JP3552935B2 - Phenol ether derivatives - Google Patents

Description

【０００４】
（式中のＲは水素原子、２−ヒドロキシエチル基、２−ブロモエチル基、２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）エチル基または２−メタンスルホニルオキシエチル基である）で表される、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、強い血圧低下作用または起立性低血圧を惹起することなく尿道内圧を低下させ、排尿困難治療剤として有用な、一般式
【０００５】
【化３】

【０００６】
（式中のＲ^１は置換基として１個ないしそれ以上のハロゲン原子，水酸基，低級アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，シクロアルキル基またはアリール基を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，モノまたはジアルキル置換カルバモイル基またはシアノ基を有する低級アルキル基、置換基として１個ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香族アシル基、フロイル基またはピリジルカルボニル基であり、Ｒ^２はシアノ基またはカルバモイル基である）で表されるインドリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩の製造中間体に関するものである。
【０００７】
【従来の技術】
尿道内圧低下作用を有する排尿困難治療剤として塩酸プラゾシン（塩酸１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フロイル）ピペラジン）が市販されているが、塩酸プラゾシンは同時に血圧低下作用も有するため、例えば、起立性低血圧を惹起するという副作用が報告されており、患者、特に老人には慎重な服用が要求される等の使用上の問題点が指摘されている。それ故、尿道内圧低下作用を主薬効とする排尿困難治療剤の有する副作用である血圧低下作用を軽減するため、選択的に尿道平滑筋の収縮を抑制し、強い血圧低下作用または起立性低血圧を惹起することのない新しいタイプの排尿困難治療剤の開発が強く嘱望されていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
前記一般式（ＩＩ）で表されるインドリン誘導体は、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有することが全く報告されていない、文献未記載の新規な化合物であり、血圧に対して影響が少なく、強い血圧低下作用または起立性低血圧を惹起することのない排尿困難治療剤として有用である。本発明の目的は、前記一般式（ＩＩ）で表される新規なインドリン誘導体の製造に有用な製造中間体を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し排尿困難治療剤として有用な化合物を見い出すべく鋭意研究した結果、前記一般式（ＩＩ）で表されるある種のインドリン誘導体が、強力な尿道内圧低下作用を発揮し、かつ血圧低下作用が緩和であるという知見に基づき、前記一般式（Ｉ）で表されるフェノールエーテル誘導体がその製造中間体として有用であることを見出し、本発明を成すに至った。
【００１０】
尚、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物において、低級アルキルとは炭素数１〜６の直鎖状および分枝状のアルキルを、ヒドロキシアルキルとは水酸基を有し、但し、該水酸基はα位以外の位置に存する、炭素数２〜６の直鎖状および分枝状のアルキルを、低級アルコキシとは炭素数１〜６の直鎖状および分枝状のアルコキシを、シクロアルキルとは５〜７員環の環状アルキルをそれぞれいう。また、アリールとはフェニル、ナフチル等の芳香族炭化水素を、芳香族アシルとは上述と同じ意味を有するアリールを有するカルボン酸のアシルを、不飽和結合を有することもある脂肪族アシルとは炭素数２〜７からなる直鎖状および分枝状のアルキルカルボン酸または炭素数３〜７からなる直鎖状および分枝状のアルケニルカルボン酸のアシルを、脂肪族アシルオキシアルキルとは上記脂肪族アシル基で置換された水酸基を有し、但し、該脂肪族アシルオキシ基はα位以外の位置に存する、炭素数４〜１３のアルキルカルボニルオキシアルキルをそれぞれいう。さらに、フロイルとは２−フロイル、３−フロイルを、ピリジルカルボニルとは２−ピリジルカルボニル、３−ピリジルカルボニルおよび４−ピリジルカルボニルを、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等をそれぞれいう。
【００１１】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるフェノールエーテル誘導体は新規な化合物であり、以下のようにして製造することができる。
【００１２】
即ち、本発明の化合物は、１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンを三臭化ホウ素等により分解し、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノールを得、所望により、１，２−ジブロモエタンと反応させるか、またはブロモ酢酸エチルと反応させた後、水素化リチウムアルミニウム等を用いて還元し、２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エタノールを得、更に所望により、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドまたはメタンスルホニルクロライドと反応させることにより製造することができる。尚、このようにして得られた本発明の化合物の中、塩に誘導できる化合物においては、常法によりその塩とすることができる。
【００１３】
本発明の化合物は、以下の方法により排尿困難治療剤として有用な前記一般式（ＩＩ）のインドリン誘導体に誘導することができる。例えば、１−（２−ブロモエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン、４−ニトロベンゼンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル又はメタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル若しくはその塩を式
【００１４】
【化４】

【００１５】
で表される化合物と反応させ、式
【００１６】
【化５】

【００１７】
で表される化合物を得、Ｂｏｃ化試薬を用いてＢｏｃ化し、アルカリ条件下で脱アセチル化した後、所望により、水酸化アルカリの存在下、過酸化水素で処理することにより得られる一般式
【００１８】
【化６】

【００１９】
（式中のＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｒ^３はシアノ基またはカルバモイル基である）で表される化合物と、一般式
【００２０】
Ｒ^４ＯＨ （ＶＩ）
【００２１】
（式中のＲ^４は置換基として１個ないしそれ以上のハロゲン原子，保護基で保護された水酸基，低級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル基，シクロアルキル基またはアリール基を有してもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、置換基として１個ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香族アシル基、フロイル基またはピリジルカルボニル基である）で表されるカルボン酸またはそれらの反応性官能的誘導体とを、必要に応じ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、オキシ塩化リンまたは三塩化リン等の縮合剤の存在下反応させるか、または、一般式
【００２２】
Ｒ^５− Ａ （ＶＩＩ）
【００２３】
（式中のＲ^５は保護基で保護されたヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，モノまたはジアルキル置換カルバモイル基またはシアノ基を有する低級アルキル基であり、Ａはハロゲン原子、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基である）で表される化合物とを反応させ、必要に応じて、常法に従い、水酸基の保護基を除去するか、常法に従い加水分解し、さらに必要に応じてＯ−アシル化またはベンジル化した後、トリフルオロ酢酸等の試薬により得られた化合物のＢｏｃ基を除去するか、または得られた化合物を濃塩酸で処理することなどにより製造することができる。
【００２４】
上記製造方法において、カルボン酸の反応性官能的誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることができる。
【００２５】
前記一般式（ＩＩ）の化合物の中、式
【００２６】
【化７】

【００２７】
で表される化合物は、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を、濃塩酸で処理することにより製造することができる。
【００２８】
前記一般式（ＩＩ）の化合物の中、一般式
【００２９】
【化８】

【００３０】
（式中のＲ^６はヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基または置換基として低級アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバモイル基またはモノまたはジアルキル置換カルバモイル基を有する低級アルキル基である）で表される化合物は、前述の方法により前記一般式（Ｖ）の化合物から製造することのできる、一般式
【００３１】
【化９】

【００３２】
（式中のＲ^７は保護基で保護されたヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基または置換基として低級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバモイル基またはモノまたはジアルキル置換カルバモイル基を有する低級アルキル基であり、Ｂｏｃは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を、水酸化アルカリの存在下、過酸化水素で処理した後、得られた化合物を、必要に応じて、水酸基の保護基を除去するか、加水分解し、次いで必要に応じて、ベンジル化剤を用いてベンジル化するか、低級アルコールを用いて常法に従いエステル化するか、脂肪族カルボン酸またはそれらの反応性官能的誘導体を用いて常法によりアシル化等をした後、トリフルオロ酢酸等の試薬を用いて処理しＢｏｃ基を除去することにより製造することができる。
【００３３】
前記一般式（ＩＩ）の化合物の中、一般式
【００３４】
【化１０】

【００３５】
（式中のＲ^８はヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，モノまたはジアルキル置換カルバモイル基またはシアノ基を有する低級アルキル基である）で表される化合物は、一般式
【００３６】
【化１１】

【００３７】
（式中のＲ^５は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を、１−（２−ブロモエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン、４−ニトロベンゼンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル又はメタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルと反応させ、必要に応じ、水酸基の保護基を除去するかまたは得られた化合物を加水分解し、さらに必要に応じて、得られた化合物をＯ−アシル化またはベンジル化することにより製造することができる。
【００３８】
上記製造方法において用いられる前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式
【００３９】
【化１２】

【００４０】
で表される化合物と２−ブロモプロピオン酸ハライドとをルイス酸の存在下反応させるか同様の条件下プロピオン酸ハライドと反応させた後、例えば、三臭化水素酸ピロリドン等のブロム化剤を用いてブロム化することにより得られる、式
【００４１】
【化１３】

【００４２】
で表される化合物をトリエチルシラン等の還元剤で還元することにより、式
【００４３】
【化１４】

【００４４】
で表される化合物に変換した後、常法によりニトロ化し、次いで水素気流下、例えば、酸化白金等の触媒を用いて処理し、さらにシアン化銅を用いてザンドマイヤー反応を行い、式
【００４５】
【化１５】

【００４６】
で表される化合物を得、更にアジ化ナトリウムとを反応させた後、得られたアジド化合物を還元することにより製造することができる。
【００４７】
上記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および前記式（Ｘ）で表される化合物は市販品として入手するか、公知の方法により製造することができる。
【００４８】
上記製造方法において用いられる前記一般式（ＩＸ）で表される化合物は、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物とＢｏｃ化試薬を反応させ、一般式
【００４９】
【化１６】

