JP4389101B2

JP4389101B2 - Kojic acid ester and synthesis method thereof

Info

Publication number: JP4389101B2
Application number: JP2002257704A
Authority: JP
Inventors: 豊常盤; 哲造戸谷; 博巳嶋川; 隆生楽
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2001-09-04
Filing date: 2002-09-03
Publication date: 2009-12-24
Anticipated expiration: 2022-09-03
Also published as: JP2003155283A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なコウジ酸エステル及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
コウジ酸はチロシナーゼの阻害活性を持っており、化粧品などの分野において美白剤としてよく知られている（例えば、非特許文献1〜4等参照）。
【０００３】
コウジ酸自体を単品で使用することはほとんどなく、化粧品基材、添加剤として使用されることの方が多い。従って、コウジ酸を他の化合物と混合するために、水溶性や脂溶性を向上させることは重要な技術である。
【０００４】
例えば、コウジ酸の水溶性を向上させるために、グルコースとコウジ酸を使用したアミラーゼによるグルコシル化が報告されている（例えば、非特許文献5等参照）。
【０００５】
一方、コウジ酸の脂溶性を向上させるために、コウジ酸とオクチル酸のエステル化が化学触媒により行われている。その際、チロシナーゼの阻害活性が5位の炭素における水酸基にエステル化されたものよりも7位の炭素における水酸基にエステル化されたもののほうが高いことが報告されている。
【０００６】
しかしながら、7位にエステル化されたコウジ酸を合成する場合、化学触媒を使用すると7位の炭素における水酸基よりも5位の炭素における水酸基の方がエステル化されやすい（例えば、非特許文献6等参照）。
【０００７】
また、塩化亜鉛を触媒として、カルボン酸をコウジ酸の７位にエステル化する技術が知られているが、140℃の高温で反応させるため、不飽和脂肪酸など高温において不安定な脂肪酸には実用的ではない（例えば、特許文献1等参照）。
【０００８】
【特許文献１】
特開昭54-92632号公報
【０００９】
【非特許文献１】
リンジロウサルノ、フミオカトウ、トオルイケノ（Rinjiro Saruno, Fumio Kato, Toru Ikeno）, 「アグリカルチャルバイオロジカルケミストリー（Agric. Biol. Chem.）」, （日本）, 1979年, vol.43, No.6, p.1337-1338
【００１０】
【非特許文献２】
ジュアナカバネス、ソレダットチャザラ、フランシスコガルシア−カルモナ（Juana Cabanes, Soledad Chazarra, Francisco Garcia-Carmona）, 「ジャーナルオブファーマシーアンドファーマコロジー (J. Pharm. Pharmacol.)」, （イギリス）, 1994年 12月, vol.46, No12, p.982-985
【００１１】
【非特許文献３】
バルダカーン、ピンチャスリンドナー、バルダザキン（Varda Kahn, Pinchas Lindner, Varda Zakin）, 「ジャーナルオブフードバイオロジー（J. Food Biochem.）」, （アメリカ）, 1995年, vol.18, No.4, p.253-271
【００１２】
【非特許文献４】
バルダカーン、バルダザキン（Varda Kahn, Varda Zakin）, 「ジャーナルオブフードバイオロジー（J. Food Biochem）」, （アメリカ）, 1995年, vol.18, No.6, p.427-443
【００１３】
【非特許文献５】
タカヒサニシムラ、タカシコメタニ、ヒロシタキイ、ヨシノブテラダ、シゲタカオカダ（Takahisa Nishimura, Takashi Kometani, Hiroshi Takii, Yoshinobu Terada, Shigetaka Okada）, 「ジャーナルオブファーメンテーションアンドバイオエンジニアリング（J. Ferm. Bioeng.）」, （日本）, 1994年, vol.78, No.1, p.37-41
【００１４】
【非特許文献６】
ヘルビカッツ、カートリンストレファー、ウラウォレンベルジャー、マーチンジーピーター（Helvi Kaatz, Katrin Streffer, Ulla Wollenberger, Martin G. Peter）, 「ザイシュリフトファーナツァーフォルシュングシーエージャーナルオブバイオサイエンス（Zeitschrift fur naturforschung C-A J. Biosciences）」, （ドイツ）, 1999年1,2月, vol.54, No.1, p.70-74
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、酵素を用いることにより、より穏和な条件でコウジ酸の７位の炭素における水酸基が効率的にエステル化された化合物、及びその製造方法を提供することにある。
【００１６】
【問題を解決するための手段】
本発明者は、上記の目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を開発するに至った。即ち、本発明は、項1〜22に関する。
【００１７】
１．一般式（１）
【００１８】
【化１１】
【００１９】
[式中、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００２０】
２．一般式（２）
【００２１】
【化１２】
【００２２】
[式中、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、R₂はアルキル基を示す。]で表される化合物。
