JP3366786B2 - 二種類の結晶形のテトラゾール誘導体の製造方法並びに前記誘導体の新規な結晶形 - Google Patents
二種類の結晶形のテトラゾール誘導体の製造方法並びに前記誘導体の新規な結晶形Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、二種類の異なった
結晶形の２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−
１−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−２−イミダゾリン−５−オンの
製造方法、この生成物の新規な結晶形、および前記新規
な結晶形を含有する薬学的組成物に関する。特に、本発
明は、２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１
−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチル］−２−イミダゾリン−５−オンを、
対応するニトリルと、アルカリアジド（alkaline azid
e）およびトリエチルアミン塩酸塩との反応によって製
造すること、並びに二種類の異なった結晶形の前記２−
ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［［２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］−２−イミダゾリン−５−オンを単離すること
に関する。
結晶形の２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−
１−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−２−イミダゾリン−５−オンの
製造方法、この生成物の新規な結晶形、および前記新規
な結晶形を含有する薬学的組成物に関する。特に、本発
明は、２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１
−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチル］−２−イミダゾリン−５−オンを、
対応するニトリルと、アルカリアジド（alkaline azid
e）およびトリエチルアミン塩酸塩との反応によって製
造すること、並びに二種類の異なった結晶形の前記２−
ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［［２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］−２−イミダゾリン−５−オンを単離すること
に関する。
【０００２】
【従来の技術】２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペン
タン−１−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−２−イミダゾリン−５−
オンまたは２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−
オンは、強力なアンギオテンシンII受容体拮抗剤であ
る。これらの化合物は、２−ｎ−ブチル−１−［（２’
−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロ
シクロペンタン−２−イミダゾリン−５−オンまたは２
−ｎ−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−
イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ
−１−エン−４−オンを、トリブチルスズアジドおよび
トリフェニルクロロメタンとキシレン中で還流し、トリ
フェニルメチル保護基を脱離し、更に十分に乾燥された
酢酸エチル溶液から単離するか（ＥＰ−Ａ−０４５４５
１１）、またはトリブチルスズアジドと直接にキシレン
中で還流し、十分に乾燥されたジクロロメタン溶液から
単離する（C.A. Bernhart et al., J. Med. Chem., 199
3, 36, 3371-3380）ことによって製造される。このよう
にして製造された化合物は、式（Ａ）の特徴を有してお
り、安定な形、即ち何れの分解もすることなく保存およ
び製剤化することができる非吸湿性の針状晶として存在
する。しかし、上記の方法に従って得られる２−ｎ−ブ
チル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナ−１−エン−４−オンは、その粉末が、
その高い静電性のために例えばふるい、パンチ若しくは
ミキサー壁のような装置に付着したまま残る傾向がある
ので、非常に注意深く製剤化する必要がある。
タン−１−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−２−イミダゾリン−５−
オンまたは２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−
オンは、強力なアンギオテンシンII受容体拮抗剤であ
る。これらの化合物は、２−ｎ−ブチル−１−［（２’
−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロ
シクロペンタン−２−イミダゾリン−５−オンまたは２
−ｎ−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−
イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ
−１−エン−４−オンを、トリブチルスズアジドおよび
トリフェニルクロロメタンとキシレン中で還流し、トリ
フェニルメチル保護基を脱離し、更に十分に乾燥された
酢酸エチル溶液から単離するか（ＥＰ−Ａ−０４５４５
１１）、またはトリブチルスズアジドと直接にキシレン
中で還流し、十分に乾燥されたジクロロメタン溶液から
単離する（C.A. Bernhart et al., J. Med. Chem., 199
3, 36, 3371-3380）ことによって製造される。このよう
にして製造された化合物は、式（Ａ）の特徴を有してお
り、安定な形、即ち何れの分解もすることなく保存およ
び製剤化することができる非吸湿性の針状晶として存在
する。しかし、上記の方法に従って得られる２−ｎ−ブ
チル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナ−１−エン−４−オンは、その粉末が、
その高い静電性のために例えばふるい、パンチ若しくは
ミキサー壁のような装置に付着したまま残る傾向がある
ので、非常に注意深く製剤化する必要がある。
【０００３】
【化１】
他の非ペプチド拮抗剤、ロザルタン（losartan）、即ち
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−
１−［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］イミダゾールのカリウム塩が２種類の多形体
で存在することが知られている。その１つ（フォーム
Ｉ）は、製造方法の最後で常に得られ、他の１つ（フォ
ームII）は、フォームＩを２５０℃で加熱することによ
って得られる。ロザルタンのフォームＩは室温で安定で
あり、一方フォームIIは高温で安定である。従って、フ
ォームIIは、室温で熱力学的により安定なフォームＩに
徐々に変化する（K. Raghavan et al., Pharm. Res., 1
993, 10, 900-904; L.S. Wuet al., Pharm. Res., 199
3, 10, 1793-1795）。
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−
１−［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］イミダゾールのカリウム塩が２種類の多形体
で存在することが知られている。その１つ（フォーム
Ｉ）は、製造方法の最後で常に得られ、他の１つ（フォ
ームII）は、フォームＩを２５０℃で加熱することによ
って得られる。ロザルタンのフォームＩは室温で安定で
あり、一方フォームIIは高温で安定である。従って、フ
ォームIIは、室温で熱力学的により安定なフォームＩに
徐々に変化する（K. Raghavan et al., Pharm. Res., 1
993, 10, 900-904; L.S. Wuet al., Pharm. Res., 199
3, 10, 1793-1795）。
【０００４】ナトリウムアジドとトリエチルアミン塩酸
塩との反応によってニトリルをテトラゾールに変換する
ことは文献に開示されている。
塩との反応によってニトリルをテトラゾールに変換する
ことは文献に開示されている。
【０００５】従って、例えばP.R Bernstein and E.P. V
acek, Synthesis, 1987, 1133-1134の論文において、ニ
トリルをテトラゾールに変換する異なった方法が再検討
され、前記変換の改善された条件が提案されている。特
に、この論文では、ナトリウムアジドとトリエチルアミ
ン塩酸塩との反応が、ジメチルホルムアミドで行われた
場合、出発物質と分解生成物の両方と供に「有意な」生
成物の形成が観測された。該著者らによって提案された
改善された条件は、約１５０℃の温度で溶媒として１−
メチルピロリジン−２−オンを使用すること（即ち、こ
の温度で該溶媒の還流が観測される）よりなる。これら
の条件下で、収率は生成物に依存して非常に変化しうる
（再結晶の前で６０から９８％、および再結晶後で４３
から７６％）。
acek, Synthesis, 1987, 1133-1134の論文において、ニ
トリルをテトラゾールに変換する異なった方法が再検討
され、前記変換の改善された条件が提案されている。特
に、この論文では、ナトリウムアジドとトリエチルアミ
ン塩酸塩との反応が、ジメチルホルムアミドで行われた
場合、出発物質と分解生成物の両方と供に「有意な」生
成物の形成が観測された。該著者らによって提案された
改善された条件は、約１５０℃の温度で溶媒として１−
メチルピロリジン−２−オンを使用すること（即ち、こ
の温度で該溶媒の還流が観測される）よりなる。これら
の条件下で、収率は生成物に依存して非常に変化しうる
（再結晶の前で６０から９８％、および再結晶後で４３
から７６％）。
【０００６】５−｛４−［２−（ベンジルオキシカルボ
キサミノ）エチル］フェノキシメチル｝−（１Ｈ）−テ
トラゾール（ＤＥ３８２９４３１に開示されている）を
製造する場合、出発物質であるニトリルを１−メチルピ
ロリジン−２−オン中、１５０℃の温度で８時間ナトリ
ウムアジドおよびトリエチルアミン塩酸塩と反応する。
キサミノ）エチル］フェノキシメチル｝−（１Ｈ）−テ
トラゾール（ＤＥ３８２９４３１に開示されている）を
製造する場合、出発物質であるニトリルを１−メチルピ
ロリジン−２−オン中、１５０℃の温度で８時間ナトリ
ウムアジドおよびトリエチルアミン塩酸塩と反応する。
【０００７】ＧＢ２１８４１２１の書類には、ロイコト
リエン拮抗剤であるテトラゾールの５種類の製造が開示
されており、この製造は、ジメチルホルムアミド中、１
