JP3550993B2

JP3550993B2 - Blood collection tube

Info

Publication number: JP3550993B2
Application number: JP35732897A
Authority: JP
Inventors: 賢鈴木; 健二塚
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 1997-12-25
Filing date: 1997-12-25
Publication date: 2004-08-04
Anticipated expiration: 2017-12-25
Also published as: JPH11178810A

Description

【発明の属する技術分野】
本発明は、抗凝固剤を収容した減圧採血管に関する。さらに詳しくは、採血管の内面状態により検査値に影響を及ぼす虞のない採血管に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、病気の予防、診断等の臨床検査においては、血液の凝固検査、末梢血液検査、および線溶検査等が行われており、従来、このような検査の際には、血液にクエン酸ナトリウム水溶液等の抗凝固剤を定まった比率で作用させて測定する方法が行われている。このような検査用容器としてガラス製、あるいはポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリエステル等の合成樹脂製の採血管に抗凝固剤を予め収容し、その内部に必要な血液量が採取できるように減圧状態にして封止部材で密栓された減圧採血管が使用されている。
しかし、採血管内に採取された血液が採血管の内壁と接触して凝固因子が活性化されたり、採血管内に予め収容された抗凝固剤が採血管の内壁と接触することによりｐＨが上昇するなどして凝固因子が不安定となり凝固検査の値に影響を与える虞があった。中でも、プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分活性化トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、フィブリノーゲン量、トロンボテスト、ヘパプラスチンテスト等については採血管の内壁面の状態により検査値が大きく変化することが分かっている。このため、従来から採血管の内壁にシリコンの皮膜を形成することが行われてきた。例えば、採血管の内壁面にポリジメチルシロキサンを約３００ ℃で焼付けて被膜する方法等がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、このシリコン被膜は採血管の輸送時に高温下に晒されたり、長期保存をおこなった際に採血管の内壁面の被膜が劣化して検査値に影響を与える虞があった。
また、従来使用していたシリコンは焼付け処理温度が約２００ ℃以上の高温で処理するため、製造機械が高価になり製造コストがかかり、さらに高温下での製造は危険でもあった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、かかる従来の欠点を解決するために鋭意研究をした結果、両末端にアミノ基とアルコキシシリル基を有するポリオルガノシロキサンを採血管の内壁に被膜することにより、上記課題を解決することを見出し、本発明に到達した。
すなわち本発明は、抗凝固剤を収容した採血管であって、該採血管の内壁が、両末端にアミノ基とアルコキシシリル基を有するポリオルガノシロキサンの被膜からなる採血管である。
ここで、ポリオルガノシロキサンの両末端に存在するアミノ基にエポキシ基含有アルコキシシランを反応させたポリオルガノシロキサンを使用することが好ましい。また、ポリオルガノシロキサンのシロキサン部分の平均重合度が１０〜１００００であることが好ましい。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明において、両末端に存在するアミノ基にエポキシ基含有アルコキシシランを反応させたポリオルガノシロキサンを合成するには、両末端にシラノール基を有するポリオルガノシロキサンを用いておこなう。すなわち、下記のように溶媒中で２段階の反応を行う。第１段階として、両末端にシラノール基を有するポリオルガノシロキサンに、アミノ基含有アルコキシシランを反応させる。第２段階として、第１段階の反応生成物とエポキシ基含有アルコキシシランとを反応させる。第１段階の反応では、シラノール基とアミノ基含有アルコキシシランのアルコキシシリル基が反応する。第２段階の反応では、主としてアミノ基含有アルコキシシランのアミノ基とエポキシ基含有アルコキシシランのエポキシ基とが反応する。このようにして得られたポリオルガノシロキサンは、両末端にエポキシ基と反応したアミノ基、およびアルコキシシリル基を有する。ここで、アミノ基含有アルコキシシランとしては、Ｎ−β（アミノエチル）γ−アミノプロピルメチルジメトキシシラン、Ｎ−β（アミノエチル）γ−アミノプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−β（アミノエチル）γ−アミノプロピルトリエトキシシラン、γ−アミノプロピルトリメトキシシラン、γ−アミノプロピルメチルジエトキシシラン、γ−アミノプロピルトリエトキシシラン等が挙げられる。また、エポキシ基含有アルコキシシランとしては、γ−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、γ−グリシドキシプロピルメチルジエトキシシラン、γ−グリシドキシプロピルトリエトキシシラン、β−（３，４−エポキシシクロヘキシル）エチルトリメトキシシラン等が挙げられる。
