JP4150818B2 - 環状ｇｍｐ特異性ホスフォジエステラーゼインヒビター - Google Patents
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Description
本発明は、一連の４環誘導体、これらの調製方法、これらを含む薬学上の組成物、及び治療薬としてのこれらの用途に関するものである。特に本発明は、心血管疾患の治療を含む、その阻害が有用と思われている種々の医療分野に利用される、環状グアノシン３’，５’−モノホスフェートに特異のホスフォジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ）についての、効能が高く且つ選択的なインヒビターである、４環誘導体に関するものである。
そして、第１の観点によれば、本発明は化学式（Ｉ）の化合物及びその溶融和物（例えば水和物）を提供する。
化学式（Ｉ）において、
Ｒ0は、水素原子、ハロゲン又は炭素数１から６のアルキルを表し、
Ｒ1は、水素原子又は炭素数１から６のアルキルを表し、
Ｒ2は、ハロゲン及び炭素数１から３のアルキルから選ばれる１又はそれ以上のグループにより置換されても良い２環（下記化学式に示される）を表し、
そして、
Ｒ3は、水素原子又は炭素数１から３のアルキルを表す。
ここで用いる「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素を表す。
ここで用いる「炭素数１から３のアルキル」及び「炭素数１から６のアルキル」という用語は、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル又はこれと同等のような直鎖状又は分岐鎖状のアルキル鎖を示す。
本発明による化合物の特に好ましいサブグループは、Ｒ0が水素原子を表す化合物である。
さらに特に好ましいサブグループは、Ｒ1が水素原子、メチル及びイソプロピルから選択される化合物を含む。
好ましくは、Ｒ2は置換されていない２環（下記化学式に示される）である。
化学式（Ｉ）の化合物のさらなるサブグループは、Ｒ3が水素原子又はメチルを表す化合物である。
本発明が、前述の特別のそして好ましいグループ分けの全ての適切な組み合わせを含んでいることが理解される。
化学式（Ｉ）の化合物は１又は２以上の非対称中心を含んでもよく、従って鏡像異性体又は偏左右異性体として存在しうる。本発明が化学式（Ｉ）の化合物の混合物及び分離された個々の異性体の両方を含むことが理解される。特に、６Ｒ及び１２ａＲ異性体が好ましい。
特に、本発明の個々の化合物は
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-ピラジノ[2’,1’,:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-3-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2,3-ジメチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2-イソプロピル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
及びこれらの生理学上許容できる溶媒和物（例えば水和物）を含む。
本発明の最も特徴的な化合物は、
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
及びこの生理学上許容できる溶媒和物（例えば水和物）を含む。
本発明の化合物は効能が高く、且つ選択的なｃＧＭＰ特異性ＰＤＥのインヒビターであることが示された。従って、化学式（Ｉ）の化合物は、医療における使用、特に、ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの阻害が有益であると考えられている様々な状態の治療に有効である。
本発明の化合物によって示される選択的なＰＤＥ５阻害故に、ｃＧＭＰレベルは高められ、転じて有効な抗血小板、抗好中球、抗脈管痙性、血管拡張性、ナトリウム尿排泄亢進及び利尿活性の上昇、さらには、内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）、ニトロ血管拡張剤、心房ナトリウム尿排泄亢進因子（ＡＮＦ）、脳ナトリウム尿排泄亢進ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ型ナトリウム尿排泄亢進ペプチド（ＣＮＰ）並びにブラジキニン、アセチルコリン及び５−ＨＴ1のような内皮依存性弛緩剤の効果の強化をもたらすことができる。化学式（Ｉ）の化合物は、安定性、不安定性及び特異型（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺疾患高血圧、充血心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開存減退状態（例えば経皮的内腔転移冠動脈血管形成後）、末梢血管疾患、レイノルド疾患のような血管障害、炎症性疾患、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、勃起性無機能並びに腸運動障害として特徴づけられる疾患（例えば腸過敏症候群）を含む多くの病態の治療に利用される。
確立された状態の治療と同様に、予防にまで拡張された医療に関連することは評価されるであろう。
また、「化学式（Ｉ）の化合物」又はこの生理学上許容される塩若しくは溶媒和物が、そのままの化合物として又はいずれかを含む医薬組成物として投与されうることは評価されるであろう。
本発明のさらなる観点として、安定性、不安定性及び特異型（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺疾患高血圧、慢性閉そく性肺疾患、充血心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開存減退状態（例えばＰＴＣＡ後）、末梢血管疾患、レイノルド疾患のような血管障害、炎症性疾患、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、勃起性無機能又は腸運動障害として特徴づけられる疾患（例えばＩＢＳ）の治療における用途のための化学式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の他の観点によれば、安定性、不安定性及び特異型（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺疾患高血圧、慢性閉そく性肺疾患、充血心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開存減退状態（例えばＰＴＣＡ後）、末梢血管疾患、レイノルド疾患のような血管障害、炎症性疾患、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、勃起性無機能又は腸運動障害として位置づけられる疾患（例えばＩＢＳ）の治療のための医薬の製造のための、化学式（Ｉ）の化合物の用途が提供される。
他の観点によれば、本発明は、ヒト又はヒト以外の動物の体における安定性、不安定性及び特異型（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺疾患高血圧、慢性閉そく性肺疾患、充血心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開存減退状態（例えばＰＴＣＡ後）、末梢血管疾患、レイノルド疾患のような血管障害、炎症性疾患、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、勃起性無機能又は腸運動障害として特徴づけられる疾患（例えばＩＢＳ）の治療の、化学式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量をその体に投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、例えば口、口腔粘膜、舌下、直腸、膣、鼻、局所又は非経口部（静脈内、筋肉内、皮下及び冠動脈内を含む）等のあらゆる適切な経路により、投与されても良い。経口投与が一般的には好ましい。
前述の疾患の治療又は予防処置におけるヒトへの投与において、化学式（Ｉ）の化合物の経口投与量は、平均的な成人の患者（７０キログラム）に対しては、一般的には一日に０．５から８００ミリグラムの範囲である。従って、典型的な成人の患者用には、一日に１回又は数回の、一の又は複数の投薬における投与のため、個々の錠剤又はカプセルは、医薬上許容される適切な媒体又は担体中に、０．２から４００ミリグラムの有効成分を含む。静脈内、口腔粘膜又は舌下の投与のための投薬量は、必要に応じて、単一薬剤当たり０．１から４００ミリグラムの範囲内である。現実には、医師は、個々の患者にとって最も適切で、特定の患者の年齢、体重及び感応性に応じた、実際の投薬医療を決定するであろう。上記の投薬量は平均的ケースにおける模範的なものであり、より高い又はより低い投薬量範囲が効果的であろう個々の事例があり得、そして、それらは本発明の観点に含まれる。
ヒトへの用途のためには、化学式（Ｉ）の化合物は単独で用いうるが、一般的には、意図される投与ルート及び標準的な医薬上の実務を考慮して選択される医薬上の担体との混合物として投与されるであろう。例えば、この化合物は、スターチ又はラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形態において、また単独又は賦形剤と混合されたカプセル又は膣坐剤において、また香料又は着色剤を含むエリキシル又は懸濁液の形態において、経口により、口腔粘膜により又は舌下により投与されるであろう。このような液剤は、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ワイトプソル（witepsol）又はアプリコットケーネルオイルとＰＥＧ−６エステルとの混合物若しくはＰＥＧ−８とカプリル／カプリン酸グリセリドとの混合物のようなグリセリドの混合物等の半合成グリセリド）のような医薬上許容される添加剤とともに調剤されるであろう。この化合物はまた、例えば静脈内、筋肉内、皮下又は冠動脈内のような非経口の手段により注入されても良い。非経口投与のためには、この化合物は、例えば血液と等張の溶液を形成するように塩又はマニトール若しくはグルコースのような単糖類等の他の物質を含む、無菌水性溶液の形態での使用が最良である。
