JP3558682B2 - Transoctahydroindane derivative - Google Patents

Description

【０００７】
（式中、Ｒ^１ は水酸基の保護基を表す。）
で示されるトランスオクタヒドロインダン誘導体［以下、これをトランスオクタヒドロインダン誘導体（Ｉ）と称することがある］を提供することにより達成される。
【０００８】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ^１ が表す水酸基の保護基としては、水酸基の保護の目的を達成することができればどのような保護基でもよく、具体的にはアセチル基、クロロアセチル基、メトキシアセチル基、フェノキシアセチル基、４−オキソペンタノイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、３，５−ジニトロベンゾイル基などのアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブチロキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基、４−ニトロフェノキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基、４−メトキシベンジロキシカルボニル基などのオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリル基；メトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−テトラヒドロフラニル基、２−テトラヒドロピラニル基、４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル基などの置換基を有していてもよいオキシメチル基、などが挙げられる。
【０００９】
トランスオクタヒドロインダン誘導体（Ｉ）は例えば以下の様にして合成することができる。
【００１０】
【化３】

【００１１】
（式中、Ｒ^１ は前記定義のとおりであり、Ｒ^２ およびＲ^３ はそれぞれ低級アルキル基を表すか、またはＲ^２ とＲ^３ は一緒になって置換されていてもよい低級アルキレン基を表す。）
【００１２】
すなわち、ヘキサヒドロインダン誘導体（ＩＩ）の二重結合を還元することにより一般式（ＩＩＩ ）で示されるトランスオクタヒドロインダン誘導体［以下、これをトランスオクタヒドロインダン誘導体（ＩＩＩ ）と称することがある。］を得る。さらにこのアセタール保護基を脱保護することによりトランスオクタヒドロインダン誘導体（Ｉ）を得る。
【００１３】
ここで、一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ ）においてＲ^２ およびＲ^３ が表すことのある低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などが挙げられ、Ｒ^２ とＲ^３ が一緒になって表すことのある置換されていてもよい低級アルキレン基としては、エチレン基、トリメチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、１，３−ジメチルトリメチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン基などが挙げられる。
【００１４】
ヘキサヒドロインダン誘導体（ＩＩ）からトランスオクタヒドロインダン誘導体（ＩＩＩ ）への変換は、ヘキサヒドロインダン誘導体（ＩＩ）の二重結合を還元することによって行われる。この二重結合の還元は、一般に炭素−炭素二重結合を還元する方法、例えば、金属触媒下に水素添加することによって行われる［例えば、新実験化学講座、第１５巻、酸化と還元（ＩＩ）、第３章、接触水素添加、日本化学会編、丸善、１９７７年など参照］。この反応において触媒として使用される金属の具体例としては、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、コバルト、白金、パラジウムなどが挙げられる。金属触媒は、適当な配位子共存下均一系触媒として、または適当な担体の共存下もしくは非共存下に不均一系触媒として用いることが可能である。金属触媒の使用量は、通常ヘキサヒドロインダン誘導体（ＩＩ）１モルに対して、０．０００１から０．５ｇ原子の範囲内である。この反応は、通常常圧または加圧下の水素雰囲気下で行われる。またこの際炭酸水素ナトリウムなどの添加剤を共存させることも可能である。
【００１５】
この還元反応は、通常溶媒中で行われる。使用される溶媒は還元反応に悪影響を与えないかぎり特に限定されないが、具体例としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、炭酸ジメチルなどのエステル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合物などが挙げられる。溶媒の使用量は、ヘキサヒドロインダン誘導体（ＩＩ）に対して、通常５から２００倍重量の範囲内である。
【００１６】
この還元反応は、通常−３０から１２０℃の範囲内の温度で行われる。
【００１７】
このようにして得られたトランスオクタヒドロインダン誘導体（ＩＩＩ ）の単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製に一般的に用いられる方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物から有機溶媒に不溶な物質を濾別し、得られる濾液を濃縮することにより粗生成物を得、これを再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することにより、トランスオクタヒドロインダン誘導体（ＩＩＩ ）が得られる。なお、この粗生成物を精製することなく次の反応に用いることも可能である。
【００１８】
トランスオクタヒドロインダン誘導体（ＩＩＩ ）は、アセタール保護基の脱保護反応に付することによりトランスヒドロインダン誘導体（Ｉ）に変換される。この脱保護反応は、アセタールを対応するケトンに変換する際に一般的に用いられる方法と同様にして行うことができる。例えば、酸触媒下に加水分解反応または他のカルボニル化合物とのアセタール交換反応により行うことができる。使用される酸触媒としては、塩酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸；酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどのスルホン酸塩、などが挙げられ、その使用量は、使用する酸触媒の性質によっても異なるが、トランスオクタヒドロインダン誘導体（ＩＩＩ ）１モルに対して、通常０．０１から２０モルの範囲内である。
【００１９】
アセタール交換反応に用いられるカルボニル化合物の具体例としては、アセトン、２−ブタノン、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられ、その使用量は、トランスオクタヒドロインダン誘導体（ＩＩＩ ）１モルに対して、通常５から１０００モルの範囲内である。
【００２０】
この脱保護反応は通常溶媒中で行われるが、加水分解反応に用いられる水、またはアセタール交換反応に用いられるカルボニル化合物を溶媒として用いることも可能であり、またメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのトランスオクタヒドロインダン誘導体（ＩＩＩ ）および水またはアセタール交換反応に用いられるカルボニル化合物のいずれとも親和性のある溶媒を用いることもできる。溶媒の使用量は、トランスオクタヒドロインダン誘導体（ＩＩＩ ）に対して、通常５から２００倍重量の範囲内である。反応は、通常０から１２０℃の範囲内の温度で行われる。
【００２１】
このようにして得られたトランスオクタヒドロインダン誘導体（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられる方法にしたがって行うことができる。例えば、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液などにより中和したのち、必要に応じて溶媒を留去し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの溶媒で抽出し、抽出液を必要に応じて水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水などで洗浄したのち、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどにより乾燥後濃縮することにより粗生成物を得、これを再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによってトランスオクタヒドロインダン誘導体（Ｉ）を得る。
【００２２】
トランスオクタヒドロインダン誘導体（Ｉ）は、例えば以下に示す様にして１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３ に変換される。
【００２３】
【化４】

【００２４】
（式中、ＥＥは１−エトキシエチル基を表し、ＴＨＰは２−テトラヒドロピラニル基を表し、ＴＥＳはトリエチルシリル基を表す。）
【００２５】
すなわち、トランスオクタヒドロインダン誘導体（Ｉ）のうち、式（Ｉ−１）で示されるケトンに対して、例えばＭａｎｄａｉらの方法［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第５０巻、４７５から４８６ページ（１９９４年）参照］に従って側鎖を導入し、側鎖二重結合を還元して式（ＩＶ）で示される化合物に誘導し、水酸基の脱保護、一級水酸基の酸化、三級水酸基の保護により式（Ｖ）で示されるアルデヒドへと変換する。このアルデヒドと式（ＶＩ）で示される１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３ のＡ環部に相当するスルホンとを縮合し、脱離反応、脱保護反応を行うことにより式（ＶＩＩＩ）で示される１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３ へと変換することができる。
【００２６】
ヘキサヒドロインダン誘導体（ＩＩ）は、例えば以下のようにして調製することができる。
【００２７】
【化５】

【００２８】
（式中、Ｒ^１ 、Ｒ^２ およびＲ^３ はそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ^４ は光学活性アルコール残基を表し、Ｒ^５ は置換されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｚは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい低級アルコキシ基または置換されていてもよいアリールオキシ基を表す。）
【００２９】
すなわち、式（ＩＸ）で示される２−メチルシクロペンタン−１，３−ジオンの２位をアリル化して式（Ｘ）で示されるアリル化体とし、この２つのケトンをエチレンアセタールとして保護して式（ＸＩ）で示されるビスアセタールへと誘導する。これをヨウ素化し式（ＸＩＩ）で示されるヨウ化物に導き、このヨウ化物を一般式（ＸＩＩＩ）で示されるホスホノ酢酸誘導体と縮合させることにより一般式（ＸＩＶ）で示されるホスホノエステル誘導体とする。これを不斉環化反応により一般式（ＸＶ）で示される光学活性ヒドロインダノン誘導体へ導く。このエステルをイソプロペニル化することによって一般式（ＸＶＩ）で示されるアルコールを得る。このアルコールをエステル化後脱酸素化反応に付すことによって一般式（ＸＶＩＩＩ ）で示されるヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体へと変換する。この側鎖の二重結合を酸化的に開裂し、生成する一般式（ＸＩＸ ）で示されるケトンをアセタール化することによって一般式（ＸＸ）で示されるヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体へと導く。ついで二重結合を異性化し、エステルを還元し一般式（ＸＸＩＩ）で示されるアルコールを得、この水酸基を保護することによりヘキサヒドロインダン誘導体（ＩＩ）を得る。
【００３０】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
【００３１】
参考例１ ヨウ化物（ＸＩＩ）の調製
２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン（５．６５ｇ；５０．４ミリモル）、酢酸パラジウム（２０１ｍｇ；０．９０ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（７０７ｍｇ；２．７０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中で混合し、この混合物に炭酸アリルメチル（７．３１ｇ、６３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、フロリジルを用いて濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた薄茶色の残渣を蒸留した（９５℃、０．２ｍｍＨｇ）。蒸留残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、６．７４ｇ（収率８８％）の２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオンを得た。
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１．０５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．７５（ｍ，４Ｈ），４．９８−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．４７−５．５８（ｍ，１Ｈ）．
【００３２】
２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオン（２．７５ｇ；１８．１ミリモル）と１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（１０．６ｍｌ；４３．４ミリモル）を混合し、撹拌しながら−２℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１７ｍｌ；０．９１ミリモル）を加えた。混合物を−２℃から０℃の間で１０時間撹拌したのち、ピリジン（１ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）との混合物に注いだ。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層をすべて合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したところ油状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより４．２１ｇ（収率９５％）の２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタールが得られた。