【０００６】
上記の反応において、第１段階としてアミノ基含有アルコキシシランとエポキシ基含有アルコキシシランとを反応させ、第２段階としてこの反応生成物と両末端にシラノール基を有するポリオルガノシロキサンとを反応させてもよい。この場合、第１段階の反応では、主としてアミノ基含有アルコキシシランのアミノ基とエポキシ基含有アルコキシシランのエポキシ基が反応する。第２段階の反応では、この反応生成物のアルコキシシリル基と両末端にシラノール基を有するポリオルガノシロキサンのシラノール基とが反応する。いずれにしても、公知の反応手段により、目的とする生成物が得られる。
【０００７】
本発明におけるポリオルガノシロキサンのシロキサン部分の平均重合度は１０〜１００００の範囲が好ましい。シロキサン部分の重合度が１０未満であると、変色して外観が悪くなる傾向があり、１００００を越えると末端に存在するアルコキシシリル基が互いに反応しにくく、良好な架橋体を形成しにくくなる傾向がある。好ましくは、５０〜１０００の範囲である。
【０００８】
本発明の採血管は、アミノ基とアルコキシシリル基を有するポリオルガノシロキサンまたは両末端に存在するアミノ基にエポキシ基含有アルコキシシランを反応させたポリオルガノシロキサンを採血管の内壁に被覆し、約８０〜１２０℃で乾燥させて製造される。
このように乾燥することで、アルコキシシリル基が相互に縮合して３次元架橋体を形成するので、採血管の内壁には強固な被膜が形成される。特に採血管がガラス製の場合には、ガラス表面の水酸基とアルコキシシリル基が縮合して、採血管の内壁にはより強固な被膜が形成される。そして両末端に存在するアミノ基にエポキシ基含有アルコキシシランを反応させたポリオルガノシロキサンは、多くのアルコキシシリル基を分子内に有するため、特に強固な３次元の架橋構造を形成することができる。
【０００９】
本発明における採血管は、抗凝固剤と血液を一定の比率で作用させる必要から、その内部を所定圧に減圧、保持され、正確に所定の採血量を得ることができる減圧採血管が好ましく用いられる。
採血管はガラス製、またはポリエステル、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレート等の合成樹脂製のものが用いられるが、好ましくは、ガスバリヤー性の優れたガラス製の採血管が用いられる。
抗凝固剤はクエン酸塩、エチレン−ジアミン−テトラ酢酸塩（ＥＤＴＡ）、ヘパリン塩、フッ化塩等が挙げられる。
【００１０】
【実施例】
以下実施例により本発明の一例を述べる。
〔実施例１〕
両末端にアミノ基とアルコキシシリル基を有するポリオルガノシロキサン（ＭＤＸ４−４１５９、ダウコーニング社製、平均重合度約７０）とγ−グリシドキシプロピルメチルジメトキシシラン（ＫＢＭ−４０２、信越化学社製）とをトルエン溶媒中において８０℃で３時間反応させた。反応終了後、ヘキサンで希釈させることにより、無色透明なコーティング液を得た。このコーティング液を、内径１２．３ｍｍ、長さ７５．０ｍｍのガラス製清浄試験管に充填してから取り出し、ディッピング方式で採血管の内壁にコーティングし、１００ ℃で１時間熱処理を行った。
このようにして得られた採血管に、３．８％に調整したクエン酸ナトリウム水溶液を０．２ｍｌ充填し、１．８ｍｌ採血できるように採血管内を減圧状態とし、ブチルゴム製のゴム栓で密栓してクエン酸ナトリウム水溶液入りガラス製減圧採血管を得た。
【００１１】
〔比較例１〕
ポリジメチルシロキサンのエマルジョン（３６５メディカルグレードエマルジョン、ダウコーニング社製、平均重合度約２００）を精製水で希釈させて乳白色のコーティング液をを得た。このコーティング液を、内径１２．３ｍｍ、長さ７５．０ｍｍのガラス製清浄試験管に充填してから取り出し、ディッピング方式で採血管の内壁にコーティングし、２６０ ℃で１時間熱処理を行った。
このようにして得られた採血管に、３．８％に調整したクエン酸ナトリウム水溶液を０．２ｍｌ充填し、１．８ｍｌ採血できるように採血管内を減圧状態としてブチルゴム製のゴム栓で密栓して、クエン酸ナトリウム水溶液入りガラス製減圧採血管を得た。
【００１２】
〔比較例２〕
ポリジメチルシロキサンとポリオキシアルキレンとの共重合体である水溶性シリコーン（ＹＦ３８４２、東芝シリコーン社製）を精製水で希釈させて無色透明のコーティング液をを得た。このコーティング液を、内径１２．３ｍｍ、長さ７５．０ｍｍのガラス製清浄試験管に充填してから取り出し、ディッピング方式で採血管の内壁にコーティングし、２６０ ℃で８時間熱処理を行った。
このようにして得られた採血管に、３．８％に調整したクエン酸ナトリウム水溶液を０．２ｍｌ充填し、１．８ｍｌ採血できるように採血管内を減圧状態としてブチルゴム製のゴム栓で密栓して、クエン酸ナトリウム水溶液入りガラス製減圧採血管を得た。
【００１３】
上記実施例および比較例で得られた減圧採血管を温度６０ ℃の恒温器中で４週間保存したもの、および、製造初期のもの各３本を用いて、健常者から減圧採血を実施して遠心分離処理を施し、得られた血漿部分を用いてプロトロンビン活性値（ＰＴ％）、部分活性化トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ秒）、トロンボテスト値（ＴＴ％）の各血液凝固検査の検査値を求めた。この測定結果を表１に示す。
【００１４】
【表１】

