JP3775686B2 - ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含む製薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は一般式：
式中、
−基Ｒ1はメチルまたはエチル基を表し、
−基Ｒ2は、塩素もしくは臭素原子を表すか、またはもしＲ3およびＲ4がメチル基ならば３−５個の炭素原子を含有するアルケニル基を表し、そして
−記号Ｒ3およびＲ4は：一方が水素原子またはメチル基であり、そして他方がメチル基である、
のストレプトグラミン誘導体に関する。
ストレプトグラミンのＢ群に属する可溶性誘導体は、以前に欧州特許第133 097号および同第248 703号明細書に記載された。しかし、それら自体の、またはＡ群の相乗性成分と組み合わせた使用で、これらの誘導体は注射できる経路によってのみ活性であり、そして経口的には活性でないか、あまり活性ではない。
上記に特定した一般式（Ｉ）の誘導体は、このように経口的処置を目的とする新規ストレプトグラミンの新たな道を開く。
本発明により、Ｒ2が塩素または臭素原子である一般式（Ｉ）のストレプトグラミンは、対応するN-ハロスクシンイミド誘導体を、Ｒ2が水素原子であるプリスチナマイシンＩに作用させることにより得られる。
この反応はN-クロロ-またはN-ブロモスクシンイミドにより、例えば塩素化溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）またはニトリル（アセトニトリル）のような有機溶媒中で、20から使用する溶媒の還流温度の間の温度で行う。
本発明により、Ｒ2が３〜５個の炭素原子を含有するアルケニル基である一般式（Ｉ）のストレプトグラミンは、一般式：
式中、Ｒ1は上記定義の通りであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素原子またはメチル基であり、ただしそれらの中の少なくとも２つは水素原子であり、そしてＸ▲−▼はアニオンを表す、
の4-N-アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡから誘導された塩をわずかに塩基性の媒質中で転位により、一般式：
式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記定義の通りである、
の誘導体を生成することにより得られる。
この反応は、酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムもしくはカリウムの存在下で、水性または２-相媒質（例えば、酢酸エチル／水媒質）中にて80から100℃の間の温度に加熱することにより行う。4-N-アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡのハリドが有利に使用される。
4-N-アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡのハロゲン化物は、一般式：
式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記定義の通りであり、そしてHalはハロゲン原子を表す、
のアルケニルハロゲン化物を、一般式：
式中、Ｒ1は上記定義の通りである、
のプリスチナマイシン誘導体に作用させることにより得られる。
この反応は有利には、塩化溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、またはアルコール（例えばエタノール）のような有機溶媒中または混合物中で、20℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行う。好ましくは、Halが塩素または臭素原子である一般式（IV）の生成物を反応させる。
一般式（Ｖ）の生成物は既知生成物であり、これはJ.Preud'Homme,P.TarridecおよびA.Belloc,Bull.Soc.Chim.Fr.,2,585(1968)に記載されている。
一般式（Ｉ）の新規ストレプトグラミン誘導体は、もし適当であるならば、結晶化またはクロマトグラフィーのような物理的方法により精製できる。
本発明のストレプトグラミン誘導体は、抗細菌性およびプリスチナマイシンIIの誘導体の抗細菌活性を相乗的に高める特性を現す。
インビボで、これらは黄色ブドウ球菌IP8203を用いたマウスの感染実験に関して、30から150mg/kgの経口(30/70の混合)投与量でプリスチナマイシンIIBの抗細菌活性を相乗的に高める。
それらの毒性（LD50）は、経口で1000mg/kgよりも高い。
以下の実施例は、本発明の生成物の製造を説明する。
以下の実施例において、ＮＭＲスペクトルはジュテロクロロホルム中で調査し、使用する命名法はJ.O.Anteunisら、Eur.Biochem.,58,259(1975)の命名法であり、そして特に：
例えば、４δおよび４εのプロトンはそれぞれ芳香族４位でのＨ2、Ｈ3と呼ぶ：フラッシュクロマトグラフィーはW.C.Stillら、J.Org.Chem.,43,2923(1978)に従い、50kPaの平均窒素圧力で、40-53μmの粒子サイズのシリカを使用して行い；すべての場合でフラッシュクロマトグラフィーのフォローアップを薄層クロマトグラフィーを使用して行う。
実施例１
4ε-クロロ プリスチナマシインＩA
８gのプリスチナマイシンＩＡ(80cm3のアセトニトリル中)を、丸底フラスコに入れ、そして次に1.39gのN-クロロスクシンイミドを加える。この混合物を16時間30分間、加熱還流し、そして次に0.12gのN-クロロスクシンイミドを加え、そして還流を３時間続行する。反応混合物を減圧下（2.7kPa）、30℃で濃縮乾固する。得られた固体を、すでに塩化ナトリウムを加えた50cm3のジクロロメタンおよび60cm3の蒸留水に溶解し、水性相を分離し、そして次に有機相を塩化ナトリウムで飽和した50cm3の蒸留水で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過そして次に減圧下（2.7kPa）、30℃で濃縮乾固して黄色い固体を得、これを還流で100cm3の1-プロパノールから再結晶し、そして２回目に還流で50cm3の1-プロパノールから再結晶する。冷却した後、結晶を濾過し、そして減圧下（135Pa）、50℃で乾燥して、３gの4ε-クロロ プリスチナマイシンＩAを、220℃で融解する明るいベージュ色の結晶状で得る。
プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍによるδ）：０.５８（ｄｄ，Ｊ＝１６および６Ｈｚ，１Ｈ，５β2）、０.９１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 ２γ）、１.０５〜１.３５（ｍｔ，２Ｈ：３β2および３γ2）、１.３２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 １γ）、１.５０〜１.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ1およびＣＨ2 ２β）、２.０３（ｍｔ，１Ｈ，３β1）、２.１７（ｍｔ，１Ｈ：５δ2）、２.３９（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ1）、２.４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β1）、２.７７（ｓ，６Ｈ：Ｎ(ＣＨ3)2 ４）、２.８５（ｄｔ，Ｊ＝１３.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε2）、２.９７（ｄｄ，Ｊ＝１２および５Ｈｚ，１Ｈ：４β2）、３.２３（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ3 ４）、３.３５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β1）、３.３０および３.５８（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ2 ３δ）、４.５７（ｄｄ，Ｊ＝８および７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７６（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３.５および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε1）、４.８５（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９０（ｄｄ，Ｊ＝１０および１.５Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２５（ｄｄ，Ｊ＝１２および５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.３１（ブロードｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.８６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，６Ｈ：芳香族Ｈ６および芳香族の４位のＨ２）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ4）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ5）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ6）、８.３８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６５（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
実施例２
4ε-ブロモ プリスチナマイシンＩA
30gのプリスチナマイシンＩA(300cm3のジクロロメタン中)を、丸底フラスコに入れ、そして次に6.85gのN-ブロモスクシンイミドを加える。この混合物を周囲温度で29時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮乾固する。得られた固体を400cm3のジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、そして次に100cm3のジエチルエーテルで２回洗浄する。濾過後、固体を45分間、400cm3の蒸留水で磨砕し、濾過し、そして次に150cm3の水で２回洗浄する。得られた固体を乾燥し、そして次に還流で1600cm3のエタノールから再結晶する。結晶を冷却、濾過し、そして減圧下(135Pa)、50℃で乾燥した後、23.2gの４ε-ブロモ プリスチナマイシンＩAを、220℃で溶融する白色の結晶状で得る。
プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍによるδ）：０.５８（ｄｄ，Ｊ＝１６および６Ｈｚ，１Ｈ，５β2）、０.９１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 ２γ）、１.１０〜１.４０（ｍｔ，２Ｈ：３β2および３γ2）、１.３２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 １γ）、１.５０〜１.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ1およびＣＨ2 ２β）、２.０３（ｍｔ，１Ｈ，３β1）、２.１９（ｍｔ，１Ｈ：５δ2）、２.３９（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ1）、２.４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β1）、２.７６（ｓ，６Ｈ：Ｎ(ＣＨ3)2 ４）、２.８３（ｄｔ，Ｊ＝１３.５および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε2）、２.９７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：４β2）、３.２３（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ3 ４）、３.３０および３.５７（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ2 ３δ）、３.３３（ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ：４β1）、４.５５（ｄｄ，Ｊ＝８および７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７４（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３.５および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε1）、４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９２（ｄｄ，Ｊ＝１０および２Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.３３（ブロードｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.８８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ4）、７.４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ２）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ5）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝４.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ6）、８.４１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６５（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
実施例３
4ε-クロロ プリスチナマイシンＩB
実施例１のように操作することにより、しかし1.7gのプリスチナマイシンＩB、320mgのN-クロロスクシンイミド(17cm3のアセトニトリル中)から出発し、そして１時間30分間還流し、そして反応混合物を濃縮乾固した後、得られた1.8gのベージュ色の固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(98/2のジクロロメタン/メタノール溶出)、1.2gの４ε-クロロ プリスチナマイシンＩBを、198℃で溶融する淡い黄色の固体状で得る。
プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍによるδ）：０.７９（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ，５β2）、０.９１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 ２γ）、１.１５（ｍｔ，１Ｈ：３β2）、１.２５〜１．４０（ｍｔ，１Ｈ：３γ2）、１.３４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 １γ）、１.５０〜１.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ1およびＣＨ2 ２β）、２.０３（ｍｔ，１Ｈ，３β1）、２.２３（ｍｔ，１Ｈ：５δ2）、２.４０（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ1）、２.４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β1）、２.８５（ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε2）、２.８５〜２.９０（ｍｔ，１Ｈ：４β2）、２.８８（ｓ，３Ｈ：ＡｒＮＣＨ3 ４）、３.２５（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ3 ４）、３.２８および３.５８（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ2 ３δ）、３.３１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β1）、４.４０（ｍｆ，１Ｈ：ＡｒＮＨ）、４.５７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７８（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε1）、４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９１（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２３（ｄｄ，Ｊ＝１２および５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.３６（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.８９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、６.５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６）、７.１３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ２）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７.４３（ブロードｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ4）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ5）、７.７９（ブロードｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ6）、８.４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６３（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
実施例４
4ε-ブロモ プリスチナマイシンＩB
実施例２のように操作することにより、しかし２gのプリスチナマイシンＩB、420mgのN-ブロモスクシンイミド(30cm3のジクロロメタン中)から出発し、そして１時間30分間、周囲温度で撹拌し、そして次に反応混合物を濃縮乾固した後、得られた2.1gのベージュ色の固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(98/2のジクロロメタン/メタノール溶出)、1.7gの４ε-ブロモ プリスチナマイシンＩBを、220℃で溶融する白色の固体状で得る。
プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍによるδ）：０.８０（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ，５β2）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 ２γ）、１.１３（ｍｔ，１Ｈ：３β2）、１.２０〜１．４０（ｍｔ，１Ｈ：３γ2）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 １γ）、１.５０〜１.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ1およびＣＨ2 ２β）、２.０３（ｍｔ，１Ｈ，３β1）、２.２８（ｍｔ，１Ｈ：５δ2）、２.４０（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ1）、２.４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β1）、２.８５（ｄｔ，Ｊ＝１３および５Ｈｚ，１Ｈ：５ε2）、２.８８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，３Ｈ：ＡｒＮＣＨ3 ４）、２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４β2）、３.２４（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ3 ４）、３.３０および３.５８（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ2 ３δ）、３.３１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β1）、４.４１（ｑ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：ＡｒＮＨ）、４.５７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７８（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε1）、４.８５（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９１（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２４（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.３７（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.８９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、６.５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，６Ｈ：芳香族Ｈ６および芳香族の４位のＨ２）、７.４３（ブロードｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ4）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.５および５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ5）、７.７９（ブロードｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ6）、８.４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６３（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
