JP4136340B2 - Injection - Google Patents

Description

【００１３】
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、
Ｘは窒素原子またはＣＨ、および
Ｙは窒素原子またはＣＨを示す〕
で表される化合物［以下、単に化合物（Ｉ）と略記することもある］と強アルカリとＮ−メチルグルカミンとを含有する注射剤であって、前記式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して強アルカリを０．９０〜１．１０当量の割合で含有し、非水溶媒を実質的に含まない溶媒で溶解又は希釈可能な注射剤に関する。
より具体的には、式（Ｉａ）
【化４】

［式中、Ｒ ^１ は水素原子、Ｒ ^２ はＣ _１−３ アルキル基又はＣ _１−３ アルコキシ基、Ｒ ^３ はハロゲン化されているか又はＣ _１−３ アルコキシ基で置換されていてもよいＣ _１−３ アルコキシ基、Ｒ ^４ は水素原子又はＣ _１−３ アルキル基、Ｒ ^５ は、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ _１−３ アルコキシ基又はピロリル基である］
で表される化合物と強アルカリとＮ−メチルグルカミンとを含有する注射剤であって、強アルカリがアルカリ金属化合物又はアルギニンであり、前記式（Ｉａ）で表される化合物１モルに対して強アルカリを０．９０〜１．１０当量の割合で含有し、非水溶媒を実質的に含まない溶媒で溶解又は希釈可能であり、非水溶媒を実質的に含まない注射剤に関する。
【００１４】
前記式（Ｉ）において、環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルコキシ基および５又は６員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環；Ｒ¹は水素原子；Ｒ²はＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ基又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、特にＣ_1-3アルキル基；Ｒ³は水素原子、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ基又はハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、特にハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アルコキシ基；Ｒ⁴は水素原子又はＣ_1-6アルキル基（例えば、Ｃ_1-3アルキル基）、特に水素原子；Ｘ及びＹは窒素原子であってもよい。
【００１５】
さらに、前記式（Ｉ）で表される化合物は、下記式（Ｉａ）で表される化合物であってもよい。
【００１６】
【化４】

【００１７】
［式中、Ｒ¹は水素原子、Ｒ²はＣ_1-3アルキル基又はＣ_1-3アルコキシ基、Ｒ³はハロゲン化されているか又はＣ_1-3アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ基、Ｒ⁴は水素原子又はＣ_1-3アルキル基、Ｒ⁵は、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アルコキシ基又はピロリル基である］
式（Ｉａ）において、Ｒ¹は水素原子、Ｒ²はＣ_1-3アルキル基、Ｒ³はハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アルコキシ基、Ｒ⁴は水素原子、Ｒ⁵は水素原子又はハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アルコキシ基であってもよい。
【００１８】
本発明の注射剤は、非水溶媒（又は水溶性有機溶媒）を用いることなく、通常、非水溶媒を実質的に含まない溶媒（媒体が実質的に水である溶媒）で溶解又は希釈可能であり、容易に注射液を調製できる。
【００１９】
前記強アルカリは、アルカリ金属化合物（例えば、水酸化ナトリウム）であってもよい。化合物（Ｉ）１モルに対する強アルカリの当量比は、０．９０〜１．１０程度であってもよい。
【００２０】
なお、本発明の注射剤は、化合物（Ｉ）１５ｍｇに対して生理食塩水又は注射用蒸留水を２．５ｍｌの割合で用いて溶解したとき、ｐＨが１０．４〜１２．０程度であってもよく、化合物（Ｉ）１５ｍｇに対して生理食塩水を２．５ｍｌの割合で用いて溶解したとき、前記生理食塩水に対する溶解液の浸透圧比が０．３〜５程度であってもよい。
【００２１】
本発明の注射剤は、凍結乾燥製剤であってもよく、このような凍結乾燥製剤は非水溶媒を実質的に含まない溶媒で溶解又は希釈可能である。
【００２２】
本発明の注射剤は、さらにＮ−メチルグルカミンを含有してもよい。Ｎ−メチルグルカミンの割合は、化合物（Ｉ）１ｍｇに対し、０．１〜１ｍｇ程度であってもよい。注射剤は、さらに糖類（例えば、マンニトールなどの糖アルコールなど）を含有してもよい。糖類の割合は、化合物（Ｉ）１ｍｇに対し、０．１〜２０ｍｇであってもよい。このような成分を含む注射剤は、例えば、化合物（Ｉ）を含み、非水溶媒を実質的に含まない溶媒で溶解又は希釈可能な注射剤であって、化合物（Ｉ）１ｍｇに対して、Ｎ−メチルグルカミン０．１〜０．８ｍｇ、糖アルコール１〜１０ｍｇを含んでいてもよい。
【００２３】
さらに、注射剤は、例えば、化合物（Ｉ）を含み、非水溶媒を実質的に含まない溶媒で溶解又は希釈可能な注射剤であって、化合物（Ｉ）１５ｍｇに対して、Ｎ−メチルグルカミンを４〜６ｍｇ、マンニトールを２５〜３５ｍｇ、および水酸化ナトリウムを１．５〜１．８ｍｇの割合で含む注射剤、例えば、化合物（Ｉ）３０ｍｇ、水酸化ナトリウム３．４５ｍｇ、Ｎ−メチルグルカミン１０ｍｇおよびマンニトール６０ｍｇを含有する注射剤、化合物（Ｉ）１５ｍｇ、水酸化ナトリウム１．７３ｍｇ、Ｎ−メチルグルカミン５ｍｇおよびマンニトール３０ｍｇを含有する注射剤などであってもよい。
【００２４】
本発明の注射剤は、通常、非水溶媒（又は水溶性有機溶媒）を実質的に含まず、媒体が実質的に水である溶媒で溶解又は希釈可能である。さらに、本発明の注射剤は、凍結乾燥製剤（凍結乾燥した注射剤）、例えば、化合物（Ｉ）とアルカリ金属水酸化物とを、モル比１：０．９０〜１．１０の割合で含むとともに、化合物（Ｉ）１ｍｇに対して、Ｎ−メチルグルカミン０．１〜０．８ｍｇ、および糖アルコール１〜１０ｍｇを含む凍結乾燥製剤であってもよい。このような凍結乾燥製剤であっても、注射用水（注射用蒸留水）、電解質液（生理食塩水など）などを含む輸液、栄養輸液などから選択された少なくとも１つの液体又は溶媒により溶解可能であり、容易に注射液を調製できる。
【００２５】
本発明の注射剤は、化合物（Ｉ）と強アルカリとＮ−メチルグルカミンとを含有し、化合物（Ｉ）と、０．１５〜０．２５当量／Ｌの強アルカリ水溶液とを、前者１モルに対して後者０．９０〜１．１０当量の割合で用い、化合物（Ｉ）を強アルカリ水溶液に溶解させることにより製造できる。そのため、本発明はこの製造方法で得られた注射剤も包含する。この方法において、強アルカリ水溶液は水酸化ナトリウム水溶液であってもよい。
【００２６】
このように、本発明では、強アルカリの使用量を低減しつつ化合物（Ｉ）の溶解性を向上できる。そのため、本発明は、非水溶媒（又は水溶性有機溶媒）を用いることなく、化合物（Ｉ）と強アルカリとＮ−メチルグルカミンとを含有する注射剤の疼痛性及び局所刺激性を改善する方法であって、化合物（Ｉ）と強アルカリとを、前者１モルに対して後者０．９０〜１．１０当量の割合で用いて注射剤を調製することにより、注射剤の疼痛性及び局所刺激性を改善する方法、化合物（Ｉ）と強アルカリとＮ−メチルグルカミンとを含有する注射剤において、化合物（Ｉ）と強アルカリとを、前者１モルに対して後者０．９０〜１．１０当量の割合で用いて凍結乾燥製剤を調製することにより、非水溶媒（又は水溶性有機溶媒）を用いることなく、注射用水、輸液および栄養輸液から選択された少なくとも１つの液体に対する前記凍結乾燥製剤の溶解性を改善する方法も開示する。
【００２７】
本発明は、注射剤をヒトに投与し、消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；上部消化管出血、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；又はヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患を予防又は治療する方法として有用である。
【００２８】
さらに、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して強アルカリを０．９０〜１．１０当量の割合で含有する注射剤の使用であって、消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；上部消化管出血、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；又はヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患の予防又は治療のための使用も開示する。また、化合物（Ｉ）と強アルカリとＮ−メチルグルカミンとを含有する注射剤の製造において、前記化合物（Ｉ）１モルに対して強アルカリを０．９０〜１．１０当量の割合で含有する注射剤（例えば、凍結乾燥製剤又は凍結乾燥注射剤）を製造するための強アルカリの使用も開示する。
本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物と強アルカリとＮ−メチルグルカミンとを含有する注射剤の製造法であって、前記式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して強アルカリ０．９０〜１．１０当量を使用し、前記式（Ｉ）で表される化合物を強アルカリ水溶液に溶解させる工程を有することを特徴とする注射剤の製造法、さらに凍結乾燥工程を有する上記製造法、さらには上記製造法で得られる注射剤も包含する。
【００２９】
本明細書において、「注射剤」とは、最終の形態での注射液に限らず、用時に溶解液を用いて最終注射液を調製可能な注射液前駆体（例えば、液状注射剤（濃厚又は濃縮注射剤）又は固形状注射剤（凍結乾燥注射剤など））をも含む意味に用いる。また、化合物（Ｉ）と強アルカリとのモル比とは、化合物（Ｉ）１モルに対する強アルカリの当量比を意味する。さらに、「式（Ｉ）で表される化合物の塩」とは、式（Ｉ）（Ｉａ）において置換基Ｒ^１〜Ｒ^５の酸性基及び／又は塩基性基に対する塩を意味する。
【００３０】
【発明の実施の形態】
本発明の注射剤は、化合物（Ｉ）と、当量比で約１：１の強アルカリとを含有する。すなわち、注射剤は、化合物（Ｉ）１モルに対して強アルカリを約１当量の割合で含有する。
【００３１】
上記化合物（Ｉ）中、環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ基、５ないし１０員複素環基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン環に１ないし３個程度置換していてもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。
【００３２】
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素原子が好ましい。
【００３３】
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えばＣ_1-7アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基など）が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等）、カルバモイル基などが例示でき、これらの置換基の数は１ないし３個程度であってもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３４】
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えばＣ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
【００３５】
「アリール基」としては、例えばＣ_6-14アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル基等）などが挙げられる。
【００３６】
「アリールオキシ基」としては、例えばＣ_6-14アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ基等）などが挙げられる。
【００３７】
「アシル基」としては、例えばホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル基などが挙げられる。
【００３８】
「アルキルカルボニル基」としては、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基等）などが挙げられる。
【００３９】
「アルコキシカルボニル基」としては、例えばＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基等）などが挙げられる。
【００４０】
「アルキルカルバモイル基」としては、Ｎ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ_1-6アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等）などが挙げられる。
【００４１】
「アルキルスルフィニル基」としては、例えばＣ_1-7アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル基等）が挙げられる。
【００４２】
「アルキルスルホニル基」としては、例えばＣ_1-7アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル基等）が挙げられる。
【００４３】
「アシルオキシ基」としては、例えばアルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アルキルスルフィニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００４４】
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等）などが挙げられる。
【００４５】
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えばＣ_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ基等）などが挙げられる。
【００４６】
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ基等）などが挙げられる。
【００４７】
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えばＣ_1-7アルキルスルフィニルオキシ基（例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシ基等）が挙げられる。
【００４８】
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばＣ_1-7アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ基等）が挙げられる。
【００４９】
「５ないし１０員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１〜３個）を含む５ないし１０員（好ましくは５または６員）複素環基が挙げられ、具体例としては、２−または３−チエニル基、２−，３−または４−ピリジル基、２−または３−フリル基、１−，２−または３−ピロリル基、２−，３−，４−，５−または８−キノリル基、１−，３−，４−または５−イソキノリル基、１−，２−または３−インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは１−，２−または３−ピロリル基などの５または６員複素環基である。
【００５０】
好ましくは、環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルコキシ基および５又は６員複素環基から選ばれる置換基を１又は２個有していてもよいベンゼン環である。
【００５１】
下記式
【００５２】
【化５】

