JPH0655681B2

JPH0655681B2 - 治療上有効な複合体およびその製法

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Publication number: JPH0655681B2
Application number: JP60079430A
Authority: JP
Inventors: シモンジエイム; エー．ボルカートウイン; エー．ウイルソンデビツド; イー．トラウトナーデビツド; エフ．ゲツケラーウイリアム
Original assignee: ザダウケミカルカンパニ−
Priority date: 1984-06-04
Filing date: 1985-04-16
Publication date: 1994-07-27
Anticipated expiration: 2009-07-27
Also published as: JPS62132892A; JPH0448799B2; IL74902A; HK146895A; JPS6122029A; CA1243603A; AU563671B2; AU4122985A; DE164843T1; NL980021I2; EP0164843B1; EP0164843A3; DE3583257D1; IL74902A0; EP0164843A2; NL980021I1; NZ211808A; ZA852799B

Description

【発明の詳細な説明】アミノホスホン酸は金属イオンをキレート化することが
知られている。特に安定なキレートは、アルカリ土類お
よび遷移金属系からの金属によって形成される。

癌患者にとって、骨転移の発生はよくある、そして往々
にして破局的なことである。前記の転移病巣が原因とな
る苦痛、病的骨折、頻繁な神経欠損および強制される不
活動化は、癌患者の生活の質を有意に低下させるもので
ある。転移病にかかっている患者は多数にのぼる。なぜ
なら、乳癌、肺癌または前立腺癌にかかっている全患者
のほぼ５０％が最終的に骨転移を発生するからである。
これは、前記の疫病が行き渡っていることを示してい
る。骨転移は、腎臓癌、甲状腺癌、膀胱癌、頸部癌およ
び他の腫脹の患者にも見られるが、それらの患者をひと
まとめにしても、骨転移を発生する患者の２０％に満た
ない。転移性骨癌は生命にかかわることはあまりなく、
骨病巣の発見後何年間も生きている患者もいる。当初、
治療目的が集中した点は、苦痛の緩和、麻酔治療の必要
性の軽減、および歩行の増加にある。若干の癌を治療す
ることができることが望まれていることは明らかであ
る。

骨へ転移した癌治療に放射性核種を使用することは１９
５０年代の初頭にさかのぼる。石灰質（calcific）病巣
の治療用に放射性粒子放出性核種を適当な形で注入する
ことが提案されていた。前記の核種は、軟質組織および
正常骨に達する最少量で骨の急速成長部分に集中させる
ことが望ましい。放射性リン化合物（Ｐ−３２およびＰ
−３３）が提案されていた。しかしながら、その化合物
の使用は、核および生物学的局在化（または配置）〔bi
olocalization〕の性質によって制限されている〔Kapla
n等、ジャーナル・オブ・ニュークレア・メディシン（J
ournal of Nuclear Medicine）、Vol.1、No.１、１頁(1
960)；米国特許第3,965,254号明細書〕。

ホウ素残基を含むリン化合物を使用する他の試みも行な
われた。前記化合物は体内に（経静脈的に）注入され、
骨格系に累積された。こうして患者は中性子によって照
射され、ホウ素を活性化し、そして治療的な放射線用量
を与えられた（米国特許第4,399,817号明細書）。

前記の方法においては、正常な組織に実質的な損傷を与
えないで腫脹に治療的な用量を与えることは不可能であ
る。多くの場合、特に転移骨病巣に対しては、腫脹が骨
格系を通して拡がり、体の部分の照射または切断は実質
的ではない〔セミナーズ・イン・ニュークレア・メディ
シン（Seminars in Nuclear Medicine)Vol.IX、No.２、
１９７９年４月〕。

Re-186と複合体化したジホスホネートの使用も提案され
た〔L.Mathieu等イント・ジェイ・アプライド・ラド・
アンド・アイソドプス(Int.J.Applied Rad.& Isotopes)
Vol.３０、７２５〜７２７頁、１９７９；J.Weinenge
r、A.R.Ketring等、ジャーナル・オブ・ニュークレア・
メディシン（Journal of Nuclear Medicine)Vol.２４、
No.５、１２５頁、1983〕。しかしながら、前記複合体
に必要とされる調製および精製が、その有用性と広範な
適用を制限している。

転移骨病巣をもつ患者に対してストロンチウム−８９も
提案された。しかしながら、長い半減期（50.4日）、高
血液レベルおよび病巣の正常骨に対する比の低いことが
有用性を制限している〔N.Firusian、P.Mellin、C.G.Schm
idt、ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジィー（The Journ
al of Urology)、Vol.116、764頁、１９７６；C.G.Schmid
t、N.Firusian、イント・ジェイ・クリン・フォーマコ
ル（Int.J.Clin.Pharmacol.)93：199-205、1974〕。

Ｉ−１３１でラベルしたα−アミノ−（３−ヨード−４
−ヒドロキシベンジリデン）ジホスホネートを使用す
る、骨転移の姑息的(palliative)治療が報告されている
〔M.Eisenhut、ジャーナル・オブ・ニュークレア・メデ
ィシン（Journal of Nuclear Medicine)Vol.２５、No.
１２、1356〜1361頁、１９８４〕。治療上の放射性核種
として放射性ヨウ素を使用することは、ヨウ化物が甲状
腺に局在化するという周知の傾向があるので、望ましい
ことではない。Eisenhutは前記化合物の可能な代謝産物
の１つとしてヨウ化物を挙げている。更に、ヨウ素化反
応から残り、洗浄操作で分離しなかったすべてのI-131
は、甲状腺に危険を与える。事実、注入された用量の0.
1％が、注入か２４時間後に、甲状腺に存在することをE
isenhutは調べている。I-131からのガンマ線放出の高エ
ネルギーは、質の低い像をもたらす。