【００３３】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ）：
１．０８（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−４．０１（ｍ，８Ｈ），４．９４−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．９１（ｍ，１Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ）：
１７．４，３２．４，３４．２，５０．６，６４．１，６４．７，１１５．８，１１７．２，１３６．１
【００３４】
２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタール（４．１３ｇ；１７．２ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液に０℃でボラン−ジメチルスルフィド複合体（２．２ｍｌ；２１．１ミリモル）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌したのち、過酸化水素水（２５ｍｌ）と３規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）の混合物をゆっくりと加え、室温で１４時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ、２回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したところ４．４２ｇの無色油状物が得られた。これをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液に０℃でトリエチルアミン（４．７９ｍｌ；３４．４ミリモル）、塩化メタンスルホニル（２．０ｍｌ；２５．８ミリモル）を順次加えた。室温で１０分間撹拌したのち、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより５．３２ｇの粗メタンスルホン酸エステルを得た。これをアセトン（５０ｍｌ）中、ヨウ化ナトリウム（５．１６ｇ；３４．４ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（４．３３ｇ；５１．６ミリモル）と一緒に２．５時間還流下に加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥後減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより３．９４ｇ（収率５６％）の２−（３−ヨードプロピル）−２−メチル−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタールを得た。
【００３５】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１．０７（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９５（ｍ，８Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−４．０１（ｍ，８Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
８．３８，１７．０，２８．５，３０．５，３２．２，４９．９，６４．１，６４．６，１１７．３
【００３６】
参考例２ ホスホノ酢酸エステルの調製
（−）−８−フェニルメントール（５．４２ｇ；２３．４ミリモル）のジエチルエーテル（４０ｍｌ）溶液に−５０℃でピリジン（５．７ｍｌ）及び臭化ブロモアセチル（４．１ｍｌ；４６．７ミリモル）を順次加え、反応混合物を３時間かけて室温まで加温した。反応混合物を氷冷した１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を合わせ、１規定塩酸（５０ｍｌ、２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、２回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮により得られる黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７．５５ｇの白色結晶を得た。エタノールより再結晶することにより純品のブロモ酢酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルを得た。
【００３７】
融点：６４．０〜６５．０℃
比旋光度：［α］_Ｄ ＋３４．５°（ｃ＝２．１６、四塩化炭素）
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−２．１０（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
２１．７，２２．９，２６．２，２６．２，２６．４，２９．５，３１．２，３４．４，３９．４，４１．２，５０．２，７５．８，１２５．１，１２５．３，１２８．０，１５１．７，１６６．３．
【００３８】
ブロモ酢酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチル（７．６９ｇ、２１．８ミリモル）と亜リン酸トリメチル（５．１４ｍｌ、４３．６ミリモル）とを混合し、この混合物を還流下１．５時間加熱した。混合物より過剰の亜リン酸トリメチルを蒸留により除去し、得られた無色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、８．１５ｇ（収率９８％）のホスホノ酢酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。
【００３９】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−２．１０（ｍ，８Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），４．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
２１．７，２２．９，２６．２，２６．４，２９．３，３１．２，３２．３，３３．６，３４．４，３９．４，４１．２，５０．２，５２．９，７５．２，１２５．１，１２５．３，１２７．９，１５１．８，１６４．９．
【００４０】
参考例３ ホスホノエステル誘導体の調製
水素化ナトリウム（６０％、７００ｍｇ；１７．４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に懸濁し、０℃でホスホノ酢酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（６．９２ｇ；１８．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。こうして得られた混合物に２−（３−ヨードプロピル）−２−メチル−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタール（５．５７ｇ；１５．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物は室温でさらに１３時間撹拌した。反応混合物に水（１００ｍｌ）を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（１対１、１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮して得られる明黄色油状物（１０．３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、６．６２ｇ（収率７０％）の５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルのビスエチレンアセタールをふたつのジアステレオマの混合物として得た。この５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルのビスエチレンアセタール（６．６２ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）中アンバーリスト−１５（２００ｍｇ）と一緒に室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライト−５４５を用いて濾過し、濾液を濃縮して６．１９ｇの油状物を得た。副生成物であるアセトンのアルドール成績体を蒸留で除去し、５．４３ｇ（収率９５％）の５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを淡黄色油状物として得た。
【００４１】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８７（ｄ，Ｊ＝７．３２，３Ｈ），１．０８，１．１３（２本のｓ，合わせて３Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１．１４Ｈ），２．７８（ｓ，２．８６Ｈ），３．５９，３．６２，３．６５，３．６７，３．７７，３．８０（６本のｓ，合わせて６Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１４．０，１８．５，１８．７，２１．６，２２．５，２２．６，２２．７，２３．４，２３．４，２４．３，２５．６，２６．３，２６．７，２６．８，２７．５，２８．１，３１．１，３１．１３，３１．４，３４．３，３４．４，３５．０，３９．３，３９．７，４０．６，４１．１，４３．１，４４．０，４４．４，４５．４，５０．０，５０．２，５２．９，５６．１，５６．２，７５．８，１２５．０，１２５．２，１２５．５，１２７．８，１２８．２，１５１．１，１５１．７，１６７．６，１６７．５３，１６８．６，２１５．８，２１５．９，２１５．９３．
【００４２】
参考例４ 不斉環化反応
５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（１．１７ｇ、２．１７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に−８０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、５．０ｍｌ；２．５０ミリモル）を滴下し、得られた混合物を−５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸（６０ｍｌ）を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（１対１、４０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７１２ｍｇ（収率８０％）の（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを粘稠な油状物として得た。ジアステレオマ選択率は９８％であった。
【００４３】
比旋光度：［α］_Ｄ ＋１３７．５°（ｃ＝０．５８９、クロロホルム）
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−１．８７（ｍ，１４Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．３０（５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１７．７，２１．７，２３．７，２４．３，２４．５，２５．２，２６．５，２７．２，２８．４，３１．３，３４．５，３５．５，３９．６，４２．２，４９．８，５０．４，７３．５，１２３．６，１２４．８，１２５．３，１２７．８，１５１．７，１５４．６，１６６．２，２１９．２．
元素分析：実測値 Ｃ ７９．５０， Ｈ ９．２０％；計算値（Ｃ_２７Ｈ_３６Ｏ_３ ） Ｃ ７９．３７， Ｈ ８．８８％
【００４４】
参考例５ イソプロペニル化反応および脱酸素化反応
（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（３９８ｍｇ；０．９７６ミリモル）のジエチルエーテル（１２ｍｌ）溶液に−８０℃でイソプロペニルリチウム（０．２０規定ジエチルエーテル溶液、５．４ｍｌ；１．０７ミリモル）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより４４１ｍｇの淡黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し２４５ｍｇ（収率５６％）の（６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オール−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを白色結晶として、また原料の（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを１５２ｍｇ（回収率３８％）得た。（６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オール−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルの物性値は下記の通りである。
【００４５】
融点：１２４．０〜１２５．０℃
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ）：
０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−１．８１（ｍ，１４Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ），７．０７−７．２９（ｍ，５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ）：
１４．１，１８．５，２０．８，２１．８，２２．６，２３．０，２３．９，２５．９，２６．８，２７．３，２９．０，２９．７，３１．４，３４．６，３６．４，３９．８，４２．３，４９．０，５０．５，７３．１，８６．０，１１０．４，１２１．０，１２４．９，１２５．４，１２７．８，１４９．６，１５１．６，１６１．７，１６６．５．
【００４６】
（６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オール−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（３９３ｍｇ；０．８７ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に−８０℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．６規定ペンタン溶液、０．６４ｍｌ；１．０２ミリモル）を滴下した。得られた混合物を１時間撹拌したのち、−８０℃でクロル蟻酸メチル（０．１１ｍｌ；１．３４ミリモル）を加えた。反応混合物を６時間かけて室温まで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮することにより４６６ｍｇの残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、４２０ｍｇ（収率９５％）の（６Ｓ，７Ｒ）−７−（メトキシカルボニルオキシ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを半固体として得た。