【００５３】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される基として好ましくは、式
【００５４】
【化６】

【００５５】
〔式中、Ｒ⁵は水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基または５または６員複素環基、Ｒ¹は前記と同意義を示す〕で表される基である。
【００５６】
Ｒ⁵は、好ましくは（1）水素原子、（2）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アルコキシ基、または（3）ピロリル基（例えば、１−，２−または３−ピロリル基）である。Ｒ⁵は、通常、水素原子又はハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アルコキシ基である。
【００５７】
Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、例えば、Ｃ_7-16アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチルなどのＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル基等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は１ないし４個程度である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００５８】
Ｒ¹で示される「アシル基」としては、例えば前記環Ａの置換基として詳述した「アシル基」が挙げられる。
【００５９】
Ｒ¹で示される「アシルオキシ基」としては、例えば前記環Ａの置換基として詳述した「アシルオキシ基」が挙げられる。
【００６０】
好ましいＲ¹は水素原子である。
【００６１】
Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、前記環Ａの置換基として詳述した「置換基を有していてもよいアルキル基」が挙げられる。
【００６２】
Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、前記環Ａの置換基として詳述した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」が挙げられる。
【００６３】
Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ_6-14アリールアミノ基（例えば、ジフェニルアミノ等）などが挙げられる。
【００６４】
好ましいＲ²は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基である。さらに好ましいＲ²はＣ_1-3アルキル基又はＣ_1-3アルコキシ基である。
【００６５】
好ましいＲ³は、水素原子、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基である。さらに好ましいＲ³はハロゲン化されているか又はＣ_1-3アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ基である。
【００６６】
好ましいＲ⁴は、水素原子またはＣ_1-6アルキル基である。さらに好ましいＲ⁴は水素原子またはＣ_1-3アルキル基（特に水素原子）である。
【００６７】
好ましいＸは窒素原子である。
【００６８】
好ましいＹは窒素原子である。
【００６９】
化合物（Ｉ）の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
【００７０】
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、
５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなど。
【００７１】
これらの化合物のうち、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが好ましい。
【００７２】
なお、前記化合物（Ｉ）は、ラセミ体であってもよく、Ｒ−体、Ｓ−体などの光学活性体であってもよい。例えば、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなどの光学活性体であってもよい。
【００７３】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００７４】
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
【００７５】
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、複素環式アミン（ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールアミン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【００７６】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
【００７７】
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
【００７８】
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭６１−５０９７８号公報、ＵＳＰ ４，６２８，０９８、特開平１０−１９５０６８号公報、ＷＯ ９８／２１２０１等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。なお、光学活性な化合物（Ｉ）は、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物又は酵素を用いる方法など）、不斉酸化などの方法で得ることができる。
【００７９】
「強アルカリ」としては、水酸化物などの塩基であっても、炭酸塩や酢酸塩などの塩の形であっても、強塩基性を示すものであればよい。前記塩基としては、水溶液中の電離度の大きな化合物、例えば、電離度が約０．５以上の化合物が含まれる。また、塩は、多くが強電解質であるが、水溶液において、ｐＨが約１１以上、特にｐＨが約１１．５以上の塩基性物質が好ましい。このような強アルカリとしては、例えば、アルカリ金属化合物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩など）、アルギニン等の強塩基性物質が挙げられる。これらの強アルカリは単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい強アルカリは、アルカリ金属化合物、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、特に水酸化ナトリウムである。
【００８０】
「強アルカリ」の配合量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、約１当量、好ましくは０．８０〜１．２０当量、さらに好ましくは０．９０〜１．１０（例えば、０．９５〜１．０８）当量、特に０．９７〜１．０８（例えば、１．０〜１．０８）当量程度である。
【００８１】
本発明では、強アルカリの使用量を低減できるとともに、実質的に非水溶媒（又は水溶性有機溶剤）を用いることなく、注射剤の溶解性を高めることができる。そのため、本発明は、前記組成の注射剤を製造するための強アルカリの使用も開示する。
【００８２】
本発明の注射剤は、さらにＮ−メチルグルカミンを含有していてもよい。「Ｎ−メチルグルカミン」の配合量は、化合物（Ｉ）１ｍｇに対し、約０．１〜１ｍｇ、好ましくは約０．１〜０．８ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜０．６ｍｇ、特に約０．３〜０．５ｍｇ（例えば、０．３〜０．４ｍｇ）である。
Ｎ−メチルグルカミンを配合することにより、Ｎ−メチルグルカミンの緩衝能によりｐＨ低下を抑制でき、不純物の析出などによる製剤の劣化を防止できる。さらに、Ｎ−メチルグルカミンの配合により、ｐＨ約９〜１１程度、さらに濃度によりｐＨ約８〜１１程度まで高いｐＨを維持できる。
【００８３】
本発明の「注射剤」は、さらに糖類を含有していてもよい。「糖類」としては、例えば、単糖類（例えば、グルコース、ガラストース、リボース、キシロース、マンノース、マルトトリオース、マルトテトラオース等）、二糖類（蔗糖、乳糖、セロビオース、麦芽糖等）、三糖類（例えば、ラフィノース等）、糖アルコール（例えば、ソルビトール、イノシトール、マンニトール等）、多糖類（例えば、デキストラン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、硫酸デキストリン等）およびその塩（例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等）、環状糖類（例えば、シクロデキストリン、分岐シクロデキストリン等）などが挙げられる。これらの糖類のうち好ましくは糖アルコールである。特に好ましくはマンニトールである。
【００８４】
「糖類」の配合量は、化合物（Ｉ）１ｍｇに対し、約０．１〜２０ｍｇ、好ましくは約０．５〜１０ｍｇ（例えば、１〜１０ｍｇ）、さらに好ましくは約１〜５ｍｇ（例えば、約１〜３．３ｍｇ）である。
【００８５】
本発明の注射剤は、さらに添加物を含有していてもよい。
【００８６】
「添加物」としては、例えば、水溶性無機酸（例えば、塩酸、硫酸、炭酸、リン酸など）、水溶性無機酸のアルカリ金属塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム等）、水溶性無機酸のアルカリ土類金属塩（例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等）、水溶性有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、酢酸、蓚酸、安息香酸、タンニン酸、グルコン酸、フマル酸、ソルビン酸、エリソルビン酸、メシル酸、メフェナム酸等）、水溶性有機酸のアルカリ金属塩（例えば、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム等）、水溶性有機酸のアルカリ土類金属塩（例えば、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸マグネシウム等）、中性アミノ酸（例えば、グリシン、アラニン等）、酸性アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸等）、酸性アミノ酸の塩（例えば、アスパラギン酸ナトリウム、グルタミン酸カリウム等）、塩基性アミノ酸の塩（例えば、塩酸リジン、塩酸アルギニン等）などが挙げられる。
【００８７】
また、必要に応じ、本発明の「注射剤」は、緩衝液（例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等）、等張化剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム等）、安定化剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム等）、無痛化剤（例えば、グルコース、ベンジルアルコール、塩酸メピバカイン、塩酸キシロカイン、塩酸プロカイン、塩酸カルボカイン等）、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどのパラオキシ安息香酸エステル、チメロサール、クロロブタノール、ベンジルアルコール等）などを用いることもできる。
【００８８】
本発明の注射剤の具体例としては、化合物（Ｉ）、強アルカリ（アルカリ金属水酸化物など）、Ｎ−メチルグルカミンおよび糖類を含有する注射剤が例示できる。好ましい注射剤は、化合物（Ｉ）、水酸化ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミンおよびマンニトールで構成された注射剤である。このような注射剤において、各成分の割合は、化合物（Ｉ）１５ｍｇに対して、Ｎ−メチルグルカミン約４〜６ｍｇ、糖アルコール（マンニトールなど）約２５〜３５ｍｇ、および水酸化ナトリウム約１．５〜１．８ｍｇであってもよい。より具体的には、注射剤は、化合物（Ｉ）３０ｍｇ、水酸化ナトリウム３．４５ｍｇ、Ｎ−メチルグルカミン１０ｍｇおよびマンニトール６０ｍｇを含有する注射剤（以下、製剤（Ｉ）と略記する場合がある）、化合物（Ｉ）１５ｍｇ、水酸化ナトリウム１．７３ｍｇ、Ｎ−メチルグルカミン５ｍｇおよびマンニトール３０ｍｇを含有する注射剤（以下、製剤（ＩＩ）と略記する場合がある）であってもよい。
【００８９】
本発明の注射剤は、液剤の形態（例えば、水性注射液の形態）であってもよく、半固形状（例えば、濃厚な水性注射剤など）や固形状であってもよい。本発明の好ましい注射剤は、凍結乾燥製剤（凍結乾燥注射剤）である。また、本発明の注射剤には、用時に溶解液又は希釈液で溶解又は希釈した注射液も含まれる。
【００９０】
本発明の注射剤（特に凍結乾燥製剤）は、非水溶媒（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの水溶性有機溶媒）を実質的に含まない溶解液又は希釈液（注射用蒸留水などの注射用水、輸液（生理食塩水などの電解質液など）などの水性溶解液又は希釈液）で溶解又は希釈可能であり、注射液を容易に調製できる。そのため、本発明の注射剤は、通常、非水溶媒（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの水溶性有機溶媒）を実質的に含まない。また、水性注射剤（注射液など）において、溶媒が実質的に水（蒸留水など）であっても、化合物（Ｉ）の溶解性を損なうことがない。さらに、非水溶媒を用いることなく、強アルカリの使用量を低減できるので、注射剤の疼痛性及び局所刺激性を抑制できるとともに、注射剤のｐＨの低下を抑制できる。そのため、本発明は、注射剤の疼痛性及び局所刺激性を改善する方法、前記注射剤（特に凍結乾燥製剤）の溶解性を改善する方法も開示する。
【００９１】
本発明の注射剤は、化合物（Ｉ）１５ｍｇに対して生理食塩水又は注射用蒸留水を２．５ｍｌの割合で用いて溶解したとき、ｐＨは、１０．４〜１２．０、好ましくは１０．５〜１１．５、より好ましくは１０．６〜１１．３程度である。換言すると、製剤（Ｉ）を５ｍＬの生理食塩液又は注射用水で再溶解した溶液、及び製剤（ＩＩ）を２．５ｍＬの生理食塩液もしくは注射用水で再溶解した溶液のｐＨは、通常、上記ｐＨ値を示す。製剤（Ｉ）はさらに約１Ｌまでの生理食塩液で希釈したとき、約ｐＨ９〜ｐＨ１１である。
【００９２】
なお、Ｎ−メチルグルカミンの水溶液は、約ｐＨ９〜ｐＨ１１で充分な緩衝能を有しており、化合物（Ｉ）を配合する注射剤の製造、および注射剤の再溶解において、化合物（Ｉ）を含む溶液のｐＨ低下を抑制し、品質の悪化を防止できる。
【００９３】
さらに、化合物（Ｉ）１５ｍｇに対して生理食塩水を２．５ｍｌの割合で用いて溶解したとき、前記生理食塩水に対する溶解液の浸透圧比は、例えば、約０．３〜５、好ましくは約０．５〜３、より好ましくは約１〜２である。換言すれば、製剤（Ｉ）を５ｍＬの生理食塩液で溶解後の浸透圧比（０．９％生理食塩液の浸透圧を１とした比）、および製剤（ＩＩ）を２．５ｍＬの生理食塩液で溶解後の浸透圧比は、通常、上記浸透圧比を示す。
【００９４】
本発明の注射剤は、化合物（Ｉ）を強アルカリ水溶液（水酸化ナトリウム水溶液など）に溶解させ、バイアルまたはアンプルに充填後、必要に応じて、凍結乾燥することにより製造できる。Ｎ−メチルグルカミン、糖類および添加物などを配合する場合、化合物（Ｉ）、Ｎ−メチルグルカミン、糖類および添加物などを強アルカリ水溶液（水酸化ナトリウム水溶液など）に溶解させ、バイアルまたはアンプルに充填後、必要に応じ、凍結乾燥することにより注射剤を得ることができる。特に、化合物（Ｉ）と、特定の濃度の強アルカリ水溶液（水酸化ナトリウム水溶液など）とを、前者１モルに対して強アルカリ（水酸化ナトリウムなど）約１当量の割合で用い、化合物（Ｉ）を強アルカリ水溶液に溶解させることにより、注射剤を製造できる。
【００９５】
「強アルカリ水溶液」の濃度は、約０．１５〜０．２５当量／Ｌ、好ましくは約０．１７〜０．２３当量／Ｌ、特に約０．１８〜０．２２当量／Ｌ（例えば、約０．１９〜０．２１ｍｏｌ／Ｌ）である。換言すれば、強アルカリとして、例えば、水酸化ナトリウムを使用する場合、「水酸化ナトリウム水溶液」の濃度は、約０．１５〜０．２５ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約０．１８〜０．２２ｍｏｌ／Ｌである。水酸化ナトリウムの濃度が、０．１ｍｏｌ／Ｌ未満の場合、充分な溶解度が得られず、化合物（Ｉ）が完全に溶解しないため、調製液は白濁し、０．２５ｍｏｌ／Ｌを超えると、化合物（Ｉ）を溶解させるために充分な練合操作およびその後の注射用水での希釈が必要となり、非常に複雑な溶解操作が必要となる。なお、強アルカリとして、例えば水酸化ナトリウム以外の強アルカリを使用する場合も上記の方法に準じて本発明の注射剤を製造できる。
【００９６】
強アルカリ水溶液への化合物（Ｉ）の「溶解」は自体公知の方法に従って行えばよい。
【００９７】
「凍結乾燥」は、自体公知の方法に従って行えばよく、一般に−２５℃以下の温度で凍結後、乾燥庫内真空度を約１３．３Ｐａ以下に保ちながら、棚温を２５℃ないし４０℃に到達するまで昇温させつつ乾燥する方法が望ましい。
【００９８】
「バイアル」としては、注射剤に使用可能なガラス材質であるのが好ましく、好ましい「バイアル」は、ＵＳＰ ＴＹＰＥ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩなど、特にＴＹＰＥ Ｉである。また、通常よりもアルカリ溶出量を低減させたガラスバイアル、環状ポリオレフィンなどのプラスチック製バイアル〔例、ＣＺバイアル（大協精工（株））〕なども使用される。バイアルの形状および大きさに特に制限はない。バイアルの容量は、好ましくは１００ｍＬ以下、さらに好ましくは４０ｍＬ以下、特に好ましくは２０ｍＬ以下である。バイアルの具体例としては、例えば、１７Ｐバイアル、９Ｐバイアル、５Ｐバイアル、３．５Ｐバイアルが挙げられる。
【００９９】
「アンプル」としては、注射剤に使用可能なガラス材質であるのが好ましく、その形状および大きさには、特に制限はない。好ましいアンプルの容量は３０ｍＬ以下、さらに好ましくは２０ｍＬ以下、特に好ましくは１０ｍＬ以下である。アンプルの具体例としては、１０Ｐアンプル、５Ｐアンプル、３Ｐアンプルなどが挙げられる。
【０１００】
本発明の注射剤の再溶解において、内容物による発泡が激しく澄明となるのに時間を要する場合には、シリコンコーティングしたバイアルまたはアンプルを使用し、再溶解時間を短縮することができる。コーティングに使用されるシリコーンとしては、ジメチルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサンなどのシリコーンオイル；メチルワニスシリコーン、メチルフェニルワニスシリコーンなどのワニスシリコーンが挙げられ、好ましいシリコーンの一例としては、ＫＭ−７４０〔信越化学工業（株）〕が挙げられる。
【０１０１】
本発明の注射剤が水性注射剤である場合、バイアルまたはアンプルから目的とする一定量を注射用シリンジなどで抜き取ることにより用いられる。本発明の注射剤が凍結乾燥製剤である場合、使用時に再溶解して用いられる。
【０１０２】
「再溶解に用いる溶媒」としては、高濃度で使用した場合に毒性が危惧されるポリエチレングリコールなどの非水溶媒を含む溶液を用いる必要がなく、例えば、注射用水（注射用蒸留水）、輸液［電解質液（生理食塩水、リンゲル液など）、栄養輸液（糖液（例えば、５％（ｗ／ｖ）グルコース溶液などのグルコース溶液など）、蛋白アミノ酸注射液、ビタミン注射液など）、電解液や栄養輸液（糖液など）を組み合わせた代用血液、脂肪を乳化した脂肪乳剤など］の一種またはこれら二種以上の混合溶媒が挙げられる。溶媒には、必要に応じ、ｐＨ調整剤（例えば、酸性物質、弱アルカリ性物質等）などを加えてもよい。なお、本発明の注射剤は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの有機溶媒で再溶解してもよく、有機溶媒に溶解後、さらに上記「再溶解に用いる溶媒」として例示した溶媒などに希釈して用いることもできる。
【０１０３】
上記「電解質液」は、電解質を注射用水に溶解した液であり、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸マグネシウムなどの一種または二種以上を含む溶液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液などが挙げられる。好ましい電解質液は塩化ナトリウムを含む溶液であり、特に好ましくは生理食塩液〔０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液〕である。
【０１０４】
上記「糖液」は、糖類を注射用水に溶解した液であり、例えば、グルコース、果糖、ソルビトール、マンニトール、デキストランなどの一種または二種以上を含む溶液などが挙げられる。好ましい糖液は、５〜７０％（ｗ／ｖ）のグルコース溶液、特に好ましくは５％（ｗ／ｖ）グルコース溶液および１０％（ｗ／ｖ）グルコース溶液などである。
【０１０５】
上記「蛋白アミノ酸注射液」は、アミノ酸を注射用水に溶解した液であり、例えば、グリシン、アスパラギン酸、リジン等などの一種または二種以上を含む溶液などが挙げられる。
【０１０６】
上記「ビタミン注射液」は、ビタミン類を注射用水に溶解した液であり、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＣなどの一種または二種以上を含む溶液などが挙げられる。
【０１０７】
好ましい「再溶解に用いる溶媒」は、注射用水、生理食塩液、グルコース溶液（例えば、５％（ｗ／ｖ）グルコース溶液など）である。
【０１０８】
化合物（Ｉ）は優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また毒性は低い。
【０１０９】
本発明の注射剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群など）、胃炎、逆流性食道炎、ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）、胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多形によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）、胃ＭＡＬＴリンパ腫、ヘリコバクター・ピロリに起因する疾患、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍などの治療および予防にも有用である。さらには、ヘリコバクター・ピロリの除菌、上記上部消化管出血の抑制、および手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防、麻酔前投与などにも有用である。本発明の注射剤は、これらの疾患の治療および予防などを目的として、非経口投与（例えば、点滴投与、静脈投与、筋肉内投与、皮下投与など）できる。
【０１１０】
本発明の注射剤の活性成分である化合物（１）は、さらに他の活性成分（例えば、１ないし３種の活性成分）と併用してもよい。
【０１１１】
「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物などが挙げられる。このうち、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物などが好ましい。「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナムなど）、セフェム系抗生物質（例えば、セフィキシム、セファクロルなど）、マクロライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシンなどのエリスロマイシン系抗生物質）、テトラサイクリン系抗生物質（例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシンなど）、アミノグリコシド系抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、アミカシンなど）、イミペネムなどが挙げられる。中でもペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質などが好ましい。「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール、ミコナゾールなどが挙げられる。「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩などが挙げられる。「キノロン系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロキサシンなどが挙げられる。とりわけ、ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の注射剤と、ペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリンなど）及び／又はエリスロマイシン系抗生物質（例えば、クラリスロマイシンなど）とを併用して用いるのが好ましい。
【０１１２】
一日の投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重；投与の時期、間隔；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、例えば抗消化性潰瘍剤として、成人（６０ｋｇ）に対し非経口投与する場合、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．１〜２ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．２〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。１日１〜３回に分けて投与する。投与される化合物（Ｉ）の注射液中の濃度は、約０．００１〜４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．０１〜３０ｍｇ／ｍＬ、特に好ましくは約０．０３〜１０ｍｇ／ｍＬである。
【０１１３】
本発明の注射剤は、化合物（Ｉ）の溶解度低下がなくなり、高濃度で使用した場合に毒性が危惧されるポリエチレングリコールなどの非水溶媒を使用する必要がない。従って、非水溶媒を含有する溶解液を添付する必要がなく、使用時に病院にて種々の輸液で溶解および希釈することが可能である。また、本発明の注射剤は優れた安定性を有する。
【０１１４】
また、本発明の注射剤の製造法により、必要最低量の水酸化ナトリウムで注射剤を製造できるようになり、疼痛性および局所刺激性が抑制された注射剤が得られる。さらに凍結乾燥製剤が簡便に製造できるようなったため、空気中の二酸化炭素との接触によるｐＨ低下が起こらず、高品質の注射剤が得られる。さらに、Ｎ−メチルグルカミンを配合すれば、注射剤の製造時および再溶解後のｐＨ低下が抑制でき、品質の悪化が防止されたより高品質の注射剤を提供できる。
【０１１５】
【実施例】
以下に、実施例および実験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
【０１１６】
実施例１
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（以下、化合物Ａと略記）（０．５０９ｇ）を、モル比で同等量の０．２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（７．３２ｍＬ）で速やかに溶解させ、注射用水を加え、全量を３３．９５ｍＬに調整した。得られた液（１ｍＬおよび２ｍＬ）をバイアルに充填し、〔表１〕の処方１および処方２の注射剤を製造した。各製剤の溶状は、無色澄明であった。
【０１１７】
【表１】