従って、さらなる観点によれば、本発明は、医薬上許容される希釈剤又は担体とともに化学式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明によって、化学式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の調製法がさらに提供され、その方法は化学式（Ｉ）の化合物を医薬上許容される希釈剤又は担体と混合することを含む。
化学式（Ｉ）の化合物はまた、前述の疾患状態の治療に有効であろう他の治療剤との組み合わせにおいても用いられるであろう。従って、他の観点によれば、本発明は化学式（Ｉ）の化合物の他の治療剤との組み合わせを提供する。
前述の組み合わせは、医薬調剤の形態における用途として有効に提供されるであろうし、従って医薬上許容される希釈剤又は担体との前述の組み合わせを含む医薬組成物は、本発明のさらなる観点に含まれる。
また、このような組み合わせの個々の成分は、分離された医薬上の処方において、連続的に又は同時に投与されてもよい。
化学式（Ｉ）の化合物と組み合わされて用いられる知られた治療薬剤の適切な用量は、当業者にとって直ちに理解されるであろう。
化学式（Ｉ）の化合物は、当分野で知られたいかなる適切な方法にても調製することができるであろうし、又は本発明の一部をなす後述の方法によっても調製することができるであろう。この方法において、下記のＲ0、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、特に示唆しない限り上記の化学式（Ｉ）に規定される。
すなわち、化学式（Ｉ）の化合物を調製するための第１の方法（Ａ）は、下記化学式（II）の化合物を、アルコール（例えばメタノール又はエタノール）のような溶媒又は溶媒混合物において、特には摂氏２０度から環流するまでの温度（例えば約摂氏５０度）にて第一級アミンＲ1ＮＨ2とともに処置することを含む。
（化学式IIにおいて、Alkは例えばメチル又はエチル等の炭素数１から６のアルキルを表し、Halは例えば塩素のようなハロゲン原子を表す）
化学式（Ｉ）の化合物を調製するための第２の方法（Ｂ）によれば、例えば活性炭素上のパラジウムのような触媒の存在下、例えばメタノール又はエタノールのようなアルコール等の適切な溶媒中にて、高温中で、下記化学式（III）の化合物を水素化することを含む。
（化学式IIIにおいて、Alkは上記と同様であり、Cbzはカルボベンジルオキシ基を表す）
化学式（II）の化合物は、好適には、下記化学式（IV）の化合物を、例えばトリクロロメタン若しくはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素又はテトラヒドロフランのようなエーテルのような適切な溶媒中にて、例えばクロロアセチル塩化物のようなハロアセチルハロゲン化物とともに、好ましくは例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン等の有機アミン又はアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩（例えばＮａＨＣＯ3）のような塩基の存在下に、処理することにより供給される。反応は、摂氏マイナス２０度からプラス２０度（例えば約摂氏０度）の温度で好適になされるであろう。
化学式（IV）の化合物は、好適には下記化学式（Ｖ）のトリプトファンアルキルエステルから供給されるであろう。
このステップは、化学式（Ｖ）の化合物とアルデヒドＲ2ＣＨＯとの間のペクテット−スペングラーサイクリセイション（Pictet-Spengler cyclisation）を備える。反応は、例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素又は例えばトルエンのような芳香族炭化水素のような適切な溶媒において、トリフルオロ酢酸のような酸の存在下にて、好適になされるであろう。１のステップで化学式（III）の化合物を提供するため、反応は好適には摂氏マイナス２０度から環流までの温度でなされるであろう。また、反応は、環流のもと、生成する水の除去のために随意にディーン−スターク装置（Dean-Stark apparatus）を用い、例えばベンゼンやトルエンなどの芳香族炭化水素のような溶媒にてなされるであろう。反応は、出発原料として、ラセミ体の又は鏡像異性体としての純粋なトリプトファンアルキルエステルのいずれかが用いられるか否かに依存して、個々の鏡像異性体又はシス若しくはトランス異性体の対のラセミ化合物であるシス及びトランス異性体の混合物を供給する。個々のシス又はトランス鏡像異性体は、好適には、適切な溶媒又は溶離剤が用いられた分別晶出又はクロマトグラフィ（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィ）によって、混合物から分離される。同様に、シス及びトランス異性体の対は、適切な溶離剤が用いられたクロマトグラフィ（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィ）によって、分離される。また、光学的に純粋なトランス異性体は、適切なエピマー化手順を用いることにより、光学的に純粋なシス異性体に転化されるであろう。このような手順の一つは、トランス異性体又はシス及びトランス異性体混合物（例えば１：１混合物）を、摂氏０度から溶液の環流温度までの温度にて、メタノール性の又は水性の塩化水素とともに処理することを含む。そして、混合物は、結果的な偏左右異性体の分離のため、クロマトグラフィ（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィ）に供される。
化学式（III）の化合物は、前述の化学式（IV）の化合物を、下記化学式（VI）の化合物と反応させることによっても調製されるであろう。好適には、反応は1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）のような溶媒中で、摂氏０度から室温の反応温度で行われる。
（化学式（VI）において、Cbzは上記と同様である）
化学式（Ｖ）及び（VI）の化合物は、既知の化合物であり、後述の標準的な方法により調製されてもよい。
本発明の化合物は、適切な溶媒からの晶出分離又は溶媒の蒸発により、溶媒分子と会合して単離することができる。
そして、本発明の他の観点によれば、前述の方法（Ａ）又は（Ｂ）を含み、さらに
（ｉ） 相互転換ステップ；及び／又は
（ii） 溶媒和物（例えば水和物）形成
が含まれる、化学式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物（例えば水和物）の供給のための方法（Ｃ）が提供される。
本発明の化合物及びそれに用いる中間体の合成は、以下の、限定の意味のない実施例によって説明される。
中間体１及び２
(1R,3R)-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(5-ベンゾフラニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート,シス異性体 及び(1S,3R)-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(5-ベンゾフラニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート トランス異性体
摂氏０度に冷却された無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＤ−トリプトファンメチルエステル（３．７３ｇ）及び５−ホルミル−ベンゾフラン1（２．５ｇ）の溶液を攪拌しつつ、トリフルオロ酢酸（２．６３ｍＬ）を滴下して、環境温度にて反応させた。７２時間後、溶液をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、水洗し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥した。有機層が減圧下で蒸発され、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィにてジクロロメタン／エチルアセテート（９０／１０）で溶出して精製し、まず、無定型物質としての第１のシス異性体（中間体１）（３ｇ）を得、続いて融点が摂氏１９４から１９５度の白色の結晶としてのトランス異性体（中間体２）を得た。
５−ホルミル−ベンゾフランの合成は、「Chimie Therapeutique ４のpp２２１−２２７（１９６６）」に述べられている。
中間体３
(1R,3R)-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(5-ベンゾフラニル)-2-クロロアセチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート
摂氏０度に冷却された無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の中間体１（２ｇ）及びトリエチルアミン（０．８８ｍＬ）の溶液を攪拌しつつ、クロロアセチル塩化物（０．５ｍＬ）を滴下して、その溶液を１時間同温にて攪拌した。溶液を水で洗浄してＮａ2ＳＯ4にて乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をメタノールから晶出させ、ペールイエローの結晶としての表記化合物（１．８ｇ）を得た。この融点は摂氏２２７から２２８度である。
中間体４