【００２３】
３．一般式（３）
【００２４】
【化１３】
【００２５】
[式中、R₅は結合、メチレン基又はアルキレン基を示す。]で表される化合物。
【００２６】
４．一般式（４）
【００２７】
【化１４】
【００２８】
[式中、R₁、R₃及びR₄は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、R₅は結合、メチレン基又はアルキレン基を示し、Xは1〜10の整数を示す。]で表される化合物。
【００２９】
５．一般式（５）
【００３０】
【化１５】
【００３１】
[式中、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００３２】
６．一般式（６）
【００３３】
【化１６】
【００３４】
[式中、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００３５】
７．一般式（７）
【００３６】
【化１７】
【００３７】
[式中、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００３８】
８．一般式（８）
【００３９】
【化１８】
【００４０】
[式中、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００４１】
９．一般式（９）
【００４２】
【化１９】
【００４３】
[式中、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００４４】
１０．一般式（１０）
【００４５】
【化２０】
【００４６】
[式中、R₁、R₃、R₄及びR₅は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、Xは1〜10の整数を示す。]で表される化合物。
【００４７】
１１．コウジ酸と一般式（11）
A₁-OCO-R₁-COOCH=CH₂ （11）
[式中、A₁はH又はビニル基、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項1に記載の化合物を製造する方法。
【００４８】
１２．コウジ酸と一般式（12）
A₂-OCO-R₁-COOR₂ （12）
[式中、A₂はH又はビニル基、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基、R₂はアルキル基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項2に記載の化合物を製造する方法。
【００４９】
１３．コウジ酸と一般式（13）
A₃-OCO-R₅-C₆H₅ （13）
[式中、A₃はH又はビニル基、R₅は結合、メチレン基又はアルキレン基を示す。]で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項3に記載の化合物を製造する方法。
【００５０】
１４．コウジ酸と一般式（14）
A₄-OCO-R₁-[R₃-CH=CH-R₄]_X-R₅-C₆H₅ （14）
[式中、A₄はH又はビニル基、R₁、R₃及びR₄は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、R₅は結合、メチレン基又はアルキレン基を示し、Xは1〜10の整数である。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項4に記載の化合物を製造する方法。
【００５１】
１５．コウジ酸と一般式（15）
A₅-OCO-R₁-CH=CH₂ （15）
[式中、A₅はH又はビニル基、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項5に記載の化合物を製造する方法。
【００５２】
１６．コウジ酸と一般式（16）
A₆-OCO-R₁-C(CH₃)=CH₂ （16）
[式中、A₆はH又はビニル基、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項6に記載の化合物を製造する方法。
【００５３】
１７．コウジ酸と一般式（17）
A₇-OCO-R₁-C(CH₃)₃ （17）
[式中、A₇はH又はビニル基、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項7に記載の化合物を製造する方法。
【００５４】
１８．コウジ酸と一般式（18）
A₈-OCO-R₁-COOH （18）
[式中、A₈はH又はビニル基、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項8に記載の化合物を製造する方法。
【００５５】
１９．コウジ酸と一般式（19）
A₉-OCO-R₁-CH₃ （19）
[式中、A₉はH又はビニル基、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項9に記載の化合物を製造する方法。
【００５６】
２０．コウジ酸と一般式（20）
A₁₀-OCO-R₁-[R₃-CH=CH-R₄]_X-R₅-CH₃ （20）
[式中、A₁₀はH又はビニル基、R₁、R₃、R₄及びR₅は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、Xは1〜10の整数である。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項10に記載の化合物を製造する方法。
【００５７】
２１．上記項1〜5に記載の化合物の少なくとも１種を有効成分とするラジカル消去剤。
【００５８】
２２．上記項1〜5に記載の化合物の少なくとも１種を有効成分とするチロシナーゼ阻害剤。
【００５９】
【発明実施の形態】
一般式（１）の化合物
本発明の一般式（1）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（11）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００６０】
A₁-OCO-R₁-COOCH=CH₂ （11）