実施例５
4ε-アリル プリスチナマイシンＩＡ
7.07gの酢酸ナトリウム(100cm3の蒸留水中)を、窒素雰囲気下に維持した３首フラスコに入れる。溶液を還流し、そして15.5gの4-N-アリルアンモニオ プリスチナマイシンＩAブロミド溶液(100cm3の蒸留水中)を滴下漏斗を通して加える。２時間反応した後、1gの酢酸ナトリウムを加え、そして混合物を22時間、撹拌還流する。新たに5gの酢酸ナトリウムを加え、そして反応を20時間続行する。生成した沈殿を熱いまま濾過し、50cm3の蒸留水で２回すすぎ、そして次に減圧下(2.75kPa）で乾燥して、７gの白色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(70/30のトルエン/アセトン溶出)、4.6gの4ε-アリル プリスチナマイシンＩAを160℃で溶融する白色固体状で得る。
プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍによるδ）：０.４２（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ，５β2）、０.９２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 ２γ）、１.１５〜１.４０（ｍｔ，２Ｈ：３β2および３γ2）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 １γ）、１.５５〜１.８０（ｍｔ，３Ｈ：３γ1およびＣＨ2 ２β）、２.００〜２.１５（ｍｔ，２Ｈ，３β1および５δ2）、２.３０（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ1）、２.３３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β1）、２.６３（ｓ，６Ｈ：Ｎ(ＣＨ3)2 ４）、２.７６（ｄｔ，Ｊ＝１３.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε2）、２.９８（ｄ，Ｊ＝１２および４.５Ｈｚ，１Ｈ：４β2）、３.２０〜３.４０（ｍｔ，３Ｈ：４β1−３δ1およびＡｒＣＨ2アリル１Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ3 ４）、３.４８（ｄｄ，Ｊ＝１６および６.５Ｈｚ，１Ｈ：ＡｒＣＨ2アリル以外のＨ）、３.５６（ｍｔ，１Ｈ：３δ2）、４.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.５および７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.６８（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３.５および７.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε1）、４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９０（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.００〜５.１５（ｍｔ，２Ｈ：＝ＣＨ2）、５.２３（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.２８（ｄｄ，Ｊ＝１２および４.５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.８０〜５.９５（ｍｔ，３Ｈ：６α−１βおよびアリルＣＨ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.０４（ｍｔ，３Ｈ：４位の芳香族Ｈ）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ4）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.５および４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ5）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝４および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ6）、８.４５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６４（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
4-N-アリルアンモニオ プリスチナマイシンＩAブロミドは以下のように製造できる：
10gのプリスチナマイシンＩA(25cm31,2-ジクロロエタン中)を、窒素雰囲気下に維持した３首フラスコに入れ、続いて2.5cm3のアリルブロミドを入れる。混合物を40℃で７時間加熱し、そして周囲温度で14時間撹拌する。次に200cm3のトルエンを撹拌しながら10分間にわたって加え、そして混合物を30分間撹拌する。生成した沈殿を濾過し、50cm3のトルエンですすぎ、そして次に減圧下(135Pa)、45℃で乾燥して、10.5gの固体を得、これを200cm3の酢酸エチルで40℃にて磨砕し、そして次に周囲温度で１時間磨砕する。固体を濾過し、そして次に減圧下(135Pa)、45℃で乾燥して、10gの4-N-アリルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡブロミドを約210℃で溶融する白色固体状で得る。
プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，数滴のＣＤ3ＯＤｄ4を加えたＣＤＣｌ3，ｐｐｍによるδ）：０.７５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 ２γ）、１.００〜１.３５（ｍｔ，３Ｈ：３β2−３γ2および５β2）、１.１８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 １γ）、１.４５〜１.６５（ｍｔ，３Ｈ：３γ1およびＣＨ2 ２β）、１.９２（ｍｔ，１Ｈ：３β1）、２.１５（ｍｔ，１Ｈ：５δ2）、２.２８（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ1）、２.５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β1）、２.７２（ｄｔ，Ｊ＝１３.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε2）、２.９５（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ3 ４）、３.１０〜３.５０（ｍｔ，４Ｈ：ＣＨ2 ４βおよびＣＨ2 ３δ）、３.４０および３.４８（２ｓ，すべて６Ｈ：Ｎ(ＣＨ3)2 ４）、４.３５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.４０〜４.６０（ｍｔ，３Ｈ：ＮＣＨ2アリルおよび５ε1）、４.６４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９３（ブロードｓ，１Ｈ：１α）、５.３０〜５.７５（ｍｔ，７Ｈ：ＣＨ2アリル−５α−４α−６α−１βおよびアリルＣＨ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.０５〜７.２５（ｍｔ，８Ｈ：芳香族Ｈ６−１′Ｈ4および４δ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８および４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ5）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ：４ε）、７.６５（ｍｔ，Ｈ：１′Ｈ6）、８.５８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）。
実施例６
4ε-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)プリスチナマイシンＩA
実施例５のように操作することにより、しかし4.31gの4N-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)アンモニオプリスチナマイシンＩAクロライド、および1.64gの酢酸ナトリウム(40cm3の蒸留水中)から出発し、得られた2.45gの固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(50/50のトルエン/アセトン溶出)、515mgの4ε-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)プリスチナマイシンＩAを、260℃より高い温度で融解する白色の固体状で得る。
プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍによるδ）：０.４５（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ：５β2）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 ２γ）、１.１５〜１.４０（ｍｔ，２Ｈ：３β2および３γ2）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 １γ）、１.５５〜１.８０（ｍｔ，３Ｈ：３γ1およびＣＨ2 ２β）、１.６６（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）、２.００〜２.１５（ｍｔ，２Ｈ：３β1および５δ2）、２.３１（非常にブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ：５δ1および５β1）、２.６２（ｓ，６Ｈｚ：Ｎ(ＣＨ3)2 ４）、２.７８（ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε2）、２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１２および３.５Ｈｚ，１Ｈ：４β2）、３.２３および３.４４（２ｄ，Ｊ＝１５.５Ｈｚ，各１Ｈ：ＡｒＣＨ2）、３.２７（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ3 ４）、３.３２および３.５６（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ2 ３δ）、３.３３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β1）、４.５８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，３α）、４.６０および４.８２（２ブロードｓ，各１Ｈ：＝ＣＨ2）、４.７０（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および７.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε1）、４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９０（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２３（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.２５（ｄｄ，Ｊ＝１２および３.５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.８７（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.８９（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.０２（ｍｔ，３Ｈ：芳香族Ｈ４）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７.４５（ブロードｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ4）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ5）、７.８８（ｍｔ，１Ｈ：１′Ｈ6）、８.４５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６４（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
4N-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)アンモニオプリスチナマイシンＩAクロライドは、以下のように製造できる：
窒素雰囲気下に維持した３首フラスコに、8.66gのプリスチナマイシンＩA(40cm3のジクロロメタンおよび20cm3のメタノール溶液中)を入れ、そして次に9.8cm3のβ-メチルラルクロライドを入れる。混合物を48時間、撹拌還流し、そして次に減圧下(2.7kPa)、30℃で濃縮する。得られた固体を30cm3のジクロロメタンに溶解し、そして300cm3のトルエンを撹拌しながら滴下する。１時間撹拌した後、得られた固体を濾過し、30cm3のトルエンで３回、そして次に50cm3のジエチルエーテルですすぐ。固体を濾過し、そして次に減圧下(135Pa)、45℃で乾燥して、4.34gの粗4N-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル）アンモニオプリスチナマイシンＩAクロライド黄色固体状で得、この状態で4ε-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)プリスチナマイシンＩAの製造に使用する。
実施例７
4ε-[(2-RS)-ブタ-3-エン-2-イル)プリスチナマイシンＩA:
実施例５のように操作することにより、しかし4.8gの4-N-(ブテン-2-イル)アンモニオプリスチナマイシンＩAブロミド、および3.69gの酢酸ナトリウム(100cm3の蒸留水中)から出発し、得られた2.37gの固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(55/45のトルエン/アセトン溶出)、254mgの4ε-[(2-RS)-ブタ-3-エン-2-イル)プリスチナマイシンＩAを、260℃より高い温度で融解する白色の固体状で得る。
プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍによるδ）：２種のジアステレオマーの５０／５０混合物が見られる。０.４２および０.４８（２ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，すべて１Ｈ，５β2）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 ２γ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3）、１.１５〜１.４０（ｍｔ，２Ｈ：３β2および３γ2）、１.３７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 １γ）、１.５５〜１.８０（ｍｔ，３Ｈ：３γ1およびＣＨ2 ２β）、２.００〜２.１５（ｍｔ，２Ｈ：３β1および５δ2）、２.１５〜２.４０（ｍｔ，２Ｈ：５δ1および５β1）、２.６２（ｓ，６Ｈ：Ｎ(ＣＨ3)2 ４）、２.７２および３.００（２ｍｔｓ，すべて１Ｈ，５ε2）、３.０５および３.２０〜３.４０（２ｍｔｓ，すべて３Ｈ：４β2−４β1および３δ2）、３.２７（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ3 ４）、３.５７（ｍｔ，１Ｈ：３δ1）、４.１０（ｍｔ，１Ｈ：ＡｒＣＨ）、４.６０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，３α）、４.６４（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε1）、４.７５〜５.５５（ｍｔ，６Ｈ：＝ＣＨ2−２α−１α−５αおよび４α）、５.８５〜６.０５（ｍｔ，３Ｈ：６α−１βおよびＣＨ＝）、６.４５〜６.６０（ｍｔ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.０５（ｍｔ，３Ｈ：芳香族Ｈ４）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７.４５（ｍｔ，２Ｈ：１′Ｈ4および１′Ｈ5）、７.９８および８.０２（２ｍｔｓ，すべて１Ｈ：１′Ｈ6）、８.５３および８.５７（２ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，すべて１Ｈ：ＮＨ１）、８.８２および８.８５（２ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，すべて１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６２および１１.６６（２ｓ，すべて１Ｈ：ＯＨ）。
4-N-(ブテン-2-イル)アンモニオプリスチナマイシンＩAブロミドは、以下のように製造できる：
実施例６のように操作することにより、しかし8.66gのプリスチナマイシンＩA、40cm3のジクロロメタン、20cm3のメタノールおよび10.3cm3のクロチルブロミドから出発し、そして周囲温度で８時間撹拌し、そしてその次に蒸発させた後、固体を得、これを40cm3のジクロロメタンに溶解する。400cm3のトルエンを撹拌しながらこの溶液に滴下する。１時間撹拌した後、得られた沈殿を濾過し、30cm3のトルエンで３回、そして次に50cm3のジエチルエーテルですすぐ。固体を濾過し、そしてこの状態で4ε-[(2-RS)-ブタ-3-エン-2-イル)プリスチナマイシンＩAの製造に使用する10.7gの粗4-N-(ブテン-2-イル)アンモニオプリスチナマイシンＩAブロミドを明るいベージュ色の固体状で得る。
本発明はまた、純粋な状態で、プリスチナマイシンIIと組み合わせて、および／または任意の適合性があり、かつ薬学的に許容できる希釈剤または賦形剤と組み合わせて使用される本発明のストレプトグラミンの誘導体から成る薬物に関する。本発明の薬物は、経口、直腸または局所的経路で使用することができる。
錠剤、ピル、粉末または粒末を、経口投与用の組成物として採用できる。これらの組成物では、場合によっては混合物の状態で有効成分を、シュクロース、ラクトースまたは澱粉のような１つ以上の不活性希釈剤または賦形剤と混合する。これらの組成物は、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤にような希釈剤以外の物質を含んでもよい。
直腸投与用組成物は、坐剤または直腸用カプセルであり、これらは活性生成物の外に、ココア脂、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む。
局所投与用の組成物は、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはエアゾールであることができる。
ヒトの治療において、本発明の新規ストレプトグラミン誘導体は、細菌源の感染の処置に特に有用である。投与量は処置後、または処置中に想定される効果に依存する。投与量は一般的に経口的に成人に、1日あたり２−３回に分けて、0.4から3.5gの間の活性生成物である。
一般的に、医師は処置する個体の年齢、体重および関連する他のすべての因子に相関して、最適な投薬量を決定する。
以下の実施例は、本発明の組成物を説明する：
実施例
以下の組成を有する250mgの活性生成物の投与量を含む錠剤を、常法により調製する：
−4ε-アリル プリスチナマイシンＩA 250mg