(1R,3R)-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(5-ベンゾフラニル)-2-(2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート
摂氏０度に冷却された無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（１．３ｇ）及び1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．２ｇ）の溶液を攪拌しつつ、中間体１（１．０ｇ）を添加した。この結果得られた混合物を７２時間攪拌し、沈殿物を濾過除去した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィにてシクロヘキサン／エチルアセテート（６０／４０）で溶出して精製し、白色結晶としての表記化合物（１．４ｇ）を得た。この融点は摂氏９１から９２度である。
中間体５
(1R,3R)-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(5-ベンゾフラニル)-2-[2-(S)−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）プロピオニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート
出発原料を2-(S)-ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸（０．８２ｇ）とし、中間体１（０．６ｇ）、ＤＣＣ（０．７２ｇ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いた他は中間体４と同様の方法にて、シクロヘキサン／エチルアセテート（７０／３０）で溶出したクロマトグラフィ後、白色泡状の表記化合物を得た。
実施例１
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
メタノール（３０ｍＬ）中の中間体３（０．４２ｇ）の懸濁液を攪拌しつつ、環境温度でメチルアミン溶液（エチルアルコール中の３３％溶液）（０．４７ｍＬ）を添加して、得られた混合物を窒素ガス下で７２時間、摂氏５０度に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン中に溶解させた。水洗し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥し、乾燥するまで蒸発させて、粗生成物がメタノールからの晶出により精製され、白色結晶の表記化合物（０．２１ｇ）を得た。この融点は摂氏２９１から２９３度であった。
Ｃ23Ｈ19Ｎ3Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，７１．６８；Ｈ，４．９７；Ｎ，１０．９０；
実測値：Ｃ，７１．５；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．７４％；
［α］20 D＝＋５５．７°（Ｃ＝１；ＣＨＣｌ3）．
以下の化合物は、同様の方法にて得ることができた：
実施例２
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-ピラジノ[2’,1’,:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
出発原料としてアンモニア及び中間体３を用いた他は実施例１と同様の手順にて、メタノールから再晶出させた後、白色結晶の表記化合物を得た。この融点は、摂氏３１０から３１１度であった。
Ｃ22Ｈ17Ｎ3Ｏ3（０．４ＭｅＯＨ）ついての分析：
計算値：Ｃ，７０．０．；Ｈ，４．８８；Ｎ，１０．９４；
実測値：Ｃ，７０．０１；Ｈ，４．８；Ｎ，１０．６１％；
［α］20 D＝＋６０．４°（Ｃ＝０．５；ピリジン）．
実施例３
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2-イソプロピル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
出発原料としてイソプロピルアミン及び中間体３を用いた他は実施例１と同様の手順にて、メタノールから再晶出させた後、白色結晶の表記化合物を得た。この融点は、摂氏２９１から２９２度であった。
Ｃ25Ｈ23Ｎ3Ｏ3（０．６ＭｅＯＨ）についての分析：
計算値：Ｃ，７１．０６；Ｈ，５．９２；Ｎ，９．７１；
実測値：Ｃ，７０．９４；Ｈ，５．６２；Ｎ，９．７７％；
［α］20 D＝＋３７．９°（Ｃ＝１；ＣＨＣｌ3）．
実施例４
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-3-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の存在下、メタノール（１０ｍＬ）中の中間体４（０．３ｇ）の溶液を、摂氏５０度で２時間、水素雰囲気中で攪拌した。反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾過固形分をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール（９８／２）で溶出したフラッシュクロマトグラフィにて精製し、メタノールからの再晶出後、白色結晶の表記化合物（０．１５ｇ）を得た。この融点は、摂氏１５０から１５１度であった。
Ｃ23Ｈ１９Ｎ3Ｏ3（０．１ＭｅＯＨ）についての分析：
計算値：Ｃ，７１．３９；Ｈ，５．０３；Ｎ，１０．８１；
実測値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，５．１６；Ｎ，１０．５０％；
［α］20 D＝＋５０°（Ｃ＝０．２５；ＣＨＣｌ3）．
実施例５
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2,3-ジメチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
出発原料として中間体５（０．５２ｇ）を用い、メタノール（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を用いた他は実施例４と同様の手順にて、メタノールからの再晶出後、白色結晶の表記化合物（４０ｍｇ）を得た。この融点は、摂氏３２３から３２４度であった。
Ｃ24Ｈ21Ｎ3Ｏ3（０．１メタノール）についての分析：
計算値：Ｃ，７１．５２；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．４３；
実測値：Ｃ，７１．７１；Ｈ，５．４４；Ｎ，１０．３９％；
［α］20 D＝＋５３°（Ｃ＝０．３５；ＣＨＣｌ3）．
経口投与のための錠剤
Ａ．直接打錠
有効成分はふるいにかけられ、賦形剤とブレンドされた。結果として生ずる混合物は、錠剤に打錠された。
有効成分はふるいにかけられ、賦形剤とブレンドされた。結果として生ずる混合物は、錠剤に打錠された。
Ｂ．湿潤な顆粒
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及びポリソルベート８０は、水に溶解された。結果的に得られた溶液は、有効成分の粒状化に用いられた。乾燥後、粒状物はふるいにかけられ、高温高圧下で押し出された。押し出されたものは粉砕され及び／又はふるいにかけられ、微少質セルロース、クロスカーメロースナトリウム、コロイダルシリコーンジオキシド及びマグネシウムステアリン酸塩とブレンドされた。結果的に得られた混合物は、錠剤に打錠された。
有効成分はふるいにかけられ、ラクトース、スターチ及びプレゲラチナイズドメイズスターチとブレンドされた。ポリソルベート８０は、純水に溶解された。適切量のポリソルベート８０水溶液が添加され、粉末は粒状化された。乾燥後、粒状物はふるいにかけられ、マグネシウムステアリン酸塩とブレンドされた。粒状物は錠剤に打錠された。
他の強度の錠剤が、有効成分と他の賦形剤の比率を変えることにより供給されるであろう。
フィルム被覆錠剤
前述の錠剤形態が、フィルム被覆された。
錠剤は、一般的なフィルム被覆装置で、被覆懸濁液を用いてフィルム被覆された。
カプセル
有効成分はふるいにかけられ、賦形剤とブレンドされた。混合物は、適切な装置を用いて、第１番サイズの硬質ゼラチンカプセルに充填された。
有効成分はふるいにかけられ、賦形剤とブレンドされた。混合物は、適切な装置を用いて、第１番サイズの硬質ゼラチンカプセルに充填された。
他の投薬量が、有効成分と賦形剤との比率を変え、充填重量を変え、及び必要に応じてカプセルサイズを変えることにより調製されるであろう。
有効成分はふるいにかけられ、ラブラフィルとブレンドされた。懸濁液は、適切な装置を用いて、軟質ゼラチンカプセルに充填された。
ｃＧＭＰ−ＰＤＥの阻害効果
本発明の化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥの活性は、ウエールズ等から適合されるワンステップの検定（ウエールス，Ｊ．Ｎ．、バード，Ｃ．Ｅ．、ウー，Ｙ．Ｊ．及びハードマン，Ｊ．Ｇ．による、「Biochim.Biophys.Acta」３８４、４３０（１９７５年）参照）を用いて測定された。反応媒質は、ｐＨ７．５のトリス塩酸５０ｍＭ、５ｍＭのマグネシウムアセテート、２５０μｇ／ｍｌの５’−ヌクレオチダーゼ、１ｍＭのＥＧＴＡ及び０．１５μＭの8-[H3]-cGMPを含む。用いられた酵素は、ヒト組換ＰＤＥＶ（米国シアトルのアイコス）であった。
本発明の化合物はＤＭＳＯに溶解され、検定において最終的に２％存在した。インキュベーション時間は３０分であり、その間基質変換総量は３０％を越えなかった。
試験された本化合物のＩＣ50値は、１０ｎＭから１０μＭの典型的な濃度範囲を用いた濃度応答曲線から決定された。また、標準的な方法論を用いた他のＰＤＥ酵素についての試験により、本発明の化合物のｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ酵素に対する高い選択性が示された。
ｃＧＭＰレベル測定