本発明による治療上有用な複合体は、できるかぎり或る
基準に適合することが必要である。アミンの窒素原子と
ホスホン酸基のリン原子とがアルキレン基によって隔て
られているアミノホスホン酸の、本明細書における定義
に含まれる配位子（または、リガンド）または錯生成剤
は多数存在するものと理解されたい。前記配位子のアミ
ン水素原子の一部分（全部ではない）用の置換基として
他の官能性基を多くのものが含んでいることもできる。
特定の同位体の性質が重要であることも理解されたい。
或る１つの性質の欠点は、配位子または同位体のいずれ
かの１種またはそれ以上の優れた性質によって克服する
ことができ、そして複合体としてのそれらの組合せを考
慮する必要がある。

放射性同位体と配位子との任意の特定の組合せを選択す
る際に考慮すべき基準について以下説明する。

第一に、前記の複合体は、軟質組織によってよりも、骨
によって優先的に摂取されることが必要である。特に、
肝臓または骨髄のいずれにも摂取のないことが望まし
い。筋肉組織による摂取は、損傷は与えないが、劣った
像形成性(inferior imaging property)および非ターゲ
ット器官への望ましくない投与をもたらすので、望まし
くない。

もう１つの重要な基準は、癌骨によって摂取される複合
体量と正常骨によって摂取される複合体量との比であ
る。正常骨への照射をできるだけ少量にしながら癌骨を
治療することが望ましいので、前記の比は高いことが好
ましい。

前記の複合体は、明らかに、血液から迅速に取除かれる
べきである。

複合体化放射性核種に関しては、核の性質を考えること
が重要である。第一に、過剰の用量を非ターゲット器官
に供給することなく、骨への局在化を可能にする充分な
長さの半減期が必要である。複合体が迅速に生物学的局
在化することができる場合には、より短い半減期をもつ
同位体が有用である。短い半減期をもつ同位体は、利点
をもたらす。なぜなら、これは合計用量を断片的に与え
ることができ、照射によって傷んだ非ターゲット器官を
投与の間に回復させることができるからである。

腫脹の治療を成功させるためには、同位体が充分な粒子
放出性をもつことが必要であるが、複合体の局在化を定
量するためには、同位体が像形成を可能にする充分なガ
ンマ線発生をもつことが望ましい。好ましいガンマ線エ
ネルギーは１００〜２００keV(16×10^-15〜32×10^-15ジ
ュール）の範囲である。もっとも、より高いエネルギー
をもつ若干の同位体も潜在的に有用である。ガンマ線照
射量は、像形成に充分なものであるが、患者が、彼の近
くの人間に対して放射露出源とならないために彼を隔離
する必要がある程度まで大きいものではない。

従って、軟質組織または正常骨に対しては最少用量で、
石灰質腫脹に対しては治療的放射用量を供給することの
できる上記の基準をもつ系が必要である。

本発明者は、放射性金属イオンをリン含有配位子に複合
体化した、前記のような系を見出した。いくつかの前記
複合体は、軟質組織摂取が非常に低く、骨格系に対して
非常に選択的であることを示す。骨に摂取されなかった
材料は、腎臓を通って膀胱へ有効に取除かれる。前記の
複合体は、正常な骨の中へよりも、急速生長性の骨の領
域の中で、より容易に集中する傾向もある。使用する放
射性核種は粒子放出性であり、前記核種を堆積する領域
に高放射用量を供給する。従って、治療上放射用量を石
灰質腫脹を特異的に供給することができる。

粒子放出性放射性核種例えばサマリウム-153、Yb-175、
Lu-177およびGd-159と、アルキレン基または置換されて
いるアルキレン基が窒素原子およびリン原子の間に介在
する有機アミンまたは置換されている有機アミンホスホ
ン酸誘導体とを複合体化する。前記の複合体が動物の石
灰質腫脹の治療に有用であることが見出された。

本発明が提案する複合体の用途は、石灰質腫脹の治療学
的処置である。これらの中には、骨格系が関連する第１
部位である一次腫脹、および、他の第１部位例えば前立
腺または乳房から骨格系へ新生物（ネオプラズマ）が拡
がった転移骨癌が含まれる。本発明は、前記の石灰質腫
脹に対して治療的放射用量を供給して苦痛を緩和する方
法を提供する。本発明は、治療的放射用量を供給するこ
とによって石灰質腫脹の大きさを減小するかまたは破壊
する手段も提供する。

粒子放出性放射性核種の複合体化するのに有用であるこ
とが見出された有機ホスホン酸誘導体は、式（式中、ＸとＹとは相互に独立に、水素原子、ヒドロキ
シル基、カルボキシル基、ホスホン酸基、炭素原子１〜
８個の炭化水素基および前記酸基の生理学的に受け入れ
ることのできる塩から選ばれたものであり、ｎは１〜３
であるが、但し、ｎ＞１の場合には、各々のＸおよびＹ
は、他の炭素原子上のＸおよびＹと同じものであっても
異なるものであってもよいものとする）で表わされるアルキレン基または置換されているアルキ
レン基が窒素原子とリン原子との間に介在する、有機ア
ミンまたは置換されている有機アミン化合物である。

前記の化合物は、多数の公知の合成方法によって調製す
ることができる。反応性NH基少なくとも１個を含む化合
物と、カルボニル化合物（アルデヒドまたはケトン）お
よび亜リン酸またはその誘導体との反応が特に重要であ
る。

粒子放出性放射性核種と複合体化した場合に石灰質腫脹
の治療に使用することのできる、錯生成性配位子の或る
ものは、構造式（式中、ＡとＢとＣとＤとＥとＦとは相互に独立に、水
素原子、および前記酸基の生理学的に受け入れることのできる塩
から選んだものであり、ＸとＹとｎとは前記と同じ意味
であり、ｍとｍ′とは各々０〜１０であるが、但し、前
記の窒素置換基の少なくとも１個はリン含有基であるも
のとし、そしてＲは直鎖状、分枝状、環式、複素環式、
置換複素環式または縮合環型構造の炭化水素基である
が、但し、ｍまたはｍ′が１より大きい場合には、置換
基ＥおよびＦは他の窒素原子上の任意の他の置換基と同
じであっても異なるものであってもよく、そして各Ｒは
他のＲと同じであっても異なるものであってもよいもの
とする）で表わされる。

