JP4023841B2 - ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なオルト−置換ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物およびその生理学的に無害の塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、特に不整脈、狭心症および梗塞症の治療又は予防処置に有用な医薬組成物並びにその医薬を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
最も良く知られているアシルグアニジン群の活性化合物は、アミロライド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）である。この物質は、真先に、血圧降下作用および塩分排泄作用を示すが、これらの作用は心拍障害を処置する場合には望ましくなく、しかもその抗不整脈作用は非常に弱く現われるのみである。
これに加えて、構造上で類似する化合物が、例えばＥＰ０４１６４９９に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、有用な性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用することができる新規化合物を提供することにある。
また本発明の課題は、良好な心臓保護効果を示し、従って梗塞症の処置に、梗塞症の予防に、およびまた狭心症の処置に特に適し、また、あらゆるタイプの病因性低酸素障害および虚血性障害に対抗し、このような障害によって一次的にまたは二次的に生じる障害を処置することができ、予防用にも良好に適した医薬を提供することにある。
【０００４】
さらに本発明の課題は、外科手術に関連して、時間経過にしたがい良好な状態での供給が困難になる臓器の保護に、臓器移植に関連して、取り除かれた臓器の保護に、血管形成または心臓外科手術に関連して、神経系の虚血に関連して、ショック状態の治療に関連して、およびまた本態性高血圧症の予防的防止に使用することができる医薬を提供することにある。
さらにまた本発明の課題は、細胞増殖から発症する疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併症、腫瘍疾患、線維症疾患、特に肺、肝臓および腎臓の線維症、およびまた臓器の肥大および過形成における治療剤として使用することもでき、加えて、Ｎａ⁺／Ｈ⁺ 対向輸送体、例えば赤血球、血小板または白血球における当該対向輸送体の活性増大に関連する疾患の診断にも適した医薬を提供することにある。
【０００５】
【発明の開示】
本発明の、オルト−置換ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物およびその生理学的に無害の塩は下記式Ｉで表わされる：
【化４】

式中、
Ｒ¹は、Ａ、ＣＦ₃ 、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂ 、Ｃ₂Ｆ₅ 、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｈａｌ、Ｃ≡ＣＨまたは−Ｘ−Ｒ⁴であり、
Ｒ²およびＲ³はそれぞれ相互に独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、−Ｘ−Ｒ⁴ 、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ 、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂ 、Ｃ₂Ｆ₅ 、ＣＨ₂ＣＦ₃ 、−ＳＯ_n−Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵ 、ＰｈまたはＯＰｈであり、
【０００６】
Ｒ⁴は、Ｈ、Ａ、炭素原子５〜７個を有するシクロアルキル、炭素原子６〜８個を有するシクロアルキルメチル、ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｐｈまたは−ＣＨ₂−Ｐｈであり、
Ｒ⁵は、ＨまたはＡであり、あるいはまた
Ｒ⁴とＲ⁵とは一緒になって、炭素原子４〜５個を有するアルキレンを表わし、このアルキレン基中に存在する１個のＣＨ₂基はまた、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＡまたはＮ−ＣＨ₂−Ｐｈにより置き換えられていてもよく、
Ｒ⁶は、ＡまたはＰｈであり、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび（または）Ｓ原子を有する一環状または二環状の飽和、不飽和または芳香族のヘテロ環状基であり、この基は未置換であるか、または置換基として、１個、２個または３個のＨａｌ、ＣＦ₃ 、Ａ、−Ｘ−Ｒ⁴ 、ＣＮ、ＮＯ₂および（または）カルボニル酸素を有していてもよく、
【０００７】
Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁵であり、
Ｐｈは、未置換のフェニル基または置換基として、１個、２個または３個のＡ、ＯＡ、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＨａｌまたはＣＦ₃を有するフェニル基であり、
ｎは、１または２であり、そして
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【０００８】
式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に無害の塩が、良好な耐容性をともない、価値ある薬理学的性質を有することが見出だされた。
これらの新規化合物は、細胞Ｎａ⁺／Ｈ⁺ 対向輸送体（ａｎｔｉｐｏｒｔｅｒ）の抑制薬である、すなわち細胞のＮａ⁺／Ｈ⁺ 交換メカニズム（Ｄｕｅｓｉｎｇ等による、Ｍｅｄ．Ｋｌｉｎ．，８７，３７８〜３８４（１９９２））を抑制する活性を有する化合物であり、従って良好な抗不整脈薬であって、特に酸素不足の結果として発症する不整脈の処置に適している。
【０００９】
本発明に係る新規物質は、良好な心臓保護効果を示し、従って梗塞症の処置に、梗塞症の予防に、およびまた狭心症の処置に特に適している。さらにまた、これらの物質はあらゆるタイプの病因性低酸素障害および虚血性障害に対抗し、このような障害によって一次的にまたは二次的に生じる障害を処置することができる。これらの活性化合物はまた、予防用にも良好に適している。
【００１０】
これらの物質は、病因性低酸素状態または虚血状態において予防効果を有することから、外科手術に関連して、時間経過にしたがい良好な状態での供給が困難になる臓器の保護に、臓器移植に関連して、取り除かれた臓器の保護に、血管形成または心臓外科手術に関連して、神経系の虚血に関連して、ショック状態の治療に関連して、およびまた本態性高血圧症の予防的防止に使用することができる。
さらにまた、これらの化合物は、細胞増殖から発症する疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併症、腫瘍疾患、線維症疾患、特に肺、肝臓および腎臓の線維症、およびまた臓器の肥大および過形成における治療剤として使用することもできる。これに加えて、これらの物質は、Ｎａ⁺／Ｈ⁺ 対向輸送体、例えば赤血球、血小板または白血球における当該対向輸送体の活性増大に関連する疾患の診断において、診断に使用するのにも適している。
【００１１】
本発明に係る化合物の効果は、それ自体公知の方法、例えばN. EscobalesおよびJ. FigueroaによりJ. Membrane Biol.,120,41〜49(1991)に、あるいはL. Counillon、W. Scholz、 H. J. LangおよびJ. PouyssegurによりMol. Pharmacol.,44,1041〜1045(1993)に記載されている方法を使用して確認することができる。
適当な実験動物の例には、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、サルまたはブタがある。
従って、本発明に係る化合物は、ヒトおよび動物の医療において、医薬活性化合物として使用することができる。さらにまた、これらの化合物は、別の医薬活性化合物を製造するための中間体として使用することもできる。
【００１２】
前記式において、基Ａは、炭素原子１〜６個を、好ましくは１〜４個を、特に１個、２個または３個を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキル基であり、詳細には好ましくはメチルであり、またエチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルも好適であり、そしてまたｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ヘキシルまたはイソヘキシル（４−メチルペンチル）も好ましい。
Ｒ¹は好ましくは、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、特にＢｒまたはＣｌであるが、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂ 、ＣＦ₃またはＣ₂Ｆ₅もまた好ましい。
【００１３】
Ｒ²およびＲ³は好ましくは、相互に独立して、Ｈ、Ａ−ＳＯ₂ 、Ａ、ＣＦ₃ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＯＡである。特に好ましくは、これらの２個の基の一方は、Ｈ₃Ｃ−ＳＯ₂−であり、他方は好ましくは水素である。これらの２個の基Ｒ²およびＲ³の一方は、好ましくはそのベンゾイルグアニジン基の３位置または５位置に存在する。これらの基の一方が、Ａ−ＳＯ₂ −である場合には、この基は好ましくは、メタ位置に存在する。特に好ましいベンゾイルグアニジン基は、その３位置にメチルスルホニル基を有し、かつまたその６位置にアルキル基、好ましくはメチルまたはエチルを有する。
Ｒ⁵と同様に、Ｒ⁴は好ましくは、ＨまたはＡである。
【００１４】
Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になってアルキレン基を表わす場合に、このアルキレン基は好ましくは、非分枝鎖状であり、特に好ましくは−（ＣＨ₂）_k−（ここで、ｋは４または５である）であり、あるいはまた好ましくは−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₂−ＮＡ−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂ −ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−または−ＣＨ₂−ＮＡ−（ＣＨ₂）₂−、あるいはまた−ＣＯ−（ＣＨ₂）₃−、−ＣＯ−（ＣＨ₂）₄−または−ＣＨ₂−ＣＯ−（ＣＨ₂）₂−も好適である。
Ｐｈは好ましくは、未置換のフェニルであり、あるいは置換基として１個のＣｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡ、ＮＨ₂ 、ＮＨＡ、ＮＡ₂またはＣＦ₃を有するフェニルである。
【００１５】
Ｒ⁶は好ましくは、Ａであり、特にメチルであり、あるいはまた未置換のフェニルも好適である。
基Ｘは好ましくは、ＯまたはＮＨである。
Ｈｅｔは好ましくは、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルであり、およびまた好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、
【００１６】
１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルである。
【００１７】
このヘテロ環状基はまた、部分的に、または完全に、水素添加されていてもよい。従って、Ｈｅｔはまた、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、
【００１８】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリルである。
【００１９】
本発明全体について、２回以上現れる基はいずれも、同一または相違していてもよく、従って相互に独立していてもよいこととする。
従って、本発明は特に、前記基の少なくとも１つが前記の好適な意味の一つを有する式Ｉで表わされる化合物に関する。数種の好適群の化合物は、下記式Ｉａ〜Ｉｈで表わすことができ、これらの式Ｉａ〜Ｉｈは、式Ｉに相当するが、下記に正確に記載されている基を除いて、その他の基は式Ｉに関して上記されている意味を有するものとする：
【００２０】
Ｉａにおいて、Ｒ¹はＨａｌ、ＡまたはＮＨ₂であり、そしてＲ²は−ＳＯ₂−ＣＨ₃ または−ＳＯ₂−ＮＨ₂である；
Ｉｂにおいて、Ｒ¹はＡまたはＣｌであり、そしてＲ²は−ＳＯ₂−ＣＨ₃である；
Ｉｃにおいて、Ｒ¹はＡであり、そしてＲ²は−ＳＯ₂−ＣＨ₃であり、この場合に、Ｒ²はＲ¹に対して、パラまたはオルトに存在する；
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔはアミド基に対してパラ位置に存在し、そして未置換の１−イミダゾリルまたは置換基として１個または２個のＡを有する１−イミダゾリルである；
Ｉｅにおいて、ＨｅｔはＩｄに係る好適意味を有し、そしてＲ²は−ＳＯ₂ −Ａであって、アミド基に対してメタ位置に存在する；
【００２１】
Ｉｆにおいて、Ｈｅｔは１−ピペラジニル、１−ピペリジル、１−ピロリジニルまたは１−ピロリルであり、この基は未置換であるか、あるいは置換基として１個のＡまたはＯＨを有し、そしてＲ²は−ＳＯ₂−Ａであって、アミド基に対してメタ位置に存在する；
Ｉｇにおいて、Ｈｅｔはピリジル、オキソジヒドロピリジルまたはベンズイミダゾリルであって、グアニジンカルボニル基に対してパラ位置に存在し、そしてＲ²は−ＳＯ₂−Ａであり、そしてＲ³はＨである；
Ｉｈにおいて、Ｒ¹はＨａｌであり、そしてＨｅｔはＩｄ〜Ｉｇに係り上記した好適な意味の１つを有する。
【００２２】
本発明はまた、前記式Ｉで表わされる化合物およびまたその塩の製造
方法に関し、この方法は、式ＩＩ：
【化５】

式中、Ｑは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−ＣＯ−ＰｈまたはＯＨであるか、あるいはもう一種の反応性にエステル化されているＯＨ基であり、あるいはまたＱは、求核置換を容易に受けることができる脱離性基であり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｈｅｔ、ＡおよびＰｈは前記の意味を有する、
で表わされる化合物を、グアニジンと反応させる、あるいは
【００２３】
式ＩＩＩ：
【化６】

式中、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³は前記の意味を有し、そして
Ｒ⁷はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表わされるベンゾイルグアニジン化合物を、式ＩＶ：
Ｈｅｔ−Ｄ ＩＶ
式中、Ｈｅｔは前記の意味を有し、そして
Ｄは、Ｈ、Ｂ（ＯＨ）₂ 、トリアルキルシリル、アルカリ金属カチオンまたはアンモニウムであるか、あるいはまたＤは容易に置換できる有機金属基である、で表わされるヘテロ環状化合物と反応させる、あるいは
【００２４】
その分子中の１個または２個以上の水素原子の代わりに、１個または２個以上の還元できる基および（または）１個または２個以上の追加のＣ−Ｃ結合および（または）Ｃ−Ｎ結合を有する以外は、式Ｉに相当する化合物を、還元剤により処理する；あるいは
その分子中の１個または２個以上の水素原子の代わりに、１個または２個以上の加溶媒分解性基を有する以外は、式Ｉに相当する化合物を、加溶媒分解剤により処理する、そして（あるいは）
得られた式Ｉで表わされる塩基化合物を、酸により処理することによって、その塩の１種に変換する、
ことを特徴とする方法である。
【００２５】
式Ｉで表わされる化合物は、別段の記載のないかぎり、刊行物［例えば、Houben-WeylによるMethoden der organischen Chemie（有機化学の方法）、Georg-Thieme出版社、Stuttgart ; Organic Reactions,John Wiley & Sons,Inc.,New York などの学術書および前記特許出願］に記載の方法などのそれ自体公知の方法により、特に前記の反応に適する、公知の反応条件の下に製造される。この点に関して、詳細には記載されていないが、それ自体公知の変法を使用することもできる。
所望により、出発化合物はまた、これらの化合物を反応混合物から単離することなく、その代わりに直ちにさらに反応させて式Ｉで表わされる化合物を生成させるような方法により、その場で生成させることもできる。
【００２６】
好ましくは、式Ｉで表わされる化合物は、式ＩＩで表わされる活性化されているカルボン酸誘導体（ここで、Ｑは特に好ましくは、Ｃｌまたは−Ｏ−ＣＨ₃である）をグアニジンと反応させることにより製造される。この反応には、遊離のカルボン酸化合物ＩＩ（Ｑ＝ＯＨ）をそれ自体公知の方法により特定の活性誘導体に変換し、この誘導体を次いで、直接に、中間体を単離することなく、グアニジンと反応させる変法が特に適当である。中間体単離を省略できる方法の例には、カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる活性化、あるいはＭｕｋａｙａｍａの変法（Angew.Chem.,91,788-812(1979)）がある。
【００２７】
一般に、式ＩＩで表わされるカルボン酸化合物は、例えば適当な安息香酸誘導体から出発して、求核芳香族置換によって、または式ＩＶで表わされる相当するヘテロサイクリル−ホウ酸化合物またはその相当するエステルとの反応によって、製造される。この反応は、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの反応と同様に行う。この反応に関しては、以下で説明する。
式ＩＶで表わされる化合物の特に好適な化合物の例は、２−、３−または４−ヒドロキシピリジン誘導体（所望により、さらに置換基を有していてもよい）であり、およびまたピペリジン、ピペラジン、ベンズイミダゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジン誘導体である。式ＩＶで表わされる化合物として適当な反応剤は、特に前記ヘテロ環状化合物のトリメチルシリル誘導体、アルカリ金属塩類またはホウ酸誘導体あるいはそのエステルである。
【００２８】
式ＩＩで表わされる反応性カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体公知の方法で、好ましくはプロトン放出性(protic)または中性の(aprotic)、極性または無極性不活性有機溶媒中で行う。
化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの反応に適する溶媒は、以下に挙げる溶媒である。しかしながら、特に好適な溶媒は、メタノール、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはこれらの溶媒から生成される混合物、およびまた水である。適当な反応温度は、例えば２０゜から溶媒の沸点までの温度である。反応時間は、５分〜１２時間である。この反応には、酸捕獲剤を包含させることが推奨される。この目的には、反応それ自体を干渉しない種類の塩基が適当である。しかしながら、無機塩基、例えば炭酸カリウム、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジン、あるいはまた過剰量のグアニジンの使用が特に適している。
【００２９】
請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物はまた、式ＩＩＩで表わされるベンゾイルグアニジン化合物を式ＩＶで表わされる化合物と反応させることによって製造することもできる。式ＩＩＩで表わされる出発化合物は、相当して置換されている安息香酸化合物、またはこれらの酸化合物から誘導することができる反応性酸誘導体、例えば酸ハライド、エステルまたは無水物などを、アミド製造に係りそれ自体公知であって、一般に慣用されている反応条件の下に、グアニジンと反応させることによって、簡単な方法で製造することができる。特に好適な反応方法は、化合物ＩＩとグアニジンとの反応に係り前記した方法である。
【００３０】
式ＩＶで表わされる化合物およびまたそれらの製造方法はそれ自体公知である。これらが公知でない場合には、これらの化合物は、それ自体公知の方法によって製造することができる。
式ＩＩで表わされる化合物の製造、およびまた化合物ＩＩＩと式ＩＶで表わされる化合物との反応は、それ自体公知の方法で、特にプロトン放出性(protic)または中性の(aprotic)極性または無極性不活性有機溶媒中で行う。