チャムレイ等の１９７７年の「Cell Tissue Res.177,503-522」の開示に従って調製されたラットの大動脈平滑筋細胞（ＲＳＭＣ）が、２４ウェルの培養皿における１０回から２５回の間の周密の継代に使われた。培養培地は吸引され、適切な濃度で試験される本化合物を含むＰＢＳ（０．５ｍｌ）と置換された。摂氏３７度で３０分間経過後、１０分間のＡＮＦ（１００ｎＭ）の添加により、粒状のグアニル酸環化酵素が刺激された。インキュベーション終了時において、培地は回収され、６５％エタノール（０．２５ｍｌ）の添加により２回の抽出がなされた。２つのエタノール抽出物は蓄えられ、スピードバキューム装置を用いて乾燥するまで蒸発された。アセチル化の後、シンチレーション近接免疫測定（ＡＭＥＲＳＨＡＭ）によってｃ−ＧＭＰが測定された。ＥＣ50値が、飽和濃度にて刺激のの半分を与える量として明示された。
生物学上のデータ
本発明にかかる化合物は、典型的には、５００ｎＭ未満のＩＣ50値及び５μＭ未満のＥＣ50値を示すことが見出された。本発明の代表的な化合物のインビトロテストのデータが下記の表に示される。
表２に明らかにされるように、本発明にかかる化合物の血圧降下能は、意図的な自発高血圧ラット（ＳＨＲ）において実験された。本化合物は、５％のＤＭＦ及び９５％のオリーブオイルの混合物中の５ｍｇ／ｋｇの投与量にて、経口投与された。血圧が、頸動脈内に挿入されたカテーテルから測定され、投薬後５時間記録された。この結果が、測定時間を通じての血圧低下の曲線下部領域（０から５時間後までの、ｍｍＨｇと時間とのＡＵＣ）として表される。
そして、第１の観点によれば、本発明は化学式（Ｉ）の化合物及びその溶融和物（例えば水和物）を提供する。
Ｒ0は、水素原子、ハロゲン又は炭素数１から６のアルキルを表し、
Ｒ1は、水素原子又は炭素数１から６のアルキルを表し、
Ｒ2は、ハロゲン及び炭素数１から３のアルキルから選ばれる１又はそれ以上のグループにより置換されても良い２環（下記化学式に示される）を表し、
Ｒ3は、水素原子又は炭素数１から３のアルキルを表す。
ここで用いる「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素を表す。
ここで用いる「炭素数１から３のアルキル」及び「炭素数１から６のアルキル」という用語は、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル又はこれと同等のような直鎖状又は分岐鎖状のアルキル鎖を示す。
本発明による化合物の特に好ましいサブグループは、Ｒ0が水素原子を表す化合物である。
さらに特に好ましいサブグループは、Ｒ1が水素原子、メチル及びイソプロピルから選択される化合物を含む。
好ましくは、Ｒ2は置換されていない２環（下記化学式に示される）である。
本発明が、前述の特別のそして好ましいグループ分けの全ての適切な組み合わせを含んでいることが理解される。
化学式（Ｉ）の化合物は１又は２以上の非対称中心を含んでもよく、従って鏡像異性体又は偏左右異性体として存在しうる。本発明が化学式（Ｉ）の化合物の混合物及び分離された個々の異性体の両方を含むことが理解される。特に、６Ｒ及び１２ａＲ異性体が好ましい。
特に、本発明の個々の化合物は
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-ピラジノ[2’,1’,:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-3-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2,3-ジメチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2-イソプロピル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
及びこれらの生理学上許容できる溶媒和物（例えば水和物）を含む。
本発明の最も特徴的な化合物は、
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
及びこの生理学上許容できる溶媒和物（例えば水和物）を含む。
本発明の化合物は効能が高く、且つ選択的なｃＧＭＰ特異性ＰＤＥのインヒビターであることが示された。従って、化学式（Ｉ）の化合物は、医療における使用、特に、ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの阻害が有益であると考えられている様々な状態の治療に有効である。
本発明の化合物によって示される選択的なＰＤＥ５阻害故に、ｃＧＭＰレベルは高められ、転じて有効な抗血小板、抗好中球、抗脈管痙性、血管拡張性、ナトリウム尿排泄亢進及び利尿活性の上昇、さらには、内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）、ニトロ血管拡張剤、心房ナトリウム尿排泄亢進因子（ＡＮＦ）、脳ナトリウム尿排泄亢進ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ型ナトリウム尿排泄亢進ペプチド（ＣＮＰ）並びにブラジキニン、アセチルコリン及び５−ＨＴ1のような内皮依存性弛緩剤の効果の強化をもたらすことができる。化学式（Ｉ）の化合物は、安定性、不安定性及び特異型（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺疾患高血圧、充血心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開存減退状態（例えば経皮的内腔転移冠動脈血管形成後）、末梢血管疾患、レイノルド疾患のような血管障害、炎症性疾患、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、勃起性無機能並びに腸運動障害として特徴づけられる疾患（例えば腸過敏症候群）を含む多くの病態の治療に利用される。
確立された状態の治療と同様に、予防にまで拡張された医療に関連することは評価されるであろう。
また、「化学式（Ｉ）の化合物」又はこの生理学上許容される塩若しくは溶媒和物が、そのままの化合物として又はいずれかを含む医薬組成物として投与されうることは評価されるであろう。
本発明のさらなる観点として、安定性、不安定性及び特異型（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺疾患高血圧、慢性閉そく性肺疾患、充血心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開存減退状態（例えばＰＴＣＡ後）、末梢血管疾患、レイノルド疾患のような血管障害、炎症性疾患、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、勃起性無機能又は腸運動障害として特徴づけられる疾患（例えばＩＢＳ）の治療における用途のための化学式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の他の観点によれば、安定性、不安定性及び特異型（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺疾患高血圧、慢性閉そく性肺疾患、充血心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開存減退状態（例えばＰＴＣＡ後）、末梢血管疾患、レイノルド疾患のような血管障害、炎症性疾患、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、勃起性無機能又は腸運動障害として位置づけられる疾患（例えばＩＢＳ）の治療のための医薬の製造のための、化学式（Ｉ）の化合物の用途が提供される。
他の観点によれば、本発明は、ヒト又はヒト以外の動物の体における安定性、不安定性及び特異型（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺疾患高血圧、慢性閉そく性肺疾患、充血心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開存減退状態（例えばＰＴＣＡ後）、末梢血管疾患、レイノルド疾患のような血管障害、炎症性疾患、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、勃起性無機能又は腸運動障害として特徴づけられる疾患（例えばＩＢＳ）の治療の、化学式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量をその体に投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、例えば口、口腔粘膜、舌下、直腸、膣、鼻、局所又は非経口部（静脈内、筋肉内、皮下及び冠動脈内を含む）等のあらゆる適切な経路により、投与されても良い。経口投与が一般的には好ましい。
前述の疾患の治療又は予防処置におけるヒトへの投与において、化学式（Ｉ）の化合物の経口投与量は、平均的な成人の患者（７０キログラム）に対しては、一般的には一日に０．５から８００ミリグラムの範囲である。従って、典型的な成人の患者用には、一日に１回又は数回の、一の又は複数の投薬における投与のため、個々の錠剤又はカプセルは、医薬上許容される適切な媒体又は担体中に、０．２から４００ミリグラムの有効成分を含む。静脈内、口腔粘膜又は舌下の投与のための投薬量は、必要に応じて、単一薬剤当たり０．１から４００ミリグラムの範囲内である。現実には、医師は、個々の患者にとって最も適切で、特定の患者の年齢、体重及び感応性に応じた、実際の投薬医療を決定するであろう。上記の投薬量は平均的ケースにおける模範的なものであり、より高い又はより低い投薬量範囲が効果的であろう個々の事例があり得、そして、それらは本発明の観点に含まれる。
