JP3901766B2 - ４−スルホニル−または４−スルフィニルベンゾイルグアニジン誘導体 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、有用な性質を有する新規化合物、特に薬剤の製造に用いられる新規化合物、その製造方法及び該化合物を含む薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の化合物と構造的に類似している化合物が、例えばEP 04 16 499において公知である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、医薬として有用な心保護作用を有する新規化合物、特に梗塞および狭心症、さらには低酸素障害および虚血障害の治療および予防のための薬剤の活性成分として有用な新規化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の新規化合物は、式Ｉ：
【化５】

［式中、
Ｒ¹はＡ、ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、Ｃ₂Ｆ₅、ＣＮ、ＮＯ₂またはＨａｌを表わし、
Ｒ²は−ＳＯ_n−Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＯ₂またはＣＦ₃を表わし、
Ｒ³はＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、Ｃ₂Ｆ₅またはＣＨ₂ＣＦ₃を表わし、
Ｒ⁴およびＲ⁵は各々互いに独立してＨ、Ａ、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルメチル、Ｐｈまたは−ＣＨ₂−Ｐｈを表わし、もしくは
Ｒ⁴およびＲ⁵は一緒になって４〜５個の炭素原子を有するアルキレンを表わし、ＣＨ₂基がＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−ＡまたはＮ−ＣＨ₂−Ｐｈにより置換されていてもよく、
Ｒ⁶はＡ、Ｐｈ、ＨｅｔまたはＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキルを表わし、
Ｈｅｔは１〜４個の窒素、酸素および／または硫黄原子を有する単環または二環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表わし、窒素または炭素により結合され、非置換であるかまたはＨａｌ、ＳＨ、ＳＡ、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＣＦ₃、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＯ₂および／またはカルボニル酸素によってモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、
Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルを表わし、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表わし、
Ｐｈは非置換フェニルまたはＡ、ＯＡ、ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは
ＣＦ₃によってモノ、ジまたはトリ置換されているフェニルを表わし、およびｎは１または２を表わす］で示される４−スルホニル−または４−スルフィニルベンゾイルグアニジン誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩である。
【０００５】
式Ｉで示される化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、良好な耐容性と共に価値のある薬理的性質をもつことが発見された。
【０００６】
該新規化合物は細胞のＮａ⁺／Ｈ⁺対向輸送体の疎害剤、即ち細胞のＮａ⁺／Ｈ⁺交換メカニズムを疎害する活性化合物であり［Duesing et al.、 Med. Klin. 87, 378-384, (1992)］、従って酸素欠乏の結果として起こる不整脈を治療するのに特に適している良好な抗不整脈剤である。
【０００７】
アシルグアニジンのなかで最もよく知られた活性化合物はアミロリドである。しかし、この化合物は特に心臓のリズムの乱れを治療する時、望ましくない降圧および塩類利尿作用を主として示し、しかるに抗不整脈作用は非常に弱い。
【０００８】
本出願の発明による物質は良好な心保護効果を示し、したがって梗塞の治療、梗塞の予防および狭心症の治療に特に適している。さらに、該物質はあらゆるタイプの病理的な低酸素および虚血の障害に対して有効であるので、それによって一次的または二次的におこる疾病は治療される。活性化合物は予防の適用にも非常に適している。
【０００９】
これらの物質は、病因性低酸素状態および虚血状態において予防効果を有することから、一時的に供給不足になる臓器を保護するために、外科手術に関連して、臓器移植に関連して、除かれた臓器の保護に、血管形成または心臓外科手術に関連して、神経系の虚血、ショック状態の治療および本態性高血圧の予防的治療に対して、さらなる適用の可能性がある。
【００１０】
本化合物は更に、動脈硬化、糖尿病の末期合併症、癌性疾患、特に肺、肝臓および腎臓の線維性疾患および組織肥大および過形成等の細胞増殖によって起こる障害の治療薬としても使用できる。更に本物質は、例えば赤血球、血小板または白血球におけるＮａ⁺／Ｈ⁺対向輸送体の亢進した活性に伴う疾患を認識するための診断的な使用に適してもいる。
【００１１】
化合物の効果は、例えばJ. Membrane Biol. 120, 41-49(1991)における N. Escobales および J. Figueroa または Mol.Pharmacol. 44, 1041-1045(1993) におけるL. Counillon、 W. Scholz、 H. J. Lang およびJ. Pouyssegur によって記載されているそれ自体公知の方法の助けによって決定される。
【００１２】
適した実験動物は、例えばマウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、サルおよびブタである。
【００１３】
本化合物は従って、ヒトおよび動物の医療に於ける薬剤の活性化合物として使用される。それらは、さらに薬剤の活性化合物を製造するための中間体としても使用できる。
【００１４】
上記式において、Ａは１〜６個、好ましくは１〜４個、特には１、２または３個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基であり、特に好ましくはメチルであり、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルも好ましく、加えてｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ヘキシルおよびイソヘキシル（４−メチルペンチル）も好ましい。
【００１５】
Ｒ¹は、好ましくはＡ、特にメチルまたはエチル、ＣＦ₃またはＨａｌ、特にＦまたはＣｌである。さらに、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂またはＣ₂Ｆ₅も好ましい。Ｒ¹は特にメチルまたはエチルが好ましい。
【００１６】
Ｒ²は、好ましくはＡ−ＳＯ₂、ＮＯ₂またはＣＦ₃である。Ｒ²は、特に好ましくはＨ₃Ｃ−ＳＯ₂−である。
【００１７】
Ｒ³は、好ましくはＨ、またはＡ、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＯＡおよびＮＯ₂である。二つの基Ｒ²およびＲ³の一つは、好ましくはベンゾイル基の３位または５位にある。基の一つがＡ−ＳＯ₂−の場合、このものはベンゾイルグアニジン基に対しメタ位に位置する。
【００１８】
Ｒ⁴およびＲ⁵は、好ましくはＨまたはＡである。Ｒ⁴およびＲ⁵が、一緒になってアルキレンであるならば、アルキレン基は好ましくは非分枝であり、特に好ましくは−（ＣＨ₂）_k−で、ｋは４または５であり、また好ましくは−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₂−ＮＡ−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−または−ＣＨ₂−ＮＡ−（ＣＨ₂）₂−および−ＣＯ−（ＣＨ₂）₃−、−ＣＯ−（ＣＨ₂）₄−または−ＣＨ₂−ＣＯ−（ＣＨ₂）₂−である。
【００１９】
Ｐｈは好ましくは、非置換またはＣｌ、Ｆ、Ａ、ＯＡ、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂またはＣＦ₃によってモノ置換されているフェニルである。
【００２０】
Ｒ⁶は好ましくはＡ、また好ましくは、非置換フェニルまたはＡ、ＨａｌまたはＣＦ₃によってモノ置換されているフェニルであり、さらに５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルも好ましい。Ｒ⁶は好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルである。Ｒ⁶が非環式の場合、該基は、好ましくはＡに対しても好ましいアルキル基の一つである。Ｒ⁶の特に好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは、それらの誘導体がＡ、特にメチル、エチルまたはイソプロピルによってモノ置換されているものものである。
【００２１】
変数ｎは１または２である。
【００２２】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒである。
【００２３】
Ｈｅｔは、好ましくは２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルである。複素環基は部分的または完全に水素添加されていてもよい。したがって、Ｈｅｔは例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリニルである。
【００２４】
一般的に、例えば繰り返しでてくるＨｅｔまたはＰｈ等のすべての基が、同一または異なっていてよく、即ち互いに独立している。
【００２５】
従って本発明は、特に前記の基の少なくとも一つが上述の好ましい意味を有する式Ｉで示される化合物に関するものである。いくつかの好ましい化合物群が式Ｉに対応する次の式Ｉａ〜Ｉｈによって示され、その中で詳しく記載されていない基は式Ｉにおいて示された意味を有する。即ち、
Ｉａでは、Ｒ¹はＡであり、Ｒ²は−ＳＯ₂−ＡまたはＮＯ₂である；
Ｉｂでは、Ｒ¹はＡであり、Ｒ⁶は１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝 アルキルである；
Ｉｃでは、Ｒ¹はＡであり、Ｒ⁶は５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルで ある；
Ｉｄでは、Ｒ⁶は１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキルであ
り、Ｒ²は−ＳＯ₂−Ａ、ＣＦ₃またはＮＯ₂であり、Ｒ¹はメチルまたはエチル
である；
Ｉｅでは、Ｒ⁶はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、３〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキルまたは、非置換またはＣｌ、Ｂｒ、メチル またはＣＦ₃で置換されているフェニル、およびＲ²がアミド基に対してメタ位 にあり、−ＳＯ₂−Ａである；
Ｉｆでは、Ｒ¹およびＲ²が互いにパラ位にあり、Ｒ¹はＡであり、Ｒ²は−
ＳＯ₂−Ａである；
Ｉｇでは、Ｒ⁶はフェニルまたはメチルであり、ｎ＝２であり、Ｒ¹はメチルまた はエチル、およびＲ²がアミド基に対してメタ位にあり、−ＳＯ₂−Ａである；Ｉｈでは、Ｒ¹はメチルまたはエチルであり、Ｒ²はＳＯ₂−ＣＨ₃、およびＲ⁶は
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、シクロペンチルまたは シクロヘキシルである。
【００２６】
さらに、Ｉａ〜Ｉｈで述べられた全ての化合物は、ｎ＝２であるのが特に好ましい。
【００２７】