−プリスチナマイシンIIB 75mg
−賦形剤：澱粉、水和シリカ、
デキストリン、ゼラチン、
ステアリン酸マグネシウム：を加えて 500mg
−基Ｒ1はメチルまたはエチル基を表し、
−基Ｒ2は、塩素もしくは臭素原子を表すか、またはもしＲ3およびＲ4がメチル基ならば３−５個の炭素原子を含有するアルケニル基を表し、そして
−記号Ｒ3およびＲ4は：一方が水素原子またはメチル基であり、そして他方がメチル基である、
のストレプトグラミン誘導体に関する。
ストレプトグラミンのＢ群に属する可溶性誘導体は、以前に欧州特許第133 097号および同第248 703号明細書に記載された。しかし、それら自体の、またはＡ群の相乗性成分と組み合わせた使用で、これらの誘導体は注射できる経路によってのみ活性であり、そして経口的には活性でないか、あまり活性ではない。
上記に特定した一般式（Ｉ）の誘導体は、このように経口的処置を目的とする新規ストレプトグラミンの新たな道を開く。
本発明により、Ｒ2が塩素または臭素原子である一般式（Ｉ）のストレプトグラミンは、対応するN-ハロスクシンイミド誘導体を、Ｒ2が水素原子であるプリスチナマイシンＩに作用させることにより得られる。
この反応はN-クロロ-またはN-ブロモスクシンイミドにより、例えば塩素化溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）またはニトリル（アセトニトリル）のような有機溶媒中で、20から使用する溶媒の還流温度の間の温度で行う。
本発明により、Ｒ2が３〜５個の炭素原子を含有するアルケニル基である一般式（Ｉ）のストレプトグラミンは、一般式：
の4-N-アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡから誘導された塩をわずかに塩基性の媒質中で転位により、一般式：
の誘導体を生成することにより得られる。
この反応は、酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムもしくはカリウムの存在下で、水性または２-相媒質（例えば、酢酸エチル／水媒質）中にて80から100℃の間の温度に加熱することにより行う。4-N-アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡのハリドが有利に使用される。
4-N-アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡのハロゲン化物は、一般式：
のアルケニルハロゲン化物を、一般式：
のプリスチナマイシン誘導体に作用させることにより得られる。
この反応は有利には、塩化溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、またはアルコール（例えばエタノール）のような有機溶媒中または混合物中で、20℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行う。好ましくは、Halが塩素または臭素原子である一般式（IV）の生成物を反応させる。
一般式（Ｖ）の生成物は既知生成物であり、これはJ.Preud'Homme,P.TarridecおよびA.Belloc,Bull.Soc.Chim.Fr.,2,585(1968)に記載されている。
一般式（Ｉ）の新規ストレプトグラミン誘導体は、もし適当であるならば、結晶化またはクロマトグラフィーのような物理的方法により精製できる。
本発明のストレプトグラミン誘導体は、抗細菌性およびプリスチナマイシンIIの誘導体の抗細菌活性を相乗的に高める特性を現す。
インビボで、これらは黄色ブドウ球菌IP8203を用いたマウスの感染実験に関して、30から150mg/kgの経口(30/70の混合)投与量でプリスチナマイシンIIBの抗細菌活性を相乗的に高める。
それらの毒性（LD50）は、経口で1000mg/kgよりも高い。
以下の実施例は、本発明の生成物の製造を説明する。
以下の実施例において、ＮＭＲスペクトルはジュテロクロロホルム中で調査し、使用する命名法はJ.O.Anteunisら、Eur.Biochem.,58,259(1975)の命名法であり、そして特に：
実施例１
4ε-クロロ プリスチナマシインＩA
８gのプリスチナマイシンＩＡ(80cm3のアセトニトリル中)を、丸底フラスコに入れ、そして次に1.39gのN-クロロスクシンイミドを加える。この混合物を16時間30分間、加熱還流し、そして次に0.12gのN-クロロスクシンイミドを加え、そして還流を３時間続行する。反応混合物を減圧下（2.7kPa）、30℃で濃縮乾固する。得られた固体を、すでに塩化ナトリウムを加えた50cm3のジクロロメタンおよび60cm3の蒸留水に溶解し、水性相を分離し、そして次に有機相を塩化ナトリウムで飽和した50cm3の蒸留水で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過そして次に減圧下（2.7kPa）、30℃で濃縮乾固して黄色い固体を得、これを還流で100cm3の1-プロパノールから再結晶し、そして２回目に還流で50cm3の1-プロパノールから再結晶する。冷却した後、結晶を濾過し、そして減圧下（135Pa）、50℃で乾燥して、３gの4ε-クロロ プリスチナマイシンＩAを、220℃で融解する明るいベージュ色の結晶状で得る。
プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍによるδ）：０.５８（ｄｄ，Ｊ＝１６および６Ｈｚ，１Ｈ，５β2）、０.９１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 ２γ）、１.０５〜１.３５（ｍｔ，２Ｈ：３β2および３γ2）、１.３２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 １γ）、１.５０〜１.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ1およびＣＨ2 ２β）、２.０３（ｍｔ，１Ｈ，３β1）、２.１７（ｍｔ，１Ｈ：５δ2）、２.３９（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ1）、２.４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β1）、２.７７（ｓ，６Ｈ：Ｎ(ＣＨ3)2 ４）、２.８５（ｄｔ，Ｊ＝１３.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε2）、２.９７（ｄｄ，Ｊ＝１２および５Ｈｚ，１Ｈ：４β2）、３.２３（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ3 ４）、３.３５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β1）、３.３０および３.５８（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ2 ３δ）、４.５７（ｄｄ，Ｊ＝８および７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７６（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３.５および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε1）、４.８５（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９０（ｄｄ，Ｊ＝１０および１.５Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２５（ｄｄ，Ｊ＝１２および５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.３１（ブロードｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.８６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，６Ｈ：芳香族Ｈ６および芳香族の４位のＨ２）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ4）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ5）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ6）、８.３８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６５（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
実施例２
4ε-ブロモ プリスチナマイシンＩA
30gのプリスチナマイシンＩA(300cm3のジクロロメタン中)を、丸底フラスコに入れ、そして次に6.85gのN-ブロモスクシンイミドを加える。この混合物を周囲温度で29時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮乾固する。得られた固体を400cm3のジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、そして次に100cm3のジエチルエーテルで２回洗浄する。濾過後、固体を45分間、400cm3の蒸留水で磨砕し、濾過し、そして次に150cm3の水で２回洗浄する。得られた固体を乾燥し、そして次に還流で1600cm3のエタノールから再結晶する。結晶を冷却、濾過し、そして減圧下(135Pa)、50℃で乾燥した後、23.2gの４ε-ブロモ プリスチナマイシンＩAを、220℃で溶融する白色の結晶状で得る。
プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍによるδ）：０.５８（ｄｄ，Ｊ＝１６および６Ｈｚ，１Ｈ，５β2）、０.９１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 ２γ）、１.１０〜１.４０（ｍｔ，２Ｈ：３β2および３γ2）、１.３２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 １γ）、１.５０〜１.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ1およびＣＨ2 ２β）、２.０３（ｍｔ，１Ｈ，３β1）、２.１９（ｍｔ，１Ｈ：５δ2）、２.３９（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ1）、２.４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β1）、２.７６（ｓ，６Ｈ：Ｎ(ＣＨ3)2 ４）、２.８３（ｄｔ，Ｊ＝１３.５および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε2）、２.９７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：４β2）、３.２３（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ3 ４）、３.３０および３.５７（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ2 ３δ）、３.３３（ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ：４β1）、４.５５（ｄｄ，Ｊ＝８および７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７４（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３.５および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε1）、４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９２（ｄｄ，Ｊ＝１０および２Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.３３（ブロードｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.８８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ4）、７.４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ２）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ5）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝４.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ6）、８.４１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６５（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
実施例３
4ε-クロロ プリスチナマイシンＩB
実施例１のように操作することにより、しかし1.7gのプリスチナマイシンＩB、320mgのN-クロロスクシンイミド(17cm3のアセトニトリル中)から出発し、そして１時間30分間還流し、そして反応混合物を濃縮乾固した後、得られた1.8gのベージュ色の固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(98/2のジクロロメタン/メタノール溶出)、1.2gの４ε-クロロ プリスチナマイシンＩBを、198℃で溶融する淡い黄色の固体状で得る。
プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍによるδ）：０.７９（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ，５β2）、０.９１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 ２γ）、１.１５（ｍｔ，１Ｈ：３β2）、１.２５〜１．４０（ｍｔ，１Ｈ：３γ2）、１.３４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 １γ）、１.５０〜１.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ1およびＣＨ2 ２β）、２.０３（ｍｔ，１Ｈ，３β1）、２.２３（ｍｔ，１Ｈ：５δ2）、２.４０（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ1）、２.４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β1）、２.８５（ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε2）、２.８５〜２.９０（ｍｔ，１Ｈ：４β2）、２.８８（ｓ，３Ｈ：ＡｒＮＣＨ3 ４）、３.２５（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ3 ４）、３.２８および３.５８（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ2 ３δ）、３.３１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β1）、４.４０（ｍｆ，１Ｈ：ＡｒＮＨ）、４.５７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７８（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε1）、４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９１（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２３（ｄｄ，Ｊ＝１２および５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.３６（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.８９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、６.５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６）、７.１３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ２）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７.４３（ブロードｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ4）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ5）、７.７９（ブロードｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ6）、８.４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６３（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
実施例４
4ε-ブロモ プリスチナマイシンＩB
実施例２のように操作することにより、しかし２gのプリスチナマイシンＩB、420mgのN-ブロモスクシンイミド(30cm3のジクロロメタン中)から出発し、そして１時間30分間、周囲温度で撹拌し、そして次に反応混合物を濃縮乾固した後、得られた2.1gのベージュ色の固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(98/2のジクロロメタン/メタノール溶出)、1.7gの４ε-ブロモ プリスチナマイシンＩBを、220℃で溶融する白色の固体状で得る。
プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍによるδ）：０.８０（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ，５β2）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 ２γ）、１.１３（ｍｔ，１Ｈ：３β2）、１.２０〜１．４０（ｍｔ，１Ｈ：３γ2）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 １γ）、１.５０〜１.８５（ｍｔ，３Ｈ：３γ1およびＣＨ2 ２β）、２.０３（ｍｔ，１Ｈ，３β1）、２.２８（ｍｔ，１Ｈ：５δ2）、２.４０（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ1）、２.４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β1）、２.８５（ｄｔ，Ｊ＝１３および５Ｈｚ，１Ｈ：５ε2）、２.８８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，３Ｈ：ＡｒＮＣＨ3 ４）、２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４β2）、３.２４（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ3 ４）、３.３０および３.５８（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ2 ３δ）、３.３１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β1）、４.４１（ｑ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：ＡｒＮＨ）、４.５７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.７８（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε1）、４.８５（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９１（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２４（ｄｄ，Ｊ＝１２および４Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.３７（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.８９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.９０（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、６.５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ５）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ：芳香族の４位のＨ６）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，６Ｈ：芳香族Ｈ６および芳香族の４位のＨ２）、７.４３（ブロードｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ4）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.５および５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ5）、７.７９（ブロードｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ6）、８.４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６３（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