ヒトへの用途のためには、化学式（Ｉ）の化合物は単独で用いうるが、一般的には、意図される投与ルート及び標準的な医薬上の実務を考慮して選択される医薬上の担体との混合物として投与されるであろう。例えば、この化合物は、スターチ又はラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形態において、また単独又は賦形剤と混合されたカプセル又は膣坐剤において、また香料又は着色剤を含むエリキシル又は懸濁液の形態において、経口により、口腔粘膜により又は舌下により投与されるであろう。このような液剤は、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ワイトプソル（witepsol）又はアプリコットケーネルオイルとＰＥＧ−６エステルとの混合物若しくはＰＥＧ−８とカプリル／カプリン酸グリセリドとの混合物のようなグリセリドの混合物等の半合成グリセリド）のような医薬上許容される添加剤とともに調剤されるであろう。この化合物はまた、例えば静脈内、筋肉内、皮下又は冠動脈内のような非経口の手段により注入されても良い。非経口投与のためには、この化合物は、例えば血液と等張の溶液を形成するように塩又はマニトール若しくはグルコースのような単糖類等の他の物質を含む、無菌水性溶液の形態での使用が最良である。
従って、さらなる観点によれば、本発明は、医薬上許容される希釈剤又は担体とともに化学式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明によって、化学式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の調製法がさらに提供され、その方法は化学式（Ｉ）の化合物を医薬上許容される希釈剤又は担体と混合することを含む。
化学式（Ｉ）の化合物はまた、前述の疾患状態の治療に有効であろう他の治療剤との組み合わせにおいても用いられるであろう。従って、他の観点によれば、本発明は化学式（Ｉ）の化合物の他の治療剤との組み合わせを提供する。
前述の組み合わせは、医薬調剤の形態における用途として有効に提供されるであろうし、従って医薬上許容される希釈剤又は担体との前述の組み合わせを含む医薬組成物は、本発明のさらなる観点に含まれる。
また、このような組み合わせの個々の成分は、分離された医薬上の処方において、連続的に又は同時に投与されてもよい。
化学式（Ｉ）の化合物と組み合わされて用いられる知られた治療薬剤の適切な用量は、当業者にとって直ちに理解されるであろう。
化学式（Ｉ）の化合物は、当分野で知られたいかなる適切な方法にても調製することができるであろうし、又は本発明の一部をなす後述の方法によっても調製することができるであろう。この方法において、下記のＲ0、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、特に示唆しない限り上記の化学式（Ｉ）に規定される。
すなわち、化学式（Ｉ）の化合物を調製するための第１の方法（Ａ）は、下記化学式（II）の化合物を、アルコール（例えばメタノール又はエタノール）のような溶媒又は溶媒混合物において、特には摂氏２０度から環流するまでの温度（例えば約摂氏５０度）にて第一級アミンＲ1ＮＨ2とともに処置することを含む。
化学式（Ｉ）の化合物を調製するための第２の方法（Ｂ）によれば、例えば活性炭素上のパラジウムのような触媒の存在下、例えばメタノール又はエタノールのようなアルコール等の適切な溶媒中にて、高温中で、下記化学式（III）の化合物を水素化することを含む。
化学式（II）の化合物は、好適には、下記化学式（IV）の化合物を、例えばトリクロロメタン若しくはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素又はテトラヒドロフランのようなエーテルのような適切な溶媒中にて、例えばクロロアセチル塩化物のようなハロアセチルハロゲン化物とともに、好ましくは例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン等の有機アミン又はアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩（例えばＮａＨＣＯ3）のような塩基の存在下に、処理することにより供給される。反応は、摂氏マイナス２０度からプラス２０度（例えば約摂氏０度）の温度で好適になされるであろう。
化学式（III）の化合物は、前述の化学式（IV）の化合物を、下記化学式（VI）の化合物と反応させることによっても調製されるであろう。好適には、反応は1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）のような溶媒中で、摂氏０度から室温の反応温度で行われる。
化学式（Ｖ）及び（VI）の化合物は、既知の化合物であり、後述の標準的な方法により調製されてもよい。
本発明の化合物は、適切な溶媒からの晶出分離又は溶媒の蒸発により、溶媒分子と会合して単離することができる。
そして、本発明の他の観点によれば、前述の方法（Ａ）又は（Ｂ）を含み、さらに
（ｉ） 相互転換ステップ；及び／又は
（ii） 溶媒和物（例えば水和物）形成
が含まれる、化学式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物（例えば水和物）の供給のための方法（Ｃ）が提供される。
本発明の化合物及びそれに用いる中間体の合成は、以下の、限定の意味のない実施例によって説明される。
中間体１及び２
(1R,3R)-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(5-ベンゾフラニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート,シス異性体 及び(1S,3R)-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(5-ベンゾフラニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート トランス異性体
摂氏０度に冷却された無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＤ−トリプトファンメチルエステル（３．７３ｇ）及び５−ホルミル−ベンゾフラン1（２．５ｇ）の溶液を攪拌しつつ、トリフルオロ酢酸（２．６３ｍＬ）を滴下して、環境温度にて反応させた。７２時間後、溶液をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、水洗し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥した。有機層が減圧下で蒸発され、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィにてジクロロメタン／エチルアセテート（９０／１０）で溶出して精製し、まず、無定型物質としての第１のシス異性体（中間体１）（３ｇ）を得、続いて融点が摂氏１９４から１９５度の白色の結晶としてのトランス異性体（中間体２）を得た。
５−ホルミル−ベンゾフランの合成は、「Chimie Therapeutique ４のpp２２１−２２７（１９６６）」に述べられている。
中間体３
(1R,3R)-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(5-ベンゾフラニル)-2-クロロアセチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート
摂氏０度に冷却された無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の中間体１（２ｇ）及びトリエチルアミン（０．８８ｍＬ）の溶液を攪拌しつつ、クロロアセチル塩化物（０．５ｍＬ）を滴下して、その溶液を１時間同温にて攪拌した。溶液を水で洗浄してＮａ2ＳＯ4にて乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をメタノールから晶出させ、ペールイエローの結晶としての表記化合物（１．８ｇ）を得た。この融点は摂氏２２７から２２８度である。
中間体４
(1R,3R)-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(5-ベンゾフラニル)-2-(2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート
摂氏０度に冷却された無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（１．３ｇ）及び1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．２ｇ）の溶液を攪拌しつつ、中間体１（１．０ｇ）を添加した。この結果得られた混合物を７２時間攪拌し、沈殿物を濾過除去した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィにてシクロヘキサン／エチルアセテート（６０／４０）で溶出して精製し、白色結晶としての表記化合物（１．４ｇ）を得た。この融点は摂氏９１から９２度である。
中間体５
(1R,3R)-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(5-ベンゾフラニル)-2-[2-(S)−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）プロピオニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート
出発原料を2-(S)-ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸（０．８２ｇ）とし、中間体１（０．６ｇ）、ＤＣＣ（０．７２ｇ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いた他は中間体４と同様の方法にて、シクロヘキサン／エチルアセテート（７０／３０）で溶出したクロマトグラフィ後、白色泡状の表記化合物を得た。
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