３０〜１３５℃から１６０℃の温度で、ナトリウムアジ
ドおよびトリエチルアミン塩酸塩との反応によって対応
するニトリルから出発する。前記製造の最終生成物の収
率は与えられていないが、P.R. Bernstein and E.P. Va
cek の上記論文では、テトラゾールの収率は、ジメチル
ホルムアミド中で操作した場合は低いことが示されてい
る。
リエン拮抗剤であるテトラゾールの５種類の製造が開示
されており、この製造は、ジメチルホルムアミド中、１
３０〜１３５℃から１６０℃の温度で、ナトリウムアジ
ドおよびトリエチルアミン塩酸塩との反応によって対応
するニトリルから出発する。前記製造の最終生成物の収
率は与えられていないが、P.R. Bernstein and E.P. Va
cek の上記論文では、テトラゾールの収率は、ジメチル
ホルムアミド中で操作した場合は低いことが示されてい
る。
【０００８】上記ドキュメントの全ての技術、並びに上
記C.A. Bernhart et al.およびＥＰ０４５４５１１の記
載に従えば、最終生成物は溶媒のエバポレーションおよ
び任意の結晶化によって単離される。
記C.A. Bernhart et al.およびＥＰ０４５４５１１の記
載に従えば、最終生成物は溶媒のエバポレーションおよ
び任意の結晶化によって単離される。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、二種類の異
なった結晶形の２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペン
タン−１−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−２−イミダゾリン−５−
オンの製造方法、この生成物の新規な結晶形、および前
記新規な結晶形を含有する薬学的組成物を提供すること
を目的とする。特に、本発明は、２−ｎ−ブチル−４−
スピロシクロペンタン−１−［［２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−イ
ミダゾリン−５−オンを、対応するニトリルと、アルカ
リアジド（alkaline azide）およびトリエチルアミン塩
酸塩との反応によって製造すること、並びに二種類の異
なった結晶形の前記２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロ
ペンタン−１−［［２’−（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］−２−イミダゾリン−
５−オンを単離することを目的とする。
なった結晶形の２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペン
タン−１−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−２−イミダゾリン−５−
オンの製造方法、この生成物の新規な結晶形、および前
記新規な結晶形を含有する薬学的組成物を提供すること
を目的とする。特に、本発明は、２−ｎ−ブチル−４−
スピロシクロペンタン−１−［［２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−イ
ミダゾリン−５−オンを、対応するニトリルと、アルカ
リアジド（alkaline azide）およびトリエチルアミン塩
酸塩との反応によって製造すること、並びに二種類の異
なった結晶形の前記２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロ
ペンタン−１−［［２’−（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］−２−イミダゾリン−
５−オンを単離することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】２−ｎ−ブチル−３−
［［２’−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ
−１−エン−４−オンを多少水の少ない溶媒中で結晶化
すると、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，
３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オン
が、上記C.A. Bernhart et al., またはＥＰ−Ａ−０４
５４５１１で得られた生成物の結晶形に対応する結晶形
（これ以後「フォームＡ」と称する。）で、または、２
−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザ
スピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンが非常に安
定でうまく構造が明らかにされた新規な結晶形（これ以
後「フォームＢ」と称する。）で得られることがわかっ
た。特に、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−
オン（フォームＢ）の新規な結晶形が、ＥＰ−Ａ−０４
５４５１１およびJ. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380
に開示されたフォームＡと少なくとも同程度の安定性で
あること、並びに先に知られているフォームＡに自発的
に変化せず、更にフォームＡよりもかなり静電的でない
ことが見出された。従って、薬学的な技術の通常の条件
下での何れの処理もより容易に行うことができる。モノ
クリスタル固体のＸ−線回折分析によって、２−ｎ−ブ
チル−３−［［（２’−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの新規な結晶形
が、式（Ｂ）によって表されるテトラゾール環の２位に
水素原子を有する純粋な互変異性体の三斜晶系の結晶で
構成されることが、予期せずに観測された。
［［２’−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ
−１−エン−４−オンを多少水の少ない溶媒中で結晶化
すると、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，
３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オン
が、上記C.A. Bernhart et al., またはＥＰ−Ａ−０４
５４５１１で得られた生成物の結晶形に対応する結晶形
（これ以後「フォームＡ」と称する。）で、または、２
−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザ
スピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンが非常に安
定でうまく構造が明らかにされた新規な結晶形（これ以
後「フォームＢ」と称する。）で得られることがわかっ
た。特に、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−
オン（フォームＢ）の新規な結晶形が、ＥＰ−Ａ−０４
５４５１１およびJ. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380
に開示されたフォームＡと少なくとも同程度の安定性で
あること、並びに先に知られているフォームＡに自発的
に変化せず、更にフォームＡよりもかなり静電的でない
ことが見出された。従って、薬学的な技術の通常の条件
下での何れの処理もより容易に行うことができる。モノ
クリスタル固体のＸ−線回折分析によって、２−ｎ−ブ
チル−３−［［（２’−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの新規な結晶形
が、式（Ｂ）によって表されるテトラゾール環の２位に
水素原子を有する純粋な互変異性体の三斜晶系の結晶で
構成されることが、予期せずに観測された。
【００１１】
【化２】
最後に、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンが、スズ
誘導体を用いずに、不活性非プロトン性極性溶媒中にお
いて２−ｎ−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル
−４−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンと、アルカリアジド及び
トリエチルアミン塩酸塩とを反応し、そのアルカリ金属
塩の１つを水性媒体中で中和し、そのフォームＡ若しく
はそのフォームＢの何れかとしてこれを単離することに
よって高収率で得ることができる。特に、フォームＡ若
しくはフォームＢの収率（少なくとも９９．８％の純度
である。）は、８０％以上である。
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンが、スズ
誘導体を用いずに、不活性非プロトン性極性溶媒中にお
いて２−ｎ−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル
−４−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンと、アルカリアジド及び
トリエチルアミン塩酸塩とを反応し、そのアルカリ金属
塩の１つを水性媒体中で中和し、そのフォームＡ若しく
はそのフォームＢの何れかとしてこれを単離することに
よって高収率で得ることができる。特に、フォームＡ若
しくはフォームＢの収率（少なくとも９９．８％の純度
である。）は、８０％以上である。
【００１２】その１つの側面に従えば、本発明は、２−
ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの製造方法に関す
る。この方法は、 （ａ）２−ｎ−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンと、アルカリアジド及び
トリエチルアミン塩酸塩を不活性非プロトン性極性溶媒
中で処理し、次にこのようにして得られた２−ｎ−ブチ
ル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナ−１−エン−４−オンを水性媒体中でそのアルカリ塩
の１つの形態で回収すること； （ｂ）このようにして得られた２−ｎ−ブチル−３−
［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−
エン−４−オンのアルカリ塩を、水性媒体中で４．７か
ら５．３のｐＨまで中和し、 （ｃ）このようにして沈殿された生成物を、 − １０容量％以下の水を含有する溶媒中で２−ｎ−ブ
チル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］
ノナ−１−エン−４−オンをそのフォームＡとして、 − または１０容量％以上の水を含有する水を混和しう
る溶媒中で２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジ
アザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンをその
フォームＢとして結晶化することを具備する。
ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの製造方法に関す
る。この方法は、 （ａ）２−ｎ−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンと、アルカリアジド及び
トリエチルアミン塩酸塩を不活性非プロトン性極性溶媒
中で処理し、次にこのようにして得られた２−ｎ−ブチ
ル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナ−１−エン−４−オンを水性媒体中でそのアルカリ塩
の１つの形態で回収すること； （ｂ）このようにして得られた２−ｎ−ブチル−３−
［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−
エン−４−オンのアルカリ塩を、水性媒体中で４．７か
ら５．３のｐＨまで中和し、 （ｃ）このようにして沈殿された生成物を、 − １０容量％以下の水を含有する溶媒中で２−ｎ−ブ
チル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］
ノナ−１−エン−４−オンをそのフォームＡとして、 − または１０容量％以上の水を含有する水を混和しう
る溶媒中で２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジ
アザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンをその
フォームＢとして結晶化することを具備する。
【００１３】特にステップ（ａ）において、出発の２−
ｎ−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−
１−エン−４−オンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、１−メチルピロリジン−２−オンの様な不活性非
プロトン性極性溶媒中で、アルカリアジド、好ましくは
アジ化ナトリウム及びトリエチルアミン塩酸塩と混合す
る。このステップにおいて使用される非プロトン性極性
溶媒の中で、ジメチルホルムアミドおよび１−メチルピ
ロリジン−２−オンが特に有利である。
ｎ−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−
１−エン−４−オンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、１−メチルピロリジン−２−オンの様な不活性非
プロトン性極性溶媒中で、アルカリアジド、好ましくは
アジ化ナトリウム及びトリエチルアミン塩酸塩と混合す
る。このステップにおいて使用される非プロトン性極性
溶媒の中で、ジメチルホルムアミドおよび１−メチルピ
ロリジン−２−オンが特に有利である。
【００１４】反応は還流温度で行われるが、より低い温
度を使用することで、還流中に若干のアジド化合物が冷
却管に付くのが防げるので、（安全性のリスクを含め
て）より低い温度を用いることは、この方法の経済性に
とって有利であることが観測されている。
度を使用することで、還流中に若干のアジド化合物が冷
却管に付くのが防げるので、（安全性のリスクを含め
て）より低い温度を用いることは、この方法の経済性に
とって有利であることが観測されている。
【００１５】好ましくは、反応混合物を還流温度よりも
低い温度、有利には還流温度よりも１０〜３０℃低い温
度、より好ましくは、ジメチルホルムアミド若しくは１
−メチルピロリジン−２−オンを溶媒として使用した場
合、１１０から１４０℃の温度で加熱する。ジメチルホ
ルムアミドでは、反応は一般に１１５〜１２５℃で行わ
れ、１−メチルピロリジン−２−オンでは、温度を１４
０℃にすることができる場合でも最適な反応温度は１２
０〜１３０℃である。
低い温度、有利には還流温度よりも１０〜３０℃低い温
度、より好ましくは、ジメチルホルムアミド若しくは１
−メチルピロリジン−２−オンを溶媒として使用した場
合、１１０から１４０℃の温度で加熱する。ジメチルホ
ルムアミドでは、反応は一般に１１５〜１２５℃で行わ
れ、１−メチルピロリジン−２−オンでは、温度を１４
０℃にすることができる場合でも最適な反応温度は１２
０〜１３０℃である。
【００１６】本発明に従えば、等モル量のアジ化ナトリ
ウムとトリエチルアミン塩酸塩を使用し、これを出発の
ニトリル１モルあたり１．５から５モルの割合、有利に
はニトリル１モルあたり約２から約４モルの割合で使用
する。これらの条件下で、出発のニトリル１モルあたり
０．６から７リットルの溶媒を用いて濃い媒体中で操作
することができる。
ウムとトリエチルアミン塩酸塩を使用し、これを出発の
ニトリル１モルあたり１．５から５モルの割合、有利に
はニトリル１モルあたり約２から約４モルの割合で使用
する。これらの条件下で、出発のニトリル１モルあたり
０．６から７リットルの溶媒を用いて濃い媒体中で操作
することができる。
【００１７】６〜２０時間加熱した後、反応が終了し、
反応混合物を常法によって処理する。特に、この混合物
を塩基、例えば水酸化アルカリの水溶液を添加すること
によって中和し、塩、特に塩化物およびアジ化物を含む
水層を除去する。反応副生成物を除去するために、有機
層を水および有機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、
または２種類の異なった溶媒で必要に応じて順次処理す
る。
反応混合物を常法によって処理する。特に、この混合物
を塩基、例えば水酸化アルカリの水溶液を添加すること
によって中和し、塩、特に塩化物およびアジ化物を含む
水層を除去する。反応副生成物を除去するために、有機
層を水および有機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、
または２種類の異なった溶媒で必要に応じて順次処理す
る。
【００１８】このようにして単離された、２−ｎ−ブチ
ル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンのアルカリ塩を含有する
水層をステップ（ｂ）に供する。このステップ（ｂ）
は、好ましくは塩酸を添加して、４．７から５．３、好
ましくは４．８から５．２のｐＨに酸性化し、粗製の２
−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザ
スピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オン（これは、
生成物から溶媒を十分に除去した後、十分な程度の純度
をすでに有している。）を得ることより成る。
ル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンのアルカリ塩を含有する
水層をステップ（ｂ）に供する。このステップ（ｂ）
は、好ましくは塩酸を添加して、４．７から５．３、好
ましくは４．８から５．２のｐＨに酸性化し、粗製の２
−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザ
スピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オン（これは、
生成物から溶媒を十分に除去した後、十分な程度の純度
をすでに有している。）を得ることより成る。
【００１９】ニトリルから出発した場合の大まかな収率
は、非常に高い（理論量の８０〜９０％までであ
る。）。
は、非常に高い（理論量の８０〜９０％までであ
る。）。
【００２０】ステップ（ｃ）では、２−ｎ−ブチル−３
−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］
ノナ−１−エン−４−オンをそのフォームＡ若しくはそ
のフォームＢの何れかで得るために、上記のようにして
得られた生成物の結晶化を行う。
−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］
ノナ−１−エン−４−オンをそのフォームＡ若しくはそ
のフォームＢの何れかで得るために、上記のようにして
得られた生成物の結晶化を行う。
【００２１】フォームＡを得るためには、上記のように
して得られた生成物を１０容量％以下の水を含む溶媒、
好ましくは無水の溶媒（このような量の水の存在は、重
要ではない。）から結晶化する。好ましい溶媒は、アル
コール、特に９５％エタノール若しくはイソプロパノー
ルであり、結晶化の条件は、このタイプの操作で通常使
用されるものである。
して得られた生成物を１０容量％以下の水を含む溶媒、
好ましくは無水の溶媒（このような量の水の存在は、重
要ではない。）から結晶化する。好ましい溶媒は、アル
コール、特に９５％エタノール若しくはイソプロパノー
ルであり、結晶化の条件は、このタイプの操作で通常使
用されるものである。
【００２２】フォームＢを得るためには、ステップ
（ｂ）の最後で得られた生成物を、約１０％よりも多い
量の水を含有する水を混和しうる溶媒中で撹拌下に結晶
化する。この結晶化に対しては、水の存在は重要であ
る。使用しうる水を混和しうる有機溶媒は、例えばアル
コール、特にメタノール、エタノールおよびイソプロパ
ノール、ケトン、特にアセトン、テトラヒドロフラン若
しくはジオキサンのようなエーテル、ニトリル、特にア
セトニトリルである。また、フォームＢを得るための技
術は結晶化の操作として通常使用されるものである。
（ｂ）の最後で得られた生成物を、約１０％よりも多い
量の水を含有する水を混和しうる溶媒中で撹拌下に結晶
化する。この結晶化に対しては、水の存在は重要であ
る。使用しうる水を混和しうる有機溶媒は、例えばアル
コール、特にメタノール、エタノールおよびイソプロパ
ノール、ケトン、特にアセトン、テトラヒドロフラン若
しくはジオキサンのようなエーテル、ニトリル、特にア
セトニトリルである。また、フォームＢを得るための技
術は結晶化の操作として通常使用されるものである。
【００２３】フォームＡおよびＢの形成は冷却速度にか
なり依存し、スピーディに行うことが有効であるが、本
質的なものではない。
なり依存し、スピーディに行うことが有効であるが、本
質的なものではない。
【００２４】有機溶媒中の水の容積の割合は、フォーム
ＡおよびフォームＢを製造するための最大量および最小
量としてそれぞれ約１０％に固定されているが、このパ
ーセンテージは境界の値を表しており、この値はまた、
使用される溶媒に依存する。例えば、アセトン／水の混
合物をフォームＢの製造に使用する場合は、１００％の
フォームＢを得るには９〜１１％の量の水で十分であ
る。しかし、フォームＢを製造するためには、少なくと
も１５％、好ましくは１５から５０％の容積の水を存在
させて使用することが有利である。同様な方法で、例え
ばイソプロパノールをフォームＡの製造に使用する場合
は、前記フォームＡは、有機溶媒が９〜１１％の水を含
む場合でさえも得られる。特に、１００％のフォームＡ
が９５％エタノールで得られる場合でさえも、無水溶媒
を使用することが好ましい。
ＡおよびフォームＢを製造するための最大量および最小
量としてそれぞれ約１０％に固定されているが、このパ
ーセンテージは境界の値を表しており、この値はまた、
使用される溶媒に依存する。例えば、アセトン／水の混
合物をフォームＢの製造に使用する場合は、１００％の
フォームＢを得るには９〜１１％の量の水で十分であ
る。しかし、フォームＢを製造するためには、少なくと