【０１１８】
実施例２
〔表２〕の調製液処方に従い、化合物Ａをモル比で同等量の０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で溶解させ、次いでマンニトール、Ｎ−メチルグルカミンおよび注射用水を加え溶解後、０．２２μｍのデュラポア製フィルター〔日本ミリポア（株）〕で無菌ろ過を行い、注射剤用調製液Ａを調製した。
【０１１９】
得られた注射剤用調製液Ａ（１ｍＬおよび２ｍＬ）を、５Ｐバイアルおよび９Ｐバイアルにそれぞれ充填し、〔表３〕の処方１および処方２の水性注射剤を製造した。
【０１２０】
化合物Ａは、モル比で同等量の０．２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液で速やかに溶解することができ、得られた液は、無色澄明であった。
【０１２１】
【表２】

【０１２２】
【表３】

【０１２３】
実施例３
実施例２で得られた注射剤用調製液Ａ（１ｍＬおよび２ｍＬ）を、５Ｐバイアルおよび１７Ｐバイアルにそれぞれ充填し、−４０℃に凍結し、乾燥庫内真空度を１３．３Ｐａに保ちながら、棚温を０℃および３０℃に昇温して凍結乾燥し、〔表４〕の処方３および処方４の凍結乾燥注射剤を製造した。
【０１２４】
【表４】

【０１２５】
実験例１
〔表５〕の処方１および処方２に従い、化合物Ａを０．２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液で速やかに溶解し、次いでマンニトール、Ｎ−メチルグルカミンおよび注射用水を加え溶解後、０．２２μｍのデュラポア製フィルター〔日本ミリポア（株）〕で無菌ろ過を行った。得られた液（１ｍＬおよび２ｍＬ）を、９Ｐバイアルおよび１７Ｐバイアルに充填し、実施例３記載の方法と同様の方法で凍結乾燥し、処方１および処方２の凍結乾燥注射剤を製造した。得られた処方１および処方２の凍結乾燥注射剤の品質を〔表６〕に示す。
【０１２６】
この表６より、処方１の凍結乾燥注射剤を生理食塩液（２．５ｍＬ）で再溶解した場合、および処方２の凍結乾燥注射剤を生理食塩液（５ｍＬ）で再溶解した場合においても、注射剤として十分満足するものであることがわかる。
【０１２７】
【表５】