カルボキシアルキル基１個以上を含むアミン誘導体を得
るカルボキシアルキル化法は、アミン窒素原子上にアル
キルホスホン酸およびヒドロキシアルキル（米国特許第
3,398,198号明細書）置換基を与える方法と同様に、周
知である（米国特許第3,726,912号明細書）。

前記の構造に含まれる化合物の特定の（限定するもので
はない）例を挙げれば、エチレンジアミンテトラメチレ
ンホスホン酸(EDTMP)、ジエチレントリアミンペンタメ
チレンホスホン酸(DTPMP)、ヒドロキシエチルエチレン
ジアミントリメチレンホスホン酸(HEEDTMP)、ニトリロ
トリメチレンホスホン酸(NTMP)およびトリス（２−アミ
ノエチル）アミンヘキサメチレンホスホン酸(TTHMP)が
ある。

本発明を実施する際に有用な粒子放出性核種の例として
は、Sm-153、Yb-175、Lu-177およびGd-159がある。

Sm-153、Yb-175、Lu-177およびGd-159を、前記の錯生成
剤と共に使用する希土類放射性核種として実験したが、
他の希土類放射性核種も、本明細書に記載したとおり、
同じアミノホスホン酸誘導体と複合体化することができ
る。代表的な（限定するものではない）前記希土類放射
性核種の例としては、Ho-166がある。

本発明の好ましい態様は、ガドリニウム-159(Gd-159)、
ホルミウム-166(Ho-166)、ルテチウム-177(Lu-177)、サ
マリウム-153(Sm-153)およびイッテルビウム-175(Yb-17
5)からなる群から選んだ粒子放出性放射性核種と、エチ
レンジアミンテトラメチレンホスホン酸(EDTMP)、ジエ
チレントリアミンペンタメチレンホスホン酸(DTPMP)、
ヒドロキシエチルエチレンジアミントリメチレンホスホ
ン酸(HEEDTMP)、ニトリロトリメチレンホスホン酸(NTM
P)およびトリス（２−アミノエチル）アミンヘキサメチ
レンホスホン酸(TTHMP)からなる群から選んだアミノホ
スホン酸誘導体との治療上有効な複合体である。

本明細書においては、便宜上、前記のカッコ内に示す略
号を使用して、個々の放射性核種およびアミノホスホン
酸誘導体を表わすものとする。

本発明の更に好ましい態様は、Gd-159、Lu-177、Sm-153
およびYb-175からなる群から選んだ粒子放出性放射性核
種と、EDTMP、DTPMP、HEEDTMP、NTMPおよびTTHMPからな
る群から選んだアミノホスホン酸誘導体との治療上有効
な複合体である。

本発明の特に好ましい態様は、Lu-177、Sm-153およびYb
-175からなる群から選んだ粒子放出性放射性核種と、ED
TMP、DTPMP、HEEDTMP、NTMPおよびTTHMPからなる群から
選んだアミノホスホン酸誘導体の治療上有効な複合体で
ある。

本発明の最も好ましい態様は、Sm-153と、EDTMP、DTPM
P、HEEDTMPおよびTTHMPからなる群から選んだアミノホ
スホン酸誘導体との治療上有効な複合体である。

本発明の目的から言えば、前記の治療上有効な複合体
と、その生物学的に受け入れることのできる塩とは同等
である。本明細書において生理学的に受け入れることの
できる塩とは、前記複合体の酸基少なくとも１個と塩を
形成する塩基であって、良好な医薬活性に一致する投与
量で動物に投与した場合に生理学的な逆効果を与える原
因とならない塩基の酸付加塩を意味する。適当な塩基と
しては、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
の水酸化物、炭酸塩、ならびに炭酸水素塩、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム
等、アンモニア、第１、第２および第３アミン等が含ま
れる。本発明の生理学的に受け入れることのできる塩
は、酸基少なくとも１個をもつ複合体を適当な塩基で処
理することによって調製することができる。

放射性核種は、数種の方法で製造することができる。反
応器内において、核種を中性子で衝撃して、その核内に
追加の中性子をもつ核種を得る。例えば、Sm-152＋中性
子→Sm-153＋ガンマ線、である。

放射性核種を得る他の方法は、直線加速器またはサイク
ロトロン産生粒子によって核種を衝撃する。放射性核種
を得る更に他の方法は、分裂生成混合物から前記核種を
単離することである。放射性核種を得る方法は本発明に
とって重要な問題ではない。

錯生成剤例えば本明細書に記載のものを含む溶液と金属
イオン水溶液とを混合すると、金属イオンと配位子との
複合体を、式Ｍ＋ＬＭ・Ｌで示されるように、形成することができる。

前記の反応は平衡であるものと考えられ、従って、金属
（Ｍ）と錯生成剤（Ｌ）との濃度は、溶液中に存在する
種の濃度に影響を与えることができる。競合的副反応、
例えば金属水酸化物の生成も、水溶液中で起こりうる。

xM＋yOH^-→Mx(OH)y 従って、pHに関係する溶液中のOH^-濃度は、考慮すべき
重要なパラメータである。pHが高すぎる場合には、金属
は複合体よりも金属水酸化物を形成する傾向がある。錯
生成剤は低pHによっても影響を受けることがある。複合
体化は陽子の欠損を必要とすることがあり、従って、低
pHにおいては、条件は複合体化を起こすのに望ましいも
のでないことがある。本発明の複合体は広いpH段階で形
成することができる。配位子、放射性核種および複合体
の溶解度特性を考慮する必要がある。他のpH値でも複合
体化は起こるが、pH５〜１１が複合体化には好ましい。

金属と配位子とが複合体を形成することのできる任意の
条件下で両者を組合せることができる。一般には、制御
したpH（pHの選択は、配位子および金属の選択に依存す
る）で水中で混合すれば充分である。或る場合には、最
大の複合体収量を得るために、加熱する必要のあること
もある。