【００４７】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−１．８３（ｍ，１３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｂｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ），７．０８−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１４．１，１８．４，２１．０，２１．８，２２．６，２３．２，２３．８，２５．６，２６．７，２７．５，２９．５，２９．８，３１．４，３１．６，３４．０，３４．５，３９．７，４２．３，５０．５，５０．８，５４．５，７３．２，９４．８，１１１．８，１２２．１，１２４．９，１２５．４，１２７．８，１５１．７，１５４．６，１５８．３，１６６．３．
【００４８】
パラジウム（ＩＩ）ビス（アセチルアセトナート）（３４ｍｇ；０．１１１ミリモル）のベンゼン（５ｍｌ）溶液に室温でトリｎ−ブチルホスフィン（０．０２８ｍｌ；０．１１１ミリモル）を加えたところ、数分で暗黄色の溶液が淡黄色になった。この混合物にトリエチルアミン（０．８ｍｌ；５．７２ミリモル）、蟻酸（０．２２ｍｌ；５．７２ミリモル）および（６Ｓ，７Ｒ）−７−（メトキシカルボニルオキシ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（５６６ｍｇ；１．１１４ミリモル）のベンゼン（３ｍｌ）溶液を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、４６０ｍｇ（収率９５％）の（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルおよびその（６Ｒ，７Ｓ）−異性体を１０対１の比率で含む混合物を無色油状物として得た。
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
４．５６（ｂｓ，０．１Ｈ），４．６１（ｂｓ，０．１Ｈ），４．７７（ｂｓ，０．９Ｈ），４．９２（ｂｓ，０．１Ｈ）．
【００４９】
参考例６ 二重結合の酸化的開裂反応
（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルおよびその（６Ｒ，７Ｓ）−異性体を１０対１の比率で含む混合物（３３２ｍｇ；０．７５６ミリモル）およびトリメチルアミン−Ｎ−オキシド二水和物（１７０ｍｇ；１．５３ミリモル）をジオキサン（１０ｍｌ）中に混合し、室温で四酸化オスミウム（０．０８Ｍ水溶液、１．９４ｍｌ；０．１５３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌したのち、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）との混合物に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出し、有機層をすべて合わせて水（３０ｍｌ）で２回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、濃縮したところ暗色の油状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより２２０ｍｇ（収率６１．５％）のジオール誘導体が得られた。このようにして得られたジオール誘導体（２２０ｍｇ；０．４７ミリモル）をアセトン（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（２０１ｍｇ；０．９４ミリモル）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を水（３０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮したところ白色結晶が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１７４ｍｇ（収率８５％）の（６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。このものは高速液体クロマトグラフィ分析により１対１０の比率で異性体を含んでいた。メタノールより再結晶することにより純品の（６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。
【００５０】
融点：１４６〜１４６．５℃
比旋光度：［α］_Ｄ ＋８１．７°（ｃ＝０．９３３、ベンゼン）
元素分析：実測値 Ｃ ７９．５７， Ｈ ９．５０％；計算値（Ｃ_２９Ｈ_４０Ｏ_３ ） Ｃ ７９．７７， Ｈ９．２４％
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−２．１５（ｍ，１６Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．７２（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１８．１，１９．６，２１．８，２３．６，２３．６３，２４．４，２６．６，２８．４，２８．７，３１．３，３１．５，３４．５，３４．８，３９．６，４２．３，４５．６，５０．５，６２．１，７３．１，１２０．７，１２４．７，１２５．３，１２７．７，１５１．９，１６１．４，１６６．７，２０９．１．
【００５１】
参考例７ ケトンの保護反応
（６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（７５．０ｍｇ；０．１７２ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（０．２１ｍｌ、０．８６ミリモル）を加え、得られた溶液に−３５℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．００２ｍｌ；０．００９ミリモル）を加えた。反応混合物を−２５℃で３時間撹拌した。反応混合物にピリジン（０．２５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより１３６ｍｇの油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより８０ｍｇ（収率９７％）の（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを無色油状物として得た。
【００５２】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．８０−１．９０（ｍ，１５Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．８６−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１８．２，１９．６，２１．８，２３．２，２３．７，２４．７，２５．２，２６．７，２７．８，２８．８，３１．４，３４．６，３５．５，３９．７，４２．４，４４．６，５０．６，５７．０，６３．４，６４．８，７３．１，１１１．４，１１９．９，１２４．９，１２５．４，１２７．８，１５１．９，１６４．１，１６７．２．
【００５３】
参考例８ 二重結合の異性化反応
ジイソプロピルアミン（０．１４ｍｌ；１．００ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液、０．５８ｍｌ；０．９１ミリモル）を加えた。０℃で１０分間撹拌したのち、得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液を−５０℃まで冷却した。この溶液に（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（２１８ｍｇ；０．４５４ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を−５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に無水メタノール（４ｍｌ）と塩化アセチル（０．５ｍｌ）とより調製した溶液を−８０℃で一度に加えた。反応混合物を−８０℃でピリジン（２ｍｌ）により中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより２１３ｍｇの油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１２２ｍｇ（収率５６％）の（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチルジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル、１２ｍｇ（収率５．５％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−異性体および８０ｍｇ（回収率３６．６％）の原料を得た。（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチルジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルの物性値は下記の通りである。
【００５４】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．５２（ｍ，１８Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），３．８６−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１７．９，２１．５，２１．８，２２．６，２４．２，２５．９，２６．７，２７．１，３０．０，３１．２，３１．５，３４．６，３９．８，４１．６，４３．２，４６．８，５０．３，５９．６，６３．４，６４．９，７４．３，１１１．２，１１９．９，１２５．０，１２５．４，１２７．９，１４４．６，１５１．６，１７３．０．
【００５５】
また、（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−異性体の物性値は以下の通りである。
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．２０−２．４０（ｍ，１８Ｈ），３．８２−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．０５−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
【００５６】
参考例９ エステルの還元反応
水素化アルミニウムリチウム（１９ｍｇ；０．５ミリモル）をジエチルエーテル（２ｍｌ）中に懸濁し、室温で（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチルジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（１２２ｍｇ；０．２５４ミリモル）のジエチルエーテル（３ｍｌ）溶液を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮することにより無色油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５３ｍｇ（収率８３％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネンを白色結晶として得た。
【００５７】
融点：７３．０〜７４．０℃
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８５−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｂｓ，１Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３９（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｂｓ，１Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１８．１，２１．９，２４．２，２９．８，３１．５，３８．５，４２．３，４７．１，６０．０，６３．４，６５．０，６５．４，１１１．３，１１６．８，１４９．９．
【００５８】
参考例１０ 水酸基の保護反応
（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン（５３ｍｇ；０．２１ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｌ；１．０５ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、塩化ベンゾイル（０．０５ｍｌ；０．４２ミリモル）を加えた。室温で３０分間撹拌したのち、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）の混合物に注ぎ、有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮することにより、明黄色の油状物が得られた。塩化ベンゾイルを蒸留で除去し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７４ｍｇ（収率９９％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネンを無色油状物として得た。
【００５９】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．９５−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，２Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１８．１，２１．９，２４．２，３０．３，３１．６，３５．５，４２．３，４７．１，６０．０，６３．４，６５．０，６７．４，１１１．３，１１７．４，１２８．３，１２９．５，１３０．４，１３２．８，１４８．９，１６６．６．
【００６０】
実施例１ 二重結合の還元反応およびケトンの脱保護反応
１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に懸濁し、水素雰囲気下（１気圧）３０分間撹拌した。この混合物に（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン（６０ｍｇ；０．１６９ミリモル）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を加え、水素雰囲気下（１気圧）１４時間撹拌した。反応混合物をセライト−５４５を用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮し、無色油状物を得た。これをアセトン（３０ｍｌ）中触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５０．３ｍｇ（収率９５％）の（２Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−７−アセチル−２−（ベンゾイルオキシメチル）−６−メチルビシクロ［４．３．０］ノナンを白色結晶として得た。