も１５％、好ましくは１５から５０％の容積の水を存在
させて使用することが有利である。同様な方法で、例え
ばイソプロパノールをフォームＡの製造に使用する場合
は、前記フォームＡは、有機溶媒が９〜１１％の水を含
む場合でさえも得られる。特に、１００％のフォームＡ
が９５％エタノールで得られる場合でさえも、無水溶媒
を使用することが好ましい。
【００２５】水が存在することおよび水が存在しないこ
とが重要であるという事実から、上記の条件下での結晶
化によって一方の結晶形から他方の結晶形へ変化させる
ことが可能である。実際に、フォームＡは、例えば水性
アルコール溶媒（hydroalcolic solvent）中で再結晶す
ることによって、フォームＢに変換され、一方例えばイ
ソプロパノール中で再結晶すると、フォームＢの種結晶
を加えた後でさえ再びフォームＡが得られる。同様に、
フォームＢはイソプロパノール中で再結晶することによ
ってフォームＡに変換される。
とが重要であるという事実から、上記の条件下での結晶
化によって一方の結晶形から他方の結晶形へ変化させる
ことが可能である。実際に、フォームＡは、例えば水性
アルコール溶媒（hydroalcolic solvent）中で再結晶す
ることによって、フォームＢに変換され、一方例えばイ
ソプロパノール中で再結晶すると、フォームＢの種結晶
を加えた後でさえ再びフォームＡが得られる。同様に、
フォームＢはイソプロパノール中で再結晶することによ
ってフォームＡに変換される。
【００２６】このような観測によって、例えばC.A Bern
hart et al. の文献およびＥＰ−Ａ−０４５４５１１で
開示された公知の方法によって得られたフォームＡから
出発して、または２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン
−４−オンのアルカリ塩、特にカリウム塩から出発し
て、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−
ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフ
ォームＢを製造する方法を開発することができる。
hart et al. の文献およびＥＰ−Ａ−０４５４５１１で
開示された公知の方法によって得られたフォームＡから
出発して、または２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン
−４−オンのアルカリ塩、特にカリウム塩から出発し
て、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−
ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフ
ォームＢを製造する方法を開発することができる。
【００２７】従って、その他の側面に従えば、本発明
は、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−
ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフ
ォームＢを製造するための方法であって、原料としての
２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンまたはそ
のフォームＡを、少なくとも１０％の水を含有する水を
混和しうる溶媒から再結晶することを具備した方法に関
する。
は、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−
ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフ
ォームＢを製造するための方法であって、原料としての
２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンまたはそ
のフォームＡを、少なくとも１０％の水を含有する水を
混和しうる溶媒から再結晶することを具備した方法に関
する。
【００２８】特に、出発の２−ｎ−ブチル−３−
［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナ−１−エン−４−オンが未精製の生成物の形態である
場合は、結晶化は一般に先に説明した条件下、即ち少な
くとも１０％、有利には少なくとも１５％、好ましくは
１５〜５０％の水の存在下で、アルコール、アセトン、
テトラヒドロフラン若しくはアセトニトリルのような溶
媒を使用する条件下で行われる。出発物質として使用さ
れる未精製の生成物としての２−ｎ−ブチル−３−
［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナ−１−エン−４−オンは、水に溶解した後、酸で４．
７から５．３のｐＨに中和し、沈殿を濾過することによ
って、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３
−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの
アルカリ塩から得たものであり得る。２−ｎ−ブチル−
３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンをそのアルカリ金属塩、
好ましくはそのカリウム塩の１つの形態で保存する場合
に、この手順が考慮されうる。
［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナ−１−エン−４−オンが未精製の生成物の形態である
場合は、結晶化は一般に先に説明した条件下、即ち少な
くとも１０％、有利には少なくとも１５％、好ましくは
１５〜５０％の水の存在下で、アルコール、アセトン、
テトラヒドロフラン若しくはアセトニトリルのような溶
媒を使用する条件下で行われる。出発物質として使用さ
れる未精製の生成物としての２−ｎ−ブチル−３−
［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナ−１−エン−４−オンは、水に溶解した後、酸で４．
７から５．３のｐＨに中和し、沈殿を濾過することによ
って、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３
−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの
アルカリ塩から得たものであり得る。２−ｎ−ブチル−
３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンをそのアルカリ金属塩、
好ましくはそのカリウム塩の１つの形態で保存する場合
に、この手順が考慮されうる。
【００２９】出発の２−ｎ−ブチル−３−［［２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エ
ン−４−オンがそのフォームＡである場合は、結晶化の
条件は、存在する水の量（通常少なくとも１０％）が、
１０％から１００％まで変化しうるので、非常に柔軟性
に富んでいる。これは、出発のフォームＡがすでに非常
に純粋であり、従って、有機溶媒がもはや必要でないと
いう事実による。しかしながら、水のみで操作した場
合、変換が非常にゆっくりであり、２〜３のｐＨまで塩
酸のような酸を添加することによって変換を促進しなけ
ればならないこと、即ち塩酸塩のような酸付加塩の形成
を起こさないようにすることを考慮しなければならな
い。
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エ
ン−４−オンがそのフォームＡである場合は、結晶化の
条件は、存在する水の量（通常少なくとも１０％）が、
１０％から１００％まで変化しうるので、非常に柔軟性
に富んでいる。これは、出発のフォームＡがすでに非常
に純粋であり、従って、有機溶媒がもはや必要でないと
いう事実による。しかしながら、水のみで操作した場
合、変換が非常にゆっくりであり、２〜３のｐＨまで塩
酸のような酸を添加することによって変換を促進しなけ
ればならないこと、即ち塩酸塩のような酸付加塩の形成
を起こさないようにすることを考慮しなければならな
い。
【００３０】新規なフォームＢは簡単な濾過および乾燥
によって単離することができる。
によって単離することができる。
【００３１】２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−
オンのフォームＢの形成には、水の存在が重要である
が、フォームＡからフォームＢへの変換は、薬学的な製
剤化の通常の条件下では全く観測されない。特に例え
ば、フォームＢの形成はフォームＡの湿潤粉末化の間に
は全く観測されない。
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−
オンのフォームＢの形成には、水の存在が重要である
が、フォームＡからフォームＢへの変換は、薬学的な製
剤化の通常の条件下では全く観測されない。特に例え
ば、フォームＢの形成はフォームＡの湿潤粉末化の間に
は全く観測されない。
【００３２】従って、その他の側面に従えば、本発明
は、表Ｉに示されたＸ−線粉末回折パターンを有する２
−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザ
スピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォーム
Ｂを提供する。
は、表Ｉに示されたＸ−線粉末回折パターンを有する２
−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザ
スピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォーム
Ｂを提供する。
【００３３】特に、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エ
ン−４−オンのフォームＢはまた、示差走査型熱量測定
法（differntial scanning calorimetry）（ＤＳＣ）に
よって決定された１８５〜１８６℃の融点および１５３
７、１２００および７４５cm-1での特徴的な赤外吸収に
よって特徴づけられる。
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エ
ン−４−オンのフォームＢはまた、示差走査型熱量測定
法（differntial scanning calorimetry）（ＤＳＣ）に
よって決定された１８５〜１８６℃の融点および１５３
７、１２００および７４５cm-1での特徴的な赤外吸収に
よって特徴づけられる。
【００３４】物理特性および本発明に従った２−ｎ−ブ
チル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの新規な結晶形
（フォームＢ）の挙動は、上記のC.A. Bernhart et al.
およびＥＰ０４５４５１１に開示されたフォームＡのも
のと完全に異なっている。これは従来の方法および技術
に従って２つの形態を試験することによって明らかにさ
れる。
チル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの新規な結晶形
（フォームＢ）の挙動は、上記のC.A. Bernhart et al.