式中、A₁はH又はビニル基、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基が挙げられ、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００６１】
式（11）で表される化合物としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スペリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ノナンジカルボン酸、ドデカンジカルボン酸等の脂肪族ジカルボン酸、（オルト、メタ、パラ）フタル酸等のモノビニルエステル誘導体、及びジビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００６２】
一般式（２）の化合物
本発明の一般式（2）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（12）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００６３】
A₂-OCO-R₁-COOR₂ （12）
式中、A₂はH又はビニル基、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基が挙げられ、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００６４】
R₂はアルキル基を示し、炭素数は1〜16、好ましくは2〜8である。具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキル基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキル基を挙げることができる。
【００６５】
上記式（12）で表される化合物としては、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スペリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ノナンジカルボン酸、ドデカンジカルボン酸等の脂肪族ジカルボン酸、（オルト、メタ、パラ）フタル酸等のモノアルキルエステル、及びそれらのモノビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００６６】
一般式（３）の化合物
本発明の一般式（3）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（13）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００６７】
A₃-OCO-R₅-C₆H₅ （13）
式中、A₃はH又はビニル基、R₅は結合、メチレン基又はアルキレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００６８】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基を挙げることができ、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００６９】
上記式（13）で表される化合物としては、ベンゾイル酸、及びそのビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００７０】
一般式（４）の化合物
本発明の一般式（4）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（14）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００７１】
A₄-OCO-R₁-[R₃-CH=CH-R₄]_X-R₅-C₆H₅ （14）
式中、A₄はH又はビニル基、R₁、R₃及びR₄は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、R₅は結合、メチレン基又はアルキレン基を示す。R₁〜R₅のアルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００７２】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基を例示でき、アリーレン基としてフェニレン基等を挙げることができる。Xは1〜10、好ましくは1〜5の整数である。
【００７３】
上記式（14）で表される化合物としては、例えば、ケイ皮酸、アロケイ皮酸、及びそれらのビニル誘導体等を挙げることができる。
【００７４】
一般式（５）の化合物
本発明の一般式（5）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（15）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００７５】
A₅-OCO-R₁-CH=CH₂ （15）
式中、A₅はH又はビニル基、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００７６】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基を例示でき、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００７７】
上記式（15）として表される化合物としては、アクリル酸、10−ウンデシレン酸、及びそれらのビニル誘導体等を挙げることができる。
【００７８】
一般式（６）の化合物
本発明の一般式（6）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（16）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００７９】
A₆-OCO-R₁-CH(CH₃)=CH₂ （16）