【００５０】
（式中のＢｏｃは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を得た後、アルカリ条件下で脱アセチル化し、水酸化アルカリの存在下、過酸化水素で処理し、得られた化合物と前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を反応させ、さらに、トリフルオロ酢酸等の試薬によりＢｏｃ基を除去することにより製造することができる。
【００５１】
このようにして得られた前記一般式（ＩＩ）の化合物は、ウサギの尿道を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの試験において、概ね５×１０^−１１〜４×１０^−８Ｍの濃度で１０^−５Ｍのフェニレフリンによる収縮を５０％抑制する活性を示した。例えば、（Ｒ）−１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミドは３．１×１０^−９Ｍの濃度で５０％抑制活性を示した。また、北田真一郎らの試験（Ｊ．Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ Ｒｅｓ．，２７（４），２５４（１９９１））に準拠した方法で実施した、ラットを用いたｉｎ ｖｉｖｏの試験において、前記一般式（ＩＩ）の化合物は概ね０．５〜６０μｇ／ｋｇの用量でフェニレフリン（３０μｇ／ｋｇ）により生じる尿道内圧の上昇を５０％阻害する活性を示した。例えば、（Ｒ）−１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミドは１．３μｇ／ｋｇで、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミドは１．３μｇ／ｋｇで５０％阻害活性を示した。同様にして、現在排尿困難症の治療に使用されている塩酸プラゾシンについて試験を行った結果、４．０μｇ／ｋｇで同様の効果が確認された。
【００５２】
また、被検化合物を大腿静脈から静脈内投与したラットにおける通常行われるｉｎ ｖｉｖｏでの血圧測定試験において、塩酸プラゾシンが２μｇ／ｋｇ程度で１０％血圧降下作用を示したのに対し、前記一般式（ＩＩ）の化合物は約１０〜１００μｇ／ｋｇで１０％血圧降下作用を示した。例えば、（Ｒ）−１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミドは３４μｇ／ｋｇ程度で、また（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミドは２６μｇ／ｋｇ程度で同様の作用を示した。このように、本発明の化合物は、強力な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、一般的に尿道内圧を低下させる作用に比して、血圧降下に及ぼす影響が軽微であり、尿道平滑筋収縮抑制作用を発現する投与量での血圧低下作用は極めて緩和である。例えば、塩酸プラゾシンと比較した場合、尿道平滑筋に対する作用は血管に対して数倍以上の良好な選択性を示し、中には１０倍ないし１００倍以上の卓越した選択性を示す化合物もあり、強力な血圧低下または起立性低血圧を惹起することのない排尿困難治療剤として非常に有用な化合物である。
【００５３】
前記一般式（ＩＩ）の化合物は少なくとも１個の不斉炭素を有しており、それぞれの不斉炭素において（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の２つの立体配置が存在するが、いずれの配置の化合物も使用でき、またそれらの混合物も使用できる。前記一般式（ＩＩ）の化合物の中、不飽和結合を有するものには、ＥおよびＺの幾何学異性が存在するが、いずれの化合物も使用できる。これらの化合物において、尿道内圧低下作用に比して血圧低下作用が緩和である、すなわち、尿道平滑筋に対する選択性の高い化合物が好ましい。
【００５４】
また、前記一般式（ＩＩ）の化合物は３つの置換基を有しており、置換基Ｒ^１においては置換基としてカルボキシ基を有していてもよい脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基またはアリール置換低級アルコキシカルボニル基を有していてもよい低級アルキル基が好ましく、置換基Ｒ^２においてはカルバモイル基が好ましく、具体的には、１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、４−〔５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル〕酪酸、１−（３−メトキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、１−（４−ヒドロキシブチル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド等をあげることができる。
【００５５】
また、特に好ましい化合物として、例えば、１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、１−（３−メトキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、（Ｒ）−１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、（Ｒ）−１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、（Ｒ）−１−（３−メトキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、および（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミドをあげることができる。
【００５６】
前記一般式（ＩＩ）で表されるインドリン誘導体は、常法に従い、薬理学的に許容される塩とすることができ、また、塩基性窒素原子を２個有する化合物はモノないしジ酸付加塩とすることができる。
【００５７】
薬理学的に許容される塩としては、例えば、カルボキシ基を有する化合物はナトリウム、カリウム、カルシウム等のような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジンなどの有機アミンとの塩に変換することもできる。また、当該化合物の中、置換基Ｒが置換または無置換のアシル基またはフロイル基である化合物である場合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，５−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等とのモノ酸付加塩に変換することができる。さらに、当該化合物の中、置換基Ｒが置換アルキル基またはピリジルカルボニル基である化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，５−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸等とのモノまたはジ酸付加塩、または酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等とのモノ酸付加塩に変換することができる。これらの薬理学的に許容される塩もフリー体と同様に選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、強力な血圧低下作用または起立性低血圧を惹起することのない排尿困難治療剤として有用である。
【００５８】
前記一般式（ＩＩ）で表されるインドリン誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場合、適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与される。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法により調製することができる。
【００５９】
その投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．５〜５００ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．０５〜１００ｍｇの範囲内で投与される。
【００６０】
【実施例】
本発明の内容を以下の参考例および実施例でさらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物の融点はすべて未補正である。
【００６１】
実施例１
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール
２−メトキシフェノール１５０ｍｇ、ヨウ化２，２，２−トリフルオロエチル５８４ｍｇおよび炭酸カリウム４００ｍｇを乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に加え、１３０℃で激しく撹拌しながら６時間反応させた。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／クロロホルム＝５／２）で精製し、油状の１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン１７９ｍｇを得た。
【００６２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８５〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
【００６３】
１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン３．８３ｇを乾燥塩化メチレン５０ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下に三臭化ホウ素３．１ｍｌを滴下したのち３０分間反応させた。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍｌに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝２０／１）で精製し、融点４９〜５０℃の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール２．３７ｇを得た。
【００６４】
ＩＲ（ＫＢｒ）： νＯＨ ３３１０ｃｍ^−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．８０〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
【００６５】
実施例２
１−（２−ブロモエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール２．８５ｇと１，２−ジブロモエタン１．６８ｍｌを水酸化ナトリウム０．６３ｇの水１５ｍｌ溶液に加え、１２０℃で撹拌下に８時間反応させた。反応液に濃塩酸１．３ｍｌを加え、ジエチルエーテルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝５／１）で精製し、油状の１−（２−ブロモエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン１．７８ｇを得た。
【００６６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９０〜７．２０（４Ｈ，ｍ）
【００６７】
実施例３
２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エタノール
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール２００ｍｇを乾燥ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶かし、ブロモ酢酸エチル１３８μｌと炭酸カリウム２１６ｍｇを加え、撹拌下に室温で１時間、６０℃で１時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ酢酸エチル２７０ｍｇを得た。
【００６８】
ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣ＝Ｏ １７６０ｃｍ^−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．８５〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
【００６９】
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ酢酸エチル２７０ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を、水素化リチウムアルミニウム７９ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン１ｍｌ懸濁液に、氷冷撹拌下に滴下したのち、室温で４０分間反応させた。反応液に無水硫酸ナトリウムを加え、撹拌下に水を滴下したのち不溶物をろ去した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、油状の２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エタノール２１３ｍｇを得た。
【００７０】
ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＯＨ ３４００ｃｍ^−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：２．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９０〜４．００（２Ｈ，ｍ），４．１０〜４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９０〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
【００７１】
実施例４
メタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル
２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エタノール２１０ｍｇを塩化メチレン１ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下にトリエチルアミン１８６μｌとメタンスルホニルクロリド８３μｌを加え、室温で３０分間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に水を加えジエチルエーテルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、融点４０．５〜４２．０℃のメタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル２７３ｍｇを得た。
【００７２】
ＩＲ（ＫＢｒ）： νＳＯ_２ １３５０，１１２０ｃｍ^−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：３．１２（３Ｈ，ｓ），４．２５〜４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５５〜４．６５（２Ｈ，ｍ），６．９０〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
【００７３】
参考例１
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン
１−アセチル−５−プロピオニルインドリン１．６５ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶かし、濃硫酸５滴と三臭化水素酸ピロリドン４．１４ｇを加え、室温で１６時間反応させた。不溶物をろ去しろ液を減圧下に濃縮後、酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をエタノールより再結晶し、融点１４０〜１４２℃の１−アセチル−５−（２−ブロモプロピオニル）インドリン１．７８ｇを得た。
【００７４】
ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣ＝Ｏ １６７５，１６６０ｃｍ^−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【００７５】
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピオニル）インドリン２１０ｇをトリフルオロ酢酸７００ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下にトリエチルシラン１９０ｇを３０分かけて加えたのち、氷冷下で３０分続いて室温で１時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物を水２１に注ぎヘキサン５００ｍｌを加え撹拌した。不溶物をろ取しヘキサンで洗浄後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、融点１２４〜１２６℃の１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン１５３ｇを得た。
【００７６】
ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣ＝Ｏ １６５２ｃｍ^−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．９５〜３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１０〜３．２５（３Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２０〜４．３０（１Ｈ，ｍ），６．９０〜７．０５（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
【００７７】
参考例２
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）−７−ニトロインドリン
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン１５３ｇを酢酸２４０ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下に発煙硝酸１２０ｍｌを１時間かけて加えたのち、室温で３０分間反応させた。反応液をゆっくり氷水に注いだ後不溶物をろ取し、ベンゼン１．５ｌに溶かして水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点１１９〜１２０℃の１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）−７−ニトロインドリン１５５ｇを得た。
【００７８】
ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣ＝Ｏ １６８０ｃｍ^−１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．１０〜３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２０〜４．３０（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ）
【００７９】
参考例３
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン−７−カルボニトリル
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）−７−ニトロインドリン５０ｇをエタノール１．５ｌに溶かし、酸化白金２．５ｇを加え、常圧水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。触媒をろ去後ろ液を減圧下に濃縮乾固し、１−アセチル−７−アミノ−５−（２−ブロモプロピル）インドリン４５ｇを得た。
【００８０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．７Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２０〜４．３０（１Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ）
【００８１】
１−アセチル−７−アミノ−５−（２−ブロモプロピル）インドリン５９．４ｇを氷冷下に２８％塩酸５０ｍｌに溶かし、内温を０〜５℃に保ちながら亜硝酸ナトリウム１６．２ｇの水溶液４０ｍｌを加え、１時間反応させた。反応液に氷冷撹拌下炭酸ナトリウムを加えｐＨ７とした。
【００８２】
一方、シアン化銅１７．９ｇを水１５０ｍｌに懸濁し、室温でシアン化ナトリウム３２ｇを少量ずつ加えたのちトルエン１５０ｍｌを加え、７５℃で３０分間撹拌した。これに、先に調製したジアゾニウム塩を加え、７５℃で撹拌下に２時間反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２）で精製し、融点１１５〜１１７℃の１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン−７−カルボニトリル２９．１ｇを得た。
【００８３】