さらに、本発明は請求項１に記載の式１で示される化合物およびそれらの塩の製造方法であって、式ＩＩ：
【化６】

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびｎは前記と同じ意味を有し、およびＱはＣｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ、ＯＨまたはＯＨの他の反応性エステルまたは容易に求核置換される脱離基を表わす］で示される化合物をグアニジンと反応させるか、
【００２８】
または式ＩＩＩ：
【化７】

［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同じ意味を有し、およびＲ⁸はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＨを表わす］で示されるベンゾイルグアニジンを、
式ＩＶ：
Ｒ⁶−ＳＯ_n−Ｘ ＩＶ
［式中、Ｒ⁶は上記と同じ意味を有し、ＸはＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表わす］で示される化合物と予めメタル化するかメタル交換させた後触媒の存在下反応させるか、
または式Ｖ：
【化８】

で示されるベンゾイルグアニジンを適当な酸化剤と反応させるか、または、一個またはそれ以上の水素原子の代わりに一個またはそれ以上の還元される基、および／または加えて一個またはそれ以上のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合を有する式Ｉに対応する化合物を還元剤で処理するか、
または、一個またはそれ以上の水素原子の代わりに一個またはそれ以上の加溶媒分解される基を有する式Ｉに対応する化合物を加溶媒分解剤で処理するか、
および／または得られた式Ｉで示される塩基を酸と処理することによりその塩の一つに変換することを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示される化合物およびそれらの塩の製造方法に関する。
【００２９】
式Ｉの化合物は、文献（例えば、Houben-Weyl、 Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag、 Stuttgart;Organic Reactions、 John Wiley & Sons、 Inc. 、 New York；のような標準的な文献、また上記の特許出願）に記載のそれ自体公知の方法により、公知のおよび述べられた反応に適した反応条件下、好ましく製造される。この場合、それ自体公知であるが、ここで詳しくは述べられていない変法も使われる。
【００３０】
所望により、出発物質は、それらが反応混合物から単離されず直ちに反応に付され式Ｉの化合物を与えるようにその場でも製造される。
【００３１】
好ましくは、式Ｉの化合物は、Ｑが特に好ましくはＣｌまたは−Ｏ−ＣＨ₃である式ＩＩの活性カルボン酸誘導体をグアニジンと反応させることにより製造される。フリーのカルボン酸ＩＩ（Ｑ＝ＯＨ）をそれ自体公知の方法で反応させ対応する活性誘導体とし、このものを中間体の単離無くグアニジンと直ちに反応させるといった反応の変法はとくに適切である。中間体の単離が不要な方法は、例えばカルボニルジイミダゾル、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはMukayama変法［Angew. Chem. 91, 788-812(1979) ］による活性化である。
【００３２】
式ＩＩのカルボン酸およびカルボン酸誘導体は一般に公知である。特に、それらは対応するハロゲン化合物から芳香族求核置換反応により製造される。ＨａｌからＳＲ⁶への変換は、好ましくは酸の段階でなされる。次いで、反応は過酸化水素、過酢酸、過安息香酸または過ほう酸ナトリウム等の酸化剤を用いて行われる。
【００３３】
式ＩＩのカルボン酸またはそれらの誘導体は、さらに式ＶＩ：
【化９】

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁸は上記と同じ意味を有し、Ｒは水素またはＡである］で示される適当な安息香酸誘導体をメタル化し、次いで式ＩＶのアルキルスルホニル誘導体と反応させることにより得られる。メタル化のための適当な塩基は、例えばリチウムジイソプロピルアミドである。
【００３４】
前述したクロスカップリング反応において、Ｒ⁸がＣｌ、ＢｒまたはＩである式ＶＩのカルボン酸またはエステル誘導体を、適当な金属触媒の存在下、特に前述したものの一つを含む公知のメタル化剤を用いてメタル化することにより、式ＩＶの化合物からその場で製造される有機金属アルキル化合物と反応させる。
【００３５】
反応は式ＩＩＩおよびＩＶの化合物の反応に類似して行われる。それを以下に記述する。
【００３６】
式ＩＩの反応性カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応はそれ自体公知の仕方で、好ましくはプロトン性または非プロトン性の極性または非極性の不活性有機溶媒中でおこなわれる。
【００３７】
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物の反応に対する適当な溶媒は、以下に挙げられる。しかるに、特に好ましい溶媒はメタノール、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンまたは水のみならず、これらからつくられる混合物である。適当な反応温度は、例えば２０°から溶媒の沸点の間の温度である。反応時間は５分から１２時間である。反応に酸捕捉剤を用いるのは当を得ている。反応そのものに干渉しないあらゆるタイプの塩基が、この目的に合う。しかし、炭酸カリ等の無機塩基またはトリエチルアミンまたはピリジン等の有機塩基、もしくは過剰のグアニジンの使用が特に適当である。
【００３８】
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物は、さらに式ＩＩＩのベンゾイルグアニジンを式ＩＶの化合物と反応させることによって製造される。式ＩＩＩの出発物質は、適宜置換された安息香酸、または例えば酸ハライド、エステルまたは無水物といったそれらから誘導される反応性酸誘導体を、アミド製造でそれ自体公知であり且つ一般的に通常の反応条件下にグアニジンと反応させて簡単に製造される。変わって、反応の変法は、式ＩＩの化合物とグアニジンとの反応に対して、前述されたように特に適当である。
【００３９】
式ＩＶの化合物は、それらの製法と同じくそれ自体公知である。それらが未知の場合、それらはそれ自体公知の方法により製造される。
【００４０】
式ＩＩの化合物の製造、および式ＩＩＩと式ＩＶの化合物との反応は、それ自体公知の仕方で、好ましくはプロトン性または非プロトン性の極性不活性有機溶媒中でおこなわれる。
【００４１】
式ＩＩの化合物の製造、または式ＩＩＩとＩＶの化合物との反応において、塩基の存在下または過剰な塩基性成分とおこなうのは同じく好都合である。適当な塩基は、好適には例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ヒドロキシド、カーボネートまたはアルコレート、またはトリエチルアミンまたはピリジン等の有機塩基であり、これらは過剰に用いられたり、同時に溶媒として役立つ。
【００４２】
適当な不活性溶媒としては特に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリーム）などのグリコールエーテル、アセトンまたはブタノンなどのケトン、アセトニトリルなどのニトリル、ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、エチルアセテートなどのエステル、ヘキサメチルホスフォルアミドなどのアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、ジクロロメタン、クロロフォルム、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素が挙げられる。これらの溶媒どうしの混合物も適当である。
【００４３】
式ＩＩＩとＩＶの化合物とを反応させる場合、特に好ましい仕方は、対応するベンゾイルグアニジンを例えば、トルエン等の不活性溶媒に懸濁させ、パラジウム（ＩＩ）触媒で処理し、次いで式ＩＶの所望の予めメタル交換された化合物、例えば亜鉛アルキルスルホニル化合物を滴加することからなる。
【００４４】
式Ｉの化合物の製造に対するさらに好ましい別法は、式Ｖの化合物を酸化剤を用いてスルホニル化合物に酸化することにある。適当な酸化剤は、例えば過酸化水素、過酢酸、過安息香酸または過ほう酸ナトリウムである。式Ｖの化合物は、例えば対応するハロゲン化合物から、芳香族求核置換反応により製造され、ハロゲン／ＳＲ⁶交換が酸の段階で起き、次いでベンゾイルグアニジンへの変換が行われる。
【００４５】
式Ｉ（ｎ＝１）のスルフィニルベンゾイルグアニジンはラセミ体で存在し、エナンチオマーに分割される。本発明において、これらの化合物はラセミ体としてのみならず、鏡像的に純粋な型においても含まれる。
【００４６】
さらに、式Ｉの化合物は、それらの官能基誘導体から加溶媒分解、特には加水分解または水素化分解により遊離して得られる。
【００４７】
加溶媒分解または加水分解に好ましい出発物質は、式Ｉに対応し、一つ以上のフリーのアミノおよび／またはヒドロキシル基のかわりに対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくは窒素原子に結合している水素原子のかわりにアミノ保護基をもつもの、特にＨＮ基のかわりにＲ′がアミノ保護基であるＲ′−Ｎ基をもつもの、および／またはヒドロキシル基の水素原子のかわりにヒドロキシル保護基をもつもの、例えば式Ｉに対応し、ＯＨ基のかわりにＲ″がヒドロキシル保護基であるＯＲ″基をもつものである。
【００４８】
二つ以上の同一または異なるアミノおよび／またはヒドロキシル保護基が、出発物質の分子中に存在してもよい。もし存在する保護基が互いに異なるならば、多くの場合それらは選択的に除かれる。
【００４９】
“アミノ保護基”という表現は一般的に知られており、アミノ基を化学反応から保護（ブロックするため）するのに適し、且つ所望の化学反応が分子の別の位置で行われた後には容易に除去される基に関する。このタイプの典型的な基は、特には、非置換または置換アシル、アリール（例えば、２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、アラルコキシメチル（例えば、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）またはアラルキル基（例えば、ベンジル、４−ニトロベンジル、トリフェニルメチル）である。アミノ保護基は所望の反応（または一連の反応）の後に除かれるので、それらの性質および大きさは厳密ではなく、炭素数１〜２０、特には１〜８のものが好ましい。”アシル基”という表現は、本発明の工程と関係して最も広い範囲に解釈される。それは、脂式、芳香族脂式、芳香族または複素環のカルボン酸またはスルホン酸、および特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にはアラルコキシカルボニル基から得られるアシル基を含む。このタイプのアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル基、フェニルアセチルなどのアラルカノイル基、ベンゾイルまたはトルイルなどのアロイル基、フェノキシアセチルなどのアリールオキシアルカノイル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニル基である。好ましいアミノ保護基としては、ＢＯＣ、ＤＮＰおよびＢＯＭ、さらにＣＢＺ、ベンジルおよびアセチルが挙げられる。
【００５０】
“ヒドロキシル保護基”という表現は、同様にして一般的に知られており、ヒドロキシル基を化学反応から保護（ブロック）するのに適し、且つ所望の化学反応が分子の別の位置で行われた後には容易に除去される基に関する。このタイプの典型的な基は、上記の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにアルキル基である。ヒドロキシル保護基は所望の化学反応（または一連の反応）の後に除かれるので、それらの性質および大きさは厳密ではなく、炭素数１〜２０、特には１〜１０の基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、就中、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルおよびアセチルであり、ベンジルおよびアセチルが特に好ましい。
