JP4131450B2 - 糖含有感熱応答性共重合体及びその製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生分解構造を有する新規な感熱応答性共重合体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、糖鎖が細胞問の認識、情報伝達に重要な役割を果たしていることが解明されたのを受けて、糖鎖を使用した医薬品、機能性材料の開発が進んでいる。また、感熱応答性高分子であるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）は水溶液中で温度変化に対して明確な曇点を示すため、物質表面の改質、物質の精製、ドラッグデリバリーの制御などの用途に期待されている。
【０００３】
現在までに、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドとＮ−アクリロキシスクシンイミド［J.Control Release、45:95-101(1997)］、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドとビニルピロリドン［J.Appl.Polym.Sci.,64:1775-1784(1997)］などの共重合体が報告されているが、これらのコポリマーは生分解性がないポリアクリルアミド骨格からなっており、生体や環境を汚染する危険性がある。また、このＮ−イソプロピルアクリルアミドと重合性の糖エステルを共重合させた例はいままでに報告されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の目的は、生分解構造のある感熱応答性ポリマーおよびその製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、アジピン酸ビニルエステルがグルコースに結合した重合性の６ -O- ビニルアジポイル -D- グルコースと、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドとをアゾ系のラジカル重合開始剤の存在下に共重合させることにより、生分解性のあるポリビニルアルコール骨格を持つ糖含有ポリマーを合成することに成功して、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明によれば、下記一般式（１）
【化５】
（式中、Ｒ¹はテトラメチレン基、Ｘはグルコースから１個の水酸基が除かれたグルコース残基を示す）で表される構造単位および下記一般式（２）
【化６】
（式中、Ｒ²は水素原子を示し、Ｒ³はイソプロピル基を示す）で表される構造単位からなり、構造単位（１）を４〜１０モル％含有する共重合体が提供される。また、本発明によれば、下記一般式（３）
【化７】
（式中、Ｒ¹はテトラメチレン基、Ｘはグルコースから１個の水酸基が除かれたグルコースか残基を示す）で表される重合性糖エステルと下記一般式（４）
【化８】
（式中、Ｒ²は水素原子を示し、Ｒ³はイソプロピル基を示す）で表される重合性アクリルアミドを、溶媒中で重合開始剤存在下にラジカル重合させることを特徴とする前記共重合体の製造方法が提供される。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の共重合体の合成に用いる重合性の糖エステルは、前記一般式（３）で表される。アルキレン基であるＲ¹としては、テトラメチレン基が挙げられる。また、糖残基Ｘを与える糖化合物は、グルコースが挙げられる。
【０００７】
本発明で用いられる重合性の糖エステルは、ジカルボン酸ビニルエステルと糖化合物とを化学的にエステル結合させるか、あるいは加水分解酵素（もしくは該酵素を産生する微生物等）を用いて酵素化学的に（もしくは発酵的に）結合させることにより合成することができる。酵素法による場合、酵素としてＢａｃｉｌｌｕｓ Ｓｕｂｔｉｌｉｓ由来のアルカリ性プロテアーゼが好ましく用いられる。本発明で用いる前記一般式（４）で表される重合性アクリルアミドにおいて、Ｒ³はイソプロピル基を示す。
【０００８】
本発明の共重合体は、例えば下記の方法により製造することができる。即ち、上記の糖エステルおよびＮ−イソプロピルアクリルアミドを溶媒中に溶解し、該混合物をラジカル重合開始剤、好ましくはα、α'−アゾビスイソブチロニトリル等のアゾ系の開始剤の存在下、４０〜１００℃で３〜９６時間反応させることにより合成される。
【０００９】
本発明の共重合体は、前記一般式（１）で表される構造単位および前記一般式（２）で表される構造単位で表される構造単位からなり、構造単位（１）を、４〜１０モル％を含有する。この生分解構造を有する感熱応答性ポリマーを得るためには、構造単位（１）と構造単位（２）がそれぞれの適当な大きさで連続したブロック、すなわち、生分解性の糖エステルブロックと感熱応答性ブロックとを有するブロック共重合体であることが好ましい。
【００１０】
本発明の共重合体の分子量には特に制限はないが、好ましくは数平均分子量で３８０００〜５９１００である。分子量は、共重合体の使用目的に応じて適当な大きさのものを選択することができる。本発明の共重合体は使用後または廃棄後に速やかに分解されるためには、数平均分子量が３８０００〜５９１００であることが好ましい。また、重合性糖エステルの組成比率を多くすることによって、共重合体の生分解度を増すことができる。