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．０５〜３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１５〜４．２５（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ）
【００８４】
参考例４
１−アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン−７−カルボニトリル
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン−７−カルボニトリル１．４２ｇとアジ化ナトリウム０．３０ｇをジエチレングリコールモノエチルエーテル１．４ｍｌと水３．２ｍｌに溶かし、９０℃で撹拌下に９．５時間反応させた。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）で精製し、油状の１−アセチル−５−（２−アジドプロピル）インドリン−７−カルボニトリル１．１０ｇを得た。
【００８５】

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．６０〜３．７５（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ）
【００８６】
１−アセチル−５−（２−アジドプロピル）インドリン−７−カルボニトリル０．２０ｇをエタノール１６ｍｌに溶かし、５％パラジウム−硫酸バリウム１０２ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。触媒をろ去後ろ液を減圧下に濃縮乾固し、融点９４〜９６℃の１−アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン−７−カルボニトリル０．１８ｇを得た。
【００８７】

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．９Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．４Ｈｚ），３．０５〜３．２５（３Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ）
【００８８】
参考例５
１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
１−アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン−７−カルボニトリル１．３７ｇと１−（２−ブロモエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン１．５０ｇをエタノール６ｍｌに溶かし、炭酸水素ナトリウム０．４７ｇを加え、封管中９５℃で１２時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル／メタノール＝５／５／１）で精製後、ジエチルエーテル−ヘキサンで再結晶し、融点６４〜６５℃の１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル１．３０ｇを得た。
【００８９】

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．９Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ），２．９０〜３．２０（５Ｈ，ｍ），４．００〜４．２０（４Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８０〜７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ）
【００９０】
参考例６
１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
１−アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン−７−カルボニトリル１８．８５ｇとメタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル２４．３４ｇをエタノール１５５ｍｌに溶かし、炭酸水素ナトリウム７．８１ｇを加え２４時間加熱還流させた。反応液に水１ｌを加えジエチルエーテルで抽出したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、融点６４〜６５℃の１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル２３．４８ｇを得た。この物は参考例５で得られた化合物と物性が完全に一致した。
【００９１】
参考例７
（Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
（±）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル４．４６ｇをエタノール２０ｍｌに溶かし、（＋）−マンデル酸１．５２ｇを加え室温で放置後、析出結晶をろ取した。得られた結晶をメタノール−エタノール（３５ｍｌ／３５ｍｌ）、メタノール−エタノール（２８ｍｌ／１４ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）、メタノール（１３ｍｌ）より順次再結晶し、（Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリルと（＋）−マンデル酸の塩７４０ｍｇを得た。この塩を、酢酸エチル５０ｍｌと１０％炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌの混液に加え、室温で２時間反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、１０％炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、融点５７〜５９℃の（Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル４９４ｍｇを得た。
【００９２】
比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ −２１．３°（ｃ＝１．０２，ＭｅＯＨ）
【００９３】
この物のＮＭＲは参考例５で得られた化合物と完全に一致した。
【００９４】
参考例８
（Ｓ）−（＋）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
（±）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル３．８６ｇと（−）−マンデル酸１．２７ｇより、参考例７と同様にして融点５７〜５９℃の（Ｓ）−（＋）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル６８１ｍｇを得た。
【００９５】
比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ ＋２１．３°（ｃ＝１．０３，ＭｅＯＨ）
【００９６】
この物のＮＭＲは参考例５で得られた化合物と完全に一致した。
【００９７】
参考例９
１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル又はその光学活性体と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを常法に従い反応させることにより、以下の化合物を製造した。
１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
【００９８】

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．６Ｈｚ），２．８０〜３．１５（３Ｈ，ｍ），３．３０〜３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８５〜４．２０（５Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８０〜７．４０（６Ｈ，ｍ）
【００９９】
（−）−１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
【０１００】
比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ −４６．７°（ｃ＝１．１０，ＭｅＯＨ）
【０１０１】
この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物と完全に一致した。
【０１０２】
（＋）−１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
【０１０３】
比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ ＋４７．３°（ｃ＝１．１４，ＭｅＯＨ）
【０１０４】
この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物と完全に一致した。
【０１０５】
参考例１０
１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル又はその光学異性体をエタノール中水酸化ナトリウムを用いて常法に従い加水分解することにより、以下の化合物を製造した。５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
【０１０６】

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ），２．７０〜２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．３０〜３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８０〜４．１５（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８０〜７．１５（６Ｈ，ｍ）
【０１０７】
（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
【０１０８】
比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ −５６．６°（ｃ＝１．１４，ＭｅＯＨ）
【０１０９】
この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物と完全に一致した。
【０１１０】
（＋）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
【０１１１】
比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ ＋５５．２°（ｃ＝１．０９，ＭｅＯＨ）
【０１１２】
この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物と完全に一致した。
【０１１３】
参考例１１
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル又はその光学異性体を水酸化ナトリウムの存在下過酸化水素で処理し、シアノ基をカルバモイル基に変換することにより、以下の化合物を製造した。
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
【０１１４】

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．２５（３Ｈ，ｂｒ ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．４５〜３．１０（４Ｈ，ｍ），３．３０〜３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８０〜４．１５（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８０〜７．３０（６Ｈ，ｍ）
【０１１５】
（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
【０１１６】
比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ −３８．１°（ｃ＝１．１５，ＭｅＯＨ）
【０１１７】
この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物と完全に一致した。
【０１１８】
（＋）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
【０１１９】
比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ ＋４２．９°（ｃ＝１．１６，ＭｅＯＨ）
【０１２０】
この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物と完全に一致した。
【０１２１】
参考例１２
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド又はその光学異性体を塩基の存在下相当するアシル化剤を用いて常法によりアシル化することにより、以下の化合物を製造した。
【化１７】

【０１２２】
【表１】

【０１２３】
参考例１３
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド又はその光学異性体を塩基の存在下相当するアルキル化剤を用いて常法によりアルキル化することにより、以下の化合物を製造した。
【０１２４】
【化１８】

【０１２５】
【表２】

【０１２６】
【表３】

【０１２７】
参考例１４
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル−１−〔２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル〕インドリン−７−カルボキサミド
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド３１４ｍｇとｃｉｓ−ジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６１０８ｍｇをジオキサン２．９ｍｌに溶かし、炭酸カリウム４００ｍｇと４−ニトロベンゼンスルホン酸 ２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル７６４ｍｇを加え、８０℃で１０時間反応させた。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、油状の５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル−１−〔２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル〕インドリン−７−カルボキサミド１７４ｍｇを得た。
【０１２８】

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．１５〜１．３０（３Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．５Ｈｚ），２．７５〜３．０５（３Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．３０〜３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８５〜４．３５（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８０〜７．２０（５Ｈ，ｍ），７．４０〜７．５５（２Ｈ，ｍ）
【０１２９】
参考例１５
参考例１４とほぼ同様にアルキル化して表の化合物を製造した。
【０１３０】
【化１９】

【０１３１】
【表４】

【０１３２】
【表５】

【０１３３】
参考例１６
水酸基がシリル基により保護された相当する化合物を用いて、常法によりシリル基を除去することにより、以下の化合物を合成した。
【０１３４】
（Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）インドリン−７−カルボキサミド
【０１３５】

比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ −４０．６°（ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．２０〜１．３０（３Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７５〜１．８５（２Ｈ，ｍ），２．５５〜２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．００〜３．６０（６Ｈ，ｍ），３．６５〜４．１５（５Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５〜７．２０（６Ｈ，ｍ）
【０１３６】
（Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕−１−（２−ヒドロキシエチル）インドリン−７−カルボキサミド
【０１３７】

比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ −４３．１°（ｃ＝１．０１，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．１５〜１．３０（３Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），２．５５〜３．０５（５Ｈ，ｍ），３．１０〜３．６５（６Ｈ，ｍ），３．７５〜４．１０（４Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６５〜７．２０（７Ｈ，ｍ）
【０１３８】
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）インドリン−７−カルボキサミド
【０１３９】

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．２０〜１．３５（３Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．７５〜１．８５（２Ｈ，ｍ），２．５５〜２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．００〜３．６０（７Ｈ，ｍ），３．６５〜４．３０（５Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５〜７．２０（６Ｈ，ｍ）
【０１４０】
参考例１７
（Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル］酪酸アミド
（Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル］酪酸メチル１８７ｍｇをアンモニア飽和メタノール２ｍｌに溶かし、シアン化ナトリウム２ｍｇを加えたのち、封管中５０℃で７１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル／メタノール＝５／５／１）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル］酪酸アミド１４５ｍｇを得た。
【０１４１】

比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ −３９．７°（ｃ＝１．０１，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．１０〜１．５０（１２Ｈ，ｍ），１．８０〜２．００（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５０〜３．７０（１０Ｈ，ｍ），３．８０〜４．２０（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），５．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０〜７．３０（７Ｈ，ｍ）
【０１４２】
参考例１８
参考例１７と同様にして以下の化合物を合成した。
（Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル〕−Ｎ−メチル酪酸アミド
【０１４３】

比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ −３６．４°（ｃ＝１．０３，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．１０〜１．５０（１２Ｈ，ｍ），１．８０〜２．００（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０〜３．７０（１４Ｈ，ｍ），３．８０〜４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ），６．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７０〜７．１０（７Ｈ，ｍ）
【０１４４】
参考例１９
窒素原子がＢｏｃ基により保護されている相当する化合物を用いて、常法に従い保護基を除去することにより、表の化合物を製造した。
【０１４５】
【化２０】