【００５１】
出発物質として用いられる式Ｉの化合物の官能性誘導体は、例えば標準的な書物や前記の特許出願に述べられている通常の方法、例えば式ＩＩおよびＩＩＩに対応する化合物、但しこれらの化合物の少なくとも一つが、水素原子の代わりに保護基を有しているものを反応させて製造される。
【００５２】
式Ｉの化合物をそれらの官能性誘導体から遊離させるのは、使用されている保護基により、例えば強酸、好適にはトリフルオロ酢酸または過塩素酸、そのほか塩酸または硫酸等の他の無機の強酸、トリクロロ酢酸等の強有機カルボン酸、またはベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸の使用による。加えられる不活性溶媒の存在は可能であるが、必ずしも必要ではない。
【００５３】
適当な不活性溶媒としては、好ましくは有機化合物、例えば酢酸等のカルボン酸、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、さらにメタノール、エタノールまたはイソプロパノール等のアルコール、および水も挙げられる。上記溶媒の混合物も可能である。トリフルオロ酢酸は、好ましくは他の溶媒を加えること無く過剰に用いられ、過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸が９：１の比率で混合したかたちで用いられる。解裂の反応温度は、好適には約０°から約５０°であり、好ましくは反応は１５〜３０°（室温）で行われる。
【００５４】
ＢＯＣ基は、好ましくは、例えばジクロロメタン中４０％トリフルオロ酢酸を用い、またはジオキサン中１５〜６０°で約３〜５Ｎ 塩酸を用いて除去され、ＦＭＯＣ基は１５〜５０°でＤＭＦ中の約５〜２０％のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジン溶液を用いて除去される。ＤＮＰ基の除去は、例えば１５〜３０°でＤＭＦ／水中の約３〜１０％のメルカプトエタノール溶液を用いて行われる。
【００５５】
水素化分解で除去される保護基（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒（例えば、パラジュムのような貴金属触媒、好適には炭素のような支持体上で）の存在下、水素と処理することにより除かれる。この場合の適当な溶媒は上記に示されたものであり、特には、例えばメタノールまたはエタノール等のアルコール、またはＤＭＦ等のアミドである。一般的に、水素化分解は約０〜１００°の間の温度および約１〜２００気圧の間の圧力、好ましくは２０〜３０°および１〜１０気圧で行われる。ＣＢＺ基の水素化分解反応は、例えばメタノール中２０〜３０°、５〜１０％Ｐｄ−Ｃで容易に行われる。
【００５６】
式Ｉの塩基は、さらに、酸を用いて会合酸付加塩に変換できる。この反応に対して可能な酸は、生理学的に許容される塩を生成するものである。従って、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸等のリン酸、スルホン酸等の無機酸、また有機酸特に、脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族または複素環モノまたは多塩基性カルボン酸、スルホン酸またはスルフリル酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸およびラウリルスルホン酸が用いられる。
【００５７】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、特に化学的手法によらない医薬製剤の製造に使用される。この場合、それらは少なくとも一つの固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と一緒にしたり、適宜一つまたはそれ以上の活性化合物と一緒にして適当な投与形態にできる。
【００５８】
本発明はまた、少なくとも一つの式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の一つを含有する組成物、特に医薬製剤に関する。
【００５９】
これらの製剤はヒトまたは動物の臨床における医薬として使用できる。可能な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経腸または局所投与に適し、本新規化合物とは反応しない、たとえば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンまたは石油ゼリー等の有機または無機物質である。経口投与には、特に錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤、直腸投与には坐剤、非経腸投与には溶液剤、好ましくは油性または水性溶液剤、また懸濁剤、乳剤または埋め込み剤、および局所投与には軟膏、クリーム剤、ペースト剤、ローション剤、ゲル剤、スプレー剤、フォーム剤、エアゾル剤、溶液剤（例えば、エタノールまたはイソプロパノール等のアルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、１，２−プロパンジオール、またはこれらの互いどうしおよび／または水との混合物中の溶液剤）または粉剤が用いられる。本新規化合物はまた凍結乾燥され、得られた該凍結乾燥体は、例えば注射剤の製造に用いられる。
【００６０】
リポソーム製剤は、特に局所投与に適当である。この製剤は滅菌されたりおよび／または滑沢剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色料、矯味剤および／または芳香物質等の補助剤を含む。所望により、それらは一つまたはそれ以上の活性化合物、たとえば一つまたはそれ以上のビタミンを含んでいてもよい。
【００６１】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、ヒトまたは動物、特にサル、イヌ、ネコ、ラットまたはマウス等の哺乳動物に投与され、およびヒトまたは動物の体の治療、また疾病の抑制、特に循環器系障害の治療および／または予防に使用される。それらは、従って不整脈、特にこれが酸素欠乏による場合、狭心症、梗塞、例えば脳卒中または脳浮腫等の神経系の虚血およびショック状態の治療、および予防的治療に使用される。
【００６２】
さらに、本物質は細胞増殖が役割をはたす、例えば動脈硬化、糖尿病の末期合併症、癌性疾患、線維症、および組織肥大、および特に前立腺疾患における過形成等の障害における治療剤として用いられる。
【００６３】
この場合、本発明による物質は一般に、例えばアプリンジンのような公知の抗不整脈剤と類似して、好ましくは約０．０１〜５ｍｇ、特には０．０２〜０．５ｍｇ の単位用量で投与される。１日用量は、好ましくは約０．０００１〜０．１、特には０．０００３〜０．０１ｍｇ／Ｋｇ体重である。しかし、個々の特定の患者に対する特定の用量は、あらゆる種類の因子、例えば使用される特定の化合物の効果、年齢、体重、一般健康状態、性および食事、投与の時間および経路、排泄速度、薬剤の組み合わせおよび治療の対象である特定の障害の重症度による。経口投与が好ましい。
【００６４】
つぎの実施例で“通常の処理”は、即ち、必要であれば水が加えられ、混合物は酸性にされ、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出または洗浄され、有機層が分離され、芒硝で乾燥され、ろ過されそして留去され、クロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製されることを意味する。
【００６５】
【実施例】
実施例１
ナトリウム９００ｍｇをメタノール３０ｍｌに溶かし、グアニジウムクロリド３ｇを加え、該混合物を室温で３０分撹拌し、ろ過する。溶媒を留去し、トルエンで洗浄した後、残渣をエチレングリコールモノメチルエーテル３０ｍｌにとり、１ｇの２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンゾイルクロリド［２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸をナトリウムメチルチオレートと反応させ、次いで過ほう酸ナトリウムで酸化し、例えばＳＯＣｌ₂で酸クロリドに変換して得られる］のエチレングリコールモノメチルエーテル４０ｍｌ中の溶液に加える。混合物を室温で２時間撹拌し、氷水１００ｍｌで希釈し、１Ｎ塩酸溶液１０ｍｌを加える。次いで、混合物を各５０ｍｌのエチルアセテートを用いて２回洗浄し、ｐＨ９に調整する。通常の処理および溶媒留去後、ジエチルエーテルから再結晶して、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミド、ｍ．ｐ．２３８−２４０°、を与える。
【００６６】
以下の化合物は、グアニジンとの反応により同様にして得られる。
２−メチル−４−フェニルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェニルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド、ｍ．ｐ．２３５−２３７°；
２−メチル−４−エチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−エチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−プロピルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−プロピルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−ブチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ブチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００６７】
２−メチル−４−（２−ブチルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ブチルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−ペンチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ペンチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（２−ペンチルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ペンチルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（３−ペンチルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−ペンチルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００６８】
２−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−イソプロピルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−イソプロピルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−ヘキシルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ヘキシルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−シクロプロピルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロプロピルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００６９】