しかしながら、好適方法は、溶媒を添加することなく、反応剤を相互に直接に反応させることからなる。
【００３１】
化合物ＩＩの製造、または化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの反応において、これらの反応は塩基の存在の下で、または過剰量の塩基成分を用いて行うことが同様に推奨される。適当な塩基の好適例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩あるいはアルコレート、あるいはまた有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンがあり、これらはまた過剰量で使用することができ、これらを同時に溶媒として使用することもできる。
【００３２】
特に適当な不活性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）あるいはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル類；ヘキサメチルホスホン酸トリアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素などの塩素化炭化水素類；およびベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類である。これらの溶媒の相互混合物もまた適当である。
【００３３】
さらにまた、式Ｉで表わされる化合物は、加溶媒分解、特に加水分解により、あるいは水素添加分解により、それらの官能性誘導体から遊離させることによって得ることもできる。
加溶媒分解あるいは水素添加分解に好適な出発化合物は、１個または２個以上の遊離アミノ基および（または）遊離ヒドロキシル基の代わりに、相当する保護アミノ基および（または）保護ヒドロキシル基を含有する以外は式Ｉに相当する化合物、好ましくは窒素原子に結合している水素原子の代わりにアミノ保護基を有する化合物、特にＨＮ基の代わりに、基Ｒ’−Ｎ（式中、Ｒ’はアミノ保護基である）を有する化合物および（または）ヒドロキシル基の水素原子の代わりにヒドロキシル保護基を有する化合物、例えばＯＨ基の代わりにＯＲ”基（式中、Ｒ”はヒドロキシル保護基である）を有する以外は式Ｉに相当する化合物である。
【００３４】
出発化合物の分子中には、同一または相違していてもよい数個の保護されているアミノ基および（または）ヒドロキシル基が存在することもある。存在する保護基が相互に相違している場合に、これらの基は、かなりの場合に、選択的に分離することができる。
「アミノ保護基」の用語は一般に公知であり、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するのに適し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の部位で行われた後に、容易に分離することができる基に関する用語である。この種の基の代表的な例には、特に未置換のまたは置換基を有する、アシル基、アリール基（例えば、２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ））、アラルコキシメチル基（例えば、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ））あるいはアラルキル基（例えば、ベンジル、４−ニトロベンジルまたはトリフェニルメチル）がある。
【００３５】
これらのアミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）の後に分離されるから、それらの種類および大きさに別段の制限はない；しかしながら、好ましい基としては、炭素原子１〜２０個、特に炭素原子１〜８個を有する基が挙げられる。当該反応に係り、「アシル基」の用語は、最も広い意味で解釈されるべきである。「アシル基」の用語には、脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状のカルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基が包含され、およびまた特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびまた特にアラルコキシカルボニル基が包含される。
【００３６】
この種のアシル基の例には、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトルイル；アリールオキシアルカノイル、例えばフェノキシアセチル；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）または２−ヨウドエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）がある。好適アミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよびＢＯＭであり、さらにまたＣＢＺ、ベンジルおよびアセチルである。
【００３７】
「ヒドロキシル保護基」の用語は同様に、周知の用語であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の部位で行われた後に、容易に分離される基に関する用語である。この種の基の代表的例には、前記の未置換のまたは置換基を有する、アリール基、アラルキル基またはアシル基があり、およびまたアルキル基がある。このヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または一連の反応が行われた後にまた分離されるから、これらのヒドロキシル保護基の種類および大きさに別段の制限はない；好ましい基としては、炭素原子１〜２０個、特に炭素原子１〜１０個を有する基が挙げられる。ヒドロキシル保護基の例には、中でも、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルおよびアセチルがあり、特に好ましいものとして、ベンジルおよびアセチルを挙げることができる。
【００３８】
出発化合物として使用される、式Ｉで表わされる化合物の官能性誘導体は、刊行物、例えば前記一般的学術書および特許出願に記載されているような慣用の方法を使用して、例えば式ＩＩに相当する化合物および式ＩＩＩに相当する化合物であって、これらの化合物の少なくとも一方が水素原子の代わりに保護基を有する化合物を反応させることにより製造することができる。
使用されている保護基に依存して、式Ｉで表わされる化合物は、それらの官能性誘導体から、例えば強酸を使用することにより、有利にはトリフルオロ酢酸または過塩素酸を使用することにより、あるいはまたその他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、あるいは強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸あるいはスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を使用して、遊離させることができる。この反応は、追加の不活性溶媒を存在させて行うこともできるが、これは常時必須ではない。
【００３９】
適当な不活性溶媒は好ましくは、有機溶媒、例えば酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類であり、およびまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、およびまた水を使用することもできる。前記溶媒の混合物もまた適当である。トリフルオロ酢酸は、追加の溶媒を使用することなく過剰量で好ましく使用され、また過塩素酸は、９：１の割合の酢酸と７０％過塩素酸とからなる混合物の形態で使用すると好ましい。この開裂に適する反応温度は、有利には約０〜約５０゜である；この反応は、１５〜３０゜（室温）で行うと好ましい。
【００４０】
ＢＯＣ基は好ましくは、例えばジクロロメタン中の４０％トリフルオロ酢酸を用いて、あるいはジオキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを用いて、１５〜６０゜において、分離することができ、またＦＭＯＣ基はジメチルアミン、ジエチルアミンあるいはピペリジンのＤＭＦ中ほぼ５〜２０％溶液を用いて、１５〜５０゜において分離することができる。ＤＮＰ基はまた、例えばＤＭＦ／水中の２−メルカプトエタノールのほぼ３〜１０％溶液を使用して、１５〜３０゜において開裂させることができる。
【００４１】
水素添加分解により分離することができる保護基（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒（例えばパラジウム、有利には木炭などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在の下に、水素により処理することによって開裂させることができる。この場合に適当な溶媒は、前記した溶媒であり、特別の例としては、メタノールまたはエタノールなどのアルコール類、あるいはＤＭＦなどのアミド類を挙げることができる。一般に、この水素添加分解は、約０〜１００゜の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０゜の温度および１〜１０バールの圧力において、行われる。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えばメタノール中で、５〜１０％Ｐｄ−Ｃ上において２０〜３０゜で格別に成功する。
【００４２】
式Ｉで表わされる塩基化合物はまた、酸を用いて相当する酸付加塩に変換することができる。この反応に適する酸は、生理学的に無害の塩を生成させる酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ヒドロハロ酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、あるいはスルファミン酸、およびまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびジスルホン酸、あるいはラウリル硫酸を使用することができる。
【００４３】
式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に無害の塩は、特に非化学的経路により、医薬製剤の製造に使用することができる。この目的に使用する場合に、これらの化合物は、少なくとも１種の固体、液体および（または）半液体の担体物質または助剤物質とともに、およびまた所望により、１種または２種以上の別種の活性化合物とともに、適当な剤形にすることができる。