【０１４６】
【表６】

【０１４７】
【表７】

【０１４８】
【表８】

【０１４９】
【表９】

【０１５０】
【表１０】

【０１５１】
参考例２０
相当する化合物を用い、常法に従い水酸基のアセチル化およびＢｏｃ保護基の除去を行い、以下の化合物を製造した。
（Ｒ）−（−）−１−（２−アセトキシエチル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
【０１５２】

比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ −１６．２°（ｃ＝１．０１，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ），２．９５〜３．１５（５Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０５〜４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５〜７．１０（６Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ）
【０１５３】
（Ｒ）−（−）−１−（３−アセトキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
【０１５４】

比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ −１３．２°（ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８５〜２．００（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ），２．９０〜３．１５（７Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０５〜４．１５（４Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．８５〜７．１５（６Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ）
【０１５５】
参考例２１
４−〔５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル〕酪酸ナトリウム塩
４−〔５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル〕酪酸エチル８８ｍｇをエタノール１ｍｌに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１８０μｌを加え室温で６時間反応させた。反応液を逆相シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／水＝１／１）で精製し、油状の４−〔５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル〕酪酸ナトリウム塩５１ｍｇを得た。
【０１５６】

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．９Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．９Ｈｚ），２．７０〜３．１０（７Ｈ，ｍ），３．１５〜３．３５（２Ｈ，ｍ），３．９０〜４．１５（４Ｈ，ｍ），６．８４（６Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ）
【０１５７】
参考例２２
参考例２１と同様に相当するエステル化合物を加水分解して、表の化合物を製造した。
【０１５８】
【化２１】

【０１５９】
【表１１】

【０１６０】
参考例２３
（Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル２．００ｇのイソプロパノール４．２ｍｌ溶液に、氷冷撹拌下濃塩酸４．２ｍｌをゆっくり滴下した。反応液を４０分間撹拌後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和したのち、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、融点１４４〜１４６℃の（Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド１．７０ｇを得た。
【０１６１】

比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ −１６．１°（ｃ＝１．２０，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ），２．９０〜３．１０（５Ｈ，ｍ），４．００〜４．２０（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５〜７．０５（４Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ）
【０１６２】
参考例２４
参考例２３と同様にして以下の化合物を製造した。
（Ｓ）−（＋）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド

比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ ＋１６．１°（ｃ＝１．１９，ＭｅＯＨ）
【０１６３】
この物のＮＭＲは参考例２３で得られた化合物と完全に一致した。
【０１６４】
参考例２５
（Ｒ）−（−）−１−（４−ヒドロキシブチル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−（−）−１−（４−ベンジルオキシブチル）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル］インドリン−７−カルボキサミド５２３ｍｇを塩化メチレン７．５ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下にトリフルオロ酢酸１．５ｍｌを滴下後、室温で４時間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、融点１０１〜１０２℃の（Ｒ）−（−）−１−（４−ベンジルオキシブチル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド３８８ｍｇを得た。
【０１６５】

比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ −１２．３°（ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５５〜１．８０（４Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．２Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．２Ｈｚ），２．９０〜３．１０（７Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０５〜４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５〜７．１０（５Ｈ，ｍ），７．２０〜７．４０（７Ｈ，ｍ）
【０１６６】
得られた（Ｒ）−（−）−１−（４−ベンジルオキシブチル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド２００ｍｇをエタノール３．３ｍｌに溶かし、１Ｎ 塩酸０．８ｍｌと１０％パラジウム炭素２０ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。触媒をろ去後ろ液を減圧下に濃縮し、残留物を水１２ｍｌに溶かし、炭酸ナトリウム１０６ｍｇを加え室温で一晩撹拌した。析出結晶をろ取し水洗後、５０℃減圧下に乾燥し、融点１１６〜１１８℃の（Ｒ）−（−）−１−（４−ヒドロキシブチル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド１６０ｍｇを得た。
【０１６７】

比旋光度： 〔α〕^２５ _Ｄ −１４．４°（ｃ＝１．０１，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５０〜１．８０（４Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ），２．８５〜３．１０（７Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．００〜４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５〜７．１５（６Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ）[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a phenol ether derivative or a salt thereof, which is useful as a pharmaceutical intermediate.
[0002]
More specifically, the present invention provides a compound of the general formula
[0003]
Embedded image

[0004]
(Wherein R is a hydrogen atom, a 2-hydroxyethyl group, a 2-bromoethyl group, a 2- (4-nitrobenzenesulfonyloxy) ethyl group or a 2-methanesulfonyloxyethyl group). A general formula having a urethral smooth muscle contraction inhibitory effect, reducing intraurethral pressure without causing a strong blood pressure lowering effect or orthostatic hypotension, and useful as a therapeutic agent for dysuria
[0005]
Embedded image

[0006]
(R in the formula¹Is an aliphatic which may have one or more halogen atoms, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a cycloalkyl group or an aryl group and may have an unsaturated bond as a substituent. An acyl group, a hydroxyalkyl group, an aliphatic acyloxyalkyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl-substituted lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a mono- or dialkyl-substituted carbamoyl group or a lower group having a cyano group as a substituent; An alkyl group, an aromatic acyl group optionally having one or more halogen atoms as a substituent, a furoyl group or a pyridylcarbonyl group;²Is a cyano group or a carbamoyl group) and an intermediate for producing a pharmacologically acceptable salt thereof.
[0007]
[Prior art]
Prazosin hydrochloride (1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- (2-furoyl) piperazine hydrochloride) is commercially available as a therapeutic agent for dysuria having an effect of lowering urethral pressure. Since prazosin also has a blood pressure lowering effect at the same time, for example, side effects of causing orthostatic hypotension have been reported, and there have been pointed out problems in use, such as the need for patients, especially the elderly, to be cautiously taking them. ing. Therefore, in order to reduce the blood pressure lowering effect, which is a side effect of a therapeutic agent for dysuria having a main effect of lowering the intraurethral pressure, it selectively suppresses the contraction of urethral smooth muscle, and has a strong blood pressure lowering effect or orthostatic hypotension. There has been a strong demand for the development of a new type of therapeutic agent for dysuria which does not cause dysfunction.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
The indoline derivative represented by the general formula (II) is a novel compound which has not been reported to have any selective urethral smooth muscle contraction inhibitory action and is not described in the literature, and has little effect on blood pressure. It is useful as a therapeutic agent for dysuria which does not cause strong blood pressure lowering action or orthostatic hypotension. An object of the present invention is to provide a production intermediate useful for producing a novel indoline derivative represented by the general formula (II).
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to find a compound that has a selective urethral smooth muscle contraction inhibitory action and is useful as a therapeutic agent for dysuria. As a result, certain indoline derivatives represented by the general formula (II) are Based on the finding that a strong urethral pressure lowering action is exerted and the blood pressure lowering action is moderated, it was found that the phenol ether derivative represented by the general formula (I) is useful as an intermediate for the production thereof, and Invented the invention.
[0010]
In the compound represented by the general formula (II), lower alkyl is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and hydroxyalkyl has a hydroxyl group, provided that the hydroxyl group is A linear or branched alkyl having 2 to 6 carbon atoms, which is present at a position other than the α-position, a lower alkoxy is a linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and a cycloalkyl is It refers to a 5- to 7-membered cyclic alkyl, respectively. In addition, aryl is an aromatic hydrocarbon such as phenyl and naphthyl, aromatic acyl is acyl of a carboxylic acid having an aryl having the same meaning as described above, and aliphatic acyl which may have an unsaturated bond is carbon. The acyl of a linear or branched alkyl carboxylic acid having 2 to 7 carbon atoms or a linear or branched alkenyl carboxylic acid having 3 to 7 carbon atoms is defined as aliphatic acyloxyalkyl. Having a hydroxyl group substituted with a group, provided that the aliphatic acyloxy group is an alkylcarbonyloxyalkyl having 4 to 13 carbon atoms, which is present at a position other than the α-position. Further, furoyl refers to 2-furoyl and 3-furoyl, pyridylcarbonyl refers to 2-pyridylcarbonyl, 3-pyridylcarbonyl and 4-pyridylcarbonyl, and halogen atoms refer to fluorine, chlorine, bromine and the like, respectively. .
[0011]
The phenol ether derivative of the present invention represented by the general formula (I) is a novel compound and can be produced as follows.
[0012]
That is, the compound of the present invention is obtained by decomposing 1-methoxy-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene with boron tribromide or the like to obtain 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenol. And, if desired, reacting with 1,2-dibromoethane or reacting with ethyl bromoacetate, then reducing using lithium aluminum hydride or the like to obtain 2- [2- (2,2,2- [Trifluoroethoxy) phenoxy] ethanol and, if desired, can be produced by reacting with 4-nitrobenzenesulfonyl chloride or methanesulfonyl chloride. Among the thus-obtained compounds of the present invention, a compound that can be derived into a salt can be converted to a salt by a conventional method.
[0013]
The compound of the present invention can be derived into the indoline derivative of the general formula (II) useful as a therapeutic agent for dysuria by the following method. For example, 1- (2-bromoethoxy) -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene, 2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl 4-nitrobenzenesulfonate Or 2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl methanesulfonate or a salt thereof is represented by the formula
[0014]
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[0015]
With a compound represented by the formula
[0016]
Embedded image

[0017]
The compound represented by the general formula obtained by Boc-forming with a Boc-forming reagent, deacetylating under alkaline conditions, and then, if desired, treating with hydrogen peroxide in the presence of alkali hydroxide
[0018]
Embedded image