【００６１】
融点：７２．５〜７３．５℃
比旋光度：［α］_Ｄ ＋５５．０°（ｃ＝０．３４、ベンゼン）
元素分析：実測値 Ｃ ７６．３５， Ｈ ８．５３％；計算値（Ｃ_２０Ｈ_２６Ｏ_３ ）Ｃ ７６．４０， Ｈ ９．３４％．
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．６６（ｓ，３Ｈ），０．９８−２．２２（ｍ，１２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，６．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０６（ｍ，２Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１３．１，２１．５，２２．６，２４．８，２９．７，３１．６，３６．２，３８．９，４４．６，５２．７，６３．４，６８．７，１２８．３，１２９．５，１３０．３，１３２．９，１６６．６，２０９．３．
【００６２】
【発明の効果】
光学活性ステロイド化合物、とくにビタミンＤ誘導体の合成中間体として有用な新規なトランスオクタヒドロインダン誘導体が提供される。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to novel transoctahydroindane derivatives. The transoctahydroindane derivative provided by the present invention is useful as an intermediate of an optically active steroid compound, particularly a vitamin D derivative.
[0002]
[Prior art]
As a hydroindane derivative used as an intermediate of a steroid compound, a method of obtaining de-A, B-23,24-dinorcholane-8β, 22-diol by an oxidative cleavage reaction of vitamin D ₂ (ergocalciferol) [ For example, FJ Sardina, A. Mourino, L. Castedo, Journal of Organic Chemistry, Vol. 51, 1264 to 1269 (1986)], a method for obtaining an optically active hexahydroindandione by an asymmetric aldol reaction of a prochiral trione using an optically active amino acid [for example, N. Cohen, N. Cohen; And Chemical Research (Accounts of Chemical Research), Vol. 9, pp. 412 to 417 (1976)], and the like.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Among the above methods, those based on the oxidative cleavage reaction of vitamin D ₂ are that the raw materials are expensive and only a small part of the molecule is available, that the raw materials are optically active in the first place, and that if a large amount is to be obtained, ozone, etc. However, it is not always advantageous as an industrial method because it requires a large amount of an oxidizing agent. The asymmetric aldol reaction method is an excellent method in which the raw material is prochiral (optically inactive) and the asymmetric source can be used as a catalyst. Requires complicated conversion of functional groups and is not necessarily advantageous.
[0004]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel hydroindane derivative useful as a synthetic intermediate of a steroid compound, particularly a vitamin D derivative, that is, a transoctahydroindane derivative.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
According to the present invention, the above objects have the general formula (I)
[0006]
Embedded image

[0007]
(In the formula, R ¹ represents a protecting group for a hydroxyl group.)
This is achieved by providing a trans-octahydroindane derivative represented by the following formula [hereinafter sometimes referred to as a trans-octahydroindane derivative (I)].
[0008]
In the general formula (I), the protecting group for the hydroxyl group represented by R ¹ may be any protecting group as long as the purpose of protecting the hydroxyl group can be achieved, and specifically, an acetyl group, a chloroacetyl group, and a methoxy group. Acyl groups such as acetyl group, phenoxyacetyl group, 4-oxopentanoyl group, pivaloyl group, benzoyl group, 4-nitrobenzoyl group and 3,5-dinitrobenzoyl group; methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, 2,2 Oxycarbonyl groups such as 2-trichloroethoxycarbonyl group, isobutyroxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, 4-nitrophenoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group; trimethylsilyl group, triethylsilyl group, Triisopropylsilyl group, ter silyl groups such as t-butyldimethylsilyl group and tert-butyldiphenylsilyl group; methoxymethyl group, benzyloxymethyl group, 1-ethoxyethyl group, 2-methoxy-2-propyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, An oxymethyl group which may have a substituent, such as a tetrahydropyranyl group and a 4-methoxy-4-tetrahydropyranyl group.
[0009]
The transoctahydroindane derivative (I) can be synthesized, for example, as follows.
[0010]
Embedded image

[0011]
(Wherein, R ¹ is as defined above, and R ² and R ³ each represent a lower alkyl group, or R ² and R ³ together represent a lower alkylene group which may be substituted. .)
[0012]
That is, by reducing the double bond of the hexahydroindane derivative (II), a transoctahydroindane derivative represented by the general formula (III) [hereinafter may be referred to as a transoctahydroindane derivative (III). ] Is obtained. The transoctahydroindane derivative (I) is obtained by further deprotecting the acetal protecting group.
[0013]
Here, examples of the lower alkyl group that may be represented by R ² and R ³ in the general formulas (II) and (III) include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group. And the optionally substituted lower alkylene group which R ² and R ³ may represent together includes an ethylene group, a trimethylene group, a 1,2-dimethylethylene group, a 1,3-dimethyltrimethylene group. , 2,2-dimethyltrimethylene group and the like.
[0014]
Conversion of the hexahydroindane derivative (II) to the transoctahydroindane derivative (III) is performed by reducing the double bond of the hexahydroindane derivative (II). The reduction of this double bond is generally carried out by a method of reducing a carbon-carbon double bond, for example, by hydrogenation in the presence of a metal catalyst [see, for example, New Experimental Chemistry, Vol. 15, Oxidation and Reduction (II ), Chapter 3, Catalytic Hydrogenation, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen, 1977]. Specific examples of the metal used as a catalyst in this reaction include rhodium, ruthenium, iridium, cobalt, platinum, palladium and the like. The metal catalyst can be used as a homogeneous catalyst in the presence of a suitable ligand, or as a heterogeneous catalyst in the presence or absence of a suitable carrier. The amount of the metal catalyst to be used is generally in the range of 0.0001 to 0.5 g atom per 1 mol of the hexahydroindane derivative (II). This reaction is usually performed under a hydrogen atmosphere under normal pressure or under pressure. At this time, an additive such as sodium bicarbonate can be coexisted.
[0015]
This reduction reaction is usually performed in a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reduction reaction. Specific examples include alcohol solvents such as methanol and ethanol; ester solvents such as ethyl acetate and dimethyl carbonate; diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. Ether solvents; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, and mixtures thereof. The amount of the solvent used is usually in the range of 5 to 200 times the weight of the hexahydroindane derivative (II).