およびＥＰ０４５４５１１に開示されたフォームＡのも
のと完全に異なっている。これは従来の方法および技術
に従って２つの形態を試験することによって明らかにさ
れる。
【００３５】Ｘ−線回折パターン（回折角）をSiemens
D500TT回折計を用いて確認した。５°から４０°（２−
シータ）までの角度での特徴的な走査を、フォームＢに
対しては図１に、フォームＡに対しては図２示した。図
１の有意なラインを表Ｉに示し、図２の有意なラインを
表IIに示した。
D500TT回折計を用いて確認した。５°から４０°（２−
シータ）までの角度での特徴的な走査を、フォームＢに
対しては図１に、フォームＡに対しては図２示した。図
１の有意なラインを表Ｉに示し、図２の有意なラインを
表IIに示した。
【００３６】表ＩおよびIIにおいて、ｄは網状間スペー
スであり、Ｉ／Ｉ0 は最も強い強度線のパーセントで表
した相対強度である。
スであり、Ｉ／Ｉ0 は最も強い強度線のパーセントで表
した相対強度である。
【００３７】
【表１】
【表２】
フォームＡおよびフォームＢの示差走査型熱量測定法
は、Perkin Elmer DSC7装置を用い、インジウムとシク
ロヘキサンを基準にして較正することによって、比較し
て行われた。熱量測定分析には、先が曲げられ、穴のあ
けられたアルミニウムサンプルホルダー内において例２
で得られたフォームＡ若しくはフォームＢの３から６mg
を使用し、１０℃／分の加熱速度で２０から２００℃の
温度範囲を用いた。融点および融解エンタルピーを表II
I に示した。融点は、ＤＳＣによって得られる特徴的な
融解温度に対応する。この値はまた、ＤＳＣによって観
測されるベースラインと融解ピークの立ち上がりに対す
る接線との交点に対応する温度として定義される。
は、Perkin Elmer DSC7装置を用い、インジウムとシク
ロヘキサンを基準にして較正することによって、比較し
て行われた。熱量測定分析には、先が曲げられ、穴のあ
けられたアルミニウムサンプルホルダー内において例２
で得られたフォームＡ若しくはフォームＢの３から６mg
を使用し、１０℃／分の加熱速度で２０から２００℃の
温度範囲を用いた。融点および融解エンタルピーを表II
I に示した。融点は、ＤＳＣによって得られる特徴的な
融解温度に対応する。この値はまた、ＤＳＣによって観
測されるベースラインと融解ピークの立ち上がりに対す
る接線との交点に対応する温度として定義される。
【００３８】
【表３】
この表から、フォームＢがフォームＡよりも熱力学的に
安定であることがわかる。
安定であることがわかる。
【００３９】２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−
オンの新規なフォームＢと公知のフォームＡとの間の違
いは、赤外スペクトル法によっても示される。４０００
cm-1から６００cm-1までのフーリエー変換赤外（ＦＴＩ
Ｒ）スペクトルを、４cm-1の分解能のNicolet 5PC 分光
計で得た。２mgのフォームＡ若しくはフォームＢと２０
０mgのＫＢｒを混合し、次いでこの混合物全部に２分間
２トンの圧力をかけることによりサンプルを調製した。
各サンプルを３２回の積算後に検討した。
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−
オンの新規なフォームＢと公知のフォームＡとの間の違
いは、赤外スペクトル法によっても示される。４０００
cm-1から６００cm-1までのフーリエー変換赤外（ＦＴＩ
Ｒ）スペクトルを、４cm-1の分解能のNicolet 5PC 分光
計で得た。２mgのフォームＡ若しくはフォームＢと２０
０mgのＫＢｒを混合し、次いでこの混合物全部に２分間
２トンの圧力をかけることによりサンプルを調製した。
各サンプルを３２回の積算後に検討した。
【００４０】波長（cm-1でのもの）と強度による特徴線
の比較を表IVに示した。
の比較を表IVに示した。
【００４１】
【表４】
表IVから、フォームＢが、フォームＡでは存在しない７
４５、１２００および１５３７cm-1で特徴的な吸収を示
すことがわかった。
４５、１２００および１５３７cm-1で特徴的な吸収を示
すことがわかった。
【００４２】フォームＢの独特の２Ｈ−テトラゾール−
５−イル構造が、SHELXS-90 およびSG IRIS Indigoワー
クステーションのSHELXS-93 ソフトウェアーを備えたMS
C-Rigaka AFC6S回折計を用いるモノクリスタルのＸ−線
回折によって示された。Ｃ−Ｈ水素の位置は０．９５オ
ングストロームの距離にあった。
５−イル構造が、SHELXS-90 およびSG IRIS Indigoワー
クステーションのSHELXS-93 ソフトウェアーを備えたMS
C-Rigaka AFC6S回折計を用いるモノクリスタルのＸ−線
回折によって示された。Ｃ−Ｈ水素の位置は０．９５オ
ングストロームの距離にあった。
【００４３】結晶学的データ、特に格子間距離（ａ、
ｂ、ｃ）、角度（α、β、γ）および各ユニットセルの
容積を表Ｖに示した。
ｂ、ｃ）、角度（α、β、γ）および各ユニットセルの
容積を表Ｖに示した。
【００４４】
【表５】
２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォー
ムＢの原子座標を表VIに、結合の長さを表VII に、結合
角を表VIIIに、また特徴的なねじれ角を表IXに示した。
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォー
ムＢの原子座標を表VIに、結合の長さを表VII に、結合
角を表VIIIに、また特徴的なねじれ角を表IXに示した。
【００４５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
Ｘ−線結晶学的研究、特に表Ｉの結晶学的データ、表VI
の原子座標、表VII の結合の長さ、表VIIIの結合角およ
び表IXの特徴的なねじれ角によって、図３に示された提
案された構造（Ｂ）が立証される。
の原子座標、表VII の結合の長さ、表VIIIの結合角およ
び表IXの特徴的なねじれ角によって、図３に示された提
案された構造（Ｂ）が立証される。
【００４６】Ｎ（２５）上のＮ（Ｈ）水素の配置は以下
の事実によって支持される。
の事実によって支持される。
【００４７】− Ｎ（２５）の次のＨ原子が異なったフ
ーリエーマップに見られる； − Ｎ（２５）−Ｈ．．．Ｎ（３）［−ｘ、１−ｙ、−
１−ｚ］分子間水素結合が、結晶格子（図５）内に存在
する； − Ｎ（２４）−Ｎ（２５）−Ｎ（２６）の角が、４つ
の環内Ｘ−Ｎ−Ｙ結合角のうち最も大きい（１１４．４
°）が、他の３つは全て１１０°より小さい（図４）。
V.S.E.P.R 理論に従えば、孤立された電子対の反発はＮ
−Ｈ結合の反発よりも強い。
ーリエーマップに見られる； − Ｎ（２５）−Ｈ．．．Ｎ（３）［−ｘ、１−ｙ、−
１−ｚ］分子間水素結合が、結晶格子（図５）内に存在
する； − Ｎ（２４）−Ｎ（２５）−Ｎ（２６）の角が、４つ
の環内Ｘ−Ｎ−Ｙ結合角のうち最も大きい（１１４．４
°）が、他の３つは全て１１０°より小さい（図４）。
V.S.E.P.R 理論に従えば、孤立された電子対の反発はＮ
−Ｈ結合の反発よりも強い。
【００４８】従って、固体状態のフォームＢは、２Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール互変異性型で存在する。
１，２，３，４−テトラゾール互変異性型で存在する。
【００４９】現在まで、Ｘ−線により分析されうるフォ
ームＡのモノクリスタルを得る試みは失敗している。顕
微鏡試験では、新規なフォームＢの結晶が形態学的にフ
ォームＡの結晶とは異なっていることが示された。
ームＡのモノクリスタルを得る試みは失敗している。顕
微鏡試験では、新規なフォームＢの結晶が形態学的にフ
ォームＡの結晶とは異なっていることが示された。
【００５０】本発明に従った２−ｎ−ブチル−３−
［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナ−１−エン−４−オンのフォームＢは、アンギオテン
シンII受容体拮抗薬として知られたフォームＡと同程度
の活性があり、少なくとも前記フォームＡと同程度に生
物適合性である。フォームＡの静電性が弱いために、こ
れは、アンギオテンシンII拮抗剤が必要である全ての疾
患、特に高血圧を治療するための薬学的組成物を製造す
るのに特に有効である。
［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナ−１−エン−４−オンのフォームＢは、アンギオテン
シンII受容体拮抗薬として知られたフォームＡと同程度
の活性があり、少なくとも前記フォームＡと同程度に生
物適合性である。フォームＡの静電性が弱いために、こ
れは、アンギオテンシンII拮抗剤が必要である全ての疾
患、特に高血圧を治療するための薬学的組成物を製造す
るのに特に有効である。
【００５１】従って、その他の側面に従えば、本発明
は、表Ｉに示されるＸ−線粉末回折パターンによって特
徴づけられる２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−
オンのフォームＢを活性成分として含有する薬学的組成
物に関する。
は、表Ｉに示されるＸ−線粉末回折パターンによって特
徴づけられる２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−
オンのフォームＢを活性成分として含有する薬学的組成
物に関する。
【００５２】好ましくは、本発明に従った２−ｎ−ブチ
ル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォームＢは、
単位投与量あたり１から５００mgの活性成分を薬学的賦
形剤と混合して含有する経口で使用するための薬学敵組
成物として製剤化される。
ル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォームＢは、
単位投与量あたり１から５００mgの活性成分を薬学的賦
形剤と混合して含有する経口で使用するための薬学敵組
成物として製剤化される。
【００５３】固体組成物を錠剤形態で調製する場合は、
主活性成分を、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の様な薬学
的ビヒクル（pharmaceutical vehicle）と混合する。該
錠剤は、蔗糖若しくは他の適切な物質でコートされうる
か、さもなければ活性を延ばすか若しくは遅らせるよう
に、および予め決められた量の活性成分を連続的に放出
するように処理されうる。
主活性成分を、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の様な薬学
的ビヒクル（pharmaceutical vehicle）と混合する。該
錠剤は、蔗糖若しくは他の適切な物質でコートされうる
か、さもなければ活性を延ばすか若しくは遅らせるよう
に、および予め決められた量の活性成分を連続的に放出
するように処理されうる。
【００５４】ゼラチンカプセルの形態での調剤は、活性
成分と希釈剤を混合し、軟質若しくは硬質ゼラチンカプ
セルに詰めることによって得られる。
成分と希釈剤を混合し、軟質若しくは硬質ゼラチンカプ
セルに詰めることによって得られる。
【００５５】水に分散しうる顆粒若しくは粉末は、ポリ
ビニルピロリドンのような分散剤若しくは湿潤剤、また
は懸濁剤、並びに甘味料若しくは味矯正剤と混合された
活性成分を含有しうる。
ビニルピロリドンのような分散剤若しくは湿潤剤、また
は懸濁剤、並びに甘味料若しくは味矯正剤と混合された
活性成分を含有しうる。
【００５６】活性成分が直腸投与用に製剤化される場合
は、直腸温度で融解する結合剤、例えばココアバター若
しくはポリエチレングリコールを用いて坐薬を調製す
る。
は、直腸温度で融解する結合剤、例えばココアバター若
しくはポリエチレングリコールを用いて坐薬を調製す
る。