【０１２８】
【表６】

【０１２９】
実験例２
〔表５〕の処方２に従い、化合物Ａを０．２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液で速やかに溶解し、次いでマンニトール、Ｎ−メチルグルカミンおよび注射用水を加え溶解後、０．２２μｍのデュラポア製フィルター〔日本ミリポア（株）〕で無菌ろ過を行った。得られた液（２ｍＬ）を、１７Ｐバイアルに充填し、−４０℃に凍結し、乾燥庫内真空度を１３．３Ｐａに保ちながら、棚温を３０℃に昇温して凍結乾燥し、凍結乾燥注射剤を製造した。
【０１３０】
得られた凍結乾燥注射剤を４０℃、７５％ＲＨで保存し、安定性を調べた。結果を〔表７〕に示す。
【０１３１】
この表７より、〔表５〕の処方２の凍結乾燥注射剤は、４０℃、７５％ＲＨで６ヶ月まで安定であり、注射剤としての品質を十分満足するものであることがわかる。また、バイアルに半量を充填して製造した〔表５〕の処方１の凍結乾燥注射剤についても、同様に安定であることは明白である。
【０１３２】
【表７】

【０１３３】
実験例３
実験例１で得られた処方２の凍結乾燥注射剤を、（１）生理食塩液（５ｍＬ）で再溶解後、さらに生理食塩液（１００ｍＬ）に希釈した場合、および（２）５％ブドウ糖液（５ｍＬ）で再溶解後、さらに５％ブドウ糖液（１００ｍＬ）で希釈した場合について、各経時的安定性を、２５℃、白色蛍光灯１０００ルクス照射下で調べた。結果を〔表８〕に示す。
【０１３４】
この表８より、生理食塩液および５％ブドウ糖液で再溶解し、さらに生理食塩液および５％ブドウ糖液で希釈した場合、共に８時間まで安定であり、注射剤としての品質を十分満足するものであることがわかる。
【０１３５】
【表８】

【０１３６】
実験例４
〔表９〕の処方に従い、化合物Ａを、０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（化合物Ａ１モルに対し、水酸化ナトリウム１．０６モル）で溶解させ、次いでマンニトール、Ｎ−メチルグルカミンおよび注射用水を加え溶解後、０．２２μｍのデュラポア製フィルター〔日本ミリポア（株）〕で無菌ろ過を行った。得られた各液（２ｍＬ）を、バイアルに充填し、凍結乾燥し、凍結乾燥注射剤を製造した。得られた各凍結乾燥注射剤の外観、および各凍結乾燥注射剤を生理食塩液（５ｍＬ）で再溶解した後の溶状を〔表１０〕に示す。
【０１３７】
この表１０より、化合物Ａ３０ｍｇに対して、マンニトールを３０ｍｇ〜１００ｍｇおよびＮ−メチルグルカミンを１０ｍｇ〜２０ｍｇの比率で配合した注射剤は、特に優れた注射剤であることがわかる。
【０１３８】
【表９】

【０１３９】
【表１０】

【０１４０】
実験例５
０．１％および１．０％濃度のＮ−メチルグルカミン溶液を、各１００ｍＬ調製した。各調製液のｐＨは、１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウムで約ｐＨ１１に調整した。各調製液を攪拌しながら、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を、０．１％ Ｎ−メチルグルカミン溶液には０．１ｍＬずつ添加し、１．０％Ｎ−メチルグルカミン溶液には０．５ｍＬずつ添加して、各調製液のｐＨを測定した。結果を〔図１〕に示す。
【０１４１】
図１より、０．１％および１．０％ Ｎ−メチルグルカミン溶液共に、少なくとも約ｐＨ９〜１１の範囲で緩衝能を持つことがわかる。さらには、１％Ｎ−メチルグルカミン溶液では、約ｐＨ８〜１１の広範囲で緩衝能を持つことがわかる。
【０１４２】
実験例６
実験例２で得られた凍結乾燥注射剤を、生理食塩液５ｍＬで再溶解し、ｐＨが約１１となることを確認した。また再溶解に使用した生理食塩液と同一の生理食塩液５ｍＬに０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを添加して約ｐＨ１１に調整した。各調製液を攪拌しながら、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を少量ずつ添加し、再溶解液のｐＨを測定した。結果を〔図２〕に示す。
【０１４３】
図２より、Ｎ−メチルグルカミンを配合する実験例２の凍結乾燥注射剤は、約ｐＨ９〜１１の範囲で、緩衝能を有することがわかる。本発明の注射剤は、ｐＨ９〜１１においてｐＨ低下を抑制し、品質の悪化を防止できることがわかる。
【０１４４】
【発明の効果】
本発明の注射剤は、化合物（Ｉ）の溶解度低下がなくなり、高濃度で使用した場合に毒性が危惧されるポリエチレングリコールなどの非水性溶媒を使用する必要がない。従って、非水性溶媒を含有する溶解液を添付する必要がなく、使用時に病院にて種々の輸液で溶解および希釈することが可能である。また、本発明の注射剤は優れた安定性を有する。
【０１４５】
また、本発明の注射剤の製造法により、必要最低量の水酸化ナトリウムで注射剤を製造できるようになり、疼痛性および局所刺激性が抑制された注射剤が得られる。さらに凍結乾燥製剤が簡便に製造できるようなったため、空気中の二酸化炭素との接触によるｐＨ低下が起こらず、高品質の注射剤が得られる。
【０１４６】
また、本発明の注射剤は、製造のための調製時、および使用のための再溶解時に、ｐＨ低下を抑制し、品質の悪化を防止することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は実験例５の結果を示すグラフである。
【図２】 図２は実験例６の結果を示すグラフである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an injection containing a benzimidazole compound having antiulcer activity and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
As an injection containing a 2-[(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole compound having an antiulcer action, for example, the following injections have been reported.
[0003]
1) JP-A-2-138213 (EP 0356143) discloses an injection containing an anti-ulcer benzimidazole compound and at least one of ethanol, propylene glycol and polyethylene glycol. This document describes an injection solution obtained by dissolving a freeze-dried product of the benzimidazole compound in a mixed solution of an acidic substance and polyethylene glycol, and also includes an injection solution containing saccharides such as mannitol and N-methylglucamine. It is disclosed. In Example 4 of the above document, 1 g of lansoprazole is dispersed in distilled water for injection, dissolved by adding 3 ml of 1N-sodium hydroxide, sterilized by adding water to 50 ml, and dispensed into vials. It is described that the lyophilized product was dissolved in a solution containing N-methylglucamine, hydrochloric acid, polyethylene glycol, and the like.
[0004]
However, the injection requires a dedicated solution containing an alcohol selected from ethanol, propylene glycol and polyethylene glycol, and uses an excessive amount of alkali (sodium hydroxide).
[0005]
2) JP-A-6-92853 (WO94 / 02141) describes an aqueous solvent containing no anti-ulcer action 2-[(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole compound or a salt thereof and a non-aqueous solvent. And an injection having a pH of 9.5 or more and 11.5 or less. In the examples of this document, 2.3 ml of 1N sodium hydroxide was added to 21.3 g of omeprazole sodium salt (20 g as omeprazole), water for injection was added to adjust the pH to 11.5, sterile filtration, It is described that an alkaline aqueous solution was filled in a vial, lyophilized, and dissolved in physiological saline to obtain an omeprazole injection.
[0006]
However, an excessive amount of alkali (sodium hydroxide) is also used in an injection that uses an aqueous solvent that does not contain a non-aqueous solvent. Therefore, in order to prepare an injection solution using a freeze-dried injection, complicated operations such as kneading and then dissolving the 2-[(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole compound are performed. is necessary. By kneading, there is a concern about the generation of foreign substances due to contact between the tools used, and because of the complicated dissolution operation, the dissolution time becomes long, and the highly alkaline aqueous solution comes into contact with carbon dioxide in the air to adjust the pH. This may cause a decrease in quality as an injection. Furthermore, the use of an excessive amount of alkali may lead to the development of painfulness or local irritation of the injection. Therefore, there is a strong demand for injections that do not require the attachment of a dedicated solution for injections, that use as little alkali as possible, and that do not require kneading operations or complicated dissolution operations. ing. In addition, an injection that suppresses a decrease in pH and does not deteriorate in quality at the time of production of the injection and at the time of redissolution of the injection is strongly desired.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide an injection that can be dissolved and diluted with a physiological saline solution or an infusion solution and a method for producing the same without the need for attaching a dedicated solution for injection.
[0008]
Another object of the present invention is to provide an injection that can be dissolved by a simple operation and a method for producing the same.
[0009]
Still another object of the present invention is to provide a high-quality injection that can reduce the amount of alkali used, suppress paininess or local irritation, and does not cause a decrease in pH, and a method for producing the same.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies, the present inventors have used a strong alkali having a molar ratio of about 1: 1 with respect to a 2-[(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole compound having an antiulcer action. The inventors have found for the first time that it is possible to obtain an injection that does not require a dedicated dissolution solution and does not require a kneading operation or a complicated dissolution operation, and have further studied based on these findings to complete the present invention.
[0011]
That is, the present invention provides a compound of formula (I)
[0012]
[Chemical 3]

[0013]
[Wherein, ring A is an optionally substituted benzene ring,
R¹Is a hydrogen atom, an aralkyl group optionally having a substituent, an acyl group or an acyloxy group,
R², R³And R⁴Are the same or different and each is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent or an amino group which may have a substituent,
X is a nitrogen atom or CH, and
Y represents a nitrogen atom or CH]
A compound represented by the formula (I), comprising a compound represented by the formula (I) and a strong alkali and N-methylglucamine: The present invention relates to an injection containing a strong alkali in a proportion of 0.90 to 1.10 equivalents per mole and capable of being dissolved or diluted with a solvent substantially free of a non-aqueous solvent.
  More specifically, the formula (Ia)
[Formula 4]

[Wherein R ¹ Is a hydrogen atom, R ² Is C _1-3 Alkyl group or C _1-3 Alkoxy group, R ³ Is halogenated or C _1-3 C optionally substituted with an alkoxy group _1-3 Alkoxy group, R ⁴ Is a hydrogen atom or C _1-3 Alkyl group, R ⁵ Is a hydrogen atom, optionally halogenated C _1-3 An alkoxy group or a pyrrolyl group]
An injection containing a compound represented by formula (I), a strong alkali and N-methylglucamine, wherein the strong alkali is an alkali metal compound or arginine, and is 1 mol of the compound represented by the formula (Ia) The present invention relates to an injection containing a strong alkali at a ratio of 0.90 to 1.10 equivalent, which can be dissolved or diluted with a solvent substantially free of a non-aqueous solvent and substantially free of a non-aqueous solvent.
[0014]
In the formula (I), the ring A is a halogen atom or C which may be halogenated._1-4Alkyl group, optionally halogenated C_1-4A benzene ring optionally having a substituent selected from an alkoxy group and a 5- or 6-membered heterocyclic group; R¹Is a hydrogen atom; R²Is C_1-6Alkyl group, C_1-6Alkoxy group, C_1-6Alkoxy-C_1-6An alkoxy group or di-C_1-6Alkylamino groups, especially C_1-3Alkyl group; R^ThreeIs a hydrogen atom, C_1-6Alkoxy-C_1-6Alkoxy group or C which may be halogenated_1-6Alkoxy groups, in particular C which may be halogenated_1-3Alkoxy group; R^FourIs a hydrogen atom or C_1-6An alkyl group (eg C_1-3Alkyl groups), in particular hydrogen atoms; X and Y may be nitrogen atoms.
[0015]
Furthermore, the compound represented by the formula (I) may be a compound represented by the following formula (Ia).
[0016]
[Formula 4]