配位子と金属との比は、両者の競合および金属は、複合
体と平衡するものと考えられる。一方において、被複合
体化金属は患者に重大な副作用を起こす原因となること
があるので、大量の配位子（Ｌ）を存在させて遊離金属
（Ｍ）の存在を最少にすることが望ましい。他方におい
て、過剰の遊離配位子はターゲットの部位に対して競合
することができ、従って、治療の効果を低下させる。本
発明の範囲に含まれる配位子は、各種のモル比の金属と
複合体化することができるという事実が、前記の点の考
慮を複雑なものにしている。一般化することは困難であ
るが、配位子対金属のモル比は、望ましくは0.1：１〜
３０００：１、好ましくは１：１〜２０００：１、そし
て更に好ましくは１：１〜１０００：１であるものと考
えられる。

後記の実施例で使用するサマリウムは、天然Sm₂O₃(Spex
Industriesからの99.9％のもの）または同位体濃縮化
（99.06%Sm-152)Sm₂O₃のいずれかであった。

この研究で使用したSm-153は、ユニバーシィテー・オブ
・ミズーリ・リサーチ・リアクター(University of Mis
souri Research Reastor)において、中性子照射によっ
て製造した。予備研究は、反応器の空気管系中で、天然
Sm₂O₃の短期（５〜３０分間）照射によって製造したSm-
153を使用して実施した。この方法で製造したSm-153の
比活性は0.5〜3.0Ci/g（18.5〜１１１GBq/g）であっ
た。

この仕事の大部分は、第１ロウリフレクター中で、中性
子束１×10^-14中性子／cm²秒で、99.06％濃縮化¹⁵²Sm₂O
₃を照射することによって製造したSm-153を使って実施
した。照射を一般に、５０〜６０時間実施し、比活性１
０００〜１３００Ci/g（37×10^-3〜48.1×10^-3Ci/g）の
Sm-153を得た。

Sm₂O₃を照射してSm-153を製造するために、所望量のタ
ーゲットを最初に石英バイアル中に秤量し、バイアルフ
レームを真空下でシールし、アルミニウムカン中に溶接
した。そのカンを所望の時間照射し、数時間冷却し、そ
して熱セル中で遠隔的に開口した。石英バイアルを除い
てグローブボックス中に移し、ガラスバイアルに押込
み、続いてこれをゴムセプチューム（septum）およびア
ルミニウムクリンプキャップでシールした。次に、１−
4MHCl１ｍを注射器からバイアルに加えてSm₂O₃を溶解
した。溶解後、その溶液に水を加えて適当な体積に希釈
した。押込んだ石英バイアルのチャードを含んだ元の溶
解バイアルから前記溶液を除き、注射器によって、きれ
いなガラス血清バイアル中に移した。続いて、この溶液
を、複合体調製に使用した。同様の操作を使用して、他
の放射性核種例えばLu-177、Yb-175、Gd-159を調製し
た。

本発明で使用する各種の複合体は以下のようにして調製
した。所望量の配位子をバイアル中に置き、水を加えて
溶解した。配位子の濃度が若干高い場合には、塩基を加
えて配位子を完全に溶解させる必要があった。配位子を
溶解するには、加熱も有用であることがわかった。続い
て、前記の原液中のサマリウムまたは他の放射性核種の
適当量を、前記の配位子溶液中に加えた。次に、NaOHを
加えることによって、前記の得られた溶液のpHを適当な
水準に上げた。この溶液を水浴中で３０分間６０〜７０
℃に加熱し、最大の複合体生成を保証した。続いて、こ
の溶液のpH値を、1MHClの添加によって７〜８に調整し
た。

複合体の収量は、市販の合成有機カチオン交換樹脂の0.
5cm³カラム上に複合体溶液５〜２０μ（活性に依存）
を置くことによって決定した。次に、前記カラムを、１
０ｍの等張食塩水で２回別別に溶離した。アニオン性
複合体は前記樹脂に保持されないで食塩水によって溶離
されたが、非複合体化金属はカラム上に保持された。続
いて、前記溶離液およびカラムを、特定核種の特性放
出、例えば、Sm-153のガンマ線１０３keV(16.5×10^-15
ジュール）について計数した。複合体収量は、溶離液中
の計数を加算し、溶離液およびカラムの合計計数で除算
することによって得た。

本発明は、石灰質腫脹に対して治療的な放射線用量を供
給する手段を提供する。放射性核種が像形成性ガンマ光
子をもっている場合には、治療的な放射線用量を注入す
る前に、治療量より少なめの用量を注入し、シンチレー
ションカメラを使用して放射性核種の運命を決めること
が望ましい場合もある。従って、治療前の注入放射量の
水準は、像形成用の１mCi（３７MBq）の低さであること
ができる。治療的用量はこれよりも多い。腫脹に対する
用量は、１００〜10,000ラッド（１Gy〜１００Gy）の範
囲であることができる。腫脹に対する好ましい用量は、
1,000〜8,000ラッド（１０Gy〜８０Gy）である。複合体
例えばSm-153-EDTMPについては、0.1mCi/Kg体重〜3mCi/
Kg体重の範囲の量が好ましい。治療的用量を供給するの
に必要な活性量は、個々の放射性核種によって異なるこ
とができる。個々の用量は、１回の注入で与えるか、ま
たは数回の注入に分け、合計で前記の治療当り用量にす
ることができる。

Sm-153-EDTMPの癌治療剤としての好ましい投与量は約0.
1〜2.5mCi/Kgであり、さらに好ましくは0.5〜2.0mCi/Kg
である。そしてこの投与量において実質的な毒性を示さ
ない。

本発明の各種の複合体の生体内分布 (biodistribution)をラットおよびラビットについて研
究した。

本発明の各種の複合体の定量的分布を決定する研究は、
複合体をラットに注入し、注入後２時間までの各種の時
間における動物全体のガンマ線像を得ることによって行
なった。

雄のスパグュー・ダウレイ(Spague Dawley)ラットをナ
トリウムペンタバルビール注射によって麻酔し、頸静脈
にカニューレを挿入した。続いて、前記の動物に、各種
の複合体５０〜１５０μを注入し、そして、注入直後
および以後約３０分毎に２時間後まで、ニュークレア・
シカゴ・ホーガンマ(Nuclear Chicago Pho-Gamma)IIシ
ンチレーションカメラ上でガンマ線像を撮った。