メタノール（３０ｍＬ）中の中間体３（０．４２ｇ）の懸濁液を攪拌しつつ、環境温度でメチルアミン溶液（エチルアルコール中の３３％溶液）（０．４７ｍＬ）を添加して、得られた混合物を窒素ガス下で７２時間、摂氏５０度に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン中に溶解させた。水洗し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥し、乾燥するまで蒸発させて、粗生成物がメタノールからの晶出により精製され、白色結晶の表記化合物（０．２１ｇ）を得た。この融点は摂氏２９１から２９３度であった。
Ｃ23Ｈ19Ｎ3Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，７１．６８；Ｈ，４．９７；Ｎ，１０．９０；
実測値：Ｃ，７１．５；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．７４％；
［α］20 D＝＋５５．７°（Ｃ＝１；ＣＨＣｌ3）．
以下の化合物は、同様の方法にて得ることができた：
実施例２
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-ピラジノ[2’,1’,:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
出発原料としてアンモニア及び中間体３を用いた他は実施例１と同様の手順にて、メタノールから再晶出させた後、白色結晶の表記化合物を得た。この融点は、摂氏３１０から３１１度であった。
Ｃ22Ｈ17Ｎ3Ｏ3（０．４ＭｅＯＨ）ついての分析：
計算値：Ｃ，７０．０．；Ｈ，４．８８；Ｎ，１０．９４；
実測値：Ｃ，７０．０１；Ｈ，４．８；Ｎ，１０．６１％；
［α］20 D＝＋６０．４°（Ｃ＝０．５；ピリジン）．
実施例３
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2-イソプロピル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
出発原料としてイソプロピルアミン及び中間体３を用いた他は実施例１と同様の手順にて、メタノールから再晶出させた後、白色結晶の表記化合物を得た。この融点は、摂氏２９１から２９２度であった。
Ｃ25Ｈ23Ｎ3Ｏ3（０．６ＭｅＯＨ）についての分析：
計算値：Ｃ，７１．０６；Ｈ，５．９２；Ｎ，９．７１；
実測値：Ｃ，７０．９４；Ｈ，５．６２；Ｎ，９．７７％；
［α］20 D＝＋３７．９°（Ｃ＝１；ＣＨＣｌ3）．
実施例４
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-3-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の存在下、メタノール（１０ｍＬ）中の中間体４（０．３ｇ）の溶液を、摂氏５０度で２時間、水素雰囲気中で攪拌した。反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾過固形分をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール（９８／２）で溶出したフラッシュクロマトグラフィにて精製し、メタノールからの再晶出後、白色結晶の表記化合物（０．１５ｇ）を得た。この融点は、摂氏１５０から１５１度であった。
Ｃ23Ｈ１９Ｎ3Ｏ3（０．１ＭｅＯＨ）についての分析：
計算値：Ｃ，７１．３９；Ｈ，５．０３；Ｎ，１０．８１；
実測値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，５．１６；Ｎ，１０．５０％；
［α］20 D＝＋５０°（Ｃ＝０．２５；ＣＨＣｌ3）．
実施例５
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2,3-ジメチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
出発原料として中間体５（０．５２ｇ）を用い、メタノール（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を用いた他は実施例４と同様の手順にて、メタノールからの再晶出後、白色結晶の表記化合物（４０ｍｇ）を得た。この融点は、摂氏３２３から３２４度であった。
Ｃ24Ｈ21Ｎ3Ｏ3（０．１メタノール）についての分析：
計算値：Ｃ，７１．５２；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．４３；
実測値：Ｃ，７１．７１；Ｈ，５．４４；Ｎ，１０．３９％；
［α］20 D＝＋５３°（Ｃ＝０．３５；ＣＨＣｌ3）．
経口投与のための錠剤
Ａ．直接打錠
Ｂ．湿潤な顆粒
他の強度の錠剤が、有効成分と他の賦形剤の比率を変えることにより供給されるであろう。
フィルム被覆錠剤
前述の錠剤形態が、フィルム被覆された。
カプセル
他の投薬量が、有効成分と賦形剤との比率を変え、充填重量を変え、及び必要に応じてカプセルサイズを変えることにより調製されるであろう。
ｃＧＭＰ−ＰＤＥの阻害効果
本発明の化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥの活性は、ウエールズ等から適合されるワンステップの検定（ウエールス，Ｊ．Ｎ．、バード，Ｃ．Ｅ．、ウー，Ｙ．Ｊ．及びハードマン，Ｊ．Ｇ．による、「Biochim.Biophys.Acta」３８４、４３０（１９７５年）参照）を用いて測定された。反応媒質は、ｐＨ７．５のトリス塩酸５０ｍＭ、５ｍＭのマグネシウムアセテート、２５０μｇ／ｍｌの５’−ヌクレオチダーゼ、１ｍＭのＥＧＴＡ及び０．１５μＭの8-[H3]-cGMPを含む。用いられた酵素は、ヒト組換ＰＤＥＶ（米国シアトルのアイコス）であった。
本発明の化合物はＤＭＳＯに溶解され、検定において最終的に２％存在した。インキュベーション時間は３０分であり、その間基質変換総量は３０％を越えなかった。
試験された本化合物のＩＣ50値は、１０ｎＭから１０μＭの典型的な濃度範囲を用いた濃度応答曲線から決定された。また、標準的な方法論を用いた他のＰＤＥ酵素についての試験により、本発明の化合物のｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ酵素に対する高い選択性が示された。
ｃＧＭＰレベル測定
チャムレイ等の１９７７年の「Cell Tissue Res.177,503-522」の開示に従って調製されたラットの大動脈平滑筋細胞（ＲＳＭＣ）が、２４ウェルの培養皿における１０回から２５回の間の周密の継代に使われた。培養培地は吸引され、適切な濃度で試験される本化合物を含むＰＢＳ（０．５ｍｌ）と置換された。摂氏３７度で３０分間経過後、１０分間のＡＮＦ（１００ｎＭ）の添加により、粒状のグアニル酸環化酵素が刺激された。インキュベーション終了時において、培地は回収され、６５％エタノール（０．２５ｍｌ）の添加により２回の抽出がなされた。２つのエタノール抽出物は蓄えられ、スピードバキューム装置を用いて乾燥するまで蒸発された。アセチル化の後、シンチレーション近接免疫測定（ＡＭＥＲＳＨＡＭ）によってｃ−ＧＭＰが測定された。ＥＣ50値が、飽和濃度にて刺激のの半分を与える量として明示された。
生物学上のデータ
本発明にかかる化合物は、典型的には、５００ｎＭ未満のＩＣ50値及び５μＭ未満のＥＣ50値を示すことが見出された。本発明の代表的な化合物のインビトロテストのデータが下記の表に示される。
Claims (15)
- 下記化学式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物。
式中、
Ｒ0は、水素原子、ハロゲン又は炭素数１から６のアルキルを表し、
Ｒ1は、水素原子又は炭素数１から６のアルキルを表し、
Ｒ2は、ハロゲン及び炭素数１から３のアルキルから選ばれる１又はそれ以上のグループにより置換されても良い２環（下記化学式に示される）であり、
そして、
Ｒ3は、水素原子又は炭素数１から３のアルキルを表す。 - Ｒ0が、水素原子を表す請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｒ1が、水素原子、メチル及びイソプロピルから選択される請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
- Ｒ3が、水素原子又はメチルを表す請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載の化合物。
- (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-ピラジノ[2’,1’,:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-3-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2,3-ジメチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2-イソプロピル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；又はこれらの生理学上許容できる溶媒和物。
- (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-6-(5-ベンゾフラニル)-2-メチル-ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；又はこの生理学上許容できる溶媒和物。
- 治療における用途のための、請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載の化合物。
- ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの阻害が治療上有益である状態の処置における用途のための、請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載の化合物。