[0019]
(In the formula, Boc is a tert-butoxycarbonyl group;³Is a cyano group or a carbamoyl group) and a compound represented by the general formula
[0020]
R⁴OH (VI)
[0021]
(R in the formula⁴May have one or more halogen atoms, a hydroxyl group protected by a protecting group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a cycloalkyl group or an aryl group as a substituent, and may have an unsaturated bond. An aliphatic acyl group, an aromatic acyl group optionally having one or more halogen atoms as a substituent, a furoyl group or a pyridylcarbonyl group) or a reactive functional group thereof. If necessary, the derivative is reacted with a condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1,1'-carbonyldiimidazole, phosphorus oxychloride or phosphorus trichloride;
[0022]
R⁵-A (VII)
[0023]
(R in the formula⁵Has a hydroxyalkyl group, an aliphatic acyloxyalkyl group protected by a protecting group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl-substituted lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a mono- or dialkyl-substituted carbamoyl group or a cyano group as a substituent Is a lower alkyl group, and A is a halogen atom, a 4-nitrobenzenesulfonyloxy group or a methanesulfonyloxy group), and if necessary, the protecting group of the hydroxyl group is removed according to a conventional method. Or after hydrolysis according to a conventional method, and further, if necessary, O-acylation or benzylation, and then removing the Boc group of the obtained compound with a reagent such as trifluoroacetic acid, or converting the obtained compound. It can be produced by treating with concentrated hydrochloric acid.
[0024]
In the above production method, examples of the reactive functional derivative of a carboxylic acid include an acid halide, an acid anhydride, a mixed acid anhydride, an active ester, and an active amide.
[0025]
Among the compounds of the general formula (II),
[0026]
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[0027]
Can be produced by treating the compound represented by the general formula (IV) with concentrated hydrochloric acid.
[0028]
Among the compounds of the above general formula (II),
[0029]
Embedded image

[0030]
(R in the formula⁶Is a hydroxyalkyl group, an aliphatic acyloxyalkyl group or a lower alkoxy group having a lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl-substituted lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group or a mono- or dialkyl-substituted carbamoyl group as a substituent. The compound represented by the general formula (V) can be produced from the compound of the general formula (V) by the method described above.
[0031]
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[0032]
(R in the formula⁷Is a hydroxyalkyl group, an aliphatic acyloxyalkyl group protected by a protecting group or a lower alkyl group having a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl-substituted lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group or a mono- or dialkyl-substituted carbamoyl group as a substituent. And Boc has the same meaning as described above), and the resulting compound is treated with hydrogen peroxide in the presence of an alkali hydroxide, and then the obtained compound is, if necessary, protected with a hydroxyl-protecting group. Removed, hydrolyzed, and then, if necessary, benzylated with a benzylating agent, esterified with a lower alcohol according to a conventional method, aliphatic carboxylic acid or a reactive functional derivative thereof. , And then treated with a reagent such as trifluoroacetic acid. It can be prepared by removing the c group.
[0033]
Among the compounds of the above general formula (II),
[0034]
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[0035]
(R in the formula⁸Is a hydroxyalkyl group, an aliphatic acyloxyalkyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl-substituted lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a mono- or dialkyl-substituted carbamoyl group or a lower alkyl group having a cyano group as a substituent Is a compound represented by the general formula
[0036]
Embedded image

[0037]
(R in the formula⁵Has the same meaning as described above), 1- (2-bromoethoxy) -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene, 4-nitrobenzenesulfonic acid 2- [2- ( Reaction with 2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl or 2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl methanesulfonate to remove a hydroxyl-protecting group, if necessary Alternatively, it can be produced by hydrolyzing the obtained compound and, if necessary, O-acylating or benzylating the obtained compound.
[0038]
The compound represented by the general formula (III) used in the above production method is represented by the formula
[0039]
Embedded image

[0040]
Is reacted with 2-bromopropionic halide in the presence of a Lewis acid or under the same conditions as described above, and then reacted with a propionic halide, for example, using a brominating agent such as pyrrolidone trihydrobromide. Formula obtained by bromination
[0041]
Embedded image

[0042]
By reducing the compound represented by the formula with a reducing agent such as triethylsilane,
[0043]
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[0044]
After conversion to the compound represented by, nitration by a conventional method, then treated under a hydrogen stream, for example, using a catalyst such as platinum oxide, and further performed a Sandmeyer reaction using copper cyanide, the formula
[0045]
Embedded image

[0046]
Can be produced by reacting with sodium azide and then reducing the resulting azide compound.
[0047]
The compounds represented by the above general formulas (VI), (VII) and (X) used as starting materials in the above production method can be obtained as commercial products or can be produced by known methods.
[0048]
The compound represented by the general formula (IX) used in the above production method is prepared by reacting the compound represented by the formula (III) with a Boc-forming reagent.
[0049]
Embedded image