定量的な生体内分布は、非麻酔の雄のスパグュー・ダウ
レイ(Spague Dawley)ラットの尾静脈中に複合体溶液５
０〜１００μを注入することによって得た。次に、吸
取り紙で裏打ちしたカゴの中にラットを入れ、殺す前に
排泄された尿をすべて集めた。２時間後、頸部脱臼によ
ってラットを殺し、各種の組織を解剖分離した。続いて
前記の試料を食塩水で洗い、吸取り紙で吸取り乾燥し、
秤量した。試料を結晶面から約0.3m(1ft)のNaI摂取計数
器で計数し、異なる寸法の試料間の幾何学的差異を最小
にした。

動物群間の年令差を最小にするため、使用した全ラット
の体重範囲を１６０〜２２０ｇにした。すべての動物
を、使用前の少なくとも１週間「イン−ハウス（in-hou
se）」状態に保ち、シッピングの際に起こるストレス効
果を最小にした。

本発明の各種の複合体をラビット内でも評価した。この
研究で使用した動物は、体重2.6〜3.2kg範囲の雄のニュ
ージーランド白ラビットであった。この動物を、使用前
の少なくとも１週間、イン−ハウス状態に保った。

前記のラビットに、縁部の耳静脈中に置いたカニュール
を介して、複合体溶液100〜250μを注入した。血液ク
リアランスを測定する研究においては、複合体の注入用
に使用しなかった耳の縁部静脈中に置いたヘパリン化カ
ニュールを通して、血液試料を採取した。

注入から３時間後に、心臓穿刺によって血液試料を取
り、続いて、市販の安楽死液を注入することによって動
物を殺した。殺した後で、像シンチレーションカメラの
大きな視野面上に直接に死体を置くことによって、像を
見た。

病巣中の複合体の摂取と正常骨中の摂取との比較、また
は病巣／正常骨の比は、治療剤としての複合体の適当度
を評価するための特に重要なパラメータである。病巣対
正常骨比を決めるために、修正ドリルホール法を使用し
た〔G.Subramanian等、１９回イント・アニュアル・ミ
ーティングス・オブ・エス・エヌ・エム・（Int.Annual
Meetings of S.N.M.）ベルン、スイス、１９８１年９
月８−１１日〕。

急速生長骨での摂取、例えば癌骨で見られるものをまね
るため、ラビットの脛骨表面に２つの穴をドリルであけ
て骨を傷つけた。７〜１０日後に、複合体を動物に注入
した。３時間後、動物を麻酔し、アンガー（Anger）カ
メラおよびピンホールコリメイタを使用して像を形成し
た。

以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、
これは本発明を限定するものではない。

例１温度計と磁石攪拌棒と滴下漏斗とを備えた窒素雰囲気の
適当な反応容器内に、亜リン酸（94.5ｇ）と脱ガス水
（１００ｍ）とを装入した。かきまぜることによって
亜リン酸を溶解し、次にこの溶液を濃塩酸（１１２ｍ
）で処理した。滴下漏斗にエチレンジアミン（１５
ｇ）を装入し、ジアミンを酸性溶液へ滴加できるように
調整した。添加が終了してから、加熱マントルを装着し
て、溶液を１時間還流した。その終了時に、滴下漏斗に
ホルムアルデヒド（３７％水溶液８５ｇ）を装入し、こ
れを２時間かけて滴加した。この際、加熱を続けて、添
加の際の還流を維持した。ホルムアルデヒドを全部加え
た後で、反応混合物を還流下で更に２時間攪拌し、続い
て一晩で徐々に冷却するにまかせ、その間に生成物を沈
澱させた。真空過および続いて冷却洗浄すると、エチ
レンジアミンテトラメチレンホスホン酸(EDTMP)が得ら
れた。

例２例１で調製したEDTMP２５〜３５mgをバイアル中に秤量
し、蒸留水0.75ｍを使用して溶解した。この中に、希
HCl中のSm-153〔〜１０mCi（〜３７０MBq）〕0.25ｍ
を加えた。次に、NaOHを加えることによって、得られた
溶液のpHを１０に調整した。得られた溶液を水浴中で３
０分間６０℃〜７０℃に加熱して最大複合体生成を保証
した。1MHClを加えることによって、溶液のpHを７〜８
に調整した。複合体の収量は９５％以上であった。

前記の複合体（５０〜１００μ）を尾静脈から、実験
室ラットに注入した。２時間後、頸部脱臼によって動物
を殺し、器官および組織を除去した。試料をNaI摂取計
数器で計数して複合体の生体内配置を測定した。骨格系
中に有意量（５５〜６５％）の活性が集中しているのに
対し、軟質組織の摂取は非常に少ないことが分った。骨
格で見出されなかった活性の大部分は腎臓から膀胱へ除
かれた。同様の方法で処理した動物のシンチレーション
操作によれば、活性が骨格系に集中していることを示し
た。この複合体の正常骨に対する病巣比（ドリルホール
モデル）〔このデータは、G.Snbramanian、J.G.McAfee等
の１９回イント・アニュアル・ミーティング・オブ・エ
ス・エヌ・エム（Int.Annual Meeting of S.N.M.）ベル
ン、スイス、１９８１年９月８〜１１日の方法によって
得た〕は、Tc-99m-MDP(MDPはメチレンジホスホネートで
ある）すなわち市販の診断骨剤のデータとほぼ等しいも
のであった。

例３温度計と磁石攪拌棒と滴下漏斗とを備えた窒素雰囲気の
適当な反応容器内に、亜リン酸（94.5ｇ）と脱ガス水
（１００ｍ）とを装入した。かきまぜることによって
亜リン酸を溶解し、次にこの溶液を濃塩酸（１１２ｍ
）で処理した。滴下漏斗にジエチレントリアミン（2
0.6ｇ）を装入し、アミンを酸性溶液へ滴加できるよう
に調整した。添加が終了してから、加熱マントルを装着
して、溶液を１時間還流した。その終了時に、滴下漏斗
にホルムアルデヒド（３７％水溶液８５ｇ）を装入し、
これを２時間かけて滴加した。この際、加熱を続けて、
添加の際の還流を維持した。ホルムアルデヒドを全部加
えた後で、反応混合物を還流下で更に２時間攪拌し、続
いて冷却するにまかせた。反応混合物からジエチレント
リアミンペンタメチレンホスホン酸(DTPMP)を単離し
た。