実施例５
4ε-アリル プリスチナマイシンＩＡ
7.07gの酢酸ナトリウム(100cm3の蒸留水中)を、窒素雰囲気下に維持した３首フラスコに入れる。溶液を還流し、そして15.5gの4-N-アリルアンモニオ プリスチナマイシンＩAブロミド溶液(100cm3の蒸留水中)を滴下漏斗を通して加える。２時間反応した後、1gの酢酸ナトリウムを加え、そして混合物を22時間、撹拌還流する。新たに5gの酢酸ナトリウムを加え、そして反応を20時間続行する。生成した沈殿を熱いまま濾過し、50cm3の蒸留水で２回すすぎ、そして次に減圧下(2.75kPa）で乾燥して、７gの白色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(70/30のトルエン/アセトン溶出)、4.6gの4ε-アリル プリスチナマイシンＩAを160℃で溶融する白色固体状で得る。
プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍによるδ）：０.４２（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ，５β2）、０.９２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 ２γ）、１.１５〜１.４０（ｍｔ，２Ｈ：３β2および３γ2）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 １γ）、１.５５〜１.８０（ｍｔ，３Ｈ：３γ1およびＣＨ2 ２β）、２.００〜２.１５（ｍｔ，２Ｈ，３β1および５δ2）、２.３０（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ1）、２.３３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β1）、２.６３（ｓ，６Ｈ：Ｎ(ＣＨ3)2 ４）、２.７６（ｄｔ，Ｊ＝１３.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε2）、２.９８（ｄ，Ｊ＝１２および４.５Ｈｚ，１Ｈ：４β2）、３.２０〜３.４０（ｍｔ，３Ｈ：４β1−３δ1およびＡｒＣＨ2アリル１Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ3 ４）、３.４８（ｄｄ，Ｊ＝１６および６.５Ｈｚ，１Ｈ：ＡｒＣＨ2アリル以外のＨ）、３.５６（ｍｔ，１Ｈ：３δ2）、４.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.５および７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.６８（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３.５および７.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε1）、４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９０（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.００〜５.１５（ｍｔ，２Ｈ：＝ＣＨ2）、５.２３（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.２８（ｄｄ，Ｊ＝１２および４.５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.８０〜５.９５（ｍｔ，３Ｈ：６α−１βおよびアリルＣＨ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.０４（ｍｔ，３Ｈ：４位の芳香族Ｈ）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.５および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ4）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.５および４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ5）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝４および２Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ6）、８.４５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６４（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
4-N-アリルアンモニオ プリスチナマイシンＩAブロミドは以下のように製造できる：
10gのプリスチナマイシンＩA(25cm31,2-ジクロロエタン中)を、窒素雰囲気下に維持した３首フラスコに入れ、続いて2.5cm3のアリルブロミドを入れる。混合物を40℃で７時間加熱し、そして周囲温度で14時間撹拌する。次に200cm3のトルエンを撹拌しながら10分間にわたって加え、そして混合物を30分間撹拌する。生成した沈殿を濾過し、50cm3のトルエンですすぎ、そして次に減圧下(135Pa)、45℃で乾燥して、10.5gの固体を得、これを200cm3の酢酸エチルで40℃にて磨砕し、そして次に周囲温度で１時間磨砕する。固体を濾過し、そして次に減圧下(135Pa)、45℃で乾燥して、10gの4-N-アリルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡブロミドを約210℃で溶融する白色固体状で得る。
プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，数滴のＣＤ3ＯＤｄ4を加えたＣＤＣｌ3，ｐｐｍによるδ）：０.７５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 ２γ）、１.００〜１.３５（ｍｔ，３Ｈ：３β2−３γ2および５β2）、１.１８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 １γ）、１.４５〜１.６５（ｍｔ，３Ｈ：３γ1およびＣＨ2 ２β）、１.９２（ｍｔ，１Ｈ：３β1）、２.１５（ｍｔ，１Ｈ：５δ2）、２.２８（ブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５δ1）、２.５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ：５β1）、２.７２（ｄｔ，Ｊ＝１３.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε2）、２.９５（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ3 ４）、３.１０〜３.５０（ｍｔ，４Ｈ：ＣＨ2 ４βおよびＣＨ2 ３δ）、３.４０および３.４８（２ｓ，すべて６Ｈ：Ｎ(ＣＨ3)2 ４）、４.３５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ：３α）、４.４０〜４.６０（ｍｔ，３Ｈ：ＮＣＨ2アリルおよび５ε1）、４.６４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９３（ブロードｓ，１Ｈ：１α）、５.３０〜５.７５（ｍｔ，７Ｈ：ＣＨ2アリル−５α−４α−６α−１βおよびアリルＣＨ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.０５〜７.２５（ｍｔ，８Ｈ：芳香族Ｈ６−１′Ｈ4および４δ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８および４Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ5）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ：４ε）、７.６５（ｍｔ，Ｈ：１′Ｈ6）、８.５８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）。
実施例６
4ε-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)プリスチナマイシンＩA
実施例５のように操作することにより、しかし4.31gの4N-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)アンモニオプリスチナマイシンＩAクロライド、および1.64gの酢酸ナトリウム(40cm3の蒸留水中)から出発し、得られた2.45gの固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(50/50のトルエン/アセトン溶出)、515mgの4ε-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)プリスチナマイシンＩAを、260℃より高い温度で融解する白色の固体状で得る。
プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍによるδ）：０.４５（ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，１Ｈ：５β2）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 ２γ）、１.１５〜１.４０（ｍｔ，２Ｈ：３β2および３γ2）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 １γ）、１.５５〜１.８０（ｍｔ，３Ｈ：３γ1およびＣＨ2 ２β）、１.６６（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）、２.００〜２.１５（ｍｔ，２Ｈ：３β1および５δ2）、２.３１（非常にブロードｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ：５δ1および５β1）、２.６２（ｓ，６Ｈｚ：Ｎ(ＣＨ3)2 ４）、２.７８（ｄｔ，Ｊ＝１３および４Ｈｚ，１Ｈ：５ε2）、２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１２および３.５Ｈｚ，１Ｈ：４β2）、３.２３および３.４４（２ｄ，Ｊ＝１５.５Ｈｚ，各１Ｈ：ＡｒＣＨ2）、３.２７（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ3 ４）、３.３２および３.５６（２ｍｔｓ，各１Ｈ：ＣＨ2 ３δ）、３.３３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ：４β1）、４.５８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，３α）、４.６０および４.８２（２ブロードｓ，各１Ｈ：＝ＣＨ2）、４.７０（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および７.５Ｈｚ，１Ｈ：５ε1）、４.８４（ｍｔ，１Ｈ：２α）、４.９０（ブロードｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：１α）、５.２３（ブロードｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：５α）、５.２５（ｄｄ，Ｊ＝１２および３.５Ｈｚ，１Ｈ：４α）、５.８７（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：６α）、５.８９（ｍｔ，１Ｈ：１β）、６.５２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.０２（ｍｔ，３Ｈ：芳香族Ｈ４）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７.４５（ブロードｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ4）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.５および４.５Ｈｚ，１Ｈ：１′Ｈ5）、７.８８（ｍｔ，１Ｈ：１′Ｈ6）、８.４５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ１）、８.７６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６４（ｓ，１Ｈ：ＯＨ）。
4N-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)アンモニオプリスチナマイシンＩAクロライドは、以下のように製造できる：
窒素雰囲気下に維持した３首フラスコに、8.66gのプリスチナマイシンＩA(40cm3のジクロロメタンおよび20cm3のメタノール溶液中)を入れ、そして次に9.8cm3のβ-メチルラルクロライドを入れる。混合物を48時間、撹拌還流し、そして次に減圧下(2.7kPa)、30℃で濃縮する。得られた固体を30cm3のジクロロメタンに溶解し、そして300cm3のトルエンを撹拌しながら滴下する。１時間撹拌した後、得られた固体を濾過し、30cm3のトルエンで３回、そして次に50cm3のジエチルエーテルですすぐ。固体を濾過し、そして次に減圧下(135Pa)、45℃で乾燥して、4.34gの粗4N-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル）アンモニオプリスチナマイシンＩAクロライド黄色固体状で得、この状態で4ε-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)プリスチナマイシンＩAの製造に使用する。
実施例７
4ε-[(2-RS)-ブタ-3-エン-2-イル)プリスチナマイシンＩA:
実施例５のように操作することにより、しかし4.8gの4-N-(ブテン-2-イル)アンモニオプリスチナマイシンＩAブロミド、および3.69gの酢酸ナトリウム(100cm3の蒸留水中)から出発し、得られた2.37gの固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(55/45のトルエン/アセトン溶出)、254mgの4ε-[(2-RS)-ブタ-3-エン-2-イル)プリスチナマイシンＩAを、260℃より高い温度で融解する白色の固体状で得る。
プロトンＮ.Ｍ.Ｒ．スペクトラム（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍによるδ）：２種のジアステレオマーの５０／５０混合物が見られる。０.４２および０.４８（２ｄｄ，Ｊ＝１６および５.５Ｈｚ，すべて１Ｈ，５β2）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 ２γ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3）、１.１５〜１.４０（ｍｔ，２Ｈ：３β2および３γ2）、１.３７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3 １γ）、１.５５〜１.８０（ｍｔ，３Ｈ：３γ1およびＣＨ2 ２β）、２.００〜２.１５（ｍｔ，２Ｈ：３β1および５δ2）、２.１５〜２.４０（ｍｔ，２Ｈ：５δ1および５β1）、２.６２（ｓ，６Ｈ：Ｎ(ＣＨ3)2 ４）、２.７２および３.００（２ｍｔｓ，すべて１Ｈ，５ε2）、３.０５および３.２０〜３.４０（２ｍｔｓ，すべて３Ｈ：４β2−４β1および３δ2）、３.２７（ｓ，３Ｈ：ＮＣＨ3 ４）、３.５７（ｍｔ，１Ｈ：３δ1）、４.１０（ｍｔ，１Ｈ：ＡｒＣＨ）、４.６０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，３α）、４.６４（ブロードｄｄ，Ｊ＝１３および８Ｈｚ，１Ｈ：５ε1）、４.７５〜５.５５（ｍｔ，６Ｈ：＝ＣＨ2−２α−１α−５αおよび４α）、５.８５〜６.０５（ｍｔ，３Ｈ：６α−１βおよびＣＨ＝）、６.４５〜６.６０（ｍｔ，１Ｈ：ＮＨ２）、７.０５（ｍｔ，３Ｈ：芳香族Ｈ４）、７.１５〜７.４０（ｍｔ，５Ｈ：芳香族Ｈ６）、７.４５（ｍｔ，２Ｈ：１′Ｈ4および１′Ｈ5）、７.９８および８.０２（２ｍｔｓ，すべて１Ｈ：１′Ｈ6）、８.５３および８.５７（２ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，すべて１Ｈ：ＮＨ１）、８.８２および８.８５（２ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，すべて１Ｈ：ＮＨ６）、１１.６２および１１.６６（２ｓ，すべて１Ｈ：ＯＨ）。
4-N-(ブテン-2-イル)アンモニオプリスチナマイシンＩAブロミドは、以下のように製造できる：
実施例６のように操作することにより、しかし8.66gのプリスチナマイシンＩA、40cm3のジクロロメタン、20cm3のメタノールおよび10.3cm3のクロチルブロミドから出発し、そして周囲温度で８時間撹拌し、そしてその次に蒸発させた後、固体を得、これを40cm3のジクロロメタンに溶解する。400cm3のトルエンを撹拌しながらこの溶液に滴下する。１時間撹拌した後、得られた沈殿を濾過し、30cm3のトルエンで３回、そして次に50cm3のジエチルエーテルですすぐ。固体を濾過し、そしてこの状態で4ε-[(2-RS)-ブタ-3-エン-2-イル)プリスチナマイシンＩAの製造に使用する10.7gの粗4-N-(ブテン-2-イル)アンモニオプリスチナマイシンＩAブロミドを明るいベージュ色の固体状で得る。
本発明はまた、純粋な状態で、プリスチナマイシンIIと組み合わせて、および／または任意の適合性があり、かつ薬学的に許容できる希釈剤または賦形剤と組み合わせて使用される本発明のストレプトグラミンの誘導体から成る薬物に関する。本発明の薬物は、経口、直腸または局所的経路で使用することができる。
錠剤、ピル、粉末または粒末を、経口投与用の組成物として採用できる。これらの組成物では、場合によっては混合物の状態で有効成分を、シュクロース、ラクトースまたは澱粉のような１つ以上の不活性希釈剤または賦形剤と混合する。これらの組成物は、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤にような希釈剤以外の物質を含んでもよい。
直腸投与用組成物は、坐剤または直腸用カプセルであり、これらは活性生成物の外に、ココア脂、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む。
局所投与用の組成物は、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはエアゾールであることができる。
ヒトの治療において、本発明の新規ストレプトグラミン誘導体は、細菌源の感染の処置に特に有用である。投与量は処置後、または処置中に想定される効果に依存する。投与量は一般的に経口的に成人に、1日あたり２−３回に分けて、0.4から3.5gの間の活性生成物である。
一般的に、医師は処置する個体の年齢、体重および関連する他のすべての因子に相関して、最適な投薬量を決定する。
以下の実施例は、本発明の組成物を説明する：
実施例
以下の組成を有する250mgの活性生成物の投与量を含む錠剤を、常法により調製する：
−4ε-アリル プリスチナマイシンＩA 250mg
−プリスチナマイシンIIB 75mg
−賦形剤：澱粉、水和シリカ、
デキストリン、ゼラチン、
ステアリン酸マグネシウム：を加えて 500mg
Claims (3)
- 一般式：
式中、
−基Ｒ1はメチルまたはエチル基を表し、
−基Ｒ2は、塩素もしくは臭素原子を表すか、またはもしＲ3およびＲ4がメチル基ならば３−５個の炭素原子を含有するアルケニル基を表し、そして
−記号Ｒ3およびＲ4は：一方が水素原子またはメチル基であり、そして他方がメチル基である、
のストレプトグラミン誘導体。 - Ｒ2が塩素または臭素原子である請求の範囲第１項に記載のストレプトグラミン誘導体の製造法であって、対応するN-ハロスクシンイミド誘導体を、Ｒ2が水素原子であるプリスチナマイシンＩに作用させることを特徴する上記方法。
- Ｒ2が３−５個の炭素原子を含有するアルケニル基である請求の範囲第１項に記載のストレプトグラミン誘導体の製造法であって、一般式
式中、Ｒ1は上記定義の通りであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は水素原子またはメチル基であり、ただしそれらの中の少なくとも２つは水素原子であり、そしてＸ▲−▼はアニオンを表す、
の4-N-アルケニルアンモニオ プリスチナマイシンＩＡから誘導された塩を塩基性の媒質中で転位することを特徴とする、上記方法。
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