【００１１】
本発明の共重合体は糖分岐構造を有する感熱応答性高分子であるため、感熱応答性の機能性材料として使用することができる。したがって、本発明はまた、本発明の共重合体を主成分として含有する感熱応答性材料を提供する。本発明の感熱応答性ポリマーは、インテリジェント材料、物質精製材料、表面改質材料、ドラッグデリバリーシステム制御材料等として用いることができるが、各用途に応じて適宜、通常用いられる他の成分を含有させてよい。
【００１２】
【実施例】
以下、実施例をあげて本説明をさらに詳細に説明するが、これらは単なる例示であって、本説明の範囲を何ら限定するものではない。
【００１３】
実施例１−５（糖エステル−Ｎ−イソプロピルアミド共重合体の合成）
モレキュラーシーブス（３Ａ）で十分乾燥させたジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４ｍｌ中に６ -O- ビニルアジポイル -D- グルコースとＮ−イソプロピルアクリルアミドが合わせて３ｍｏｌ／ｌになるように溶解した。６ -O- ビニルアジポイル -D- グルコースとＮ−イソプロピルアクリルアミドの仕込みモル比率はそれぞれ５：９５，１０：９０，１５：８５，２０：８０，２５：７５の割合でおこなった。ついで、α、α'−アゾビス−イソブチロニトリル４０ｍｇを加え、減圧脱気を３回繰り返した後、該溶液を５５℃で２４時間加熱した。該反応液をジエチルエーテル２００ｍｌ中に滴下し、沈殿、精製して、生成した共重合体を室温で減圧乾燥した。各仕込み比率で生成した共重合体について、その組成比、並びに数及び重量平均分子量を表１にまとめた。
【００１４】
比較例１（Ｎ−イソプロピルアミド単独重合体の合成）
Ｎ−イソプロピルアクリルアミド１．３６ｇを、モレキュラーシーブス（３Ａ）で十分乾燥させたジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４ｍｌ中に溶解した。ついで、α、α'−アゾビス−イソブチロニトリル４０ｍｇを加え、減圧乾燥を３回繰り返した後、該溶液を５５℃で２４時間加熱した。該反応液をジエチルエーテル２００ｍｌ中に滴下し、沈殿、精製して、精製した重合体を室温で減圧乾燥した。該Ｎ−イソプロピルアミド単独重合体の組成比、並びに数および重量平均分子量を表１に併記した。
【００１６】
【表１】
【００１７】
試験例１（感熱応答性の評価１）
実施例１〜５で得られた５種の共重合体の水溶液中における感熱応答性を調べるために吸光度計を用いて透過率測定を行い、温度変化による曇点を調べた。比較のため、比較例１で得られたＮ−イソプロピルアミド単独重合体についても同様の試験を行った。測定は０．２ｗｔ％の水溶液を使用し、０．２℃／ｍｉｎの速度で温度を上昇させた。結果を図１に示す。５種の共重合体は糖エステルブロックの比率が大きくなるにつれて、曇点の温度が上昇していることが確認された。
【００１８】
試験例２（感熱応答性の評価２）
実施例１〜５で得られた５種の共重合体の水溶液中における感熱応答性を調べるために示差走査熱量計を用いて示差走査熱量測定を行い、温度変化による結晶化の熱量変化を調べた。比較のため、比較例１で得られたＮ−イソプロピルアクリルアミド単独重合体、▲▼についても同様の試験を行った。測定は１０ｗｔ％の水溶液を使用し、０．５℃／ｍｉｎの速度で温度を上昇させた。結果を図２に示す。Ｎ−イソプロピルアミド単独重合体および５種の共重合体は試験例１の透過率測定による曇点とほぼ同じ温度で吸熱ピークが認められ、糖エステルブロックの比率が大きくなるにつれて、吸熱ピークの転移点の温度が上昇していることが確認された。各共重合体と比較例１で得られたＮ−イソプロピルアミド単独重合体の転移点を表２にまとめた。
【００１９】
【表２】
【００２０】
【発明の効果】
本発明の糖含有感熱応答性ポリマーは、共重合組成比を変化させても曇点をシャープに制御することが可能であり、また生分解性構造を有していることから、高機能性の医薬材料、物質精製材料等として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】組成比の異なる糖エステル−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド共重合体の水溶液の温度と透過率の関係を示す図である。
【図２】組成比の異なる糖エステル−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド共重合体の水溶液の温度と熱量変化の関係を示す図である。

Claims (2)

1. 下記一般式（１）
   （式中、Ｒ¹はテトラメチレン基、Ｘはグルコースから１個の水酸基が除かれたグルコース残基を示す）で表される構造単位および下記一般式（２）
   （式中、Ｒ²は水素原子を示し、Ｒ³はイソプロピル基を示す）で表される構造単位からなり、構造単位（１）を４〜１０モル％含有する共重合体。
2. 下記一般式（３）
   （式中、Ｒ¹はテトラメチレン基、Ｘはグルコースから１個の水酸基が除かれたグルコース残基を示す）で表される重合性糖エステルと下記一般式（４）
   （式中、Ｒ²は水素原子を示し、Ｒ³はイソプロピル基を示す）で表される重合性アクリルアミドを、溶媒中で重合開始剤存在下にラジカル重合させることを特徴とする請求項１記載の共重合体の製造方法。