本発明はさらにまた、組成物、特に医薬組成物に関し、これらの組成物は、少なくとも１種の式Ｉで表わされる化合物および（または）その生理学的に無害の塩の１種を含有する。
【００４４】
これらの組成物は、ヒトおよび動物の医療における医薬として使用することができる。適当な担体物質は、腸内投与（例えば経口投与）、非経口投与、あるいは局所投与に適し、かつまた当該新規化合物と反応しない、有機または無機物質であり、このような担体物質の例には、水、植物油、ベンジルアルコール類、ポリエチレングリコール類、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖またはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンおよび石油ゼリーがある。
【００４５】
経口投与用には特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、ジュースまたはドロップが使用される；直腸用には座薬が使用され、他方非経口投与用には、溶液、好ましくは油性または水性溶液、およびまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラントの形態が用いられる。局所施用には、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレイ、フオーム、エアゾル、溶液の形態（例えば、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミドまたは１，２−プロパンジオール、あるいはこれらの相互混合物および（または）水との混合物中の溶液）、あるいは粉末の形態で使用される。本発明に係る新規化合物はまた、凍結乾燥させることができ、生成する凍結乾燥物は、例えば注射製剤の調製に使用することができる。
【００４６】
局所施用の場合に、リポソーム製剤はまた、特に適している。前記製剤は、殺菌することができ、そして（または）滑剤、保存剤、安定剤および（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響をおよぼす塩、緩衝物質、着色物質、風味付与物質および（または）芳香付与物質などの助剤物質を含有することができる。これらはまた、所望により、１種または２種以上の別種の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミン類を含有することができる。
【００４７】
式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に無害の塩は、ヒトまたは動物、特にサル、イヌ、ネコ、ラットまたはマウスなどの哺乳動物に投与することができ、ヒトまたは動物の身体の治療的処置に、およびまた疾患の制御に、特に心臓血管系の障害の治療および（または）予防に関連して使用することができる。従って、これらの製剤は、不整脈の処置に、特に酸素不足により発症した不整脈の処置に、狭心症、梗塞症、神経系の虚血、例えば卒中または脳浮腫に、さらにまたショック状態の処置に、およびまた予防的処置に適している。
本発明に係る物質はまた、細胞増殖が役割を演じる疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併症、腫瘍疾患、線維症および臓器の過形成および肥大に対して、治療剤として使用することができる。
【００４８】
この態様に関して、本発明に係る物質は一般に、公知不整脈薬、例えばアプリンジン（ａｐｒｉｎｄｉｎｅ）と同様に投与され、好ましくは投与単位あたりで約０．０１〜５ｍｇ、特に０．０２〜０．５ｍｇの用量で投与される。一日薬用量は、好ましくは約０．０００１〜０．１ｍｇ／体重ｋｇ、特に０．０００３〜０．０１ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、各特定の患者に対する特定の薬用量は、広く種々の因子、例えば使用される特定の化合物の効果、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時機および経路、排泄速度、使用医薬の組み合わせ、および治療しようとする特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好適である。
【００４９】
【実施例】
以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、下記の意味を有するものとする：
必要に応じて、水を添加し、次いで酢酸エチルなどの有機溶剤を用いて抽出を行い、その有機相を分離採取し、この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発により濃縮させた後に、この残留物をクロマトグラフイおよび（または）結晶化により精製する。
【００５０】
例１
メタノール２０ｍｌ中のメチル ２−メチル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエート２．４１ｇ［この化合物は、２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸を、Ｎ−メチルピロリドン中でＮａＨの存在の下に、イミダゾールと反応させ、引き続きエステル化することにより得られる］およびグアニジン２．５４ｇの溶液を、５０゜で３時間撹拌する。この反応混合物に水を添加し、沈殿する粗製生成物を吸引濾過により採取し、次いでメタノールから再結晶させる。Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドが得られる、融点：２３６゜。
【００５１】
同様にして、グアニジンとの反応により、下記の化合物が得られる：
メチル ２−クロロ−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−クロロ−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２２０゜；
メチル ２−エチル−４−（１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２１８〜２２０゜；
メチル ２−メチル−４−（１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２２４゜；
【００５２】
メチル ２−クロロ−４−（４−アミノ−ピペリジノ）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−クロロ−４−（４−アミノ−ピペリジノ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：３０５〜３１０゜（二塩酸塩）；
メチル ２−クロロ−４−（４−アミノ−ピペリジノ）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−クロロ−４−（４−アミノ−ピペリジノ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：３０２〜３０５゜（二塩酸塩）；
メチル ２−クロロ−４−（５−ピリミジニル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−クロロ−４−（５−ピリミジニル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−クロロ−４−（２−ピリダジニル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−クロロ−４−（２−ピリダジニル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００５３】
メチル ２−クロロ−４−（３−ピリダジニル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−クロロ−４−（３−ピリダジニル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−クロロ−４−（４−ピリダジニル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−クロロ−４−（４−ピリダジニル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−メチル−４−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−クロロ−４−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−クロロ−４−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００５４】
メチル ２−エチル−４−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−アミノ−４−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−アミノ−４−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−フルオロ−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロ−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００５５】
メチル ２−クロロ−４−（２−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−クロロ−４−（２−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−クロロ−４−（２−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−クロロ−４−（２−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−クロロ−４−（４−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−クロロ−４−（４−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−メチル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−クロロ−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−クロロ−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００５６】