[0017]
[Wherein R¹Is a hydrogen atom, R²Is C_1-3Alkyl group or C_1-3Alkoxy group, R^ThreeIs halogenated or C_1-3C optionally substituted with an alkoxy group_1-3Alkoxy group, R^FourIs a hydrogen atom or C_1-3Alkyl group, R^FiveIs a hydrogen atom, optionally halogenated C_1-3An alkoxy group or a pyrrolyl group]
In formula (Ia), R¹Is a hydrogen atom, R²Is C_1-3Alkyl group, R^ThreeMay be halogenated C_1-3Alkoxy group, R^FourIs a hydrogen atom, R^FiveIs a hydrogen atom or C which may be halogenated_1-3It may be an alkoxy group.
[0018]
The injection of the present invention can be dissolved or diluted with a solvent that does not substantially contain a non-aqueous solvent (a solvent in which the medium is substantially water) without using a non-aqueous solvent (or a water-soluble organic solvent). Injectable solution can be easily prepared.
[0019]
The strong alkali may be an alkali metal compound (for example, sodium hydroxide). The equivalent ratio of strong alkali to 1 mol of compound (I) may be about 0.90 to 1.10.
[0020]
  The injection of the present invention had a pH of about 10.4 to 12.0 when dissolved in 2.5 ml of physiological saline or distilled water for injection with respect to 15 mg of compound (I). The osmotic pressure ratio of the solution with respect to the physiological saline when the physiological saline is dissolved at a ratio of 2.5 ml with respect to 15 mg of the compound (I).Is 0. About 3-5 may be sufficient.
[0021]
The injection of the present invention may be a freeze-dried preparation, and such a freeze-dried preparation can be dissolved or diluted with a solvent substantially free from a non-aqueous solvent.
[0022]
  The injection of the present invention may further contain N-methylglucamine. The proportion of N-methylglucamine is 1 mg of compound (I)., 0. It may be about 1-1 mg. The injection may further contain a saccharide (for example, a sugar alcohol such as mannitol). The ratio of saccharides to 1 mg of compound (I), 0. 1-20 mg may be sufficient. An injection containing such a component is, for example, an injection containing compound (I) and capable of being dissolved or diluted with a solvent substantially free of a non-aqueous solvent, with respect to 1 mg of compound (I), N-methylglucami0. 1-0.8mg sugar alcoholLe 1-10 mg may be included.
[0023]
  Further, the injection is, for example, an injection containing Compound (I) and soluble or dilutable in a solvent substantially free of a non-aqueous solvent, and N-methyl group is added to 15 mg of Compound (I). Kamin4~ 6mg, mannitol25-35 mg and sodium hydroxide1. Injection containing 5 to 1.8 mg, for example, injection containing 30 mg of compound (I), 3.45 mg of sodium hydroxide, 10 mg of N-methylglucamine and 60 mg of mannitol, 15 mg of compound (I), hydroxylation It may be an injection containing 1.73 mg of sodium, 5 mg of N-methylglucamine and 30 mg of mannitol.
[0024]
  The injection of the present invention is usually substantially free of a non-aqueous solvent (or water-soluble organic solvent) and can be dissolved or diluted with a solvent whose medium is substantially water. Furthermore, the injection of the present invention contains a freeze-dried preparation (freeze-dried injection), for example, compound (I) and alkali metal hydroxide in a molar ratio of 1: 0.90 to 1.10. And N-methylglucami for 1 mg of compound (I)0. 1-0.8 mg and sugar alcoholLe 1It may be a freeze-dried preparation containing 10 mg. Even such a lyophilized preparation can be dissolved by at least one liquid or solvent selected from water for injection (distilled water for injection), an infusion solution containing an electrolyte solution (such as physiological saline), and a nutritional infusion solution. Yes, injection solution can be easily prepared.
[0025]
  The injection of the present invention isContaining compound (I), a strong alkali and N-methylglucamine,Compound (I) and, 0. 15 to 0.25 equivalent / L strong alkaline aqueous solution, the latter with respect to 1 mol of the former0.90 to 1.10It can be produced by using compound (I) in a strong alkaline aqueous solution at an equivalent ratio. Therefore, this invention also includes the injection obtained by this manufacturing method. In this method, the strong alkaline aqueous solution may be a sodium hydroxide aqueous solution.
[0026]
  Thus, in this invention, the solubility of compound (I) can be improved, reducing the usage-amount of a strong alkali. Therefore, the present invention does not use a non-aqueous solvent (or a water-soluble organic solvent),A method for improving pain and local irritation of an injection comprising Compound (I), a strong alkali and N-methylglucamine,Compound (I) and strong alkali are mixed with 1 mol of the former and the latter0.90 to 1.10A method for improving pain and local irritation of an injection by preparing an injection using an equivalent ratio,In an injection containing compound (I), a strong alkali and N-methylglucamine,Compound (I) and strong alkali are mixed with 1 mol of the former and the latter0.90 to 1.10By preparing a freeze-dried preparation using an equivalent ratio, the freeze-dried preparation for at least one liquid selected from water for injection, infusion and nutrient infusion without using a non-aqueous solvent (or water-soluble organic solvent) A method for improving the solubility of is also disclosed.
[0027]
The present invention administers an injection to a human and results from peptic ulcer; gastritis; reflux esophagitis; NUD (Non Ulcer Dyspepsia); gastric cancer; gastric MALT lymphoma; upper gastrointestinal bleeding; It is useful as a method for preventing or treating ulcers; gastric hyperacidity and ulcers caused by postoperative stress; or diseases caused by Helicobacter pylori.
[0028]
  Furthermore, the present invention provides a compound represented by the formula (I).Thing 1Strong alkali against mole0.90 to 1.10Use of injection containing an equivalent ratio of peptic ulcer; gastritis; reflux esophagitis; NUD (Non Ulcer Dyspepsia); gastric cancer; gastric MALT lymphoma; upper gastrointestinal bleeding; Also disclosed are uses for the prevention or treatment of ulcers caused; gastric hyperacidity and ulcers due to post-operative stress; or diseases caused by Helicobacter pylori. Also,In producing an injection containing compound (I), a strong alkali and N-methylglucamine,Strong alkali to 1 mol of the compound (I)0.90 to 1.10Also disclosed is the use of strong alkali to produce injectables (eg, lyophilized formulations or lyophilized injectables) that contain equivalent proportions.
  The present invention further relates to a method for producing an injection containing a compound represented by the formula (I), a strong alkali and N-methylglucamine, with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (I). A method for producing an injection, further comprising a step of dissolving 0.90 to 1.10 equivalent of a strong alkali and dissolving the compound represented by the formula (I) in a strong alkaline aqueous solution, and a freeze-drying step And the above-mentioned production method, and also an injection obtained by the above production method.
[0029]
  In the present specification, the “injection” is not limited to an injection solution in a final form, but an injection solution precursor (for example, a liquid injection (concentrated or concentrated) that can be prepared using a solution at the time of use. Concentrated injection) or solid injection (such as lyophilized injection)). In addition, compound (I)WhenMole with strong alkaliRatio andAre compounds (I1)It means the equivalent ratio of strong alkali to mole. Furthermore, “a salt of the compound represented by the formula (I)” means a substituent R in the formula (I) (Ia).¹~ R⁵The salt with respect to the acidic group and / or basic group.
[0030]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The injection of the present invention contains compound (I) and a strong alkali having an equivalent ratio of about 1: 1. That is, the injection contains about 1 equivalent of strong alkali with respect to 1 mol of compound (I).
[0031]
Examples of the “substituent” of the “optionally substituted benzene ring” represented by ring A in the compound (I) include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, and a substituent. And an alkyl group, a hydroxy group, an optionally substituted alkoxy group, an aryl group, an aryloxy group, a carboxy group, an acyl group, an acyloxy group, a 5- to 10-membered heterocyclic group, and the like. 1 to 3 substituents may be substituted on the benzene ring. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Of these substituents, a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, and the like are preferable.
[0032]
Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine atom and the like. Of these, a fluorine atom is preferred.
[0033]
As the “alkyl group” of the “alkyl group optionally having substituent (s)”, for example, C_1-7Examples thereof include alkyl groups (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl group, etc.). Examples of the “substituent” of the “optionally substituted alkyl group” include a halogen atom, a hydroxy group, C_1-6An alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), C_1-6Examples thereof include alkoxy-carbonyl groups (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl group, etc.), carbamoyl groups, etc. The number of these substituents may be about 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0034]
As the “alkoxy group” of the “alkoxy group optionally having substituent (s)”, for example, C_1-6Alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, etc.) and the like can be mentioned. Examples of the “substituent” of the “alkoxy group optionally having substituent (s)” include those similar to the “substituent” of the “alkyl group optionally having substituent (s)”. The number of substitutions is the same.
[0035]
Examples of the “aryl group” include C_6-14An aryl group (for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl group, etc.) and the like can be mentioned.
[0036]
Examples of the “aryloxy group” include C_6-14An aryloxy group (for example, phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy group etc.) etc. are mentioned.
[0037]
Examples of the “acyl group” include formyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl group and the like.
[0038]
As the “alkylcarbonyl group”, C_1-6An alkyl-carbonyl group (for example, acetyl, propionyl group, etc.) etc. are mentioned.
[0039]
Examples of the “alkoxycarbonyl group” include C_1-6Examples thereof include alkoxy-carbonyl groups (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl groups and the like).
[0040]
As the “alkylcarbamoyl group”, N—C_1-6Alkyl-carbamoyl groups (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl groups, etc.), N, N-diC_1-6Examples thereof include alkyl-carbamoyl groups (for example, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl groups, etc.).
[0041]
Examples of the “alkylsulfinyl group” include C_1-7Examples thereof include alkylsulfinyl groups (for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl groups, etc.).
[0042]
As the “alkylsulfonyl group”, for example, C_1-7Examples thereof include alkylsulfonyl groups (for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl groups, etc.).
[0043]
Examples of the “acyloxy group” include an alkylcarbonyloxy group, an alkoxycarbonyloxy group, a carbamoyloxy group, an alkylcarbamoyloxy group, an alkylsulfinyloxy group, and an alkylsulfonyloxy group.
[0044]
As the “alkylcarbonyloxy group”, C_1-6An alkyl-carbonyloxy group (for example, acetyloxy, propionyloxy group, etc.) etc. are mentioned.
[0045]
Examples of the “alkoxycarbonyloxy group” include C_1-6Examples thereof include alkoxy-carbonyloxy groups (for example, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy groups, etc.).
[0046]
As the “alkylcarbamoyloxy group”, C_1-6Examples thereof include alkyl-carbamoyloxy groups (for example, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy groups, etc.).
[0047]
Examples of the “alkylsulfinyloxy group” include C_1-7Examples thereof include alkylsulfinyloxy groups (for example, methylsulfinyloxy, ethylsulfinyloxy, propylsulfinyloxy, isopropylsulfinyloxy groups, etc.).
[0048]
Examples of the “alkylsulfonyloxy group” include C_1-7Examples thereof include alkylsulfonyloxy groups (for example, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy groups, etc.).
[0049]
Examples of the “5- to 10-membered heterocyclic group” include 5- to 10-membered (preferably 1 to 3) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom (preferably 1 to 3). Is a 5- or 6-membered) heterocyclic group, and specific examples thereof include 2- or 3-thienyl group, 2-, 3- or 4-pyridyl group, 2- or 3-furyl group, 1-, 2- Or 3-pyrrolyl group, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl group, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl group, 1-, 2- or 3-indolyl group, and the like. It is done. Of these, a 5- or 6-membered heterocyclic group such as a 1-, 2- or 3-pyrrolyl group is preferred.
[0050]
Preferably, ring A is a halogen atom or C which may be halogenated._1-4Alkyl group, optionally halogenated C_1-4It is a benzene ring which may have one or two substituents selected from an alkoxy group and a 5- or 6-membered heterocyclic group.
[0051]
Following formula
[0052]
[Chemical formula 5]

[0053]
[Wherein each symbol is as defined above] is preferably a group represented by the formula
[0054]
[Chemical 6]