２−メチル−４−シクロペンチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロペンチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−シクロヘキシルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロヘキシルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（２−メチルシクロペンチルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−メチルシクロペンチルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−シクロブチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロブチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００７０】
２−メチル−４−シクロヘプチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロヘプチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−フェニルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−フェニルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４，５−ジ−（メチルスルホニル）ベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４，５−ジ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
２−エチル−４−エチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−エチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００７１】
２−エチル−４−プロピルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−プロピルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−ブチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ブチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（２−ブチルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ブチルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−ペンチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ペンチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００７２】
２−エチル−４−（２−ペンチルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ペンチルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（３−ペンチルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−ペンチルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−イソプロピルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−イソプロピルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００７３】
２−エチル−４−ヘキシルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ヘキシルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−シクロプロピルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロプロピルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−シクロペンチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロペンチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−シクロヘキシルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロヘキシルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【００７４】
２−エチル−４−（２−メチルシクロペンチルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−メチルシクロペンチルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−シクロブチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロブチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−シクロヘプチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロヘプチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド。
【００７５】
実施例２
実施例１と同様に、１．８ｇの２−メチル−４−メチルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリド［メチル２−メチル−４−ブロモ−５−ニトロベンゾエートをＰｄ（ＩＩ）−［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］クロリドおよびＣｕＩの存在下、メチルチオジンククロリドと反応させ、次いで過酸化水素を用いて酸化し、加水分解そして、例えばＳＯＣｌ₂によって酸クロリドに変換することにより得られる］を、メタノール中グアニジン１．５ｇと反応させることにより、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−５−ニトロベンズアミドが得られる。
【００７６】
以下の化合物は、グアニジンとの反応により同様にして得られる。
２−メチル−４−フェニルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェニルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−メチル−４−エチルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−エチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−メチル−４−プロピルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−プロピルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−メチル−４−ブチルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ブチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
【００７７】
２−メチル−４−（２−ブチルスルホニル）−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ブチルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
２−メチル−４−ペンチルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ペンチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−メチル−４−（２−ペンチルスルホニル）−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ペンチルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
２−メチル−４−（３−ペンチルスルホニル）−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−ペンチルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
【００７８】
２−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−メチル−４−イソプロピルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−イソプロピルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−メチル−４−ヘキシルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ヘキシルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−メチル−４−シクロプロピルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロプロピルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
【００７９】
２−メチル−４−シクロペンチルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロペンチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−メチル−４−シクロヘキシルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロヘキシルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−メチル−４−（２−メチルシクロペンチルスルホニル）−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−メチルシクロペンチルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
２−メチル−４−シクロブチルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロブチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
【００８０】
２−メチル−４−シクロヘプチルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロヘプチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−エチル−４−フェニルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−フェニルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−エチル−４−メチルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−メチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−エチル−４−エチルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−エチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
【００８１】