メチル ２−エチル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−アミノ−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−アミノ−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−プロピル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−プロピル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る。
【００５７】
例２
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミド４ｇ［この化合物は、例１にしたがい得られる］を、１モルＨＣｌ水溶液により１時間処理し、次いで凍結乾燥させる。Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミド 二塩酸塩を得る。
【００５８】
同様に、ＨＣｌ水溶液により処理し、次いで凍結乾燥させることによって、下記の化合物が得られる：
Ｎ−ジアミノメチレン−２−クロロ−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドから、二塩酸塩を得る；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドから、塩酸塩を得る、融点：２４７゜；
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドから、二塩酸塩を得る、融点：２３６゜。
【００５９】
例３
メチル ２−メチル−４−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエート４．２ｇ［この化合物は、２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸を、３−ヒドロキシピペリジンと反応させ、次いでエステル化することによって得られる］およびグアニジン３．８９ｇのメタノール２０ｍｌ中の溶液を、５０゜において３時間にわたり撹拌する。この溶液を冷却し、水を添加し、この混合物を１時間撹拌し、生成した沈殿を分離採取する。アセトン／メタノールから再結晶させた後に、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドが得られる、融点：１９４〜１９６゜。
【００６０】
同様に、グアニジンとの反応によって下記の化合物が得られる：
メチル ２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドが得られる、融点：１７０゜；
メチル ２−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドが得られる、融点：２３２〜２３３゜；
メチル ２−エチル−４−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドが得られる、融点：２２２〜２２５゜。
【００６１】
例４
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンズアミド３ｇ［この化合物は、メチル ２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンゾエートをグアニジンと反応させることによって得られる］を、封鎖管内でＫ₂ＣＯ₃ ３ｇの存在の下に、１３５゜で５時間、４−トリメチルシリルオキシピリジン３０ｍｌとともに加熱する。この混合物を冷却し、過剰のシリルピリジンをデカンテーションにより除去し、この残留物を次いで、エーテルとすり混ぜ、次いで吸引濾過する。この固形残留物を次いで、メタノール中に溶解し、次いでシリカゲル上でクロマトグラフイに付す（酢酸エチル／メタノール）。イソプロパノールおよびエタノールから再結晶させ、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２６１〜２６３゜。
【００６２】
例５
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミド２．１ｇ［この化合物は、例４にしたがい得られる］を、１モルＨＣｌ水溶液により１時間処理し、次いで凍結乾燥させる。Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミド 塩酸塩を得る、融点：＞２７０゜。
【００６３】
例６
例１と同様にして、グアニジンをメチル ２，３−ジ−メチル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエート［この化合物は、２，３−ジ−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸を１−トリメチルシリル−イミダゾールと反応させ、次いでエステル化することによって得られる］と反応させることによって、Ｎ−ジアミノメチレン−２，３−ジ−メチル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２４９゜。
【００６４】
同様に、グアニジンとの反応により、下記の化合物が得られる：
メチル ２−メチル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２，３，４−トリメチル−５−（１−ピロリル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２，３，４−トリメチル−５−（１−ピロリル）−ベンズアミドを得る、融点：２１８゜；融点（メタンスルホン酸塩）：２０５〜２０６゜；
メチル ２−メチル−４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２５１゜；
【００６５】
メチル ２−エチル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−メチル−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２１０〜２１１゜；
メチル ２−メチル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−エチル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００６６】
メチル ２−エチル−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−アミノ−４−（１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−アミノ−４−（１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２４０〜２４１゜；塩酸塩の融点：３０５〜３１０゜；
メチル ２−メチル−４−（１−ピロリジニル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−ピロリジニル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２２２〜２２４゜；
メチル ２−メチル−５−（１−ベンズイミダゾリル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−５−（１−ベンズイミダゾリル）ベンズアミドを得る；
【００６７】
メチル ２−メチル−４−（２−フラニル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−フラニル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：１８５〜１８６゜；メタンスルホン酸塩の融点：２８０〜２８１゜；
メチル ２−アミノ−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−アミノ−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−メチル−４−（１−ピラゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−ピラゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２２５〜２２６゜；
【００６８】
メチル ２−メチル−３−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−３−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２１６゜；
メチル ２−アミノ−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−アミノ−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−メチル−４−（１−イミダゾリル）−５−ニトロベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−イミダゾリル）−５−ニトロベンズアミドを得る、融点：２４４゜；
メチル ２−メチル−３−（１−ピロリル）−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−３−（１−ピロリル）−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２５０゜；
【００６９】
メチル ２−ニトロ−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−ニトロ−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−ニトロ−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−ニトロ−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−ニトロ−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−ニトロ−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−ニトロ−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−ニトロ−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７０】