【００１５】
表１より、実施例１で使用した減圧採血管は製造初期のものも、温度６０ ℃で４週間保存したものも、ほぼ同じ値であることが確かめられたが、比較例で使用した減圧採血管は、温度６０ ℃で４週間保存後に比較例１のプロトロンビン活性値が８％、トロンボテスト値が２５％、比較例２のプロトロンビン活性値が７％、トロンボテスト値が２２％も上昇して、凝固因子が活性化されていた。
【００１６】
【発明の効果】
本発明によれば、採血管の内面に形成されたポリオルガノシロキサンの強固な皮膜が採血管の輸送時の高温下や長期保存中に容易に劣化する虞もないため、採取した血液の凝固因子に影響を与えることなく、安定した検査値を得ることができる。また、乾燥温度も約８０〜１００℃の比較的低い焼付け処理であるため、安全に製造することができ、さらに製造機械のコストも下がるため安価に製造することが可能である。TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a reduced-pressure blood collection tube containing an anticoagulant. More specifically, the present invention relates to a blood collection tube that does not have a risk of affecting a test value depending on the inner surface state of the blood collection tube.
[0002]
[Prior art]
Generally, in clinical tests such as prevention and diagnosis of diseases, blood coagulation tests, peripheral blood tests, and fibrinolysis tests are performed. Conventionally, when such tests are performed, sodium citrate is added to the blood. A method of measuring by applying an anticoagulant such as an aqueous solution at a fixed ratio has been used. An anticoagulant is previously stored in a blood collection tube made of glass or a synthetic resin such as polystyrene, polymethyl methacrylate, or polyester as such a test container, and the blood pressure is reduced so that a necessary amount of blood can be collected in the blood collection tube. A vacuum blood collection tube sealed with a sealing member is used.
However, the blood collected in the blood collection tube comes into contact with the inner wall of the blood collection tube to activate the coagulation factor, or the anticoagulant previously contained in the blood collection tube comes into contact with the inner wall of the blood collection tube, thereby increasing the pH. For example, the coagulation factor may become unstable and affect the value of the coagulation test. In particular, it has been found that the test values of the prothrombin time (PT), the partially activated thromboplastin time (APTT), the amount of fibrinogen, the thrombotest, the hepaplastin test, and the like vary greatly depending on the state of the inner wall surface of the blood collection tube. For this reason, conventionally, a silicon film has been formed on the inner wall of a blood collection tube. For example, there is a method of baking polydimethylsiloxane at about 300 ° C. on the inner wall surface of the blood collection tube to coat the blood collection tube.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, the silicon coating may be exposed to a high temperature during transportation of the blood collection tube, or the coating on the inner wall surface of the blood collection tube may be deteriorated during long-term storage, affecting the test value.
Further, since conventionally used silicon is processed at a high temperature of about 200 ° C. or more, the manufacturing machine is expensive, the manufacturing cost is high, and the manufacturing at a high temperature is dangerous.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the conventional drawbacks, and as a result, solved the above-mentioned problems by coating the inner wall of a blood collection tube with a polyorganosiloxane having an amino group and an alkoxysilyl group at both ends. And arrived at the present invention.
That is, the present invention relates to a blood collection tube containing an anticoagulant, wherein the inner wall of the blood collection tube is made of a polyorganosiloxane film having amino groups and alkoxysilyl groups at both ends.
Here, it is preferable to use a polyorganosiloxane obtained by reacting an epoxy group-containing alkoxysilane with amino groups present at both ends of the polyorganosiloxane. The average degree of polymerization of the siloxane portion of the polyorganosiloxane is preferably from 10 to 10,000.
[0005]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the present invention, in order to synthesize a polyorganosiloxane in which an epoxy group-containing alkoxysilane is reacted with an amino group present at both ends, a polyorganosiloxane having a silanol group at both ends is used. That is, a two-stage reaction is performed in a solvent as described below. As a first step, an amino group-containing alkoxysilane is reacted with a polyorganosiloxane having silanol groups at both ends. In the second step, the reaction product of the first step is reacted with the epoxy group-containing alkoxysilane. In the first-stage reaction, the silanol group reacts with the alkoxysilyl group of the amino group-containing alkoxysilane. In the second stage reaction, mainly the amino group of the amino group-containing alkoxysilane and the epoxy group of the epoxy group-containing alkoxysilane react. The polyorganosiloxane thus obtained has an amino group reacted with an epoxy group and an alkoxysilyl group at both ends. Here, as the amino group-containing alkoxysilane, N-β (aminoethyl) γ-aminopropylmethyldimethoxysilane, N-β (aminoethyl) γ-aminopropyltrimethoxysilane, N-β (aminoethyl) γ- Examples include aminopropyltriethoxysilane, γ-aminopropyltrimethoxysilane, γ-aminopropylmethyldiethoxysilane, γ-aminopropyltriethoxysilane, and the like. Epoxy group-containing alkoxysilanes include γ-glycidoxypropyltrimethoxysilane, γ-glycidoxypropylmethyldiethoxysilane, γ-glycidoxypropyltriethoxysilane, and β- (3,4-epoxycyclohexyl). ) Ethyltrimethoxysilane and the like.
[0006]
In the above reaction, it is also possible to react the amino group-containing alkoxysilane and the epoxy group-containing alkoxysilane as the first step and to react the reaction product with the polyorganosiloxane having a silanol group at both terminals as the second step. Good. In this case, in the first-stage reaction, mainly the amino group of the amino group-containing alkoxysilane and the epoxy group of the epoxy group-containing alkoxysilane react. In the second stage reaction, the alkoxysilyl group of the reaction product reacts with the silanol group of the polyorganosiloxane having silanol groups at both ends. In any case, the desired product can be obtained by known reaction means.
[0007]
The average degree of polymerization of the siloxane portion of the polyorganosiloxane in the present invention is preferably in the range of 10 to 10,000. If the degree of polymerization of the siloxane portion is less than 10, the color tends to be discolored and the appearance tends to be poor, and if it exceeds 10,000, the alkoxysilyl groups present at the terminals are unlikely to react with each other and it is difficult to form a good crosslinked product. There is. Preferably, it is in the range of 50 to 1,000.
[0008]
The blood collection tube of the present invention is coated on the inner wall of a blood collection tube with a polyorganosiloxane having an amino group and an alkoxysilyl group or a polyorganosiloxane obtained by reacting an epoxy group-containing alkoxysilane with an amino group present at both ends and reacting it. It is manufactured by drying at ~ 120 ° C.
By drying in this manner, the alkoxysilyl groups are condensed with each other to form a three-dimensional crosslinked product, so that a strong coating is formed on the inner wall of the blood collection tube. In particular, when the blood collection tube is made of glass, a hydroxyl group and an alkoxysilyl group on the glass surface are condensed, and a stronger coating is formed on the inner wall of the blood collection tube. The polyorganosiloxane obtained by reacting an epoxy group-containing alkoxysilane with an amino group present at both terminals has a large number of alkoxysilyl groups in the molecule, so that a particularly strong three-dimensional crosslinked structure can be formed.
[0009]
In the blood collection tube of the present invention, since it is necessary to cause the anticoagulant and the blood to act at a fixed ratio, the inside of the blood collection tube is depressurized to a predetermined pressure, and a reduced pressure blood collection tube capable of accurately obtaining a predetermined blood collection volume is preferably used. Can be
A blood collection tube made of glass or a synthetic resin such as polyester, polyethylene, polystyrene, polypropylene, or polymethyl methacrylate is used. A blood collection tube made of glass having excellent gas barrier properties is preferably used.
Examples of the anticoagulant include citrate, ethylene-diamine-tetraacetate (EDTA), heparin salt, fluoride salt and the like.
[0010]
【Example】
Hereinafter, an example of the present invention will be described with reference to examples.
[Example 1]
Polyorganosiloxane having an amino group and an alkoxysilyl group at both terminals (MDX4-4159, manufactured by Dow Corning, average degree of polymerization: about 70) and γ-glycidoxypropylmethyldimethoxysilane (KBM-402, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Was reacted at 80 ° C. for 3 hours in a toluene solvent. After completion of the reaction, the mixture was diluted with hexane to obtain a colorless and transparent coating solution. This coating solution was filled in a clean glass test tube having an inner diameter of 12.3 mm and a length of 75.0 mm, taken out, coated on the inner wall of a blood collection tube by dipping, and heat-treated at 100 ° C. for 1 hour.
The blood collection tube thus obtained was filled with 0.2 ml of a 3.8% aqueous solution of sodium citrate, and the blood collection tube was evacuated so that 1.8 ml of blood could be collected, and sealed with a rubber stopper made of butyl rubber. Thus, a vacuum blood collection tube made of glass containing an aqueous solution of sodium citrate was obtained.
[0011]
[Comparative Example 1]
An emulsion of polydimethylsiloxane (365 medical grade emulsion, manufactured by Dow Corning, average degree of polymerization: about 200) was diluted with purified water to obtain a milky white coating solution. This coating solution was filled in a clean glass test tube having an inner diameter of 12.3 mm and a length of 75.0 mm, taken out, coated on the inner wall of a blood collection tube by dipping, and heat-treated at 260 ° C. for 1 hour.
The blood collection tube thus obtained was filled with 0.2 ml of an aqueous solution of sodium citrate adjusted to 3.8%, and the blood collection tube was evacuated so as to be able to collect 1.8 ml of blood. The blood collection tube was sealed with a rubber stopper made of butyl rubber. Thus, a reduced-pressure blood collection tube made of glass containing an aqueous solution of sodium citrate was obtained.
[0012]
[Comparative Example 2]
A water-soluble silicone (YF3842, manufactured by Toshiba Silicone Co., Ltd.), which is a copolymer of polydimethylsiloxane and polyoxyalkylene, was diluted with purified water to obtain a colorless and transparent coating solution. This coating solution was filled into a clean glass test tube having an inner diameter of 12.3 mm and a length of 75.0 mm, taken out, coated on the inner wall of a blood collection tube by dipping, and heat-treated at 260 ° C. for 8 hours.
The blood collection tube thus obtained was filled with 0.2 ml of an aqueous solution of sodium citrate adjusted to 3.8%, and the blood collection tube was evacuated so as to be able to collect 1.8 ml of blood. The blood collection tube was sealed with a rubber stopper made of butyl rubber. Thus, a reduced-pressure blood collection tube made of glass containing an aqueous solution of sodium citrate was obtained.
[0013]
Vacuum blood collection was carried out from healthy subjects using the blood collection tubes obtained in the above Examples and Comparative Examples, which were stored for 4 weeks in a thermostat at a temperature of 60 ° C., and three of them at the initial stage of production. After centrifugation, the obtained plasma portion was used to determine the prothrombin activity value (PT%), the partially activated thromboplastin time (APTT seconds), and the thrombotest value (TT%) for each blood coagulation test value. Table 1 shows the measurement results.
[0014]
[Table 1]

[0015]
From Table 1, it was confirmed that the pressure-reduced blood collection tubes used in Example 1 had almost the same values as those obtained in the initial stage of manufacture and those stored at a temperature of 60 ° C. for 4 weeks. After 4 weeks of storage at a temperature of 60 ° C., the blood vessels had a prothrombin activity value of 8% in Comparative Example 1, a thrombotest value of 25%, a prothrombin activity value of Comparative Example 2 increased by 7%, and a thrombotest value of 22%, resulting in coagulation. The factor was activated.
[0016]
【The invention's effect】
According to the present invention, there is no fear that the strong film of polyorganosiloxane formed on the inner surface of the blood collection tube is easily degraded at high temperature during transportation of the blood collection tube or during long-term storage, and thus the coagulation factor of the collected blood is , And a stable inspection value can be obtained. Further, since the baking treatment is performed at a relatively low drying temperature of about 80 to 100 ° C., the baking can be performed safely, and the cost of the manufacturing machine can be reduced.

Claims

A blood collection tube containing an anticoagulant, wherein the inner wall of the blood collection tube is formed of a polyorganosiloxane coating having an amino group and an alkoxysilyl group at both ends.

A blood collection tube obtained by reacting an amino group present at both ends of the polyorganosiloxane according to claim 1 with an epoxy-containing alkoxysilane.

The blood collection tube according to claim 1 or 2, wherein the average degree of polymerization of the siloxane portion of the polyorganosiloxane is from 10 to 10,000.