２−エチル−４−プロピルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−プロピルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−エチル−４−ブチルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ブチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−エチル−４−（２−ブチルスルホニル）−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ブチルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
２−エチル−４−ペンチルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ペンチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
【００８２】
２−エチル−４−（２−ペンチルスルホニル）−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ペンチルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
２−エチル−４−（３−ペンチルスルホニル）−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−ペンチルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
２−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−エチル−４−イソプロピルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−イソプロピルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
【００８３】
２−エチル−４−ヘキシルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ヘキシルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−エチル−４−シクロプロピルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロプロピルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−エチル−４−シクロペンチルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロペンチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−エチル−４−シクロヘキシルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロヘキシルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
【００８４】
２−エチル−４−（２−メチルシクロペンチルスルホニル）−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−メチルシクロペンチルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
２−エチル−４−シクロブチルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロブチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド；
２−エチル−４−シクロヘプチルスルホニル−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロヘプチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド。
【００８５】
実施例３
実施例１と同様に、１．８ｇの２−メチル−４−メチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド［メチル２−メチル−４−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゾエートをＰｄ（ＩＩ）−［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］クロリドおよびＣｕＩの存在下、メチルチオジンククロリドと反応させ、次いで過酸化水素を用いて酸化し、加水分解そして、例えばＳＯＣｌ₂によって酸クロリドに変換することにより得られる］を、メタノール中グアニジン１．５ｇと反応させることにより、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミドが得られる。
【００８６】
以下の化合物は、グアニジンとの反応により同様にして得られる。
２−メチル−４−フェニルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェニルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−メチル−４−エチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−エチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−メチル−４−プロピルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−プロピルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−メチル−４−ブチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ブチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
【００８７】
２−メチル−４−（２−ブチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ブチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−メチル−４−ペンチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ペンチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−メチル−４−（２−ペンチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ペンチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−メチル−４−（３−ペンチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−ペンチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
【００８８】
２−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−メチル−４−イソプロピルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−イソプロピルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−メチル−４−ヘキシルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ヘキシルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−メチル−４−シクロプロピルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロプロピルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
【００８９】
２−メチル−４−シクロペンチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロペンチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−メチル−４−シクロヘキシルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロヘキシルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−メチル−４−（２−メチルシクロペンチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−メチルシクロペンチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−メチル−４−シクロブチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロブチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
【００９０】
２−メチル−４−シクロヘプチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロヘプチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−エチル−４−フェニルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−フェニルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−エチル−４−メチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−メチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−エチル−４−エチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−エチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
【００９１】
２−エチル−４−プロピルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−プロピルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−エチル−４−ブチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ブチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−エチル−４−（２−ブチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ブチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−エチル−４−ペンチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ペンチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
【００９２】
２−エチル−４−（２−ペンチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ペンチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−エチル−４−（３−ペンチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−ペンチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−エチル−４−イソプロピルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−イソプロピルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
【００９３】