メチル ２−フルオロメチル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロメチル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−フルオロメチル−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロメチル−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−フルオロメチル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロメチル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７１】
メチル ２−フルオロメチル−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロメチル−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−フルオロメチル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロメチル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−ジフルオロメチル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−ジフルオロメチル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７２】
メチル ２−ジフルオロメチル−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−ジフルオロメチル−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−ジフルオロメチル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−ジフルオロメチル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−ジフルオロメチル−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−ジフルオロメチル−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７３】
メチル ２−ジフルオロメチル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−ジフルオロメチル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−トリフルオロメチル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−トリフルオロメチル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−トリフルオロメチル−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−トリフルオロメチル−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７４】
メチル ２−トリフルオロメチル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−トリフルオロメチル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−トリフルオロメチル−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−トリフルオロメチル−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−トリフルオロメチル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−トリフルオロメチル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７５】
メチル ２−シアノ−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−シアノ−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−シアノ−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−シアノ−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−シアノ−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−シアノ−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−シアノ−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−シアノ−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７６】
メチル ２−シアノ−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−シアノ−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−メトキシ−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メトキシ−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−メトキシ−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メトキシ−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７７】
メチル ２−メトキシ−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メトキシ−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−メトキシ−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メトキシ−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−メトキシ−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メトキシ−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−エチニル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチニル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７８】
メチル ２−エチニル−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチニル−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−エチニル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチニル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−エチニル−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチニル−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−エチニル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチニル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る。
【００７９】
例７
メチル ２−アミノ−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエート１．０ｇ［この化合物は、メチル ２−アミノ−４−ブロモ−５−メチルスルホニルベンゾエートとピリジン−３−ホウ酸との反応によって得られる］を、１−メチルピロリドン１５ｍｌ中に溶解し、この溶液を１５分間撹拌する。引き続いて、グアニジニウムクロライド０．９ｇおよびジイソプロピルエチルアミン２．６ｍｌを添加し、この混合物を室温で１時間撹拌する。慣用の仕上げ処理に付し、Ｎ−ジアミノメチレン−２−アミノ−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る。
【００８０】
同様に、グアニジニウムクロライドとの反応によって、下記の化合物が得られる：
メチル ２−アミノ−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−アミノ−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−シアノ−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−シアノ−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−メトキシ−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メトキシ−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００８１】