[0016]
This reduction reaction is usually performed at a temperature in the range of -30 to 120C.
[0017]
Isolation and purification of the transoctahydroindane derivative (III) thus obtained can be carried out in the same manner as a method generally used for the isolation and purification of ordinary organic compounds. For example, a substance insoluble in an organic solvent is filtered off from the reaction mixture, and the obtained filtrate is concentrated to obtain a crude product, which is purified by recrystallization, chromatography or the like to obtain a transoctahydroindane derivative (III ) Is obtained. The crude product can be used for the next reaction without purification.
[0018]
The transoctahydroindane derivative (III) is converted to the transhydroindane derivative (I) by subjecting the acetal protecting group to a deprotection reaction. This deprotection reaction can be performed in the same manner as a method generally used in converting an acetal into a corresponding ketone. For example, it can be carried out by a hydrolysis reaction or an acetal exchange reaction with another carbonyl compound in the presence of an acid catalyst. Examples of the acid catalyst used include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and perchloric acid; carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid; methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid. A sulfonic acid such as an acid; a sulfonic acid salt such as pyridinium p-toluenesulfonate; and the amount of the sulfonic acid varies depending on the nature of the acid catalyst used, but is preferably 1 mol of the transoctahydroindane derivative (III). On the other hand, it is usually in the range of 0.01 to 20 mol.
[0019]
Specific examples of the carbonyl compound used for the acetal exchange reaction include ketones such as acetone, 2-butanone, and cyclohexanone. The amount of the carbonyl compound is usually 5 to 1 mol of the transoctahydroindane derivative (III). To 1000 moles.
[0020]
This deprotection reaction is usually performed in a solvent, but it is also possible to use water used for the hydrolysis reaction, or a carbonyl compound used for the acetal exchange reaction as a solvent, and methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane and the like. A solvent having an affinity for both the transoctahydroindane derivative (III) and the carbonyl compound used for the water or acetal exchange reaction can be used. The amount of the solvent to be used is generally in the range of 5 to 200 times the weight of the transoctahydroindane derivative (III). The reaction is usually performed at a temperature within the range of 0 to 120 ° C.
[0021]
Isolation and purification of the thus-obtained transoctahydroindane derivative (I) from the reaction mixture can be carried out according to a method generally used in the isolation and purification of organic compounds. For example, after the reaction mixture is neutralized with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate or the like, the solvent is distilled off, if necessary, and extracted with a solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, or dichloromethane. After washing with an aqueous solution of sodium hydrogen, saline, etc., the crude product is obtained by drying and concentrating over magnesium sulfate, sodium sulfate, etc., which is purified by recrystallization, chromatography and the like to give the transoctahydroindane derivative (I Get)
[0022]
Trans octahydro indane derivative (I) may be converted for example in the manner indicated below 1,25 dihydroxy vitamin D _3.
[0023]
Embedded image

[0024]
(In the formula, EE represents a 1-ethoxyethyl group, THP represents a 2-tetrahydropyranyl group, and TES represents a triethylsilyl group.)
[0025]
That is, among the trans octahydroindane derivatives (I), the ketone represented by the formula (I-1) can be prepared, for example, by the method of Mandai et al. [Tetrahedron, Vol. 50, pp. 475-486 (1994) )) To reduce the double bond in the side chain to a compound represented by the formula (IV), and deprotect the hydroxyl group, oxidize the primary hydroxyl group, and protect the tertiary hydroxyl group to obtain the compound of the formula (V) ). Condensation of sulfonic corresponding to 1,25- A ring portion of the dihydroxyvitamin D ₃ represented by the aldehyde of formula (VI), 1 of the formula (VIII) by elimination reaction, the deprotection reaction is carried out it can be converted into 25-dihydroxyvitamin _{D 3.}
[0026]
The hexahydroindane derivative (II) can be prepared, for example, as follows.
[0027]
Embedded image

[0028]
(Wherein, R ¹ , R ² and R ³ are each as defined above, R ⁴ represents an optically active alcohol residue, R ⁵ represents an optionally substituted lower alkyl group, and Z represents hydrogen. Represents an atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted lower alkoxy group or an optionally substituted aryloxy group.)
[0029]
That is, 2-position of 2-methylcyclopentane-1,3-dione represented by formula (IX) is allylated to form an allylic form represented by formula (X), and the two ketones are protected as ethylene acetal. It leads to the bisacetal of the formula (XI). This is iodinated and led to an iodide represented by the formula (XII), and this iodide is condensed with a phosphonoacetic acid derivative represented by the general formula (XIII) to obtain a phosphonoester derivative represented by the general formula (XIV) . This is led to an optically active hydroindanone derivative represented by the general formula (XV) by an asymmetric cyclization reaction. By isopropenylating this ester, an alcohol represented by the general formula (XVI) is obtained. The alcohol is converted into a hexahydroindanecarboxylic acid derivative represented by the general formula (XVIII) by subjecting it to a deoxygenation reaction after esterification. This double bond in the side chain is oxidatively cleaved, and the resulting ketone represented by the general formula (XIX) is acetalized to lead to a hexahydroindanecarboxylic acid derivative represented by the general formula (XX). Then, the double bond is isomerized and the ester is reduced to obtain an alcohol represented by the general formula (XXII). By protecting this hydroxyl group, a hexahydroindane derivative (II) is obtained.
[0030]
Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
[0031]
Reference Example 1 Preparation of iodide (XII) 2-methyl-1,3-cyclopentanedione (5.65 g; 50.4 mmol), palladium acetate (201 mg; 0.90 mmol) and triphenylphosphine (707 mg; 2) .70 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) and to this mixture was added a solution of allylmethyl carbonate (7.31 g, 63 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (50 ml) and filtered using florisil. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained light brown residue was distilled (95 ° C., 0.2 mmHg). The distillation residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6.74 g (88% yield) of 2-methyl-2- (2-propenyl) -1,3-cyclopentanedione.
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
1.05 (s, 3H), 2.28 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 2.59-2.75 (m, 4H), 4.98-5.02 (m, 2H), 5.47-5.58 (m, 1H).
[0032]
2-methyl-2- (2-propenyl) -1,3-cyclopentanedione (2.75 g; 18.1 mmol) and 1,2-bis (trimethylsilyloxy) ethane (10.6 ml; 43.4 mmol) Was added and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.17 ml; 0.91 mmol) was added at −2 ° C. with stirring. After stirring the mixture between -2 ° C and 0 ° C for 10 hours, pyridine (1 ml) was added, and the mixture was poured into a mixture of diethyl ether (40 ml) and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (40 ml). The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with diethyl ether (20 ml). The organic layers were all combined, dried over magnesium sulfate and concentrated to give an oil which was purified by silica gel column chromatography to give 4.21 g (95% yield) of 2-methyl-2- (2 -Propenyl) -1,3-cyclopentanedione bisethylene acetal was obtained.
[0033]
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shifts (ppm):
1.08 (s, 3H), 1 . 87-1.98 (m, 4H), 2.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.82-4.01 (m, 8H), 4.94-5.03 (m, 2H) ), 5.80-5.91 (m, 1H).
¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
17.4, 32.4, 34.2, 50.6, 64.1, 64.7, 115.8, 117.2, 136.1
[0034]
Bisethylene acetal of 2-methyl-2- (2-propenyl) -1,3-cyclopentanedione (4.13 g; 17.2 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (25 ml) and borane was added to this solution at 0 ° C. Dimethyl sulfide complex (2.2 ml; 21.1 mmol) was added dropwise. After the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, a mixture of aqueous hydrogen peroxide (25 ml) and a 3N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml) was slowly added, and stirring was continued at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate (70 ml) and extracted twice with diethyl ether (50 ml). The extracts were combined, and washed with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate (30 ml) and water (30 ml, twice). The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give 4.42 g of a colorless oil. This was dissolved in dichloromethane (20 ml), and triethylamine (4.79 ml; 34.4 mmol) and methanesulfonyl chloride (2.0 ml; 25.8 mmol) were sequentially added to this solution at 0 ° C. After stirring at room temperature for 10 minutes, the reaction mixture was poured into ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20ml). The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 5.32 g of crude methanesulfonic acid ester. This was heated under reflux with acetone (50 ml) together with sodium iodide (5.16 g; 34.4 mmol) and sodium hydrogen carbonate (4.33 g; 51.6 mmol). The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) and extracted twice with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml), dried, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography to give 3.94 g (yield 56%) of 2- (3-iodopropyl)-. Bisethylene acetal of 2-methyl-1,3-cyclopentanedione was obtained.