- 請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量を体内に投与することを含む、ヒト以外の動物の体内においてｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの阻害が治療上有益である状態の処置方法。
- 請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載の化合物を、医薬上許容されるその希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
- 請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載の化合物を医薬上許容されるその希釈剤又は担体と混合することを含む、その化合物を含む医薬組成物の調製方法。
- 下記化学式（II）の化合物を第一級アミンＲ 1 ＮＨ 2 とともに処理することを含む、請求の範囲第１項に記載の化合物を調製するための方法。
（化学式（II）において、Alkは炭素数１から６のアルキルを表し、Halはハロゲ
ン原子を表す） - 上記状態が勃起性無機能である請求の範囲第９項に記載の方法。
- 上記化合物が経口投与される請求の範囲第１３項に記載の方法。
- 加熱温度で、適切な溶媒中で、触媒の存在下、化学式（III）の化合物を水素化することを含む、請求の範囲第１項に記載の化合物を調製するための方法。
（化学式（III）において、Alkは炭素数１から６のアルキルを表し、Cbzはカルボベンジルオキシグループを表す）
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| GB9514473D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| AU756136B2 (en) | 1997-06-23 | 2003-01-02 | Queen's University At Kingston | Microdose therapy |
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| US5852035A (en) * | 1997-12-12 | 1998-12-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines |
| US6046199A (en) * | 1998-01-14 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives |
| US6410584B1 (en) | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
| US5942520A (en) * | 1998-01-27 | 1999-08-24 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines |
| US5990117A (en) * | 1998-04-15 | 1999-11-23 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives |
| US6124303A (en) * | 1998-09-11 | 2000-09-26 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones |
| US6268372B1 (en) | 1998-09-11 | 2001-07-31 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones |
| US6326379B1 (en) | 1998-09-16 | 2001-12-04 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| US6200771B1 (en) | 1998-10-15 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia |
| US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
| US6187779B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-02-13 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives |
| US6369092B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-04-09 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives |
| US6034099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-03-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones |
| US6077842A (en) * | 1998-11-24 | 2000-06-20 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives |
| US6486155B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-11-26 | Cell Pathways Inc | Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives |
| US6020379A (en) * | 1999-02-19 | 2000-02-01 | Cell Pathways, Inc. | Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia |
| US6613768B1 (en) | 1999-04-30 | 2003-09-02 | Lilly Icos Llc | Treatment of female arousal disorder |
| ES2187234A1 (es) * | 1999-04-30 | 2003-05-16 | Lilly Icos Llc | Forma de dosificacion oral para tratar la disfuncion sexual. |
| US6451807B1 (en) | 1999-04-30 | 2002-09-17 | Lilly Icos, Llc. | Methods of treating sexual dysfunction in an individual suffering from a retinal disease, class 1 congestive heart failure, or myocardial infarction using a PDE5 inhibitor |
| PT1200090E (pt) * | 1999-08-03 | 2013-11-25 | Icos Corp | Formulação farmacêutica à base de um beta-carbolina e seu uso para tratar a disfunção sexual. |
| AU7766300A (en) * | 1999-10-07 | 2001-05-10 | Novaneuron Inc. | Gene necessary for striatal function, uses thereof, and compounds for modulatingsame |
| US20040152106A1 (en) * | 1999-10-07 | 2004-08-05 | Robertson Harold A. | Gene necessary for striatal function, uses thereof, and compounds for modulating same |
| HK1049834A1 (zh) | 1999-10-11 | 2003-05-30 | 辉瑞大药厂 | 用作磷酸二酯酶抑制剂的5-(2-取代的-5-杂环基磺酰基吡啶-3-基)-二氢吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类化合物 |
| US20040254153A1 (en) * | 1999-11-08 | 2004-12-16 | Pfizer Inc | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
| IL139457A0 (en) | 1999-11-08 | 2001-11-25 | Pfizer | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
| US6569638B1 (en) | 2000-03-03 | 2003-05-27 | Cell Pathways, Inc | Method for screening compounds for the treatment of neoplasia |
| US6774128B2 (en) * | 2000-04-19 | 2004-08-10 | Johns Hopkins University | Methods for prevention and treatment of gastrointestinal disorders |
| US20020006926A1 (en) | 2000-04-19 | 2002-01-17 | Roylance H. H. | Use of cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors for treatment of parkinson's disease |