例４例３で調製したDTPMP２０〜３０mgをバイアル中に秤量
し、蒸留水0.75ｍを使用して溶解した。この中に、希
HCl中のSm-153〔〜１０mCi（〜３７０MBq）〕0.25ｍ
を加えた。次に、NaOHを加えることによって、得られた
溶液のpHを１０に調整した。得られた溶液を水浴中で３
０分間６０℃〜７０℃に加熱して最大複合体生成を保証
した。1MHClを加えることによって、溶液のpHを７〜８
に調整した。複合体の収量は９５％以上であった。

前記の複合体をラットについて試験した。ラットにおけ
る結果によれば、骨格系において活性〜３０％があるの
に対し、軟質組織には活性が非常に少なかった。

例５温度計と磁石攪拌棒と滴下漏斗とを備えた窒素雰囲気の
適当な反応容器内に、亜リン酸（94.5ｇ）と脱ガス水
（１００ｍ）とを装入した。かきまぜることによって
亜リン酸を溶解し、次にこの溶液を濃塩酸（１１２ｍ
）で処理した。滴下漏斗にＮ−ヒドロキシエチルエチ
レンジアミン（34.6ｇ）を装入し、ジアミンを酸性溶液
へ滴加できるように調整した。添加が終了してから、加
熱マントルを装着して溶液を１時間還流した。その終了
時に、滴下漏斗にホルムアルデヒド（３７％水溶液８５
ｇ）を装入し、これを２時間かけて滴加した。この際、
加熱を続けて、添加の際の還流を維持した。ホルムアル
デヒドを全部加えた後で、反応混合物を還流下で更に２
時間攪拌し、放置して冷却した。反応混合物から、ヒド
ロキシエチルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸
(HEEDTMP)を単離した。

例６例５で調製したHEEDTMP３０〜４０mgをバイアル中に秤
量し、蒸留水0.75ｍを使用して溶解した。この中に、
希HCl中のSm-153〔〜１０mCi（〜３７０MBq）〕0.25ｍ
を加えた。次に、NaOHを加えることによって、得られ
た溶液のpHを１０に調整した。得られた溶液を水浴中で
３０分間６０℃〜７０℃に加熱して最大複合体生成を保
証した。1MHClを加えることによって、溶液のpHを７〜
８に調整した。複合体の収量は９５％以上であった。

例７温度計と磁石攪拌棒と滴下漏斗とを備えた窒素雰囲気の
適当な反応容器内に、亜リン酸（57.7ｇ）と脱ガス水
（５０ｍ）とを装入した。かきまぜることによって亜
リン酸を溶解し、次にこの溶液を濃塩酸（５０ｍ）で
処理した。滴下漏斗にトリス（２−アミノエチル）アミ
ン（13.7ｇ）を装入し、アミンを酸性溶液へ滴加できる
ように調整した。添加が終了してから、加熱マントルを
装着して、溶液を１時間還流した。その終了時に、滴下
漏斗にホルムアルデヒド（３７％水溶液５１ｇ）を装入
し、これを２時間かけて滴加した。この際、加熱を続け
て、添加の際の還流を維持した。ホルムアルデヒドを全
部加えた後で、反応混合物を還流下で更に２時間攪拌
し、放置して冷却した。反応混合物からトリス（２−ア
ミノエチル）アミンヘキサメチレンホスホン酸(TTHMP)
を単離した。

例８例７で得られたTTHMP４８〜５３mgをバイアル中に秤量
し、蒸留水0.75ｍを使用して溶解した。この中に、希
HCl中のSm-153〔〜１０mCi（〜３７０MBq）〕0.25ｍ
を加えた。次に、NaOHを加えることによって、得られた
溶液のpHを１０に調整した。得られた溶液を水浴中で３
０分間６０℃〜７０℃に加熱して最大複合体生成を保証
した。1MHClを加えることによって、溶液のpHを７〜８
に調整した。

例２、例４、例６および例８の複合体をラットで試験し
た。これらの複合体の２時間ラット生体内分布のデータ
を表Ｉに示す。

例９例１で調製したEDTMP３５〜４５mgをバイアル中に秤量
し、蒸留水0.75ｍを使用して溶解した。この中に、希
HCl中のYb-175を0.25ｍを加えた。次に、NaOHを加え
ることによって、得られた溶液のpHを１０に調整した。
得られた溶液を水浴中で３０分間６０℃〜７０℃に加熱
して最大複合体生成を保証した。1MHClを加えることに
よって、溶液のpHを７〜８に調整した。

例１０例３で調製したDTPMP５５〜６０mgをバイアル中に秤量
し、蒸留水0.75ｍを使用して溶解した。この中に、希
HCl中のYb-175を0.25ｍを加えた。次に、NaOHを加え
ることによって、得られた溶液のpHを１０に調整した。
得られた溶液を水浴中で３０分間６０℃〜７０℃に加熱
して最大複合体生成を保証した。1MHClを加えることに
よって、溶液のpHを７〜８に調整した。

例１１例５で調製したHEEDTMP５０〜５５mgをバイアル中に秤
量し、蒸留水0.75ｍを使用して溶解した。この中に、
希HCl中のYb-175を0.25ｍを加えた。次に、NaOHを加
えることによって、得られた溶液のpHを１０に調整し
た。得られた溶液を水浴中で３０分間６０℃〜７０℃に
加熱して最大複合体生成を保証した。1MHClを加えるこ
とによって、溶液のpHを７〜８に調整した。

例１２温度計と磁石攪拌棒と滴下漏斗とを備えた窒素雰囲気の
適当な反応容器内に、亜リン酸（94.5ｇ）と脱ガス水
（１００ｍ）とを装入した。かきまぜることによって
亜リン酸を溶解し、次にこの溶液を濃塩酸（１１２ｍ
）で処理した。滴下漏斗に塩化アンモニウム（水溶液
中のもの17.2ｇ）を装入し、塩化アンモニウムを酸性溶
液へ滴加できるように調整した。添加が終了してから、
加熱マントルを装着して、溶液を１時間還流した。その
終了時に、滴下漏斗にホルムアルデヒド（３７％水溶液
８５ｇ）を装入し、これを２時間かけて滴加した。この
際、加熱を続けて、添加の際の還流を維持した。ホルム
アルデヒドを全部加えた後で、反応混合物を還流下で更
に２時間攪拌し、放置して冷却し、ニトリロトリメチレ
ンホスホン酸(NTMP)を得た。

例１３例１２で調製したNTMP５０〜５５mgをバイアル中に秤量
し、蒸留水0.75ｍを使用して溶解した。この中に、希
HCl中のYb-175を0.25ｍ加えた。次に、NaOHを加える
ことによって、得られた溶液のpHを１０に調整した。得
られた溶液を３０分間６０℃〜７０℃に加熱して最大複
合体生成を保証した。1MHClを加えることによって、溶
液のpHを７〜８に調整した。

例９、例１０、例１１および例１３の複合体をラットで
試験した。生体内分布データを表IIに示す。

例１４例１で調製したEDTMP５０〜５５mgをバイアル中に秤量
し、蒸留水0.75ｍで溶解した。この溶液に、希HCl中
のLu-177を0.25ｍ加えた。得られた溶液のpH値を、Na
OHの添加によって１０に調整した。続いて、この溶液を
３０分間６０℃〜７０℃に加熱して、複合体生成を最適
化した。溶液のpHを、1MHClの添加によって７〜８に調
整した。

例１５例５で調製したHEEDTMP５０〜６０mgをバイアルに秤量
し、蒸留水0.75ｍで溶解した。この溶液に、希HCl中
のLu-177を0.25ｍ加えた。得られた溶液のpH値を、Na
OHの添加によって１０に調整した。続いて、この溶液を
３０分間６０℃〜７０℃に加熱して、複合体生成を最適
化した。溶液のpHを、1MHClの添加によって７〜８に調
整した。

例１４および例１５の複合体をラットで試験した。生体
内分布のデータを表IIIに示す。

比較例２種の市販の窒素比含有ホスホン酸化合物（これらは、
Tc-99mと複合体化した場合に、診断上有用な化合物とし
て周知のものである）をSm-153と複合体化して、本発明
の複合体と同様に試験した。本発明の実施例に対しての
データと比較できるデータを以下の表Ａに示す。

前記表Ａに示した比較例は、２種の窒素非含有ホスホン
酸複合体である点に注意されたい。これらは、本発明の
複合体よりも劣ったものとなる或る望ましくない性質を
もっている。すなわち、Sm-MDPは高肝臓摂取を示し、Sm
-HEDPは低骨格摂取および血液からの低クレアランスを
示す。

例１６例２においてラットで試験をした複合体（Sm-153-EDTM
P）を、同様の方法でラビットについても試験した。生
体内分布を結果（ラビット５匹の平均）を表IVにまとめ
た。

表 IV 用量％骨格^* 66±５血液 0.12±0.10 肝臓 0.95±0.42 尿 34±４骨／血液 900±800 骨／筋肉 1200±400 ＊大腿骨×20.1の用量％に基づく例１７骨盤に腫脹をもつイングリッシュ・セッターに例２の複
合体（Sm-153-EDTMP）〜19m Ci(700MBq）を注入した。
２時間後、シンチレーションカメラを使ってそのイヌを
像形成した。シンチレーション走査によれば、腫脹中に
複合体の高摂取が示され、そして、Tc-99m-MDPを使って
行なわれる早期走査と非常によく似ていた。Sm-153複合
体による腫脹対正常骨の摂取比は、Tc-99m複合体の摂取
比と非常に似ていた。処置から５日後のイヌのシンチレ
ーション走査からも同様の結果が得られた。処置から７
日後において、その活動の増加から分かるように、痛み
が低下したように見えた。

例１８ラットのシリーズに、例２の複合体（Sm-153-EDTMP）を
注入し、各種の間隔で殺した。ラットの生体内分布デー
タを表Ｖにまとめた。このデータによれば、急速生体内
配置特性（例えば、骨摂取および血液クレアランス）
と、骨格系における活性の永続的配置とが示されてい
る。

例１９大腿骨に腫脹をもつアイリッシュ・セッターに例２の複
合体（Sm-153-EDTMP）を注入した。足を切断し、腫脹お
よび正常骨の試料をSm-153について計数した。腫脹中の
Sm-153の計数は、同じ足の非病巣骨の計数の１５〜２０
倍であった。

例２０ラビット５匹のシリーズに、例２の複合体（Sm-153-EDT
MP）を注入した。骨髄中に見出されたものは、注入用量
の0.15％未満であった。

例２１例１で調製したEDTMP４８〜５３mgをバイアル中に秤量
し、蒸留水0.75ｍで溶解した。この溶液に、希HCl中
のGd-159を0.25ｍ加えた。得られた溶液のpH値を、Na
OHの添加によって10に調整した。続いて、この溶液を水
浴中で６０℃〜７０℃に加熱して、複合体生成を最適化
した。溶液のpHを、1MHClの添加によって７〜８に調整
した。

例２２例５で調製したHEEDTMP５５〜６０mgをバイアルに秤量
し、蒸留水0.75ｍで溶解した。この溶液に、希HCl中
のGd-159を0.25ｍ加えた。得られた溶液のpH値を、Na
OHの添加によって１０に調整した。続いて、この溶液を
水浴中で６０℃〜７０℃に加熱して、複合体生成を最適
化した。溶液のpHを、1MHClの添加によって７〜８に調
整した。

例２１および例２２の複合体をラットについて試験し
た。生体内分布のデータを表VIに示す。

例２３ 34人の骨癌患者に、下記の表に示す量の153Sm-EDTMPを
骨髄に投与したところ、表に示すごとき鎮痛効果が得ら
れた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者デビツドエー．ウイルソンアメリカ合衆国，テキサス 77531，リツチウツド，サンサバ 229 (72)発明者デビツドイー．トラウトナーアメリカ合衆国，ミズーリ 65201，コロンビア，エツジウツドアベニユ 402 (72)発明者ウイリアムエフ．ゲツケラーアメリカ合衆国，ミシガン 48640，ミツドランド，ヘムロツク 617