[0035]
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
1.07 (s, 3H), 1.50-1.54 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 8H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80-4.01 (m, 8H).
¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
8.38, 17.0, 28.5, 30.5, 32.2, 49.9, 64.1, 64.6, 117.3
[0036]
Reference Example 2 Preparation of phosphonoacetic acid ester A solution of (−)-8-phenylmenthol (5.42 g; 23.4 mmol) in diethyl ether (40 ml) at −50 ° C. at pyridine (5.7 ml) and bromoacetyl bromide ( 4.1 ml; 46.7 mmol) were added in sequence and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 3 hours. The reaction mixture was poured into ice-cooled 1N hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate (30 ml). The extracts were combined, washed with 1 N hydrochloric acid (50 ml, twice), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml, twice), and dried over magnesium sulfate. The yellow oil obtained by concentration was purified by silica gel column chromatography to obtain 7.55 g of white crystals. Recrystallization from ethanol gave pure bromoacetic acid (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl.
[0037]
Melting point: 64.0-65.0 ° C
Specific rotation: [α] _D + 34.5 ° (c = 2.16, carbon tetrachloride)
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90-2.10 (m, 8H), 1.31 (s, 3H), 2.96 (d, J = 12.5 Hz, 1H) ), 3.05 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.86 (dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.08-7.31 (m, 5H).
¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
21.7, 22.9, 26.2, 26.2, 26.4, 29.5, 31.2, 34.4, 39.4, 41.2, 50.2, 75.8, 125. 1, 125.3, 128.0, 151.7, 166.3.
[0038]
Bromoacetic acid (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl (7.69 g, 21.8 mmol) and trimethyl phosphite (5.14 ml, 43.6 mmol) were mixed, and the mixture was refluxed for 1 hour. Heated for 5 hours. Excess trimethyl phosphite is removed from the mixture by distillation, and the obtained colorless oil is purified by silica gel column chromatography to obtain 8.15 g (yield 98%) of dimethyl phosphonoacetate (1R, 2S, 5R). -8-Phenylmenthyl ester was obtained.
[0039]
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90-2.10 (m, 8H), 1.20 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.08 ( dd, J = 21.3 Hz, 14.6 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 21.3 Hz, 14.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 3 0.72 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 4.83 (dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.08-7.31 (m, 5H).
¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
21.7, 22.9, 26.2, 26.4, 29.3, 31.2, 32.3, 33.6, 34.4, 39.4, 41.2, 50.2, 52. 9, 75.2, 125.1, 125.3, 127.9, 151.8, 164.9.
[0040]
Reference Example 3 Preparation of phosphonoester derivative Sodium hydride (60%, 700 mg; 17.4 mmol) was suspended in N, N-dimethylformamide (10 ml), and dimethyl phosphonoacetate (1R, 2S, 5R) was suspended at 0 ° C. ) -8-Phenylmenthyl ester (6.92 g; 18.1 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the mixture thus obtained was added N, N-dimethylformamide (10 ml) of bis (ethylene acetal) (5.57 g; 15.1 mmol) of 2- (3-iodopropyl) -2-methyl-1,3-cyclopentanedione. The solution was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for another 13 hours. Water (100 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a mixture of benzene and ethyl acetate (1: 1, 100 ml). The extract was washed twice with water (100 ml) and dried over magnesium sulfate. The light yellow oil (10.3 g) obtained by concentration was purified by silica gel column chromatography, and 6.62 g (yield 70%) of 5- (2-methyl-1,3-dioxo-2-cyclopentyl)- Bisethylene acetal of (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of dimethyl 2-phosphonopentanoate was obtained as a mixture of two diastereomers. The bis (ethylene acetal) (6.62 g) of (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of dimethyl 5- (2-methyl-1,3-dioxo-2-cyclopentyl) -2-phosphonopentanoate was obtained. Stirred at room temperature with Amberlyst-15 (200 mg) in acetone (30 ml) for 14 hours. The reaction mixture was filtered using Celite-545, and the filtrate was concentrated to give 6.19 g of an oil. The aldol product of acetone as a by-product was removed by distillation, and 5.43 g (yield 95%) of 5- (2-methyl-1,3-dioxo-2-cyclopentyl) -2-phosphonopentanoic acid was obtained. The (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of dimethyl was obtained as a pale yellow oil.
[0041]
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.87 (d, J = 7.32, 3H), 1.08, 1.13 (two s, 3H in total), 2.70-2.80 (m, 1.14H), 2. 78 (s, 2.86H), 3.59, 3.62, 3.65, 3.67, 3.77, 3.80 (6 s, 6H in total), 4.80 (dt, J = 10.6Hz, 4.4Hz, 1H), 7.13-7.30 (m, 5H).
¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
14.0, 18.5, 18.7, 21.6, 22.5, 22.6, 22.7, 23.4, 23.4, 24.3, 25.6, 26.3, 26. 7, 26.8, 27.5, 28.1, 31.1, 31.13, 31.4, 34.3, 34.4, 35.0, 39.3, 39.7, 40.6, 41.1, 43.1, 44.0, 44.4, 45.4, 50.0, 50.2, 52.9, 56.1, 56.2, 75.8, 125.0, 125. 2, 125.5, 127.8, 128.2, 151.1, 151.7, 167.6, 167.53, 168.6, 215.8, 215.9, 215.93.
[0042]
Reference Example 4 Asymmetric cyclization reaction (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of dimethyl 5- (2-methyl-1,3-dioxo-2-cyclopentyl) -2-phosphonopentanoate (1. To a solution of 17 g (2.17 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise potassium tert-butoxide (0.5 M solution in tetrahydrofuran, 5.0 ml; 2.50 mmol) at −80 ° C., and the resulting mixture was treated at −50 ° C. For 24 hours. 1N hydrochloric acid (60 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with a mixture of benzene and ethyl acetate (1: 1, 40 ml). The extract was washed twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration was purified by silica gel column chromatography, and 712 mg (yield 80%) of (6S) -6-methylbicyclo [4.3.0] -1-nonen-7-one-2-carboxylic acid was obtained. The (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of the acid was obtained as a viscous oil. Diastereomer selectivity was 98%.
[0043]
Specific rotation: [α] _D + 137.5 ° (c = 0.589, chloroform)
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85-1.87 (m, 14H), 1.14 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.33 ( s, 3H), 2.03-2.21 (m, 2H), 2.59-2.80 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 1H), 4.99 (dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.05-7.30 (5H).
¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
17.7, 21.7, 23.7, 24.3, 24.5, 25.2, 26.5, 27.2, 28.4, 31.3, 34.5, 35.5, 39. 6, 42.2, 49.8, 50.4, 73.5, 123.6, 124.8, 125.3, 127.8, 151.7, 154.6, 166.2, 219.2.
Elemental analysis: found, C 79.50, H 9.20%; calculated (C ₂₇ H ₃₆ O ₃ ), C 79.37, H 8.88%.