式中、A₆はH又はビニル基、R₁ は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００８０】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基が例示でき、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００８１】
上記式（16）で表される化合物としては、例えば、メタアクリル酸及びメタアクリル酸ビニル等を挙げることができる。
【００８２】
一般式（７）の化合物
本発明の一般式（7）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（17）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００８３】
A₇-OCO-R₁-C(CH₃)₃ （17）
式中、A₇はH又はビニル基、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００８４】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基を例示でき、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００８５】
上記式（17）で表される化合物としては、ピバル酸及びそのビニル誘導体等を挙げることができる。
【００８６】
一般式（８）の化合物
本発明の一般式（8）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（18）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００８７】
A₈-OCO-R₁-COOH （18）
式中、A₈はH又はビニル基、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００８８】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基が例示でき、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００８９】
上記一般式（18）で表される化合物としては、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スペリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ノナンジカルボン酸、ドデカンジカルボン酸等の脂肪族ジカルボン酸、（オルト、メタ、パラ）フタル酸、及びそれらのモノビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００９０】
一般式（９）の化合物
本発明の一般式（9）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（19）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００９１】
A₉-OCO-R₁-CH₃ （19）
式中、A₉はH又はビニル基、R₁は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数としては2〜22、好ましくは2〜8である。
【００９２】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基を挙げることができ、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００９３】
上記式（19）で表される化合物としては、例えば、酪酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、及びそれらのビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００９４】
一般式（１０）の化合物
本発明の一般式（10）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（20）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００９５】
A₁₀-OCO-R₁-[R₃-CH=CH-R₄]_X-R₅-CH₃ （20）
式中、A₁₀はH又はビニル基、R₁、R₃、R₄及びR₅は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基、アリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜22、好ましくは2〜8である。アリーレン基としてはフェニル基等が挙げられる。
【００９６】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基、フェニレン基のアリーレン基等を挙げることができる。Xは1〜10、好ましくは1〜5の整数である。
【００９７】
上記式（20）で表される化合物としては、例えば、ヘプテン酸、デセン酸、ミリストレイン酸、ペンタデセン酸、パルミトレイン酸、ヘキサデセン酸、ヘキサデカトリエン酸、ヘプタデセン酸、ヘプタデカジエン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、γ-リノレン酸、オクタデカテトラエン酸、イコセン酸、イコサジエン酸、イコサトリエン酸、イコサテトラエン酸、アラキドン酸、イコサペンタエン酸、ドコセン酸、ドコサジエン酸、ドコサテトラエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコセン酸及びそれらのビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００９８】
反応条件
本発明で用いる加水分解酵素としては、リパーゼ、プロテアーゼ、エステラーゼ等の従来公知のものが制限なく使用でき、例えば、Pseudomonas cepacia由来のリパーゼ、Candida anterctica由来のリパーゼ等のリパーゼの他、Bacillus s ubtilis由来のプロテアーゼやStreptomyces sp. 由来のプロテアーゼ等を挙げることができる。本発明では特にBacillus subtilis 由来のプロテアーゼを用いるのが好ましい。