２−エチル−４−ヘキシルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ヘキシルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−エチル−４−シクロプロピルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロプロピルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−エチル−４−シクロペンチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロペンチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−エチル−４−シクロヘキシルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロヘキシルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
【００９４】
２−エチル−４−（２−メチルシクロペンチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−メチルシクロペンチルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−エチル−４−シクロブチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロブチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
２−エチル−４−シクロヘプチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロヘプチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド。
【００９５】
実施例４
７００ｍｇのＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミド［実施例１にしたがって得られる］を水５０ｍｌに懸濁し、１Ｎ塩酸１．８ｍｌを用いて撹拌しながら処理する。ろ過および凍結乾燥の後、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩、ｍ．ｐ．＞２４０゜、が得られる。
【００９６】
以下の塩酸塩は、遊離の塩基から同様にして得られる。
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェニルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド塩酸塩、ｍ．ｐ．＞２６０゜；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロプロピルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−エチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−プロピルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロペンチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド塩酸塩；
【００９７】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−イソプロピルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−イソプロピルスルホニル−５−ニトロベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−メチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−メチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−イソプロピルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩；
【００９８】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−メチルスルホニル−５−ニトロベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−メチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロプロピルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロペンチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ブチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド塩酸塩。
【００９９】
実施例５
１ｇのＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンズアミド［２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを、トリエチルアミン存在下、グアニジンと反応させることにより得られる］、２−メチルチオフェノール７ｍｌおよび炭酸カリウム６ｇの懸濁液を、１８０゜Ｃで９０分間加熱する。水に溶かし、エチルアセテートを用いて抽出し、抽出液を留去する。Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−メチルフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドが得られ、このものを氷酢酸３０ｍｌ中、過ほう酸ナトリウム１．５ｇと水浴上６０゜Ｃで２時間処理し、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−メチルフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミドが通常の処理をして得られる。
【０１００】
実施例６
実施例５と同様に、Ｎ−ジアミノメチレン−２−アルキル−４−アリールチオ（または４−アルキルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを塩基の存在下グアニジンと反応させることにより得られる対応するチオ化合物の酸化により、以下のフェニル置換Ｎ−ジアミノメチレン−２−アルキル−４−フェニルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミドが得られる。
【０１０１】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−メチルフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−メチルフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−メチルフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−メチルフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２，４−ジメチルフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【０１０２】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ブロモフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ブロモフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−ブロモフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【０１０３】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−メチルフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−メチルフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【０１０４】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−メチルフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−メチルフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−メチルフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−メチルフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２，４−ジメチルフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【０１０５】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ブロモフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ブロモフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−ブロモフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【０１０６】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド。
【０１０７】
実施例７
実施例１と同様に、１．３ｇの２−メチル−４−メチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリド［２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸をナトリウムメタンチオレートと反応させ、次いで過酸化水素を用いて部分酸化し、例えばＳＯＣｌ₂によって酸クロリドに変換することにより得られる］を、グアニジンと反応させることにより、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−メチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミドが、通常の処理およびジエチルエーテルからの再結晶により得られる。
【０１０８】
以下の化合物は、グアニジンとの反応により同様にして得られる。
２−メチル−４−フェニルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェニルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド、ｍ．ｐ．２３５−２３７゜；
２−メチル−４−エチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−エチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−プロピルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−プロピルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−ブチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ブチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【０１０９】