[0044]
Reference Example 5 Isopropenylation reaction and deoxygenation reaction (6S) -6-methylbicyclo [4.3.0] -1-nonen-7-one-2-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -8 To a solution of -phenylmenthyl ester (398 mg; 0.976 mmol) in diethyl ether (12 ml) at -80 ° C was added isopropenyllithium (0.20 N diethyl ether solution, 5.4 ml; 1.07 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes. Water (30 ml) was added to the reaction mixture, and extracted twice with diethyl ether (20 ml). The extract was washed with water (30 ml) and dried over magnesium sulfate. Concentration gave 441 mg of a pale yellow oil which was purified by silica gel column chromatography and 245 mg (56% yield) of (6S, 7R) -6-methyl-7- (2-propenyl) bicyclo [4. 3.0] -1-Nonen-7-ol-2-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester as white crystals, and (6S) -6-methylbicyclo [4. 3.0] -1-Nonen-7-one-2-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester (152 mg, 38% recovery) was obtained. (1R, 2S, 5R) -8-phenyl of (6S, 7R) -6-methyl-7- (2-propenyl) bicyclo [4.3.0] -1-nonen-7-ol-2-carboxylic acid The physical properties of the menthyl ester are as follows.
[0045]
Melting point: 124.0-125.0 ° C
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shifts (ppm):
0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80-1.81 (m, 14H), 1.15 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.32 ( s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.97-2.14 (m, 3H), 2.78-2.89 (m, 1H), 2.98-3.11 (m, 1H), 4.79 (bs, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.95 (dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz), 7.07-7.29 (m, 5H) .
¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
14.1, 18.5, 20.8, 21.8, 22.6, 23.0, 23.9, 25.9, 26.8, 27.3, 29.0, 29.7, 31. 4,34.6,36.4,39.8,42.3,49.0,50.5,73.1,86.0,110.4,121 . 0, 124.9, 125.4, 127.8, 149.6, 151.6, 161.7, 166.5.
[0046]
(1R, 2S, 5R) -8-phenyl of (6S, 7R) -6-methyl-7- (2-propenyl) bicyclo [4.3.0] -1-nonen-7-ol-2-carboxylic acid To a solution of menthyl ester (393 mg; 0.87 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise tert-butyllithium (1.6 N pentane solution, 0.64 ml; 1.02 mmol) at -80 ° C. After stirring the resulting mixture for 1 hour, methyl chloroformate (0.11 ml; 1.34 mmol) was added at -80 ° C. The reaction mixture was warmed to room temperature over 6 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) was added, and the mixture was extracted twice with diethyl ether (30 ml). The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain 466 mg of a residue. This was purified by silica gel column chromatography to obtain 420 mg (95% yield) of (6S, 7R) -7- (methoxycarbonyloxy) -6-methyl-7- (2-propenyl) bicyclo [4.3.0]. (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of -1-nonene-2-carboxylic acid was obtained as a semi-solid.
[0047]
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80-1.83 (m, 13H), 1.20 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.32 ( s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.70-2.91 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.65 (bs, 1H), 4.89 (bs, 1H), 4.95 (dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz), 7.08-7.30 (m, 5H).
¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
14.1, 18.4, 21.0, 21.8, 22.6, 23.2, 23.8, 25.6, 26.7, 27.5, 29.5, 29.8, 31. 4, 31.6, 34.0, 34.5, 39.7, 42.3, 50.5, 50.8, 54.5, 73.2, 94.8, 111.8, 122.1, 124.9, 125.4, 127.8, 151.7, 154.6, 158.3, 166.3.
[0048]
Tri-n-butylphosphine (0.028 ml; 0.111 mmol) was added to a solution of palladium (II) bis (acetylacetonate) (34 mg; 0.111 mmol) in benzene (5 ml) at room temperature. The dark yellow solution became pale yellow. To this mixture was added triethylamine (0.8 ml; 5.72 mmol), formic acid (0.22 ml; 5.72 mmol) and (6S, 7R) -7- (methoxycarbonyloxy) -6-methyl-7- (2- A solution of (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of (propenyl) bicyclo [4.3.0] -1-nonene-2-carboxylic acid (566 mg; 1.114 mmol) in benzene (3 ml) was sequentially added. And stirred at room temperature for 3 hours. Water (30 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate to obtain an oil. This was purified by silica gel column chromatography, and 460 mg (95% yield) of (6R, 7R) -6-methyl-7- (2-propenyl) bicyclo [4.3.0] -1-nonene-2-carboxylic acid. A mixture containing the (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of the acid and its (6R, 7S) -isomer in a ratio of 10: 1 was obtained as a colorless oil.
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
4.56 (bs, 0.1H), 4.61 (bs, 0.1H), 4.77 (bs, 0.9H), 4.92 (bs, 0.1H).
[0049]
Reference Example 6 Oxidative Cleavage Reaction of Double Bond (6R, 7R) -6-Methyl-7- (2-propenyl) bicyclo [4.3.0] -1-nonene-2-carboxylic acid (1R, 2S) , 5R) -8-Phenylmenthyl ester and its (6R, 7S) -isomer in a 10: 1 ratio (332 mg; 0.756 mmol) and trimethylamine-N-oxide dihydrate (170 mg; 1 .53 mmol) in dioxane (10 ml) and osmium tetroxide (0.08 M aqueous solution, 1.94 ml; 0.153 mmol) was added at room temperature. After stirring the reaction mixture at room temperature for 2 hours, it was poured into a mixture of a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate (50 ml) and ethyl acetate (50 ml), and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (30 ml), and the combined organic layers were washed twice with water (30 ml). After drying over magnesium sulfate and concentration, a dark oil was obtained, which was purified by silica gel column chromatography to give 220 mg (61.5% yield) of the diol derivative. The diol derivative (220 mg; 0.47 mmol) thus obtained was dissolved in a mixture of acetone (10 ml) and water (5 ml), and sodium periodate (201 mg; 0.94 mmol) was added. Stir for 5 hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and extracted twice with ethyl acetate (25 ml). The extract was washed twice with water (30 ml), dried over magnesium sulfate and concentrated to give white crystals, which were purified by silica gel column chromatography, and 174 mg (85% yield) of (6R, 7S) ) -7-Acetyl-6-methylbicyclo [4.3.0] -1-nonene-2-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester was obtained. It contained isomers in a 1 to 10 ratio by high performance liquid chromatography analysis. By recrystallizing from methanol, pure (6R, 7S) -7-acetyl-6-methylbicyclo [4.3.0] -1-nonene-2-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -8 is obtained. -A phenylmenthyl ester was obtained.
[0050]
Melting point: 146-146.5 ° C
Specific rotation: [α] _D + 81.7 ° (c = 0.933, benzene)
Elemental analysis: Found C 79.57, H 9.50%; Calculated (C ₂₉ H ₄₀ O ₃ ) C 79.77, H 9.24%
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.85 (s, 3H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85-2.15 (m, 16H), 1.20 (s, 3H), 1.32 ( s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.44 (dd, J = 11.9 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.55-2.72 (m, 2H), 4.96 ( dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.05-7.28 (m, 5H).
¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
18.1, 19.6, 21.8, 23.6, 23.63, 24.4, 26.6, 28.4, 28.7, 31.3, 31.5, 34.5, 34. 8, 39.6, 42.3, 45.6, 50.5, 62.1, 73.1, 120.7, 124.7, 125.3, 127.7, 151.9, 161.4. 166.7, 209.1.
[0051]
Reference Example 7 Ketone Protection Reaction (6R, 7S) -7-Acetyl-6-methylbicyclo [4.3.0] -1-nonene-2-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl To a solution of the ester (75.0 mg; 0.172 mmol) in dichloromethane (1 ml) was added 1,2-bis (trimethylsilyloxy) ethane (0.21 ml, 0.86 mmol) and the resulting solution was added at -35 ° C. Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.002 ml; 0.009 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at -25 C for 3 hours. Pyridine (0.25 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 ml) were added to the reaction mixture. The resulting mixture was extracted twice with ethyl acetate (20 ml), and the extract was dried over magnesium sulfate. Concentration gave 136 mg of an oil which was purified by silica gel column chromatography to give 80 mg (97% yield) of (6R, 7S) -6-methyl-7- (2-methyl-1,3- (1R, 2S, 5R) -8-Phenylmenthyl ester of dioxolan-2-yl) bicyclo [4.3.0] -1-nonene-2-carboxylic acid was obtained as a colorless oil.