[0055]
[In the formula, R^FiveIs a hydrogen atom, optionally halogenated C_1-4An alkyl group, an optionally halogenated alkoxy group or a 5- or 6-membered heterocyclic group, R¹Is as defined above].
[0056]
R^FiveIs preferably (1) a hydrogen atom, (2) optionally halogenated C_1-3An alkoxy group, or (3) a pyrrolyl group (for example, a 1-, 2- or 3-pyrrolyl group). R^FiveIs usually a hydrogen atom or C which may be halogenated_1-3An alkoxy group;
[0057]
R¹As the “aralkyl group” of the “aralkyl group optionally having substituent (s)” represented by, for example, C_7-16Aralkyl groups (for example, C such as benzyl and phenethyl)_6-10Aryl-C_1-6Alkyl group and the like). Examples of the “substituent” of the “aralkyl group optionally having substituent (s)” include the same substituents as the “substituent” of the “alkyl group optionally having substituent (s)”. The number of groups is about 1 to 4. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0058]
R¹Examples of the “acyl group” represented by the above include the “acyl group” described in detail as the substituent of the ring A.
[0059]
R¹Examples of the “acyloxy group” represented by the above include the “acyloxy group” described in detail as the substituent of the ring A.
[0060]
Preferred R¹Is a hydrogen atom.
[0061]
R², R^ThreeOr R^FourAs the “alkyl group optionally having substituent (s)” represented by the above, “alkyl group optionally having substituent (s)” described in detail as the substituent of ring A can be given.
[0062]
R², R^ThreeOr R^FourAs the “alkoxy group optionally having substituent (s)” represented by the above, “alkoxy group optionally having substituent (s)” described in detail as the substituent of ring A can be given.
[0063]
R², R^ThreeOr R^FourAs the “amino group optionally having substituent (s)” represented by, for example, an amino group, mono-C_1-6Alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, etc.), mono-C_6-14Arylamino groups (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), di-C_1-6Alkylamino group (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.), di-C_6-14An arylamino group (for example, diphenylamino etc.) etc. are mentioned.
[0064]
Preferred R²Is C_1-6Alkyl group, C_1-6Alkoxy group, C_1-6Alkoxy-C_1-6Alkoxy group, di-C_1-6An alkylamino group; Further preferred R²Is C_1-3Alkyl group or C_1-3An alkoxy group;
[0065]
Preferred R^ThreeIs a hydrogen atom, C_1-6Alkoxy-C_1-6Alkoxy group or C which may be halogenated_1-6An alkoxy group; Further preferred R^ThreeIs halogenated or C_1-3C optionally substituted with an alkoxy group_1-3An alkoxy group;
[0066]
Preferred R^FourIs a hydrogen atom or C_1-6It is an alkyl group. Further preferred R^FourIs a hydrogen atom or C_1-3An alkyl group (particularly a hydrogen atom).
[0067]
Preferred X is a nitrogen atom.
[0068]
Preferred Y is a nitrogen atom.
[0069]
Specific examples of compound (I) include the following compounds.
[0070]
2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole,
2-[[(3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole,
2-[[[[4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt,
5-difluoromethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole and the like.
[0071]
Of these compounds, 2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole is preferred.
[0072]
The compound (I) may be a racemate or an optically active substance such as an R-form or an S-form. For example, an optically active substance such as (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole Also good.
[0073]
The salt of the compound represented by the formula (I) is preferably a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with a basic amino acid.
[0074]
Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt and the like.
[0075]
Suitable examples of salts with organic bases include, for example, alkylamines (trimethylamine, triethylamine, etc.), heterocyclic amines (pyridine, picoline, etc.), alkanolamines (ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, etc.), dicyclohexylamine. , N, N′-dibenzylethylenediamine and the like.
[0076]
Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
[0077]
Of these salts, alkali metal salts or alkaline earth metal salts are preferable. The sodium salt is particularly preferable.
[0078]
Compound (I) can be produced by a method known per se. For example, the method described in JP-A-61-50978, USP 4,628,098, JP-A-10-195068, WO 98/22101 or the like It is manufactured by a method according to these. The optically active compound (I) can be obtained by an optical resolution method (fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method, method using a microorganism or enzyme, etc.), asymmetric oxidation, or the like.
[0079]
The “strong alkali” may be a base such as a hydroxide or a salt such as a carbonate or acetate as long as it exhibits strong basicity. Examples of the base include a compound having a high ionization degree in an aqueous solution, for example, a compound having an ionization degree of about 0.5 or more. Further, most of the salts are strong electrolytes, but in an aqueous solution, a basic substance having a pH of about 11 or more, particularly about 11.5 or more is preferable. Examples of such strong alkali include alkali metal compounds (alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate), and strongly basic substances such as arginine. Is mentioned. These strong alkalis can be used alone or in combination of two or more. Preferred strong alkalis are alkali metal compounds such as alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), especially sodium hydroxide.
[0080]
The compounding amount of “strong alkali” is about 1 equivalent, preferably 0.80 to 1.20 equivalents, more preferably 0.90 to 1.10 (for example, 0.95) with respect to 1 mol of compound (I). ˜1.08) equivalent, especially about 0.97 to 1.08 (eg, 1.0 to 1.08) equivalent.
[0081]
In the present invention, the amount of strong alkali used can be reduced, and the solubility of the injection can be increased substantially without using a non-aqueous solvent (or water-soluble organic solvent). Therefore, the present invention also discloses the use of a strong alkali for producing an injection with the above composition.
[0082]
The injection of the present invention may further contain N-methylglucamine. The compounding amount of “N-methylglucamine” is about 0.1 to 1 mg, preferably about 0.1 to 0.8 mg, more preferably about 0.2 to 0.6 mg, relative to 1 mg of compound (I). In particular, it is about 0.3 to 0.5 mg (for example, 0.3 to 0.4 mg).
By blending N-methylglucamine, pH reduction can be suppressed by the buffering ability of N-methylglucamine, and deterioration of the preparation due to precipitation of impurities can be prevented. Furthermore, by adding N-methylglucamine, it is possible to maintain a high pH of about 9 to 11 and further to a pH of about 8 to 11 depending on the concentration.
[0083]
The “injection” of the present invention may further contain a saccharide. Examples of the “saccharide” include monosaccharides (for example, glucose, glassose, ribose, xylose, mannose, maltotriose, maltotetraose, etc.), disaccharides (sucrose, lactose, cellobiose, maltose, etc.), trisaccharides (for example, , Raffinose etc.), sugar alcohols (eg sorbitol, inositol, mannitol etc.), polysaccharides (eg dextran, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, dextrin sulfate etc.) and salts thereof (eg sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate etc.) And cyclic saccharides (for example, cyclodextrin, branched cyclodextrin and the like). Of these sugars, sugar alcohol is preferred. Particularly preferred is mannitol.
[0084]
The compounding amount of “saccharide” is about 0.1-20 mg, preferably about 0.5-10 mg (eg, 1-10 mg), more preferably about 1-5 mg (eg, about 1 mg) relative to 1 mg of compound (I). 1 to 3.3 mg).
[0085]
The injection of the present invention may further contain an additive.
[0086]
Examples of the “additive” include water-soluble inorganic acids (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, carbonic acid, phosphoric acid, etc.), alkali metal salts of water-soluble inorganic acids (for example, sodium chloride, potassium chloride, sodium sulfate, potassium sulfate, etc.) ), Alkaline earth metal salts of water-soluble inorganic acids (eg, calcium chloride, magnesium chloride, etc.), water-soluble organic acids (eg, citric acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, malic acid, acetic acid, succinic acid, benzoic acid, Tannic acid, gluconic acid, fumaric acid, sorbic acid, erythorbic acid, mesylic acid, mefenamic acid, etc.), alkali metal salts of water-soluble organic acids (eg, sodium citrate, sodium tartrate, etc.), alkaline earths of water-soluble organic acids Metal salts (eg, calcium citrate, calcium lactate, magnesium gluconate, etc.), neutral amino acids (eg, glycine, arani) Etc.), acidic amino acids (aspartic acid, sodium glutamate and the like), acidic amino acids salts (e.g., aspartic acid, glutamic acid potassium), salts of basic amino acids (e.g., lysine hydrochloride, arginine hydrochloride, etc.) and the like.
[0087]
If necessary, the “injection” of the present invention comprises a buffer solution (for example, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, etc.), an isotonic agent (for example, glucose, sodium chloride, etc.), a stabilizing agent. Agents (eg, sodium bisulfite), soothing agents (eg, glucose, benzyl alcohol, mepivacaine hydrochloride, xylocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, carbocaine hydrochloride, etc.), preservatives (eg, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, etc.) And the like can also be used, such as paraoxybenzoic acid ester, thimerosal, chlorobutanol, benzyl alcohol, etc.).
[0088]
Specific examples of the injection of the present invention include injections containing Compound (I), strong alkali (such as alkali metal hydroxide), N-methylglucamine and saccharides. A preferred injection is an injection composed of Compound (I), sodium hydroxide, N-methylglucamine and mannitol. In such an injection, the ratio of each component is about 4-6 mg of N-methylglucamine, about 25-35 mg of sugar alcohol (such as mannitol), and about 1.1 mg of sodium hydroxide with respect to 15 mg of compound (I). It may be 5 to 1.8 mg. More specifically, the injection is an injection containing 30 mg of Compound (I), 3.45 mg of sodium hydroxide, 10 mg of N-methylglucamine and 60 mg of mannitol (hereinafter, sometimes abbreviated as formulation (I)). ), 15 mg of compound (I), 1.73 mg of sodium hydroxide, 5 mg of N-methylglucamine and 30 mg of mannitol (hereinafter, may be abbreviated as formulation (II)).
[0089]
The injection of the present invention may be in the form of a liquid (for example, an aqueous injection), semi-solid (for example, a concentrated aqueous injection), or solid. A preferred injection of the present invention is a lyophilized preparation (lyophilized injection). The injection of the present invention also includes an injection solution dissolved or diluted with a solution or diluent at the time of use.
[0090]
The injection (especially freeze-dried preparation) of the present invention is a solution or diluent (water for injection such as distilled water for injection) substantially free of non-aqueous solvents (water-soluble organic solvents such as propylene glycol and polyethylene glycol), It can be dissolved or diluted with an aqueous solution (diluted solution such as an electrolyte solution such as physiological saline) or the like, and an injection solution can be easily prepared. Therefore, the injection of the present invention usually does not substantially contain a non-aqueous solvent (water-soluble organic solvent such as propylene glycol and polyethylene glycol). Further, in an aqueous injection (injection solution, etc.), the solubility of the compound (I) is not impaired even if the solvent is substantially water (distilled water, etc.). Furthermore, since the usage-amount of a strong alkali can be reduced without using a nonaqueous solvent, while being able to suppress the pain property and local irritation of an injection, the fall of pH of an injection can be suppressed. Therefore, the present invention also discloses a method for improving pain and local irritation of an injection, and a method for improving the solubility of the injection (particularly lyophilized preparation).
[0091]
When the injection of the present invention is dissolved in 2.5 ml of physiological saline or distilled water for injection in 15 mg of compound (I), the pH is 10.4 to 12.0, preferably 10 .5 to 11.5, more preferably about 10.6 to 11.3. In other words, the pH of the solution in which the preparation (I) is redissolved in 5 mL of physiological saline or water for injection and the solution in which the preparation (II) is redissolved in 2.5 mL of physiological saline or water for injection are usually the above. Indicates the pH value. Formulation (I) is about pH 9 to pH 11 when further diluted with about 1 L of physiological saline.
[0092]
The aqueous solution of N-methylglucamine has a sufficient buffer capacity at about pH 9 to pH 11, and in the production of an injection containing compound (I) and re-dissolution of the injection, compound (I) It is possible to suppress a decrease in pH of the solution containing, and to prevent deterioration in quality.
[0093]
Further, when the physiological saline is dissolved at a rate of 2.5 ml with respect to 15 mg of the compound (I), the osmotic pressure ratio of the solution to the physiological saline is, for example, about 0.3 to 5, preferably about It is 0.5-3, More preferably, it is about 1-2. In other words, the osmotic pressure ratio after dissolving the preparation (I) in 5 mL of physiological saline (ratio in which the osmotic pressure of 0.9% physiological saline is 1), and the preparation (II) is 2.5 mL of physiological saline. The osmotic pressure ratio after dissolution with a liquid usually indicates the osmotic pressure ratio.
[0094]
The injection of the present invention can be produced by dissolving Compound (I) in a strong alkaline aqueous solution (such as an aqueous sodium hydroxide solution), filling the vial or ampoule, and then freeze-drying as necessary. When compounding N-methylglucamine, saccharides and additives, etc., compound (I), N-methylglucamine, saccharides and additives, etc. are dissolved in a strong alkaline aqueous solution (such as sodium hydroxide aqueous solution), and vials or ampoules are prepared. After filling, the injection can be obtained by lyophilization if necessary. In particular, the compound (I) and a strong alkaline aqueous solution (such as an aqueous sodium hydroxide solution) having a specific concentration are used at a ratio of about 1 equivalent of a strong alkali (such as sodium hydroxide) to 1 mol of the former. ) Can be dissolved in a strong alkaline aqueous solution to produce an injection.
[0095]
The concentration of the “strong alkaline aqueous solution” is about 0.15 to 0.25 equivalent / L, preferably about 0.17 to 0.23 equivalent / L, particularly about 0.18 to 0.22 equivalent / L (for example, About 0.19 to 0.21 mol / L). In other words, for example, when sodium hydroxide is used as the strong alkali, the concentration of the “sodium hydroxide aqueous solution” is about 0.15 to 0.25 mol / L, preferably about 0.18 to 0.22 mol / L. L. When the concentration of sodium hydroxide is less than 0.1 mol / L, sufficient solubility cannot be obtained, and the compound (I) does not completely dissolve, so that the preparation solution becomes cloudy and exceeds 0.25 mol / L. In order to dissolve the compound (I), a sufficient kneading operation and subsequent dilution with water for injection are required, and a very complicated dissolution operation is required. In addition, also when using strong alkalis other than sodium hydroxide as a strong alkali, the injection of this invention can be manufactured according to said method.
[0096]
The “dissolution” of compound (I) in a strong alkaline aqueous solution may be carried out according to a method known per se.
[0097]
“Freeze-drying” may be carried out according to a method known per se. Generally, after freezing at a temperature of −25 ° C. or lower, the shelf temperature is adjusted to 25 ° C. to 40 ° C. while keeping the vacuum in the drying cabinet at about 13.3 Pa or lower. A method of drying while raising the temperature until it reaches is desirable.
[0098]
The “vial” is preferably a glass material that can be used for injections, and the preferred “vial” is USP TYPE I, II, III, etc., especially TYPE I. Further, glass vials with a reduced alkali elution amount than usual, plastic vials such as cyclic polyolefins (eg, CZ vial (Daikyo Seiko Co., Ltd.)), etc. are also used. There is no particular limitation on the shape and size of the vial. The volume of the vial is preferably 100 mL or less, more preferably 40 mL or less, and particularly preferably 20 mL or less. Specific examples of the vial include 17P vial, 9P vial, 5P vial, and 3.5P vial.
[0099]
The “ampoule” is preferably a glass material that can be used for injections, and there is no particular limitation on the shape and size thereof. The preferred ampoule volume is 30 mL or less, more preferably 20 mL or less, and particularly preferably 10 mL or less. Specific examples of ampoules include a 10P ampoule, a 5P ampoule, and a 3P ampoule.
[0100]
In the re-dissolution of the injection of the present invention, when it takes time for foaming due to the contents to become violently clear, a silicon-coated vial or ampoule can be used to shorten the re-dissolution time. Examples of the silicone used for the coating include silicone oils such as dimethylpolysiloxane and methylhydrogenpolysiloxane; varnish silicones such as methyl varnish silicone and methylphenyl varnish silicone. As an example of preferable silicone, KM-740 [ Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.].
[0101]
When the injection of the present invention is an aqueous injection, it is used by extracting a predetermined amount from a vial or ampoule with an injection syringe or the like. When the injection of the present invention is a lyophilized preparation, it is re-dissolved before use.
[0102]
As the “solvent used for re-dissolution”, it is not necessary to use a solution containing a non-aqueous solvent such as polyethylene glycol, which may be toxic when used at a high concentration. For example, water for injection (distilled water for injection), infusion [ Electrolyte solution (physiological saline, Ringer's solution, etc.), nutrient infusion solution (sugar solution (eg, glucose solution such as 5% (w / v) glucose solution), protein amino acid injection solution, vitamin injection solution, etc.), electrolyte solution and nutrition Substituting blood combined with an infusion solution (such as a sugar solution, a fat emulsion emulsifying fat, etc.) or a mixed solvent of two or more of these. You may add a pH adjuster (for example, an acidic substance, a weak alkaline substance, etc.) etc. to a solvent as needed. The injection of the present invention may be redissolved with an organic solvent such as ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol, etc., and further diluted with the solvent exemplified as the above-mentioned “solvent used for redissolving” after dissolving in the organic solvent. It can also be used.
[0103]
The “electrolyte solution” is a solution in which an electrolyte is dissolved in water for injection. For example, a solution containing one or more of sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium lactate, sodium dihydrogen phosphate, magnesium carbonate, and the like. Lactic acid Ringer's solution, acetate Ringer's solution and the like. A preferable electrolyte solution is a solution containing sodium chloride, and a physiological saline solution (0.9% (w / v) sodium chloride solution) is particularly preferable.
[0104]
The “sugar solution” is a solution in which saccharide is dissolved in water for injection, and examples thereof include a solution containing one or more of glucose, fructose, sorbitol, mannitol, dextran, and the like. Preferred sugar solutions are 5-70% (w / v) glucose solutions, particularly preferably 5% (w / v) glucose solutions and 10% (w / v) glucose solutions.
[0105]
The “protein amino acid injection solution” is a solution in which an amino acid is dissolved in water for injection, and examples thereof include a solution containing one or more of glycine, aspartic acid, lysine and the like.
[0106]
The “vitamin injection solution” is a solution in which vitamins are dissolved in water for injection, and examples thereof include a solution containing one or more of vitamin B1, vitamin C, and the like.
[0107]
Preferred “solvents used for redissolving” are water for injection, physiological saline, and glucose solution (eg, 5% (w / v) glucose solution).
[0108]
Compound (I) has an excellent anti-ulcer action, gastric acid secretion inhibitory action, mucosal protective action, anti-Helicobacter pylori action and the like, and has low toxicity.
[0109]
The injection of the present invention is a peptic ulcer (eg, gastric ulcer, duodenum) in a mammal (eg, human, non-human animal, eg, monkey, sheep, cow, horse, dog, cat, rabbit, rat, mouse, etc.). Ulcers, anastomotic ulcers, Zollinger-Ellison syndrome, etc., gastritis, reflux esophagitis, NUD (Non Ulcer Dyspepsia), gastric cancer (interleukin-1 gene polymorphism promotes interleukin-1β production Gastric cancer), gastric MALT lymphoma, diseases caused by Helicobacter pylori, peptic ulcers, acute stress ulcers and hemorrhagic gastritis, upper gastrointestinal bleeding, invasive stress (major surgery requiring intensive management after surgery, Upper gastrointestinal bleeding due to cerebrovascular disorders requiring intensive care, head trauma, multiple organ failure, stress resulting from extensive burns, non In the treatment and prevention of such ulcers caused by steroid antiinflammatory agents useful. Furthermore, it is useful for eradication of Helicobacter pylori, suppression of the upper gastrointestinal bleeding, treatment and prevention of hyperacidity and ulcer caused by postoperative stress, administration before anesthesia, and the like. The injection of the present invention can be administered parenterally (for example, intravenous administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, etc.) for the purpose of treating and preventing these diseases.
[0110]
Compound (1) which is an active ingredient of the injection of the present invention may be used in combination with other active ingredients (for example, 1 to 3 active ingredients).
[0111]
Examples of the “other active ingredients” include anti-Helicobacter pylori active substances, imidazole compounds, bismuth salts, quinolone compounds, and the like. Of these, anti-Helicobacter pylori active substances and imidazole compounds are preferred. Examples of the “anti-Helicobacter pylori active substance” include penicillin antibiotics (for example, amoxicillin, benzylpenicillin, piperacillin, mesilinum), cephem antibiotics (for example, cefixime, cefaclor, etc.), macrolide antibiotics (for example, For example, erythromycin antibiotics such as erythromycin and clarithromycin), tetracycline antibiotics (eg tetracycline, minocycline, streptomycin etc.), aminoglycoside antibiotics (eg gentamicin, amikacin etc.), imipenem and the like. Of these, penicillin antibiotics and macrolide antibiotics are preferred. Examples of the “imidazole compound” include metronidazole and miconazole. Examples of the “bismuth salt” include bismuth acetate and bismuth citrate. Examples of the “quinolone compound” include ofloxacin, cyproxacin and the like. In particular, for eradication of Helicobacter pylori, the injection of the present invention is used in combination with a penicillin antibiotic (eg, amoxicillin) and / or an erythromycin antibiotic (eg, clarithromycin). Is preferred.
[0112]
The daily dose varies depending on the degree of symptoms; age, sex, body weight of administration subject; timing of administration, interval; type of active ingredient, etc., and is not particularly limited. For example, as an anti-peptic ulcer agent, adult (60 kg) In the case of parenteral administration, the active ingredient (compound (I)) is about 0.1 to 2 mg / kg body weight, preferably 0.2 to 1 mg / kg body weight. Divide 1 to 3 times a day. The concentration of Compound (I) to be administered in the injection solution is about 0.001 to 40 mg / mL, preferably about 0.01 to 30 mg / mL, particularly preferably about 0.03 to 10 mg / mL.
[0113]
The injection of the present invention eliminates the decrease in solubility of Compound (I), and does not require the use of a non-aqueous solvent such as polyethylene glycol, which is toxic when used at a high concentration. Therefore, it is not necessary to attach a solution containing a non-aqueous solvent, and it is possible to dissolve and dilute with various infusion solutions at the hospital at the time of use. Moreover, the injection of the present invention has excellent stability.
[0114]
In addition, according to the method for producing an injection of the present invention, an injection can be produced with a minimum amount of sodium hydroxide, and an injection with suppressed pain and local irritation can be obtained. Furthermore, since a freeze-dried preparation can be easily produced, a pH drop due to contact with carbon dioxide in the air does not occur, and a high-quality injection can be obtained. Furthermore, if N-methylglucamine is blended, a pH drop during the production of the injection and after re-dissolution can be suppressed, and a higher-quality injection in which deterioration of quality is prevented can be provided.
[0115]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples and experimental examples, but the present invention is not limited thereto.
[0116]
Example 1
2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (hereinafter abbreviated as Compound A) (0.509 g) The aqueous solution was immediately dissolved in a 0.2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (7.32 mL) at a molar ratio, and water for injection was added to adjust the total amount to 33.95 mL. The obtained liquid (1 mL and 2 mL) was filled in a vial to produce injections of Formula 1 and Formula 2 of [Table 1]. The dissolution state of each preparation was colorless and clear.
[0117]
[Table 1]

[0118]
Example 2
According to the preparation formulation of [Table 2], Compound A was dissolved in an equivalent amount of 0.2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution in molar ratio, then mannitol, N-methylglucamine and water for injection were added and dissolved. Sterile filtration was performed with a 22 μm Durapore filter [Nippon Millipore Corporation] to prepare a preparation liquid A for injection.
[0119]
The obtained preparation liquid A for injection (1 mL and 2 mL) was filled in 5P vial and 9P vial, respectively, to produce aqueous injections of Formulation 1 and Formulation 2 in [Table 3].
[0120]
Compound A could be quickly dissolved with an equivalent amount of 0.2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution in molar ratio, and the resulting liquid was colorless and clear.
[0121]
[Table 2]

[0122]
[Table 3]

[0123]
Example 3
Injectable preparation liquid A (1 mL and 2 mL) obtained in Example 2 was filled into 5P vial and 17P vial, respectively, frozen at −40 ° C., and the vacuum in the drying cabinet was maintained at 13.3 Pa. The shelf temperature was raised to 0 ° C. and 30 ° C. and lyophilized to produce freeze-dried injections of Formulation 3 and Formulation 4 in [Table 4].
[0124]
[Table 4]

[0125]
Experimental example 1
In accordance with Formula 1 and Formula 2 of [Table 5], Compound A was quickly dissolved with a 0.2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, then mannitol, N-methylglucamine and water for injection were added and dissolved, and then 0.22 μm Aseptic filtration was performed with a filter made by Durapore [Japan Millipore Corporation]. The obtained liquids (1 mL and 2 mL) were filled in 9P vials and 17P vials, and lyophilized in the same manner as described in Example 3 to produce lyophilized injections of Formulation 1 and Formulation 2. The quality of the freeze-dried injections of the obtained Formula 1 and Formula 2 is shown in [Table 6].
[0126]
From Table 6, when the lyophilized injection of Formula 1 was redissolved with physiological saline (2.5 mL) and when the lyophilized injection of Formula 2 was redissolved with physiological saline (5 mL), It turns out that it is satisfactory enough as an injection.
[0127]
[Table 5]

[0128]
[Table 6]

[0129]
Experimental example 2
In accordance with Formula 2 of [Table 5], Compound A was quickly dissolved in a 0.2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, then mannitol, N-methylglucamine and water for injection were added and dissolved, and then a 0.22 μm Durapore filter Aseptic filtration was performed with [Nippon Millipore Corporation]. The obtained liquid (2 mL) is filled into a 17 P vial, frozen to −40 ° C., and the shelf temperature is raised to 30 ° C. while freeze-drying while keeping the degree of vacuum in the drying cabinet at 13.3 Pa. A dry injection was prepared.
[0130]
The resulting lyophilized injection was stored at 40 ° C. and 75% RH, and the stability was examined. The results are shown in [Table 7].
[0131]
From Table 7, it can be seen that the freeze-dried injection of Formula 2 in [Table 5] is stable at 40 ° C. and 75% RH for up to 6 months and sufficiently satisfies the quality as an injection. In addition, it is apparent that the freeze-dried injection of Formulation 1 in [Table 5] produced by filling half the vial is similarly stable.
[0132]
[Table 7]

[0133]
Experimental example 3
When the lyophilized injection of Formula 2 obtained in Experimental Example 1 was redissolved in physiological saline (5 mL) and further diluted in physiological saline (100 mL), and (2) 5% glucose solution After redissolving with (5 mL) and further diluting with 5% glucose solution (100 mL), the stability over time was examined at 25 ° C. under irradiation of 1000 lux of white fluorescent lamp. The results are shown in [Table 8].
[0134]
From Table 8, when redissolved with physiological saline and 5% glucose solution and further diluted with physiological saline and 5% glucose solution, both are stable for up to 8 hours and sufficiently satisfy the quality as an injection. It can be seen that it is.
[0135]
[Table 8]

[0136]
Experimental Example 4
According to the formulation of [Table 9], Compound A was dissolved in 0.2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (1.06 mol of sodium hydroxide relative to 1 mol of Compound A), then mannitol, N-methylglucamine and injection After adding water and dissolving, aseptic filtration was performed with a 0.22 μm filter made by Durapore [Japan Millipore Corporation]. Each liquid (2 mL) obtained was filled into a vial and freeze-dried to produce a freeze-dried injection. [Table 10] shows the appearance of each freeze-dried injection obtained and the dissolved state after redissolving each freeze-dried injection with physiological saline (5 mL).
[0137]
From Table 10, it can be seen that an injection prepared by blending 30 mg to 100 mg of mannitol and 10 mg to 20 mg of N-methylglucamine with respect to 30 mg of compound A is a particularly excellent injection.
[0138]
[Table 9]

[0139]
[Table 10]

[0140]
Experimental Example 5
100 mL each of 0.1% and 1.0% strength N-methylglucamine solutions were prepared. The pH of each preparation was adjusted to about pH 11 with 1 mol / L sodium hydroxide. While stirring each prepared solution, 0.1 mol of 1 mol / L hydrochloric acid was added to a 0.1% N-methylglucamine solution, and 0.5 mL was added to a 1.0% N-methylglucamine solution. After addition, the pH of each preparation was measured. The results are shown in FIG.
[0141]
FIG. 1 shows that both 0.1% and 1.0% N-methylglucamine solutions have buffer capacity in the range of at least about pH 9-11. Furthermore, it can be seen that the 1% N-methylglucamine solution has a buffer capacity in a wide range of about pH 8-11.
[0142]
Experimental Example 6
The lyophilized injection obtained in Experimental Example 2 was redissolved with 5 mL of physiological saline, and it was confirmed that the pH was about 11. Further, 0.1 mol / L sodium hydroxide was added to 5 mL of the same physiological saline solution used for redissolving to adjust the pH to about 11. While stirring each prepared solution, 0.1 mol / L hydrochloric acid was added little by little, and the pH of the redissolved solution was measured. The results are shown in FIG.
[0143]
FIG. 2 shows that the lyophilized injection of Experimental Example 2 containing N-methylglucamine has a buffer capacity in the range of about pH 9-11. It turns out that the injection of this invention can suppress a pH fall in pH 9-11 and can prevent deterioration of quality.
[0144]
【The invention's effect】
The injection of the present invention does not reduce the solubility of compound (I), and it is not necessary to use a non-aqueous solvent such as polyethylene glycol, which is likely to be toxic when used at a high concentration. Therefore, it is not necessary to attach a solution containing a non-aqueous solvent, and it is possible to dissolve and dilute with various infusion solutions at the hospital at the time of use. Moreover, the injection of the present invention has excellent stability.
[0145]
In addition, according to the method for producing an injection of the present invention, an injection can be produced with a minimum amount of sodium hydroxide, and an injection with suppressed pain and local irritation can be obtained. Furthermore, since a freeze-dried preparation can be easily produced, a pH drop due to contact with carbon dioxide in the air does not occur, and a high-quality injection can be obtained.
[0146]
Moreover, the injection of this invention can suppress a pH fall at the time of the preparation for manufacture, and the re-dissolution for use, and can prevent the deterioration of quality.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the results of Experimental Example 5. FIG.
FIG. 2 is a graph showing the results of Experimental Example 6.

Claims (27)

Formula (Ia)

[ Wherein, R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a C _1-3 alkyl group or a C _1-3 alkoxy group, R ³ is halogenated or optionally substituted by a C _1-3 alkoxy group. _1-3 alkoxy, ^{R 4} is a hydrogen atom or a _{C 1-3} alkyl group, ^{R 5} is a hydrogen atom, an optionally halogenated _{C 1-3} also be an alkoxy group or pyrrolyl group]
An injection containing a compound represented by formula (I) , a strong alkali and N-methylglucamine, wherein the strong alkali is an alkali metal compound or arginine, and is 1 mol of the compound represented by the formula (Ia) An injection containing a strong alkali at a ratio of 0.90 to 1.10 equivalent , which can be dissolved or diluted with a solvent substantially free of a non-aqueous solvent and substantially free of a non-aqueous solvent . In the formula (Ia) , R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a C _1-3 alkyl group, R ³ is an optionally halogenated C _1-3 alkoxy group, R ⁴ is a hydrogen atom, and R ⁵ is a hydrogen atom. or injection according to claim 1 which is a good C _1-3 alkoxy group which may be halogenated.   The injection according to claim 1, wherein the strong alkali is an alkali metal compound.   The injection according to claim 1, wherein the strong alkali is sodium hydroxide. The pH is 10.4 to 12.0 when physiological saline or distilled water for injection is dissolved in a ratio of 2.5 ml to 15 mg of the compound represented by the formula (Ia) . Injections. The osmotic pressure ratio of the solution to the physiological saline is 0.3 to 5 when physiological saline is dissolved at a rate of 2.5 ml with respect to 15 mg of the compound represented by the formula (Ia). The injection as described.   The injection according to claim 1, which is a freeze-dried preparation. The injection according to claim 1, wherein the ratio of N-methylglucamine is 0.1 to 1 mg per 1 mg of the compound represented by formula (Ia) .   The injection according to claim 1, further comprising a saccharide. The injection according to claim 9 , wherein the saccharide is a sugar alcohol. The injection according to claim 9 , wherein the saccharide is mannitol. The injection according to claim 9 , wherein the ratio of the saccharide is 0.1 to 20 mg per 1 mg of the compound represented by the formula (Ia) . They comprise a compound represented by Formula (Ia), a non-aqueous solvent A injection can be dissolved or diluted with a solvent that is substantially free of the compound 1mg represented by Formula (Ia), N- The injection according to claim 1, comprising 0.1 to 0.8 mg of methylglucamine and 1 to 10 mg of sugar alcohol. They comprise a compound represented by Formula (Ia), a non-aqueous solvent A injection can be dissolved or diluted with a solvent that is substantially free of the compound 15mg represented by Formula (Ia), N- The injection according to claim 1, comprising 4-6 mg of methylglucamine, 25-35 mg of mannitol, and 1.5-1.8 mg of sodium hydroxide. The injection according to claim 1, comprising 30 mg of the compound represented by the formula (Ia) , 3.45 mg of sodium hydroxide, 10 mg of N-methylglucamine and 60 mg of mannitol. The injection according to claim 1, comprising 15 mg of the compound represented by the formula (Ia) , 1.73 mg of sodium hydroxide, 5 mg of N-methylglucamine and 30 mg of mannitol. A lyophilized preparation which is soluble in at least one liquid selected from water for injection and infusion, wherein the compound represented by formula (Ia) according to claim 1 and the alkali metal hydroxide are in a molar ratio of 1: Freeze-drying containing 0.9 to 1.10 and containing 0.1 to 0.8 mg of N-methylglucamine and 1 to 10 mg of sugar alcohol with respect to 1 mg of the compound represented by formula (Ia) Formulation. A method for producing an injection comprising a compound represented by the formula (Ia) according to claim 1 and an alkali metal compound or arginine as a strong alkali and N-methylglucamine, which is represented by the formula (Ia) . The compound represented by formula (Ia) is used at a ratio of 0.90 to 1.10 equivalents of the latter to 1 mol of the former, and a 0.15 to 0.25 equivalent / L strong alkaline aqueous solution. A method for producing an injection comprising dissolving a compound in a strong alkaline aqueous solution. The method according to claim 18 , wherein the strong alkaline aqueous solution is an aqueous sodium hydroxide solution. The injection obtained by the manufacturing method of Claim 18 . The pain and local irritation of an injection containing the compound represented by formula (Ia) according to claim 1 and an alkali metal compound or arginine as a strong alkali and N-methylglucamine without using a nonaqueous solvent An injection is prepared by using the compound represented by the formula (Ia) and a strong alkali at a ratio of 0.90 to 1.10 equivalents of the latter with respect to 1 mole of the former. To improve pain and local irritation of the injection. An injection containing a compound represented by the formula (Ia) according to claim 1 and an alkali metal compound or arginine as a strong alkali and N-methylglucamine is represented by the formula (Ia) according to claim 1. From the water for injection and infusion without using a non-aqueous solvent by preparing a freeze-dried preparation using the compound and strong alkali at a ratio of 0.90 to 1.10 equivalents of the latter to 1 mole of the former. A method for improving the solubility of the lyophilized formulation in at least one selected liquid. In the manufacture of an injection containing a compound represented by the formula (Ia) according to claim 1 and an alkali metal compound or arginine as a strong alkali and N-methylglucamine, the formula (Ia) according to claim 1 Use of a strong alkali for producing an injection containing a strong alkali in a proportion of 0.90 to 1.10 equivalents per mole of the compound represented. The use according to claim 23 , wherein the injection is a freeze-dried preparation. A method for producing an injection comprising a compound represented by the formula (Ia) according to claim 1 and an alkali metal compound or arginine as a strong alkali and N-methylglucamine, which is represented by the formula (Ia) . An injection comprising the step of using 0.90 to 1.10 equivalent of strong alkali to 1 mol of the compound to be dissolved and dissolving the compound represented by the formula (Ia) in a strong alkaline aqueous solution Manufacturing method. The production method according to claim 25, further comprising a freeze-drying step. The injection obtained by the manufacturing method of Claim 25 or 26 .

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