２−メチル−４−（２−ブチルスルフィニル）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ブチルスルフィニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−ペンチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ペンチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（２−ペンチルスルフィニル）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ペンチルスルフィニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（３−ペンチルスルフィニル）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−ペンチルスルフィニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【０１１０】
２−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−イソプロピルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−イソプロピルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−ヘキシルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ヘキシルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−シクロプロピルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロプロピルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【０１１１】
２−メチル−４−シクロペンチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロペンチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−シクロヘキシルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロヘキシルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−（２−メチルシクロペンチルスルフィニル）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−メチルシクロペンチルスルフィニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−メチル−４−シクロブチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロブチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【０１１２】
２−メチル−４−シクロヘプチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロヘプチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−フェニルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−フェニルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４，５−ジ（メチルスルフィニル）ベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４，５−ジ（メチルスルフィニル）ベンズアミド；
２−エチル−４−エチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−エチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【０１１３】
２−エチル−４−プロピルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−プロピルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−ブチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ブチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−（２−ブチルスルフィニル）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ブチルスルフィニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−ペンチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ペンチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【０１１４】
２−エチル−４−（２−ペンチルスルフィニル）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ペンチルスルフィニル）−５−メチルベンズアミド；
２−エチル−４−（３−ペンチルスルフィニル）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−ペンチルスルフィニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−イソプロピルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−イソプロピルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【０１１５】
２−エチル−４−ヘキシルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−ヘキシルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−シクロプロピルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロプロピルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−シクロペンチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロペンチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−シクロヘキシルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロヘキシルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
【０１１６】
２−エチル−４−（２−メチルシクロペンチルスルフィニル）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−メチルシクロペンチルスルフィニル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−シクロブチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロブチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
２−エチル−４−シクロヘプチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロヘプチルスルフィニル−５−メチルスルホニルベンズアミド。
【０１１７】
実施例８
ＴＨＦ７０ｍｌ中の１ｇのＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ブロモ−５−ニトロベンズアミド［２−メチル−４−ブロモ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを、トリエチルアミンの存在下グアニジンと反応させることにより得られる］懸濁液に、順次Ｐｄ（ＩＩ）−［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］クロリドを２０ｍｇ、ＣｕＩを１０ｍｇおよびＴＨＦ１０ｍｌに溶かした２等量のフェニルスルフィニルジンククロリドを加え、該混合物を室温で２時間撹拌する。ろ過、溶媒留去および通常の処理の後、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェニルスルフィニル−５−ニトロベンズアミドが得られ、これから対応する塩酸塩が稀塩酸水溶液と処理し、凍結乾燥して得られる。
【０１１８】
実施例９
実施例６と同様に、２−アルキル−４−アリールチオ−５−ニトロベンゾイルクロリドを塩基の存在下グアニジンと反応させることにより、前述したようにして製造される対応するチオ化合物の酸化反応により、以下のアリール置換Ｎ−ジアミノメチレン−２−アルキル−４−アリールスルホニル−５−ニトロベンズアミドが得られる。
【０１１９】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−メチルフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−メチルフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−メチルフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−メチルフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２，４−ジメチルフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−クロロフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
【０１２０】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−クロロフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−クロロフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ブロモフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ブロモフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−ブロモフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
【０１２１】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−メチルフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−メチルフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
【０１２２】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−メチルフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−メチルフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−メチルフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−メチルフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２，４−ジメチルフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−クロロフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