[0050]
(Boc in the formula has the same meaning as described above), and then deacetylated under alkaline conditions, treated with hydrogen peroxide in the presence of an alkali hydroxide, and obtained. The compound can be produced by reacting the compound represented by the general formula (VII) and removing the Boc group with a reagent such as trifluoroacetic acid.
[0051]
The compound of the above general formula (II) obtained in the in vitro test using the urethra of rabbits was approximately 5 × 10^-11~ 4 × 10^-810 at M concentration^-5M showed an activity of suppressing phenylephrine-induced contraction by 50%. For example, (R) -1-butyryl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide is 3.1 × 10^-9The M concentration showed 50% inhibitory activity. Further, in an in vivo test using a rat, which was carried out by a method based on the test of Kitada Shinichiro et al. (J. Smooth Muscle Res., 27 (4), 254 (1991)), the above-mentioned general formula (II) was used. The compound showed an activity of inhibiting phenylephrine (30 μg / kg) -induced increase in intraurethral pressure by 50% at doses of approximately 0.5-60 μg / kg. For example, (R) -1-butyryl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide is 1.3 μg / kg. And (R) -1- (3-hydroxypropyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide is It showed 50% inhibitory activity at 1.3 μg / kg. Similarly, a test was performed on prazosin hydrochloride, which is currently used for the treatment of dysuria, and the same effect was confirmed at 4.0 μg / kg.
[0052]
In a normal in vivo blood pressure measurement test in rats to which a test compound was intravenously administered through the femoral vein, prazosin hydrochloride showed a 10% blood pressure lowering effect at about 2 μg / kg, whereas the general formula The compound (II) showed a 10% blood pressure lowering effect at about 10 to 100 μg / kg. For example, (R) -1-butyryl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide is about 34 μg / kg. And (R) -1- (3-hydroxypropyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide is A similar effect was exhibited at about 26 μg / kg. As described above, the compound of the present invention has a strong inhibitory action on urethral smooth muscle contraction and generally has a slight effect on lowering blood pressure as compared with the action of reducing intraurethral pressure, The blood pressure lowering effect at a dose that exerts an inhibitory effect is extremely moderate. For example, when compared to prazosin hydrochloride, its effect on urethral smooth muscle shows several times better selectivity for blood vessels, and some compounds show excellent selectivity of 10 to 100 times or more, It is a very useful compound as a therapeutic agent for dysuria which does not cause strong hypotension or orthostatic hypotension.
[0053]
The compound of the general formula (II) has at least one asymmetric carbon, and each of the asymmetric carbons has two configurations of (R) configuration and (S) configuration. Can also be used, and mixtures thereof can also be used. Among the compounds of the general formula (II), those having an unsaturated bond have geometrical isomers of E and Z, and any of them can be used. Among these compounds, compounds that have a lower blood pressure lowering effect than an intraurethral pressure lowering effect, that is, compounds having high selectivity for urethral smooth muscle are preferred.
[0054]
The compound represented by the general formula (II) has three substituents, and the substituent R¹Is an aliphatic acyl group, a hydroxyalkyl group, an aliphatic acyloxyalkyl group optionally having a carboxy group as a substituent, a lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group or an aryl-substituted lower alkoxycarbonyl group as a substituent Is preferably a lower alkyl group which may have a substituent R²Is preferably a carbamoyl group, specifically, 1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide , 1-butyryl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide, 1- (3-ethoxycarbonylpropyl)- 5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide, 4- [5- [2- [2- [2- ( 2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] -7-carbamoylindolin-1-yl] butyric acid, 1- (3-methoxypropyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide, 1- (4-hydroxybutyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide, 1- (3-hydroxypropyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide and the like.
[0055]
Particularly preferred compounds include, for example, 1-butyryl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide, (3-ethoxycarbonylpropyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide, 1- (3-methoxypropyl ) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide, 1- (3-hydroxypropyl) -5- [2 -[2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide, (R) 1-butyryl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide, (R) -1- (3-ethoxycarbonyl Propyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide, (R) -1- (3-methoxypropyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide, and (R) -1- (3-hydroxypropyl)- 5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide That.
[0056]
The indoline derivative represented by the general formula (II) can be converted into a pharmacologically acceptable salt according to a conventional method, and a compound having two basic nitrogen atoms is a mono- or diacid addition salt. It can be.
[0057]
As a pharmacologically acceptable salt, for example, a compound having a carboxy group can be converted to a salt with an inorganic base such as sodium, potassium, calcium and the like, and a salt with an organic amine such as morpholine and piperidine. . When the compound R is a compound in which the substituent R is a substituted or unsubstituted acyl group or a furoyl group, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfone Acid, acetic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, 2,4-dimethylbenzenesulfonic acid, 2,5-dimethylbenzenesulfonic acid, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid, (+)-camphorsulfonic acid, ( -)-Camphorsulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 1-butanesulfonic acid, fumaric acid, glutamic acid, aspartic acid and the like can be converted into monoacid addition salts. Further, among the compounds, compounds in which the substituent R is a substituted alkyl group or a pyridylcarbonyl group include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 2,4- Dimethylbenzenesulfonic acid, 2,5-dimethylbenzenesulfonic acid, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid, (+)-camphorsulfonic acid, (−)-camphorsulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalene It can be converted to a mono- or di-acid addition salt with sulfonic acid, 1-butanesulfonic acid, or the like, or a mono-acid addition salt with acetic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, glutamic acid, aspartic acid, and the like. These pharmacologically acceptable salts also have a selective inhibitory action on urethral smooth muscle contraction like the free form, and as a therapeutic agent for dysuria without causing a strong blood pressure lowering action or orthostatic hypotension Useful.
[0058]
When the indoline derivative represented by the general formula (II) and its salt are used for actual treatment, it is orally or parenterally used as a suitable pharmaceutical composition, for example, as a tablet, powder, granule, capsule, injection or the like. Is administered. These pharmaceutical compositions can be prepared by pharmaceutical methods performed in general preparation.
[0059]
The dose is appropriately determined depending on the sex, age, body weight, degree of symptoms, etc. of the target patient. In the case of oral administration, it is generally 0.5 to 500 mg per adult per day, and in the case of parenteral administration, it is generally 1 adult. It is administered in the range of 0.05-100 mg per day.
[0060]
【Example】
The content of the present invention will be described in more detail in the following Reference Examples and Examples. In addition, the melting points of the compounds in each Reference Example and Examples are all uncorrected.
[0061]
Example 1
2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenol
150 mg of 2-methoxyphenol, 584 mg of 2,2,2-trifluoroethyl iodide and 400 mg of potassium carbonate were added to 10 ml of dry dimethylformamide, and reacted at 130 ° C. for 6 hours with vigorous stirring. Water was added to the reaction solution, extracted with diethyl ether, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel medium pressure liquid column chromatography (eluent: hexane / chloroform = 5/2) to give oily 1-methoxy-2- (2,2,2- 179 mg of (trifluoroethoxy) benzene were obtained.
[0062]
NMR (CDCl₃)
δ: 3.87 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 8.4 Hz), 6.85 to 7.10 (4H, m)
[0063]
3.83 g of 1-methoxy-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene was dissolved in 50 ml of dry methylene chloride, and 3.1 ml of boron tribromide was added dropwise with stirring under ice-cooling, followed by a reaction for 30 minutes. . The reaction solution was poured into 500 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with diethyl ether, washed with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel medium pressure liquid column chromatography (elution solvent: hexane / diethyl ether = 20/1) to give 2- (2,2,2) having a melting point of 49 to 50 ° C. 2.37 g of (trifluoroethoxy) phenol were obtained.
[0064]
IR (KBr): νOH 3310cm^-1
NMR (CDCl₃)
δ: 4.42 (2H, q, J = 7.9 Hz), 5.53 (1H, s), 6.80 to 7.10 (4H, m)
[0065]
Example 2
1- (2-bromoethoxy) -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene
2.85 g of 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenol and 1.68 ml of 1,2-dibromoethane were added to a solution of 0.63 g of sodium hydroxide in 15 ml of water, and reacted at 120 ° C. for 8 hours with stirring. I let it. 1.3 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution, extracted with diethyl ether, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel medium pressure liquid column chromatography (eluent: hexane / diethyl ether = 5/1) to give oily 1- (2-bromoethoxy) -2- ( 1.78 g of (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene was obtained.
[0066]
NMR (CDCl₃)
δ: 3.67 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.43 (2H, q, J = 8.2 Hz), 6.90 ~ 7.20 (4H, m)
[0067]
Example 3
2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethanol
200 mg of 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenol was dissolved in 2 ml of dry dimethylformamide, 138 μl of ethyl bromoacetate and 216 mg of potassium carbonate were added, and the mixture was reacted with stirring for 1 hour at room temperature and 1 hour at 60 ° C. . Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 270 mg of oily ethyl 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxyacetate.
[0068]
IR (neat): νC = O 1760cm^-1
NMR (CDCl₃)
δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.68 (2H, s), 6.85 to 7.10 (4H, m)
[0069]
A solution of 270 mg of ethyl 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxyacetate in 3 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise to a suspension of 79 mg of lithium aluminum hydride in 1 ml of dry tetrahydrofuran under ice-cooling and stirring. Allowed to react for minutes. Anhydrous sodium sulfate was added to the reaction solution, and water was added dropwise with stirring, and then insolubles were removed by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel medium pressure liquid column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 2/1) to give oily 2- [2- (2,2,2- 213 mg of (trifluoroethoxy) phenoxy] ethanol were obtained.
[0070]
IR (neat): νOH 3400cm^-1
NMR (CDCl₃)
δ: 2.24 (1H, brs), 3.90 to 4.00 (2H, m), 4.10 to 4.15 (2H, m), 4.39 (2H, q, J = 8. 3 Hz), 6.90-7.10 (4H, m)
[0071]
Example 4
2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl methanesulfonate
210 mg of 2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethanol was dissolved in 1 ml of methylene chloride, and 186 μl of triethylamine and 83 μl of methanesulfonyl chloride were added under ice-cooling and stirring, followed by reaction at room temperature for 30 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, extracted with diethyl ether, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel medium pressure liquid column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain methanesulfonic acid 2 having a melting point of 40.5 to 42.0 ° C. 273 mg of-[2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl were obtained.
[0072]
IR (KBr): νSO₂  1350, 1120cm^-1
NMR (CDCl₃)
δ: 3.12 (3H, s), 4.25 to 4.30 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 8.3 Hz), 4.55 to 4.65 (2H, m) ), 6.90-7.10 (4H, m)
[0073]
Reference Example 1
1-acetyl-5- (2-bromopropyl) indoline
1.65 g of 1-acetyl-5-propionylindoline was dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran, 5 drops of concentrated sulfuric acid and 4.14 g of pyrrolidone tribromide were added, and the mixture was reacted at room temperature for 16 hours. The filtrate was concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethanol to obtain 1.78 g of 1-acetyl-5- (2-bromopropionyl) indoline having a melting point of 140 to 142 ° C.
[0074]
IR (KBr): νC = O 1675, 1660 cm^-1
NMR (CDCl₃)
δ: 1.89 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.27 (3H, s), 3.26 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.14 (2H, t, J) = 8.4 Hz), 5.27 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.87 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (1H) , D, J = 8.4 Hz)
[0075]
210 g of 1-acetyl-5- (2-bromopropionyl) indoline is dissolved in 700 ml of trifluoroacetic acid, 190 g of triethylsilane is added over 30 minutes under ice-cooling and stirring, and then 30 minutes under ice-cooling and then 1 hour at room temperature. Allowed to react for hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was poured into water 21, 500 ml of hexane was added, and the mixture was stirred. The insolubles were collected by filtration, washed with hexane, and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 153 g of 1-acetyl-5- (2-bromopropyl) indoline having a melting point of 124 to 126 ° C.
[0076]
IR (KBr): νC = O 1652cm^-1
NMR (CDCl₃)
δ: 1.68 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.22 (3H, s), 2.95 to 3.10 (1H, m), 3.10 to 3.25 (3H, m ), 4.06 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 6.90-7.05 (2H, m), 8.13 (1H, d) , J = 8.9 Hz)
[0077]
Reference Example 2
1-acetyl-5- (2-bromopropyl) -7-nitroindoline
153 g of 1-acetyl-5- (2-bromopropyl) indoline was dissolved in 240 ml of acetic acid, and 120 ml of fuming nitric acid was added over 1 hour under ice-cooling and stirring, followed by reaction at room temperature for 30 minutes. After the reaction solution was slowly poured into ice water, insolubles were collected by filtration, dissolved in 1.5 l of benzene, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to obtain 155 g of 1-acetyl-5- (2-bromopropyl) -7-nitroindoline having a melting point of 119 to 120 ° C.
[0078]
IR (KBr): νC = O 1680cm^-1
NMR (CDCl₃)
δ: 1.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.26 (3H, s), 3.10 to 3.15 (2H, m), 3.22 (2H, t, J = 8) 0.0Hz), 4.20 to 4.30 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.49 (1H, s)
[0079]
Reference Example 3
1-acetyl-5- (2-bromopropyl) indoline-7-carbonitrile
50 g of 1-acetyl-5- (2-bromopropyl) -7-nitroindoline was dissolved in 1.5 l of ethanol, 2.5 g of platinum oxide was added, and the mixture was stirred at room temperature under a normal pressure hydrogen atmosphere for 4 hours. After removing the catalyst by filtration, the solution was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 45 g of 1-acetyl-7-amino-5- (2-bromopropyl) indoline.
[0080]
NMR (CDCl₃)
δ: 1.66 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.29 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J = 13.9, 7.7 Hz), 3.02 (2H) , T, J = 7.8 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 13.9, 6.6 Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.20-4. 30 (1H, m), 4.81 (2H, brs), 6.40 (1H, s), 6.47 (1H, s)
[0081]
59.4 g of 1-acetyl-7-amino-5- (2-bromopropyl) indoline is dissolved in 50 ml of 28% hydrochloric acid under ice-cooling, and an aqueous solution of 16.2 g of sodium nitrite is maintained while maintaining the internal temperature at 0 to 5 ° C. 40 ml was added and reacted for 1 hour. Sodium carbonate was added to the reaction solution under ice cooling and stirring to adjust the pH to 7.
[0082]
Meanwhile, 17.9 g of copper cyanide was suspended in 150 ml of water, 32 g of sodium cyanide was added little by little at room temperature, 150 ml of toluene was added, and the mixture was stirred at 75 ° C for 30 minutes. To this, the previously prepared diazonium salt was added and reacted at 75 ° C. with stirring for 2 hours. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 3/2) to give 1-acetyl-5- (2-bromopropyl) having a melting point of 115 to 117 ° C. ) 29.1 g of indoline-7-carbonitrile were obtained.
[0083]

NMR (CDCl₃)
δ: 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.32 (3H, s), 3.05 to 3.10 (2H, m), 3.15 (2H, t, J = 8) 2.0 Hz), 4.15 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.15 to 4.25 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.31 (1H, s)
[0084]
Reference example 4
1-acetyl-5- (2-aminopropyl) indoline-7-carbonitrile
Dissolve 1.42 g of 1-acetyl-5- (2-bromopropyl) indoline-7-carbonitrile and 0.30 g of sodium azide in 1.4 ml of diethylene glycol monoethyl ether and 3.2 ml of water, and stir at 90 ° C. The reaction was performed for 9.5 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with methylene chloride, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel medium pressure liquid column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 3/1) to give oily 1-acetyl-5- (2-azidopropyl). 1.10 g of indoline-7-carbonitrile were obtained.
[0085]