[0052]
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.85 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.80-1.90 (m, 15H), 1.21 (s, 3H), 1.32 ( s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.54-2.70 (m, 2H), 3.86-4.03 (m, 4H), 4.96 (dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.05-7.28 (m, 5H).
¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
18.2, 19.6, 21.8, 23.2, 23.7, 24.7, 25.2, 26.7, 27.8, 28.8, 31.4, 34.6, 35. 5,39.7, 42.4, 44.6, 50.6, 57.0, 63.4, 64.8, 73.1, 111.4, 119.9, 124.9, 125.4. 127.8, 151.9, 164.1, 167.2.
[0053]
Reference Example 8 Double bond isomerization reaction A solution of diisopropylamine (0.14 ml; 1.00 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml) was added at 0 ° C. with n-butyllithium (1.56 M hexane solution, 0.58 ml; 0.91). Mmol). After stirring at 0 ° C for 10 minutes, the obtained lithium diisopropylamide solution was cooled to -50 ° C. The (1R) of (6R, 7S) -6-methyl-7- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) bicyclo [4.3.0] -1-nonene-2-carboxylic acid was added to this solution. , 2S, 5R) -8-Phenylmenthyl ester (218 mg; 0.454 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise, and the resulting mixture was stirred at -50 ° C for 1 hour. A solution prepared from anhydrous methanol (4 ml) and acetyl chloride (0.5 ml) was added to the reaction mixture at -80 ° C in one portion. The reaction mixture was neutralized at −80 ° C. with pyridine (2 ml) and poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (40 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated to give 213 mg of an oil. This was purified by silica gel column chromatography, and 122 mg (yield 56%) of (2S, 6R, 7S) -6-methyl-7- (2-methyldioxolan-2-yl) bicyclo [4.3.0]- (1R, 2S, 5R) -8-Phenylmenthyl ester of 8-nonene-2-carboxylic acid, 12 mg (5.5% yield) of (2R, 6R, 7S) -isomer and 80 mg (recovery 36. 6%). (1R, 2S, 5R)-of (2S, 6R, 7S) -6-methyl-7- (2-methyldioxolan-2-yl) bicyclo [4.3.0] -8-nonene-2-carboxylic acid The physical property values of 8-phenylmenthyl ester are as follows.
[0054]
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.80-2.52 (m, 18H), 1.22 (s, 3H), 1.32 ( s, 3H), 1.34 (s, 3H), 3.86-4.03 (m, 4H), 4.85 (dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 5.40 ( bs, 1H), 7.05-7.28 (m, 5H).
¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
17.9, 21.5, 21.8, 22.6, 24.2, 25.9, 26.7, 27.1, 30.0, 31.2, 31.5, 34.6, 39. 8, 41.6, 43.2, 46.8, 50.3, 59.6, 63.4, 64.9, 74.3, 111.2, 119.9, 125.0, 125.4. 127.9, 144.6, 151.6, 173.0.
[0055]
The physical properties of the (2R, 6R, 7S) -isomer are as follows.
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.20-2.40 ( m, 18H), 3.82-4.01 (m, 4H), 4.79 (dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 5.10 (bs, 1H), 7.05- 7.30 (m, 5H).
[0056]
Reference Example 9 Reduction reaction of ester Lithium aluminum hydride (19 mg; 0.5 mmol) was suspended in diethyl ether (2 ml) and (2S, 6R, 7S) -6-methyl-7- (2-methyl) was added at room temperature. Dioxolan-2-yl) bicyclo [4.3.0] -8-nonene-2-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester (122 mg; 0.254 mmol) in diethyl ether (3 ml) ) The solution was added and the resulting mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (30 ml), and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (40 ml) was added at 0 ° C. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a colorless oil. This was purified by silica gel column chromatography, and 53 mg (yield 83%) of (2R, 6R, 7S) -2- (hydroxymethyl) -6-methyl-7- (2-methyl-1,3-dioxolan-2) was obtained. -Yl) bicyclo [4.3.0] -8-nonene was obtained as white crystals.
[0057]
Melting point: 73.0-74.0 ° C
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.85 to 1.04 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.18 to 1.28 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.54 (bs, 1H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.17-2.39 ( m, 4H), 3.67 (dd, J = 10.4 Hz, 5.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.4 Hz, 5.1 Hz, 1H), 3.86-4.04 (M, 4H), 5.25 (bs, 1H).
¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
18.1,21.9,24.2,29.8,31.5,38.5,42.3,47.1,60.0,63.4,65.0,65.4,111. 3,116.8, 149.9.
[0058]
Reference Example 10 Protection reaction of hydroxyl group (2R, 6R, 7S) -2- (hydroxymethyl) -6-methyl-7- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) bicyclo [4.3.0] ] -8-Nonene (53 mg; 0.21 mmol), 4-dimethylaminopyridine (10 mg) and triethylamine (0.15 ml; 1.05 mmol) were dissolved in dichloromethane (2 ml) and benzoyl chloride (0.05 ml; 0.42 mmol) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was poured into a mixture of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (30 ml) and ethyl acetate (30 ml), and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (30 ml), dried over magnesium sulfate, and concentrated to give a light yellow oil. The benzoyl chloride was removed by distillation, and the oily residue was purified by silica gel column chromatography to give 74 mg (99% yield) of (2R, 6R, 7S) -2- (benzoyloxymethyl) -6-methyl-7- (2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl) bicyclo [4.3.0] -8-nonene was obtained as a colorless oil.
[0059]
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.95-1.10 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.21-1.32 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.59-1. 70 (m, 2H), 1.93-2.40 (m, 5H), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.86-4.04 (m, 4H), 4.27 ( dd, J = 10.6 Hz, 7.3 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 10.6 Hz, 5.5 Hz, 1H), 5.30 (bs, 1H), 7.40-7.47. (M, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 2H).
¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
18.1, 21.9, 24.2, 30.3, 31.6, 35.5, 42.3, 47.1, 60.0, 63.4, 65.0, 67.4, 111. 3, 117.4, 128.3, 129.5, 130.4, 132.8, 148.9, 166.6.
[0060]
Example 1 Reduction reaction of double bond and deprotection reaction of ketone 10% palladium carbon (200 mg) and sodium hydrogencarbonate (200 mg) were suspended in ethyl acetate (2 ml) and stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 30 minutes. . This mixture was added to (2R, 6R, 7S) -2- (benzoyloxymethyl) -6-methyl-7- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) bicyclo [4.3.0] -8. A solution of -nonene (60 mg; 0.169 mmol) in ethyl acetate (2 ml) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 14 hours. The reaction mixture was filtered using Celite-545, and the insolubles were washed with ethyl acetate. The filtrate and the washings were combined and concentrated to give a colorless oil. This was treated with a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid in acetone (30 ml). The reaction mixture was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml). The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated to an oil. This was purified by silica gel column chromatography, and 50.3 mg (95% yield) of (2R, 6S, 7S) -7-acetyl-2- (benzoyloxymethyl) -6-methylbicyclo [4.3.0] Nonane was obtained as white crystals.
[0061]
Melting point: 72.5-73.5 ° C
Specific rotation: [α] _D + 55.0 ° (c = 0.34, benzene)
Elemental analysis: found, C 76.35, H 8.53%; calculated (C ₂₀ H ₂₆ O ₃ ), C 76.40, H 9.34%.
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.66 (s, 3H), 0.98-2.22 (m, 12H), 2.13 (s, 3H), 2.56 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.11 ( dd, J = 10.6 Hz, 6.60 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.52 -7.58 (m, 1H), 7.99-8.06 (m, 2H).
¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
13.1, 1.5, 22.6, 24.8, 29.7, 31.6, 36.2, 38.9, 44.6, 52.7, 63.4, 68.7, 128. 3, 129.5, 130.3, 132.9, 166.6, 209.3.
[0062]
【The invention's effect】
A novel transoctahydroindane derivative useful as an intermediate for the synthesis of an optically active steroid compound, particularly a vitamin D derivative, is provided.

Claims (1)

General formula (I)

(In the formula, R ¹ represents a protecting group for a hydroxyl group.)
A transoctahydroindane derivative represented by the formula: