の治療及び／又
は診断用の医薬製剤。
【請求項２】R¹が−Ｎ（R⁴）₂,−NHCOCH₃又はC₁〜C₁₈ア
ルキルである、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】Ｒが（上式中、R²は請求項１における規定と同じである）を表す、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項４】−OH基に対して４位におけるR¹が−NHCOCH
₃であり、R²が−COOH、又は薬剤上許容されるその塩で
ある、請求項３記載の医薬製剤。
【請求項５】−OH基に対して４位におけるR¹が−NH₂で
あり、R²が−COOH、又は薬剤上許容されるその塩であ
る、請求項３記載の医薬製剤。
【請求項６】Ｒが水素を表す、請求項１記載の医薬製
剤。
【請求項７】−OH基に対して４位におけるR¹が−NHCOCH
₃であり、R²が−COOH、又は薬剤上許容されるその塩で
ある、請求項６記載の医薬製剤。
【請求項８】リガンド：金属比が20:1〜600:1である、
請求項１記載の医薬製剤。
【請求項９】リガンド：金属比が20:1〜300:1である、
請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１０】リガンド：金属比が100:1〜300:1であ
る、請求項９記載の医薬製剤。
【請求項１１】用いられる金属がキャリヤーを加えない
形態である、請求項１〜７のいずれか記載の医薬製剤。
【請求項１２】金属が¹⁵³Sm,¹⁶⁶Ho,¹⁷⁷Lu,¹¹¹In,⁹⁰Y,
¹⁷⁵Yb,又は⁶⁷Gaである、請求項１〜７のいずれか記載の
医薬製剤。
【請求項１３】金属が¹⁵³Smである、請求項12記載の医
薬製剤。
【請求項１４】生理学上許容される液体キャリヤーが水
であり、得られる溶液が約７〜約８のpHを有するように
調整されている、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項１５】２種又はそれ以上の異なる放射性核種を
含む、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項１６】再構成キットの形態である、請求項１記
載の医薬製剤。
【請求項１７】請求項１〜16のいずれか記載の医薬製剤
を有効量投与することを含む、軟組織腫瘍を有する人間
以外の哺乳動物の治療及び／診断方法。
【請求項１８】治療のための、請求項17記載の方法。
【請求項１９】金属イオンが¹⁶⁶Ho又は⁹⁰Yである、請求
項18記載の方法。
【請求項２０】診断のための、請求項17記載の方法。
【請求項２１】金属イオンが¹¹¹In又は⁶⁷Gaである、請
求項20記載の方法。
【請求項２２】治療及び診断用の請求項17記載の方法。
【請求項２３】金属イオンが¹⁵³Sm,¹⁷⁷Lu、又は¹⁷⁵Ybで
ある、請求項22記載の方法。
【請求項２４】金属イオンが¹⁵³Smである、請求項23記
載の方法。