| MXPA02012470A (es) | 2000-06-23 | 2004-01-26 | Lilly Icos Llc | Inhibidores de fosfodiesterasa especificos para gmp ciclico. |
| WO2002010166A1 (en) * | 2000-08-02 | 2002-02-07 | Lilly Icos Llc | Fused heterocyclic derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| CN1264574C (zh) * | 2000-09-06 | 2006-07-19 | 田边制药株式会社 | 口服制剂 |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| US6962918B2 (en) * | 2000-10-02 | 2005-11-08 | Lilly Icos Llc. | Hexahydropyrazino[1'2';1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-diones for the treatment of cardiovascular disorders and erectile dysfunction |
| CA2423308A1 (en) | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Lilly Icos Llc | Condensed pyridoindole derivatives |
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| NZ527585A (en) * | 2001-02-15 | 2005-04-29 | Tanabe Seiyaku Co | Tablets quickly disintegrated in oral cavity |
| DE10118306A1 (de) | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Bayer Ag | Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
| DE10118305A1 (de) * | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Bayer Ag | Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
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| DE60213798T2 (de) * | 2001-06-21 | 2007-08-16 | Lilly Icos Llc, Wilmington | Carbolinderivate als pdev inhibitoren |
| CA2465893A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors |
| DE60235198D1 (de) * | 2001-12-20 | 2010-03-11 | Merck Serono Sa Coinsins | Pyrrolidin-derivatie als prostaglandin-modulatoren |
| US7208516B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US7276529B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
| US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| NZ537784A (en) * | 2002-07-31 | 2008-01-31 | Lilly Icos Llc | Modified Pictet-Spengler reaction and products prepared therefrom |
| JP2007501866A (ja) * | 2003-06-13 | 2007-02-01 | マイクロバイア インコーポレイテッド | 胃腸疾患の治療のための方法および組成物 |
| EP2216329A1 (en) * | 2004-10-28 | 2010-08-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of tadalafi |
| US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| AU2006308889A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | GABA receptor mediated modulation of neurogenesis |
| JP2009514969A (ja) | 2005-11-09 | 2009-04-09 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 医学的状態を治療するための方法、組成物、およびキット |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2382975A3 (en) | 2006-05-09 | 2012-02-29 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| JP2009536667A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ５ｈｔ受容体介在性の神経新生 |
| AU2007292848A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2008095136A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
| US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| WO2014055801A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Henkin Robert I | Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders |
| CN104230960B (zh) * | 2013-06-06 | 2017-02-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 |
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| CN104804016B (zh) * | 2014-01-23 | 2017-06-20 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 |
| US10598672B2 (en) | 2014-02-18 | 2020-03-24 | Cyrano Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3644384A (en) * | 1969-06-09 | 1972-02-22 | Sterling Drug Inc | Certain 2-(alpha-haloacetyl) - 1 2 3 4-tetrahydro - 9h - pyrido(3 4-b)indole-3-carboxylates and derivatives |
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| IT1217190B (it) * | 1988-04-22 | 1990-03-14 | Recordati Chem Pharm | Composti utili per il trattamento e diagnosi di disfunzioni frettili |
| EP0357122A3 (en) * | 1988-08-29 | 1991-10-23 | Duphar International Research B.V | Use of beta-carbolines, their bio-isosteric benzofuran and benzothiophene analogues for the manufacture of a medicament having cytostatic properties |
| DE3830096A1 (de) * | 1988-09-03 | 1990-03-15 | Hoechst Ag | Piperazindione mit psychotroper wirkung |
| FR2649613B1 (fr) * | 1989-07-11 | 1991-09-27 | Virag Ronald | Medicament vaso-actif |
| JPH0344324A (ja) * | 1989-07-13 | 1991-02-26 | Kazuoki Tsuchiya | 性機能賦活剤 |
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| EP0459666B1 (en) * | 1990-05-31 | 1994-11-09 | Pfizer Inc. | Medicaments against impotence |
| GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
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