【００５７】非経口投与のためには、水性懸濁液、生理
食塩水溶液または無菌で注射可能な溶液であって、薬理
学的に適合した分散剤および／または湿潤剤、例えばポ
リエチレングリコール若しくはブチレングリコールを含
有するものを使用する。
食塩水溶液または無菌で注射可能な溶液であって、薬理
学的に適合した分散剤および／または湿潤剤、例えばポ
リエチレングリコール若しくはブチレングリコールを含
有するものを使用する。
【００５８】活性成分はまた、適切であれば１以上の担
体若しくは添加剤と供にマイクロカプセルの形態でも製
剤化されうる。
体若しくは添加剤と供にマイクロカプセルの形態でも製
剤化されうる。
【００５９】
【発明の実施の形態】以下の例は本発明を例示するもの
であるが、これを制限することを意図したものではな
い。略称ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
であるが、これを制限することを意図したものではな
い。略称ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
【００６０】
例１
（ａ）２ｌの１−メチルピロリジン−２−オン中の、１
kgの２−ｎ−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル
−４−イル］メチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］
ノナ−１−エン−４−オン、７１３ｇのトリエチルアミ
ン塩酸塩、３３７ｇのアジ化ナトリウムの混合物を１２
１〜１２３℃の温度で撹拌しながら１２時間加熱し、次
いで４０〜５０℃の温度にした。これに水酸化ナトリウ
ムの３５％水溶液および水を加え、２０〜４０℃の温度
で３０分撹拌を続けた。撹拌を止め、溶液（medium）を
安定化させ、水層を除き、有機層を水／トルエン５／２
の混合物で処理した。溶液を２０〜３０℃で３０分撹拌
し、次いで撹拌を止め、溶液を安定化させ、有機層を除
き、水層に酢酸エチルを撹拌下に加えることによって水
層を洗浄し、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−
オンのナトリウム塩を含有する水層を回収した。
kgの２−ｎ−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル
−４−イル］メチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］
ノナ−１−エン−４−オン、７１３ｇのトリエチルアミ
ン塩酸塩、３３７ｇのアジ化ナトリウムの混合物を１２
１〜１２３℃の温度で撹拌しながら１２時間加熱し、次
いで４０〜５０℃の温度にした。これに水酸化ナトリウ
ムの３５％水溶液および水を加え、２０〜４０℃の温度
で３０分撹拌を続けた。撹拌を止め、溶液（medium）を
安定化させ、水層を除き、有機層を水／トルエン５／２
の混合物で処理した。溶液を２０〜３０℃で３０分撹拌
し、次いで撹拌を止め、溶液を安定化させ、有機層を除
き、水層に酢酸エチルを撹拌下に加えることによって水
層を洗浄し、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−
オンのナトリウム塩を含有する水層を回収した。
【００６１】（ｂ）得られた９〜１１のｐＨの水溶液
に、３６％塩酸を４．７〜５．３のｐＨになるまでゆっ
くり加えた。塩酸の添加の終点で、２−ｎ−ブチル−３
−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］
ノナ−１−エン−４−オンの沈殿が完了する。懸濁液を
２０〜２５℃で１時間撹拌し、生成物を回収し、２０〜
２５℃で搾り機にかけ、水で洗浄した。５００mlのイソ
プロパノールと４．５ｌの水の混合物をこのようにして
得られた生成物に加え、溶液を５０〜５５℃で１時間加
熱し、次いで２０〜２５℃に冷却した。この温度で１時
間後、生成物をよく搾り、結晶を水で洗浄し６０℃で乾
燥した。この製造で、９４９ｇの部分的に非晶質の粗製
の２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジ
アザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オン（これ
は９８％の純度である。）を得た（収率８６％）。
に、３６％塩酸を４．７〜５．３のｐＨになるまでゆっ
くり加えた。塩酸の添加の終点で、２−ｎ−ブチル−３
−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］
ノナ−１−エン−４−オンの沈殿が完了する。懸濁液を
２０〜２５℃で１時間撹拌し、生成物を回収し、２０〜
２５℃で搾り機にかけ、水で洗浄した。５００mlのイソ
プロパノールと４．５ｌの水の混合物をこのようにして
得られた生成物に加え、溶液を５０〜５５℃で１時間加
熱し、次いで２０〜２５℃に冷却した。この温度で１時
間後、生成物をよく搾り、結晶を水で洗浄し６０℃で乾
燥した。この製造で、９４９ｇの部分的に非晶質の粗製
の２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジ
アザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オン（これ
は９８％の純度である。）を得た（収率８６％）。
【００６２】（ｃ）このようにして得られた粗製の生成
物に１６ｌのイソプロパノールを加え、次に得られた混
合物を生成物が完全に溶解するまで還流温度で加熱し
た。この混合物を室温に冷却し、次に結晶を濾別し、水
で洗浄し、乾燥した。同じ製造で、C.A. Bernhart et a
l., J. Med. Chem. 1993, 36, 3371-3380 によって開示
された生成物と同一の、９０１．６ｇの２−ｎ−ブチル
−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンのフォームＡを得た。こ
のようにして得られた結晶は非常に静電性である。
物に１６ｌのイソプロパノールを加え、次に得られた混
合物を生成物が完全に溶解するまで還流温度で加熱し
た。この混合物を室温に冷却し、次に結晶を濾別し、水
で洗浄し、乾燥した。同じ製造で、C.A. Bernhart et a
l., J. Med. Chem. 1993, 36, 3371-3380 によって開示
された生成物と同一の、９０１．６ｇの２−ｎ−ブチル
−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンのフォームＡを得た。こ
のようにして得られた結晶は非常に静電性である。
【００６３】例２
他の製造において、例１、ステップ（ａ）および（ｂ）
で説明した条件下で、９７０ｇの部分的に非晶質の粗製
の２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジ
アザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オン（これ
は９８％の純度である。）を得た（収率８８％）。
で説明した条件下で、９７０ｇの部分的に非晶質の粗製
の２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジ
アザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オン（これ
は９８％の純度である。）を得た（収率８８％）。
【００６４】（ｃ）７．７６ｌの９５％エタノールと
１．９４ｌの水をこのようにして得られた生成物に加え
た。この混合物を還流して１０分間加熱し、加熱を中断
して若干のフォームＢの結晶を種結晶として加えた。こ
の混合物を撹拌下に室温まで冷却し、次いで１５℃まで
冷却した。この生成物を１／４エタノール／水混合物で
洗浄し、搾り、減圧下６０℃で乾燥した。この製造で、
１８５．６℃の融点と上記表Ｉに与えられているＸ−線
回折分析パターンを有する、９０５．８ｇ（９３．４
％）の２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３
−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの
フォームＢを得た。フォームＢの結晶は結局、全く静電
的ではなかった。
１．９４ｌの水をこのようにして得られた生成物に加え
た。この混合物を還流して１０分間加熱し、加熱を中断
して若干のフォームＢの結晶を種結晶として加えた。こ
の混合物を撹拌下に室温まで冷却し、次いで１５℃まで
冷却した。この生成物を１／４エタノール／水混合物で
洗浄し、搾り、減圧下６０℃で乾燥した。この製造で、
１８５．６℃の融点と上記表Ｉに与えられているＸ−線
回折分析パターンを有する、９０５．８ｇ（９３．４
％）の２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３
−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの
フォームＢを得た。フォームＢの結晶は結局、全く静電
的ではなかった。
【００６５】例３
８０mlの９５％エタノールおよび２０mlの水を１０ｇの
２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォー
ムＡに加え、このようにして得られた混合物を、該溶液
が均一になるまで１０分間還流した。この混合物を撹拌
下に室温に冷却し、次いで１５℃まで冷却した。この生
成物を１／４エタノール／水混合物で洗浄し、搾り、６
０℃で乾燥した。この調製で、例２の生成物の特徴と同
じ特徴を有する８．９ｇ（８９％）の２−ｎ−ブチル−
３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンのフォームＢを得た。
２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォー
ムＡに加え、このようにして得られた混合物を、該溶液
が均一になるまで１０分間還流した。この混合物を撹拌
下に室温に冷却し、次いで１５℃まで冷却した。この生
成物を１／４エタノール／水混合物で洗浄し、搾り、６
０℃で乾燥した。この調製で、例２の生成物の特徴と同
じ特徴を有する８．９ｇ（８９％）の２−ｎ−ブチル−
３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンのフォームＢを得た。
【００６６】例４
３ｇの２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３
−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの
フォームＡに、塩酸でｐＨ２に酸性にされた１００mlの
水溶液を加え、次いでこの混合物を２４時間室温（２０
〜２５℃）で撹拌した。結晶を濾別し、減圧下に室温で
乾燥した。このようにして例３の生成物と同一の２−ｎ
−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピ
ロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォームＢを
得た。
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３
−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの
フォームＡに、塩酸でｐＨ２に酸性にされた１００mlの
水溶液を加え、次いでこの混合物を２４時間室温（２０
〜２５℃）で撹拌した。結晶を濾別し、減圧下に室温で
乾燥した。このようにして例３の生成物と同一の２−ｎ
−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピ
ロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォームＢを
得た。
【００６７】例５
例３に従って得た３ｇの２−ｎ−ブチル−３−［［２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−
エン−４−オンのフォームＢに４５mlのイソプロパノー
ルを加えた。この混合物を１０分間還流し、撹拌下に室
温に冷却し、更に１５℃まで冷却した。生成物を濾別
し、搾り、減圧下に６０℃で乾燥した。このようにして
２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォー
ムＡを得た。
−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−
エン−４−オンのフォームＢに４５mlのイソプロパノー
ルを加えた。この混合物を１０分間還流し、撹拌下に室
温に冷却し、更に１５℃まで冷却した。生成物を濾別
し、搾り、減圧下に６０℃で乾燥した。このようにして
２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォー
ムＡを得た。
【００６８】例６
２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォー
ムＡから出発して、例５で説明した様な操作を行った
が、１０分間還流した後、混合物に若干のフォームＢの
種結晶を加え、結晶化の操作を前記例で説明したように
続けた。微量のフォームＢを含有する２−ｎ−ブチル−
３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンのフォームＡを得た。
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォー
ムＡから出発して、例５で説明した様な操作を行った
が、１０分間還流した後、混合物に若干のフォームＢの
種結晶を加え、結晶化の操作を前記例で説明したように
続けた。微量のフォームＢを含有する２−ｎ−ブチル−
３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンのフォームＡを得た。
【００６９】例７から９
２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォー
ムＡから出発し、９５％エタノール／水の比を変化させ
て例３で説明した手順に従い、表Ｘに示された結果を得
た。
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォー
ムＡから出発し、９５％エタノール／水の比を変化させ
て例３で説明した手順に従い、表Ｘに示された結果を得
た。
【００７０】
【表１１】
例１０
３ｇの２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３
−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの
フォームＡに３０mlのイソプロパノールと１５mlの水を
加え、この溶液を１０分間還流し、例３で説明した様な
操作を行った。このようにして２−ｎ−ブチル−３−
［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナ−１−エン−４−オンのフォームＢを得た。
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３
−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの
フォームＡに３０mlのイソプロパノールと１５mlの水を
加え、この溶液を１０分間還流し、例３で説明した様な
操作を行った。このようにして２−ｎ−ブチル−３−
［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナ−１−エン−４−オンのフォームＢを得た。
【００７１】例１１から１４
２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォー
ムＡから出発し、有機溶媒とｖ／ｖの比（出発のフォー
ムＡの１mgあたりの溶媒のml）を変化させて例３に説明
した手順に従い、表XIに与えられた結果を得た。
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンのフォー
ムＡから出発し、有機溶媒とｖ／ｖの比（出発のフォー
ムＡの１mgあたりの溶媒のml）を変化させて例３に説明
した手順に従い、表XIに与えられた結果を得た。
【００７２】
【表１２】
例１５
（ａ）３ｇの２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−
オンのカリウム塩の水３０ml溶液へ塩酸の溶液をｐＨ
４．７になるまで加えた。この混合物を撹拌し、次いで
このようにして沈殿された粗製の２−ｎ−ブチル−３−
［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナ−１−エン−４−オンを回収し、減圧下５５℃で乾燥
した。
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−
オンのカリウム塩の水３０ml溶液へ塩酸の溶液をｐＨ
４．７になるまで加えた。この混合物を撹拌し、次いで
このようにして沈殿された粗製の２−ｎ−ブチル−３−
［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナ−１−エン−４−オンを回収し、減圧下５５℃で乾燥
した。
【００７３】（ｂ）このようにして得られた１ｇの生成
物に、２４mlの９５％エタノールと６mlの水を加え、混
合物を１０分間還流した。例３で説明したように更に操
作することによって２−ｎ−ブチル−３−［［２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エ
ン−４−オンのフォームＢを得た。
物に、２４mlの９５％エタノールと６mlの水を加え、混
合物を１０分間還流した。例３で説明したように更に操
作することによって２−ｎ−ブチル−３−［［２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エ
ン−４−オンのフォームＢを得た。
【００７４】例１６
活性成分として２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］
−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４
−オンのフォームＢを含有する経口投与のための薬学的
組成物。
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］
−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４
−オンのフォームＢを含有する経口投与のための薬学的
組成物。
【００７５】
活性成分 25.0mg
ラクトース（Lactose Extra Fine Crystal HMS（登録商標）） 171.0mg
トウモロコシ澱粉（Starch（登録商標）） 50.0mg
タルク 25.5mg
コロイド状無水シリカ（Aerosil 200(登録商標) ） 0.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
各成分を前混合し、予めふるいにかけ、次いでこれらを
密に混合し、２回ふるいにかけた。最後に、２７３mgの
上記組成物（これは２５mgの活性成分に相当する。）を
含有するようにサイズＮｏ．０のカプセルにこのように
得られた混合物を充填した。
密に混合し、２回ふるいにかけた。最後に、２７３mgの
上記組成物（これは２５mgの活性成分に相当する。）を
含有するようにサイズＮｏ．０のカプセルにこのように
得られた混合物を充填した。
本発明に従った２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］
−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４
−オンの新規な結晶形（フォームＢ）と、上記C.A. Ber
nhart et al.によって開示されたフォームＡとの間の違
いは、図１および２の実験から明かとなる。一方、図３
から５は、フォームＢの結晶における２−ｎ−ブチル−
３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンの構造を示す。
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］
−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４
−オンの新規な結晶形（フォームＢ）と、上記C.A. Ber
nhart et al.によって開示されたフォームＡとの間の違
いは、図１および２の実験から明かとなる。一方、図３
から５は、フォームＢの結晶における２−ｎ−ブチル−
３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンの構造を示す。
【図１】図１は、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン
−４−オン、フォームＢのＸ−線粉末回折スペクトルで
あり、１１．２２オングストロームの網状間スペース
（interreticular spacing）で最大強度を、また５．６
０および４．１７オングストロームで高強度を示した。
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン
−４−オン、フォームＢのＸ−線粉末回折スペクトルで
あり、１１．２２オングストロームの網状間スペース
（interreticular spacing）で最大強度を、また５．６
０および４．１７オングストロームで高強度を示した。
【図２】図２は、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン
−４−オン、フォームＡのＸ−線粉末回折スペクトルで
あり、１８．９９オングストロームの網状間スペース
（interreticular spacing）で最大強度を、また７．１
３および４．５８オングストロームで相対的に強い強度
を示した。
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン
−４−オン、フォームＡのＸ−線粉末回折スペクトルで
あり、１８．９９オングストロームの網状間スペース
（interreticular spacing）で最大強度を、また７．１
３および４．５８オングストロームで相対的に強い強度
を示した。
【図３】図３は、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン
−４−オン、フォームＢの明らかにされた式であり、こ
れが結晶形Ｂで存在する場合の原子の番号が付されてい
る。
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン
−４−オン、フォームＢの明らかにされた式であり、こ
れが結晶形Ｂで存在する場合の原子の番号が付されてい
る。
【図４】図４は、２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン
−４−オン、フォームＢの結晶における空間配置であ
る。
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン
−４−オン、フォームＢの結晶における空間配置であ
る。
【図５】図５は、水素結合Ｎ（２５）−Ｈ．．．Ｎ
（３）によって形成されるフォームＢの三斜晶系での２
−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザ
スピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの環状二量
体を示す。２分子の２−ｎ−ブチル−３−［［２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エ
ン−４−オンはフォームＢの結晶中で配列され「二量
体」を形成する（二量体の語は、この２分子が共有結合
によって結合されないので不適切であるが、これら２つ
の分子が、テトラゾールの２位の水素原子とイミダゾー
ル環の３位の窒素原子との間で水素結合によって二量体
を形成するので二量体の語を使用する）。
（３）によって形成されるフォームＢの三斜晶系での２
−ｎ−ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザ
スピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの環状二量
体を示す。２分子の２−ｎ−ブチル−３−［［２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エ
ン−４−オンはフォームＢの結晶中で配列され「二量
体」を形成する（二量体の語は、この２分子が共有結合
によって結合されないので不適切であるが、これら２つ
の分子が、テトラゾールの２位の水素原子とイミダゾー
ル環の３位の窒素原子との間で水素結合によって二量体
を形成するので二量体の語を使用する）。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 235:02 Ｃ０７Ｄ 257:04
257:04）
(72)発明者 コレット・ブルーミ
フランス国、34000 モンペリエ、リ
ュ・クロワ・ドゥ・ラ・カゼ 421、レ
ジダンス・ル・ゴルフ − バティマン
５
(56)参考文献 特開 平４−342571（ＪＰ，Ａ)
ＢＥＲＮＳＴＥＩＮ Ｐ．Ｒ．ｅｔ
ａｌ．，Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｎｄｉ
ｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｆｏｒｍ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｔｒａｚｏｌｅ
ｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，1987年，Ｎ
ｏ．12，ｐｐ．1133−1134
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 403/10
A61K 31/4184
A61P 43/00 116
C07B 63/00
C07D 403/10
C07D 235:02
C07D 257:04
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 表Ｉ： 【表１】 に示すＸ線粉末回折パターンを有するその結晶形Ｂの状
態にある２−ｎ．ブチル−３−［［２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，
３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オン
の結晶の製造方法であって、 （ａ）２−ｎ．ブチル−３−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．
４］ノナ−１−エン−４−オンを、不活性非プロトン性
極性溶媒中においてアルカリアジド及びトリエチルアミ
ン塩酸塩と処理し、このようにして得られた２−ｎ．ブ
チル−３−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナ−１−エン−４−オンを、水溶液中にお
いてそのアルカリ塩の１つの形態で回収すること； （ｂ）このようにして得られた２−ｎ．ブチル−３−
［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ
−１−エン−４−オンのアルカリ塩を、４．７から５．
３までのｐＨで水性媒体中で中和すること；および （ｃ）このようにして沈殿された生成物を、１０容量％
から５０容量％の水を含有する水と混和し得る溶媒中に
おいて結晶化して、その結晶形Ｂの状態にある２−ｎ．
ブチル−３−［［２’―（テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの結晶を単離する
こと； のステップを具備する方法。 - 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、ステッ
プ（ａ）において、該反応を、アジ化ナトリウムと共
に、ジメチルホルムアミドおよび１−メチルピロリジン
−２−オンからなる群より選択された溶媒中で、１１０
から１４０℃の間の温度で実施する方法。 - 【請求項３】 請求項２に記載の方法であって、ステッ
プ（ｃ）において、エタノール／水混合物が使用される
方法。 - 【請求項４】 ２−ｎ．ブチル−３−［［２’−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］
−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４
−オンの結晶形Ｂの状態にある結晶の製造方法であっ
て、１０から５０容量％の水を含有する水と混和しうる
溶媒中において２−ｎ．ブチル−３−［［２’−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−
オンを粗生成物形態で、または１０容量％から１００容
量％の水を含有する水と混和しうる溶媒中において、表
ＩＩ； 【表２】 に示すＸ線粉末回折パターンを有するその結晶形Ａで再
結晶化することを具備する方法。 - 【請求項５】 表Ｉに示したＸ線粉末回折パターンを有
する２−ｎ．ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−
ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの結
晶形Ｂの状態にある結晶。 - 【請求項６】 − 融点が１８５−１８６℃； − １５３７、１２００および７４５ｃｍ−１でのＩＲ
の特徴的吸収； を有することによって特徴づけられる請求項５に記載の
２−ｎ．ブチル−３−［［２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オンの結晶形
Ｂの状態にある結晶。 - 【請求項７】 請求項１から４の何れか１項に記載の方
法に従って得られる２−ｎ．ブチル−３−［［２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エ
ン−４−オンの結晶形Ｂの状態にある結晶。 - 【請求項８】 活性成分として、請求項５から７の何れ
か１項に記載の２−ｎ．ブチル−３−［［２’−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］
−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４
−オンの結晶形Ｂの状態にある結晶を含有する薬学的組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9412459 | 1994-10-19 | ||
| FR9412459A FR2725987B1 (fr) | 1994-10-19 | 1994-10-19 | Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208642A JPH08208642A (ja) | 1996-08-13 |
| JP3366786B2 true JP3366786B2 (ja) | 2003-01-14 |
Family
ID=9467986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27151295A Expired - Lifetime JP3366786B2 (ja) | 1994-10-19 | 1995-10-19 | 二種類の結晶形のテトラゾール誘導体の製造方法並びに前記誘導体の新規な結晶形 |
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| Country | Link |
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| EP (1) | EP0708103B1 (ja) |
| JP (1) | JP3366786B2 (ja) |
| KR (1) | KR100251222B1 (ja) |
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| CZ (2) | CZ288629B6 (ja) |
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| NZ (1) | NZ280293A (ja) |
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| PT (1) | PT708103E (ja) |
| RU (1) | RU2144536C1 (ja) |
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| TW (1) | TW357147B (ja) |
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| FR2780403B3 (fr) * | 1998-06-24 | 2000-07-21 | Sanofi Sa | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
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| CN1668612A (zh) * | 2002-07-16 | 2005-09-14 | 特瓦制药工业有限公司 | 厄贝沙坦的新合成方法 |
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| WO2004089938A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-10-21 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of irbesartan |
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| TW200526638A (en) * | 2003-10-22 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Corp | 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline |
| WO2005051943A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of highly pure irbesartan |
| DE602005025755D1 (de) | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
| WO2006001026A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Hetero Drugs Limited | Irbesartan polymorphs |
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