メチル ２−エチニル−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチニル−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−フルオロメチル−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロメチル−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−ジフルオロメチル−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−ジフルオロメチル−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００８２】
メチル ２−トリフルオロメチル−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−トリフルオロメチル−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−アミノ−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−アミノ−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−メトキシ−４−（４−アミノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メトキシ−４−（４−アミノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点；２７０゜（塩酸塩）；
【００８３】
メチル ２−シアノ−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−シアノ−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−メトキシ−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メトキシ−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−エチニル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチニル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００８４】
メチル ２−フルオロメチル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロメチル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−ジフルオロメチル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−ジフルオロメチル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−トリフルオロメチル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−トリフルオロメチル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００８５】
メチル ２−メチル−４−ピペリジノ−５−ニトロ−ベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ピペリジノ−５−ニトロ−ベンズアミドを得る、融点：１７４゜；
メチル ２−アミノ−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−アミノ−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−シアノ−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−シアノ−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−メトキシ−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メトキシ−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００８６】
メチル ２−エチニル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチニル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−フルオロメチル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロメチル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−ジフルオロメチル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−ジフルオロメチル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−トリフルオロメチル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−トリフルオロメチル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る。
【００８７】
例８
例１と同様にして、グアニジンをメチル ２−フルオロ−４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエート［この化合物は、２−フルオロ−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸を２−メチルイミダゾールと反応させ、次いでエステル化することによって得られる］と反応させることによって、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロ−４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る。
【００８８】
同様にして、グアニジンとの反応によって、下記の化合物が得られる：
メチル ２−フルオロ−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロ−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−フルオロ−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロ−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−フルオロ−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロ−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００８９】
メチル ２−フルオロ−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロ−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−フルオロ−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロ−４−（１−ベンズイミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−フルオロ−４−（１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロ−４−（１−ピペリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−フルオロ−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロ−
４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００９０】
メチル ２−フルオロ−４−（２−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロ−４−（２−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−フルオロ−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−フルオロ−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００９１】
メチル ２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−ベンズアミドを得る；
メチル ２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（１−イミダゾリル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（１−イミダゾリル）−ベンズアミドを得る；
【００９２】
メチル ２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（１−ピロリル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（１−ピロリル）−ベンズアミドを得る；
メチル ２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−ベンズアミドを得る；
メチル ２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジル）−ベンズアミドを得る；
メチル ２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−ベンズアミドを得る；
【００９３】
メチル ２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（３−ピリジル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（３−ピリジル）−ベンズアミドを得る；
メチル ２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（２−ピリジル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（２−ピリジル）−ベンズアミドを得る；