【０１２３】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−クロロフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−クロロフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ブロモフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ブロモフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−ブロモフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
【０１０６】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−ニトロベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−ニトロベンズアミド。
【０１２５】
実施例１０
実施例６と同様に、２−アルキル−４−アリールチオ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを塩基の存在下グアニジンと反応させることにより、前述したようにして製造される対応するチオ化合物の酸化反応により、以下のフェニル置換Ｎ−ジアミノメチレン−２−アルキル−４−フェニルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンズアミドが得られる。
【０１２６】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−メチルフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−メチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−メチルフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−メチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２，４−ジメチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−クロロフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
【０１２７】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−クロロフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−クロロフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ブロモフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ブロモフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−ブロモフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
【０１２８】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−メチルフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−メチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
【０１２９】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−メチルフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−メチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−メチルフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−メチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２，４−ジメチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−クロロフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
【０１３０】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−クロロフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−クロロフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ブロモフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ブロモフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−ブロモフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
【０１３１】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド。
【０１３２】
次の実施例は医薬製剤に関するものである。
【０１３３】
実施例Ａ：注射バイアル剤
式Ｉの活性化合物１００ｇおよび重リン酸ソーダ５ｇを２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節された二回蒸留水３リットル溶液とし、ろ過滅菌し、注射用バイアルに分注し、ついで無菌下に凍結乾燥し、バイアルを無菌的に封をする。各注射用バイアルは５ｍｇの活性化合物を含有する。
【０１３４】
実施例Ｂ：座剤
式Ｉの活性化合物２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇを混合したものを溶かし、型にながし、ついで冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性化合物を含有する。
【０１３５】
実施例Ｃ：溶液剤
式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを二回蒸留水９４０ｍｌに溶かす。それはｐＨ６．８に調整され且つ１リットルとされ、放射線により滅菌される。該溶液は点眼剤のかたちにて使用される。
【０１３６】
実施例Ｄ：軟膏剤
式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌下に石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
【０１３７】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性化合物１Ｋｇ、ラクトース４Ｋｇ、ポテトスターチ１．２Ｋｇ、タルク０．２Ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１Ｋｇの混合物を通常の方法で圧縮し、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有するように錠剤とする。
【０１３８】
実施例Ｆ：被覆錠剤
実施例Ｅと同様にして、錠剤は圧縮され、ついでショ糖、ポテトスターチ、タルク、トラガントおよび着色料からなるコーティング剤で通常の方法により被覆される。
【０１３９】
実施例Ｇ：カプセル剤
式Ｉの活性化合物２Ｋｇを、通常の方法で各カプセルが２０ｍｇの活性化合物
含有するようにハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１４０】
実施例Ｈ：アンプル剤
二回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性化合物１Ｋｇの溶液はろ過滅菌され、アンプルに分注され、無菌下に凍結乾燥され、アンプルは無菌的に封管される。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含有する。

Claims (8)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹はＡを表わし、
   Ｒ²は−ＳＯ _n −Ｒ ⁶ を表わし、
   Ｒ³はＨを表わし、
   Ｒ⁶はＡまたはＰｈを表わし、
   Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルを表わし、
   Ｐｈは非置換フェニルを表わし、および
   ｎは２を表わす］で示される４−スルホニルベンゾイルグアニジン誘導体
   およびそれらの生理学的に許容される塩。
2. 請求項１記載の
   （ａ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミド；
   （ｂ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェニルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
   （ｃ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−５−メチルスルホニルベンズアミド；
   （ｄ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミド；
   およびそれらの生理学的に許容される塩。
3. 式ＩＩ
   

   

   ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびｎは前記と同じ意味を有し、
   および
   ＱはＣｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ、ＯＨまたはＯＨ基の他の反応性エステルまたは容易に求核置換される脱離基を表わす］で示される化合物をグアニジンと反応させることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示されるアルキルベンゾイルグアニジン誘導体の製造方法。
4. 式ＩＩＩ：
   

   

   ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同じ意味を有し、および
   Ｒ⁸はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＨを表わす］で示されるベンゾイルグアニジンを、
   式ＩＶ：
   Ｒ⁶−ＳＯ_n−Ｘ ＩＶ
   ［式中、Ｒ⁶は上記と同じ意味を有し、
   ＸはＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表わす］で示される化合物と予めメタル化するかメタル交換させた後、触媒の存在下反応させることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示されるアルキルベンゾイルグアニジン誘導体の製造方法。
5. 式Ｖ：
   

   

   で示されるベンゾイルグアニジンを適当な酸化剤と反応させることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示されるアルキルベンゾイルグアニジン誘導体の製造方法。
6. 一個またはそれ以上の水素原子の代わりに一個またはそれ以上の還元される基、および／または加えて一個またはそれ以上のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合を有する式Ｉに対応する化合物を還元剤で処理することを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示されるアルキルベンゾイルグアニジン誘導体の製造方法。
7. 一個またはそれ以上の水素原子の代わりに一個またはそれ以上の加溶媒分解される基を有する式Ｉに対応する化合物を加溶媒分解剤で処理することを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示されるアルキルベンゾイルグアニジン誘導体の製造方法。
8. 得られた式Ｉで示される塩基を酸と処理することによりその塩の一つに変換することを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示されるアルキルベンゾイルグアニジン誘導体の塩の製造方法。