NMR (CDCl₃)
δ: 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.32 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.15 (2H, t, J) = 7.9 Hz), 3.60 to 3.75 (1H, m), 4.16 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, s), 7.30 (1H, s) )
[0086]
0.20 g of 1-acetyl-5- (2-azidopropyl) indoline-7-carbonitrile was dissolved in 16 ml of ethanol, 102 mg of 5% palladium-barium sulfate was added, and the mixture was stirred at room temperature under a normal pressure hydrogen atmosphere for 8 hours. After filtering off the catalyst, the solution was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 0.18 g of 1-acetyl-5- (2-aminopropyl) indoline-7-carbonitrile having a melting point of 94 to 96 ° C.
[0087]

NMR (CDCl₃)
δ: 1.11 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.32 (3H, s), 2.51 (1H, dd, J = 13.4, 7.9 Hz), 2.67 (1H) , Dd, J = 13.4, 5.4 Hz), 3.05 to 3.25 (3H, m), 4.15 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, s) , 7.30 (1H, s)
[0088]
Reference example 5
1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile
1.37 g of 1-acetyl-5- (2-aminopropyl) indoline-7-carbonitrile and 1.50 g of 1- (2-bromoethoxy) -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene were added to ethanol. The solution was dissolved in 6 ml, and 0.47 g of sodium hydrogencarbonate was added, followed by reaction at 95 ° C. for 12 hours in a sealed tube. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel medium pressure liquid column chromatography (elution solvent: methylene chloride / diethyl ether / methanol = 5/5/1) and recrystallized from diethyl ether-hexane. 1.30 g of 1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile having a melting point of 64-65 ° C. was obtained. Was.
[0089]

NMR (CDCl₃)
δ: 1.06 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.31 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J = 13.2, 6.9 Hz), 2.75 (1H) , Dd, J = 13.2, 6.4 Hz), 2.90 to 3.20 (5H, m), 4.00 to 4.20 (4H, m), 4.33 (2H, q, J = 8.4 Hz), 6.80 to 7.20 (4H, m), 7.24 (1H, s), 7.30 (1H, s)
[0090]
Reference Example 6
1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile
18.85 g of 1-acetyl-5- (2-aminopropyl) indoline-7-carbonitrile and 24.34 g of 2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl methanesulfonate were added to 155 ml of ethanol. And 7.81 g of sodium hydrogen carbonate was added thereto, and the mixture was refluxed for 24 hours. 1 l of water was added to the reaction solution, extracted with diethyl ether, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: chloroform / methanol = 10/1). 1-Acetyl-5- [2- [2 23.48 g of-[2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile was obtained. This product had completely the same physical properties as the compound obtained in Reference Example 5.
[0091]
Reference Example 7
(R)-(-)-1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile
4.46 g of (±) -1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile was added to 20 ml of ethanol. After dissolving, 1.52 g of (+)-mandelic acid was added and the mixture was left at room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized sequentially from methanol-ethanol (35 ml / 35 ml), methanol-ethanol (28 ml / 14 ml), methanol (15 ml), and methanol (13 ml) to give (R)-(-)-1-acetyl- 740 mg of a salt of 5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile and (+)-mandelic acid were obtained. This salt was added to a mixture of 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of a 10% aqueous solution of sodium carbonate, and reacted at room temperature for 2 hours. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed with a 10% aqueous solution of sodium carbonate and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give (R)-(-)-1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy) having a melting point of 57 to 59 ° C. [Ethylamino] propyl] indolin-7-carbonitrile (494 mg) was obtained.
[0092]
Specific rotation: [α]²⁵ _D  −21.3 ° (c = 1.02, MeOH)
[0093]
The NMR of this product completely coincided with the compound obtained in Reference Example 5.
[0094]
Reference Example 8
(S)-(+)-1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-tolylethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile
3.86 g of (±) -1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile and (−) -From 1.27 g of mandelic acid, (S)-(+)-1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2 -Trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile (681 mg) was obtained.
[0095]
Specific rotation: [α]²⁵ _D  + 21.3 ° (c = 1.03, MeOH)
[0096]
The NMR of this product completely coincided with the compound obtained in Reference Example 5.
[0097]
Reference Example 9
1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile or its optically active compound and di-tert-dicarbonate The following compounds were produced by reacting -butyl according to a conventional method.
1-acetyl-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile
[0098]

NMR (CDCl₃)
δ: 1.27 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.43 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 13.8, 6) 2.6 Hz), 2.80-3.15 (3H, m), 3.30-3.60 (2H, m), 3.85-4.20 (5H, m), 4.36 (2H, q) , J = 8.3 Hz), 6.80-7.40 (6H, m)
[0099]
(-)-1-acetyl-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile
[0100]
Specific rotation: [α]²⁵ _D  -46.7 ° (c = 1.10, MeOH)
[0101]
The NMR of this product was completely consistent with the racemic compound described above.
[0102]
(+)-1-acetyl-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile
[0103]
Specific rotation: [α]²⁵ _D  + 47.3 ° (c = 1.14, MeOH)
[0104]
The NMR of this product was completely consistent with the racemic compound described above.
[0105]
Reference example 10
1-acetyl-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile or optical isomers thereof The compound was hydrolyzed with sodium hydroxide in ethanol according to a conventional method to produce the following compound. 5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile
[0106]

NMR (CDCl₃)
δ: 1.24 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 13.8, 6.7 Hz), 2.70 to 2. .95 (1H, m), 3.01 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.30 to 3.55 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 8.4 Hz) , 3.80-4.15 (3H, m), 4.36 (2H, q, J = 8.4 Hz), 6.80-7.15 (6H, m)
[0107]
(-)-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile
[0108]
Specific rotation: [α]²⁵ _D  -56.6 ° (c = 1.14, MeOH)
[0109]
The NMR of this product was completely consistent with the racemic compound described above.
[0110]
(+)-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile
[0111]
Specific rotation: [α]²⁵ _D  + 55.2 ° (c = 1.09, MeOH)
[0112]
The NMR of this product was completely consistent with the racemic compound described above.
[0113]
Reference Example 11
Hydroxylation of 5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile or its optical isomer The following compound was prepared by treating with hydrogen peroxide in the presence of sodium to convert a cyano group to a carbamoyl group.
5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide
[0114]

NMR (CDCl₃)
δ: 1.25 (3H, br s), 1.41 (9H, s), 2.45 to 3.10 (4H, m), 3.30 to 3.55 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.80-4.15 (3H, m), 4.36 (2H, q, J = 8.4 Hz), 5.50 (1H, brs), 6.20 (1H, brs), 6.80-7.30 (6H, m)
[0115]
(-)-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide
[0116]
Specific rotation: [α]²⁵ _D  -38.1 ° (c = 1.15, MeOH)
[0117]
The NMR of this product was completely consistent with the racemic compound described above.
[0118]
(+)-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide
[0119]
Specific rotation: [α]²⁵ _D  + 42.9 ° (c = 1.16, MeOH)
[0120]
The NMR of this product was completely consistent with the racemic compound described above.
[0121]
Reference Example 12
5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide or an optical isomer thereof in the presence of a base The following compounds were prepared by acylation using a corresponding acylating agent below by a conventional method.
Embedded image

[0122]
[Table 1]

[0123]
Reference Example 13
5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide or an optical isomer thereof in the presence of a base The following compounds were prepared by alkylation using a corresponding alkylating agent according to a conventional method.
[0124]
Embedded image

[0125]
[Table 2]

[0126]
[Table 3]

[0127]
Reference Example 14
5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl-1- [2- (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl] Indoline-7-carboxamide
314 mg of 5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide and cis-dicyclohexano-18 -Crown-6108mg was dissolved in dioxane 2.9ml, potassium carbonate 400mg and 2- (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl 4-nitrobenzenesulfonate 764mg were added and reacted at 80 ° C for 10 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel medium pressure liquid column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to give oily 5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl]. 174 mg of 2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl-1- [2- (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl] indoline-7-carboxamide was obtained.
[0128]

NMR (CDCl₃)
δ: 0.07 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.15 to 1.30 (3H, m), 1.40 (9H, s), 2.65 (1H, dd, J = 13.2, 5.5 Hz), 2.75 to 3.05 (3H, m), 3.15 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.30 to 3.60 (4H, m ), 3.79 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.85-4.35 (3H, m), 4.36 (2H, q, J = 8.6 Hz), 5.51 (1H) , Brs), 6.80-7.20 (5H, m), 7.40-7.55 (2H, m)
[0129]
Reference Example 15
Alkylation was performed in substantially the same manner as in Reference Example 14 to produce the compounds shown in the table.
[0130]
Embedded image

[0131]
[Table 4]

[0132]
[Table 5]

[0133]
Reference Example 16
The following compound was synthesized by removing the silyl group by a conventional method using the corresponding compound in which the hydroxyl group was protected by the silyl group.
[0134]
(R)-(-)-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] -1- (3- (Hydroxypropyl) indoline-7-carboxamide
[0135]

Specific rotation: [α]²⁵ _D  -40.6 ° (c = 1.00, MeOH)
NMR (CDCl₃)
δ: 1.20 to 1.30 (3H, m), 1.38 (9H, s), 1.75 to 1.85 (2H, m), 2.55 to 2.90 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.00 to 3.60 (6H, m), 3.65 to 4.15 (5H, m), 4.36 (2H, q, J = 8.4 Hz), 5.67 (1H, br s), 6.62 (1H, br s), 6.85 to 7.20 (6H, m)
[0136]
(R)-(-)-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] -1- (2- (Hydroxyethyl) indoline-7-carboxamide
[0137]