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ガドリニウム-159(Gd-159)、ホルミウム-1
66(Ho-166)、ルテチウム-177(Lu-177)、サマリウム-153
(Sm-153)およびイッテルビウム-175(Yb-175)からなる群
から選んだ粒子放出性放射性核種と、エチレンジアミン
テトラメチレンホスホン酸(EDTMP)、ジエチレントリア
ミンペンタメチレンホスホン酸(DTPMP)、ヒドロキシエ
チルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸(HEEDTM
P)、ニトリロトリメチレンホスホン酸(NTMP)およびトリ
ス（２−アミノエチル）アミンヘキサメチレンホスホン
酸(TTHMP)からなる群から選んだアミノホスホン酸誘導
体との複合体、またはその生理学的に受け入れることの
できる塩。
【請求項２】前記の放射性核種が、Gd-159、Lu-177、Sm
-153およびYb-175からなる群から選ばれたものである特
許請求の範囲第１項記載の複合体。
【請求項３】前記の放射性核種がLu-177、Sm-153および
Yb-175からなる群から選ばれたものである特許請求の範
囲第１項記載の複合体。
【請求項４】前記の放射性核種がSm-153である特許請求
の範囲第１項記載の複合体。
【請求項５】前記の放射性核種がLu-177である特許請求
の範囲第１項記載の複合体。
【請求項６】前記の放射性核種がYb-175である特許請求
の範囲第１項記載の複合体。
【請求項７】前記の放射性核種がGd-159である特許請求
の範囲第１項記載の複合体。
【請求項８】前記のアミノホスホン酸誘導体がエチレン
ジアミンテトラメチレンホスホン酸(EDTMP)である特許
請求の範囲第１項記載の複合体。
【請求項９】前記のアミノホスホン酸誘導体がジエチレ
ントリアミンペンタメチレンホスホン酸(DTPMP)である
特許請求の範囲第１項記載の複合体。
【請求項１０】前記のアミノホスホン酸誘導体がヒドロ
キシエチルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸(H
EEDTMP)である特許請求の範囲第１項記載の複合体。
【請求項１１】前記のアミノホスホン酸誘導体がニトリ
ロトリメチレンホスホン酸(NTMP)である特許請求の範囲
第１項記載の複合体。
【請求項１２】前記のアミノホスホン酸誘導体がトリス
（２−アミノエチル）アミンヘキサメチレンホスホン酸
(TTHMP)である特許請求の範囲第１項記載の複合体。
【請求項１３】ガドリニウム-159(Gd-159)、ホルミウム
-166(Ho-166)、ルテチウム-177(Lu-177)、サマリウム-1
53(Sm-153)およびイッテルビウム-175(Yb-175)からなる
群から選んだ粒子放出性放射性核種と、エチレンジアミ
ンテトラメチレンホスホン酸(EDTMP)、ジエチレントリ
アミンペンタメチレンホスホン酸(DTPMP)、ヒドロキシ
エチルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸(HEEDT
MP)、ニトリロトリメチレンホスホン酸(NTMP)およびト
リス（２−アミノエチル）アミンヘキサメチレンホスホ
ン酸(TTHMP)からなる群から選んだアミノホスホン酸誘
導体との複合体、またはその生理学的に受け入れること
のできる塩を製造するにあたり、Gd-159、Ho-166、Lu-1
77、Sm-153およびYb-175からなる群から選んだ放射性核
種と、EDTMP、DTPMP、HEEDTMP、NTMPおよびTTHMPからな
る群から選んだアミノホスホン酸誘導体とを、水の存在
下でpH５〜11において、場合により高温下で接触させ、
そして所望により、複合体のpHを７〜８に調整すること
を特徴とする、前記の複合体またはその生理学的に受け
入れることのできる塩の製法。
【請求項１４】前記の放射性核種が、Gd-159、Lu-177、
Sm-153およびYb-175からなる群から選ばれたものである
特許請求の範囲第13項記載の方法。
【請求項１５】前記の放射性核種がLu-177、Sm-153およ
びYb-175からなる群から選ばれたものである特許請求の
範囲第13項記載の方法。
【請求項１６】前記の放射性核種がSm-153である特許請
求の範囲第13項記載の方法。
【請求項１７】前記の放射性核種がLu-177である特許請
求の範囲第13項記載の方法。
【請求項１８】前記の放射性核種がYb-175である特許請
求の範囲第13項記載の方法。
【請求項１９】前記の放射性核種がGd-159である特許請
求の範囲第13項記載の方法。
【請求項２０】前記のアミノホスホン酸誘導体がエチレ
ンジアミンテトラメチレンホスホン酸(EDTMP)である特
許請求の範囲第13項記載の方法。
【請求項２１】前記のアミノホスホン酸誘導体がジエチ
レントリアミンペンタメチレンホスホン酸(DTPMP)であ
る特許請求の範囲第13項記載の方法。
【請求項２２】前記のアミノホスホン酸誘導体がヒドロ
キシエチルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸(H
EEDTMP)である特許請求の範囲第13項記載の方法。
【請求項２３】前記のアミノホスホン酸誘導体がニトリ
ロトリメチレンホスホン酸(NTMP)である特許請求の範囲
第13項記載の方法。
【請求項２４】前記のアミノホスホン酸誘導体がトリス
（２−アミノエチル）アミンヘキサメチレンホスホン酸
(TTHMP)である特許請求の範囲第13項記載の方法。
【請求項２５】前記の放射性核種と前記のアミノホスホ
ン酸誘導体とを、0.1：１から3000：１の比で接触させ
る特許請求の範囲第13項記載の方法。
【請求項２６】サマリウム-153(Sm-153)とエチレンジア
ミンテトラメチレンホスホン酸(EDTMP)との複合体又は
その生理学的に受け入れることができる塩を含んで成る
癌治療剤。