メチル ２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−ベンズアミドを得る；
メチル ２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（４−メチル−１−イミダゾリル）−ベンズアミドを得る；
【００９４】
メチル ２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（２，４−ジメチル−１−イミダゾリル）−ベンズアミドを得る；
メチル ２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（１−イミダゾリル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（１−イミダゾリル）−ベンズアミドを得る；
【００９５】
メチル ２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（１−ピロリル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（１−ピロリル）−ベンズアミドを得る；
メチル ２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（１−ベンズイミダゾリル）−ベンズアミドを得る；
メチル ２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジル）−ベンズアミドを得る；
【００９６】
メチル ２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−ベンズアミドを得る；
メチル ２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（３−ピリジル−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（３−ピリジル）−ベンズアミドを得る；
メチル ２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（２−ピリジル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（２−ピリジル）−ベンズアミドを得る；
メチル ２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−ベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−３−メチルスルホニル−４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−ベンズアミドを得る。
【００９７】
以下の例は、医薬組成物に関するものである：
例Ａ：注射用バイアル
式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの二重蒸留水３リットル中の溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸により６．５に調整し、殺菌濾過に付し、注射用バイアルに充填し、次いで無菌条件の下に真空凍結乾燥させ、次いでシールする。各注射用バイアルは、活性化合物５ｍｇを含有する。
例Ｂ：座薬
式Ｉで表わされる活性化合物２０ｍｇと、大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を融解し、この混合物を型に注入し、次いで冷却させる。各座薬は、活性化合物２０ｍｇを含有する。
【００９８】
例Ｃ：溶液
式Ｉで表わされる活性化合物１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄×２Ｈ₂Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄×１２Ｈ₂Ｏ ２８．４８ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇから、二重蒸留水９４０ｍｌ中の溶液を調製する。この溶液のｐＨを、６．８に調整し、この溶液を１リットルにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は、例えば点眼剤の形態で使用することができる。
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の下に、石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
【００９９】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠が活性化合物１０ｍｇを含有するように、慣用の方法で圧縮して、錠剤を形成する。
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤からなる被膜により、慣用の方法で被覆する。
【０１００】
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉで表わされる活性化合物２ｋｇを使用して、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するように、硬質ゼラチンカプセルに、慣用の方法で充填する。
例Ｈ：アンプル剤
二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇの溶液をアンプルに分配し、次いで無菌条件の下に凍結乾燥させ、これらのアンプルを無菌状態でシールする。各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。

Claims (5)

1. 下記式Ｉ’で表わされるヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物またはその生理学的に無害の塩：
   

   

   式中、
   Ｒ¹は、メチルまたはエチルであり、
   Ｒ²は、Ｈ _３ Ｃ−ＳＯ ₂ であり、
   Ｈｅｔは、任意にＡおよび／またはカルボニル酸素で単置換されたイミダゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ジヒドロピリジル、ピロリル、ベンゾイルイミダゾリルまたはフラニル環であり、
   Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキルである。
2. 請求項１に記載の、
   （ａ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
   （ｂ）Ｎ- ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−イミダゾリル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
   （ｃ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（３−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
   （ｄ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（２−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；もしくは
   （ｅ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（１，４ - ジヒドロ−４−オキソ−１−ピリジル）−５−メチルスルホニルベンズアミド；
   またはその生理学的に無害の塩。
3. 請求項１に記載の式Ｉ’で表わされるヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン誘導体またはそれらの塩の製造方法であって、
   式ＩＩ’：
   

   

   式中、
   Ｑは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−ＣＯ−ＰｈまたはＯＨであり、
   Ｐｈは、未置換のフェニル基または置換基として、１個、２個または３個のＡ、ＯＡ、ＮＲ ⁴ Ｒ ⁵ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ ₃ を有するフェニル基であり、
   Ｒ ⁴ は、Ｈ、Ａ、炭素原子５〜７個を有するシクロアルキル、炭素原子６〜８個を有するシクロアルキルメチル、ＣＦ ₃ 、ＣＨ ₂ Ｆ、ＣＨＦ ₂ 、ＣＨ ₂ ＣＦ ₃ 、Ｐｈまたは−ＣＨ ₂ −Ｐｈであり、
   Ｒ ⁵ は、ＨまたはＡであり、あるいはまた
   Ｒ ⁴ とＲ ⁵ とは一緒になって、炭素原子４〜５個を有するアルキレンを表わし、このアルキレン基中に存在する１個のＣＨ ₂ 基はまた、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＡまたはＮ−ＣＨ ₂ −Ｐｈにより置き換えられていてもよく、そして
   Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、ＨｅｔおよびＡは請求項１に記載の意味を有する、
   で表わされる化合物を、グアニジンと反応させることを特徴とする、前記方法。
4. 請求項１に記載の式Ｉ’で表わされるヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン誘導体またはそれらの塩の製造方法であって、
   式ＩＩＩ’：
   

   

   式中、
   Ｒ ¹ およびＲ ² は請求項１に記載の意味を有し、そして
   Ｒ ⁷ はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
   で表わされるベンゾイルグアニジン化合物を、式ＩＶ：
   Ｈｅｔ - Ｄ ＩＶ
   式中、
   Ｈｅｔは請求項１に記載の意味を有し、そして
   Ｄは、Ｈ、Ｂ（ＯＨ） ₂ 、トリアルキルシリル、アルカリ金属カチオンまたはアンモニウムである、
   で表わされるヘテロ環状化合物と反応させることを特徴とする、前記方法。
5. 請求項１に記載の式Ｉ’で表わされるヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン誘導体の塩の製造方法であって、式Ｉ’で表わされる塩基を、酸で処理することにより、その塩の１種に変換することを特徴とする、前記方法。