Specific rotation: [α]²⁵ _D  −43.1 ° (c = 1.01, MeOH)
NMR (CDCl₃)
δ: 1.15 to 1.30 (3H, m), 1.38 (9H, s), 2.55 to 3.05 (5H, m), 3.10 to 3.65 (6H, m), 3.75-4.10 (4H, m), 4.36 (2H, q, J = 8.4 Hz), 5.61 (1H, brs), 6.65-7.20 (7H, m)
[0138]
5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] -1- (3-hydroxypropyl) indoline-7-carboxamide
[0139]

NMR (CDCl₃)
δ: 1.20 to 1.35 (3H, m), 1.37 (9H, s), 1.75 to 1.85 (2H, m), 2.55 to 2.90 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.00 to 3.60 (7H, m), 3.65 to 4.30 (5H, m), 4.36 (2H, q, J = 8.4 Hz), 5.73 (1H, s), 6.64 (1H, brs), 6.85 to 7.20 (6H, m)
[0140]
Reference Example 17
(R)-(-)-4- [5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] -7- Carbamoylindolin-1-yl] butyric amide
(R)-(-)-4- [5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] -7- After dissolving 187 mg of methyl carbamoylindolin-1-yl] butyrate in 2 ml of ammonia-saturated methanol, adding 2 mg of sodium cyanide, the mixture was stirred at 50 ° C. for 71 hours in a sealed tube. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel medium pressure liquid column chromatography (eluent: methylene chloride / diethyl ether / methanol = 5/5/1) to give oily (R)-(-). -4- [5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] -7-carbamoylindoline-1-yl] 145 mg of butyric amide were obtained.
[0141]

Specific rotation: [α]²⁵ _D  -39.7 ° (c = 1.01, MeOH)
NMR (CDCl₃)
δ: 1.10 to 1.50 (12H, m), 1.80 to 2.00 (2H, m), 2.28 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 to 3.70 (10H, m), 3.80-4.20 (3H, m), 4.36 (2H, q, J = 8.4 Hz), 5.30 (1H, br), 5.67 (1H, br) s), 6.03 (1H, brs), 6.70-7.30 (7H, m)
[0142]
Reference Example 18
The following compounds were synthesized as in Reference Example 17.
(R)-(-)-4- [5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] -7- Carbamoylindoline-1-yl] -N-methylbutyric acid amide
[0143]

Specific rotation: [α]²⁵ _D  -36.4 ° (c = 1.03, MeOH)
NMR (CDCl₃)
δ: 1.10 to 1.50 (12H, m), 1.80 to 2.00 (2H, m), 2.22 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.50 to 3.70 (14H, m), 3.80-4.20 (2H, m), 4.36 (2H, q, J = 8.4 Hz), 5.60 (1H, br), 6.08 (1H, br) s), 6.70-7.10 (7H, m)
[0144]
Reference Example 19
Using the corresponding compound in which the nitrogen atom was protected by a Boc group, the protecting group was removed according to a conventional method to produce the compounds shown in the table.
[0145]
Embedded image

[0146]
[Table 6]

[0147]
[Table 7]

[0148]
[Table 8]

[0149]
[Table 9]

[0150]
[Table 10]

[0151]
Reference Example 20
Using the corresponding compound, acetylation of the hydroxyl group and removal of the Boc protecting group were carried out according to a conventional method to produce the following compound.
(R)-(-)-1- (2-acetoxyethyl) -5- [2- [2- [2- (2-, 2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7- Carboxamide
[0152]

Specific rotation: [α]²⁵ _D  -16.2 ° (c = 1.01, MeOH)
NMR (CDCl₃)
δ: 1.09 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.05 (3H, s), 2.55 (1H, dd, J = 13.5, 7.0 Hz), 2.75 (1H) , Dd, J = 13.5, 6.4 Hz), 2.95-3.15 (5H, m), 3.31 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.52 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.05 to 4.15 (2H, m), 4.26 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.31 (2H, q, J = 8.4 Hz), 5.64 (1H, brs), 6.85 to 7.10 (6H, m), 7.35 (1H, s)
[0153]
(R)-(-)-1- (3-acetoxypropyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7- Carboxamide
[0154]

Specific rotation: [α]²⁵ _D  -13.2 ° (c = 1.00, MeOH)
NMR (CDCl₃)
δ: 1.08 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.85 to 2.00 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 13) .5, 7.0 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 13.5, 6.4 Hz), 2.90 to 3.15 (7H, m), 3.45 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.05 to 4.15 (4H, m), 4.31 (2H, q, J = 8.4 Hz), 5.58 (1H, br)
s), 6.85 to 7.15 (6H, m), 7.35 (1H, s)
[0155]
Reference Example 21
4- [5- [2- [2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -7-carbamoylindolin-1-yl] butyric acid sodium salt
88 mg of ethyl 4- [5- [2- [2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -7-carbamoylindoline-1-yl] butyrate is dissolved in 1 ml of ethanol, and 180 μl of a 1N aqueous sodium hydroxide solution is added thereto. For 6 hours. The reaction solution was purified by reversed-phase silica gel medium pressure liquid column chromatography (eluent: methanol / water = 1/1) to give oily 4- [5- [2- [2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino]. [Propyl] -7-carbamoylindolin-1-yl] butyric acid sodium salt (51 mg) was obtained.
[0156]

NMR (CDCl₃)
δ: 0.99 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.70 (2H, br s), 2.14 (2H, br s) ), 2.37 (1H, dd, J = 13.4, 6.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 13.4, 5.9 Hz), 2.70-3.10 (7H, m), 3.15-3.35 (2H, m), 3.90-4.15 (4H, m), 6.84 (6H, m), 7.01 (1H, s), 7.90 (1H, s)
[0157]
Reference Example 22
The corresponding ester compounds were hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 21 to produce the compounds shown in the table.
[0158]
Embedded image

[0159]
[Table 11]

[0160]
Reference Example 23
(R)-(-)-1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide
2.00 g of (R)-(-)-1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile 4.2 ml of concentrated hydrochloric acid was slowly added dropwise to 4.2 ml of isopropanol solution under ice-cooling and stirring. The reaction solution was stirred for 40 minutes, neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with methylene chloride. After the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to give (R)-(-)-1-acetyl-5- [2- [2- 1.70 g of [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide was obtained.
[0161]

Specific rotation: [α]²⁵ _D  -16.1 ° (c = 1.20, MeOH)
NMR (CDCl₃)
δ: 1.07 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.22 (3H, s), 2.58 (1H, dd, J = 13.5, 6.8 Hz), 2.75 (1H) , Dd, J = 13.5, 6.5 Hz), 2.90 to 3.10 (5H, m), 4.00 to 4.20 (4H, m), 4.32 (2H, q, J = 8.4 Hz), 5.60 (2H, brs), 6.85 to 7.05 (4H, m), 7.12 (1H, s), 7.21 (1H, s)
[0162]
Reference Example 24
The following compounds were produced in the same manner as in Reference Example 23.
(S)-(+)-1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide

Specific rotation: [α]²⁵ _D  + 16.1 ° (c = 1.19, MeOH)
[0163]
The NMR of this product completely coincided with the compound obtained in Reference Example 23.
[0164]
Reference Example 25
(R)-(-)-1- (4-hydroxybutyl) -5- [2- [2- [2- (2-, 2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7- Carboxamide
(R)-(-)-1- (4-benzyloxybutyl) -5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl 523 mg of [amino] propyl] indoline-7-carboxamide was dissolved in 7.5 ml of methylene chloride, 1.5 ml of trifluoroacetic acid was added dropwise under ice-cooling and stirring, and the mixture was reacted at room temperature for 4 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel medium pressure liquid column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 10/1), and the melting point was 101-102 ° C and (R)-(-)-1. 388 mg of-(4-benzyloxybutyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide was obtained.
[0165]

Specific rotation: [α]²⁵ _D  -12.3 ° (c = 1.00, MeOH)
NMR (CDCl₃)
δ: 1.06 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.55 to 1.80 (4H, m), 2.52 (1H, dd, J = 13.5, 7.2 Hz), 2 .73 (1H, dd, J = 13.5, 6.2 Hz), 2.90-3.10 (7H, m), 3.43 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.48 ( 2H, t, J = 6.1 Hz), 4.05 to 4.15 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.50 (2H, s), 5. 48 (1H, brs), 6.85 to 7.10 (5H, m), 7.20 to 7.40 (7H, m)
[0166]
(R)-(-)-1- (4-benzyloxybutyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] obtained Indoline-7-carboxamide (200 mg) was dissolved in ethanol (3.3 ml), 1N hydrochloric acid (0.8 ml) and 10% palladium carbon (20 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature under a normal pressure hydrogen atmosphere for 4 hours. After removing the catalyst by filtration, the solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 12 ml of water, 106 mg of sodium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, dried at 50 ° C. under reduced pressure, and melted at a melting point of 116 to 118 ° C. for (R)-(−)-1- (4-hydroxybutyl) -5- [2- [2- [2 160 mg of-(2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide were obtained.
[0167]

Specific rotation: [α]²⁵ _D  -14.4 ° (c = 1.01, MeOH)
NMR (CDCl₃)
δ: 1.06 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.50 to 1.80 (4H, m), 2.52 (1H, dd, J = 13.5, 6.9 Hz), 2 .70 (1H, dd, J = 13.5, 6.4 Hz), 2.85-3.10 (7H, m), 3.45 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.65 ( 2H, t, J = 6.1 Hz), 4.00 to 4.15 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 8.4 Hz), 5.72 (1H, brs), 6 .85 to 7.15 (6H, m), 7.31 (1H, s)

Claims (1)

General formula

Wherein R is a hydrogen atom, a 2-hydroxyethyl group, a 2-bromoethyl group, a 2- (4-nitrobenzenesulfonyloxy) ethyl group or a 2-methanesulfonyloxyethyl group; Its salt.