【００９９】
前記の加水分解酵素を用いてコウジ酸エステルを製造する場合、反応温度は0〜100℃、好ましくは30〜50℃であり、反応時間は、1〜340時間、好ましくは24〜170時間である。
【０１００】
反応を行うための溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトン、ジオキサン等が挙げられる。これらは、単独又は2種類以上組み合わせて用いることもでき、原料となるビニルエステル自体を溶媒として使用することも可能である。
【０１０１】
反応溶媒中のコウジ酸の濃度は1〜40重量％、好ましくは1〜10重量％である。また、酵素の使用割合は、反応溶媒に対して、0.1〜20重量％、好ましくは0.1〜1重量％である。コウジ酸1モルに対して、ビニルエステルを0.5〜10モル、好ましくは、1〜5モル程度使用するのが好ましい。
【０１０２】
また、得られたコウジ酸エステルは、公知の方法で精製することができる。
【０１０３】
本発明のコウジ酸エステルの製造方法によれば、ビニル化合物等は、コウジ酸における7位の炭素の一級水酸基と効率良く反応することができる。
【０１０４】
本発明の化合物は、ラジカル消去能とチロシナーゼ阻害活性を有しており、化粧品基材、添加剤等として、化粧品やメディカル分野で用いられる機能性材料として使用できる。
【０１０５】
【実施例】
次に、本発明を実施例により更に詳細に説明する。
【０１０６】
実施例 1
コウジ酸8.8g、アジピン酸ジビニル44.9g、水10mlを含むDMF溶液193mlにBacillus subtilis 由来のプロテアーゼ1g（ナガセ社製）を添加し、30℃、130rpmにて一週間撹拌した。変換率は33%であった。
【０１０７】
酵素反応液をろ過して、酵素粉末を除去した後、反応液を減圧濃縮しDMFを除去した。シリカゲル100gを充填したカラムに添加し、クロロホルム：メタノール（8:1）で溶出し、生成物を集め、濃縮し、7-O-ビニルアジポイルコウジ酸の結晶を得た。収率は25%であった。
【０１０８】
融点83-85℃, ¹H-NMR:δ8.09（s, 1H, H6） 7.25（m, 1H, -CH=CH₂） 6.49（s, 1H, H3） 4.98（s, 2H, H7） 4.91（dd, J=14.31Hz, 1H, -CH=CH ₂） 4.67（dd, J=6.21Hz, 1H, -CH=CH ₂） 2.47（d, J=2.97Hz, 4H, -CH ₂（CH₂）₂CH ₂-） 1.61（s, 4H, -CH₂（CH ₂）₂CH₂-） ¹³C-NMR:δ161.8 （C2）, 112.7 （C3）, 173.9 （C4）, 146.3 （C5）, 140.0 （C6）, 61.4 （C7）, 170.4, 172.3（C=O）, 98.2, 141.4（C=C）, 23.6, 23.6, 32.9, 32.9（CH₂）IR （KBr）: 1730cm^-1（C=O）, 1650cm^-1（vinyl）, Anal. Calcd for C₁₄H₁₆O₇ （296.27）:C, 56.76; H, 5.44, Found: C, 56.53; H, 5.39 。
【０１０９】
実施例1と同様にして、コウジ酸に各種脂肪族カルボン酸ビニルを反応させて種々のコウジ酸エステルを得た。結果を表1に示す。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
実施例２
コウジ酸8.8g、アジピン酸ジビニル44.9gを含むDMF溶液203mlにCandida anterctica 由来のリパーゼ1g（ロッシュ社製）を添加し、30℃、130rpmにて一週間撹拌した。変換率は20％であった。
【０１１２】
酵素反応液をろ過して、酵素粉末を除去した後、反応液を減圧濃縮しDMFを除去した。シリカゲル100gを充填したカラムに添加し、クロロホルム：メタノール（8:1）で溶出し、生成物を集め、濃縮し、7-O-ビニルアジポイルコウジ酸の結晶を得た。収率は15%であった。
【０１１３】
実施例３
7-O-ヘキサノイルコウジ酸を、コウジ酸とビニルヘキサノエートを使用し、実施例1と同様の方法で合成した。コウジ酸からコウジ酸エステルへの変換率は51%収率は19%であった。
【０１１４】
融点66-68℃。¹H-NMR:δ9.25 （s, 1H, phenol）, 8.07 （s, 1H, H6）, 6.46（s, 1H, H3）, 4.96 （s, 2H, H7）, 2.40 （t, J=7.56Hz, 2H, -CH ₂CH₂（CH₂）₄CH₃）, 1.55 （m, 2H, -CH₂CH ₂（CH₂）₄CH₃）, 1.24 （m, 8H, -CH₂CH₂（CH ₂）₄CH₃）, 0.86 （t, J=6.75Hz, -CH₃）, ¹³C-NMR:δ161.7 （C2）, 112.5 （C3）, 173.7 （C4）, 146.1 （C5）, 139.8 （C6）, 61.1 （C7）, 172.3 （C=O）, 33.1, 31.1, 28.4, 24.4, 22.0 （CH₂） 13.9 （CH₃） Anal. Calcd. for C₁₄H₁₆O₇ （296.27）: C, 62.69; H, 7.46, Found: C, 63.05; H, 7.6
実施例４
7-O-オクタノイルコウジ酸を、コウジ酸とビニルオクタノエートを使用し、実施例1と同様の方法で合成した。コウジ酸からコウジ酸エステルへの変換率は43%収率は27%であった。融点76-78℃。
【０１１５】
¹H-NMR:δ9.25 （s, 1H, phenol）, 8.07 （s, 1H, H6）, 6.46 （s, 1H, H3）, 4.96 （s, 2H, H7）, 2.40 （t, J=7.56Hz, 2H, -CH ₂CH₂（CH₂）₄CH₃）, 1.55 （m, 2H, -CH₂CH ₂（CH₂）₄CH₃）, 1.24 （m, 8H, -CH₂CH₂（CH ₂）₄CH₃）, 0.86 （t, J=6.75Hz, -CH₃）, ¹³C-NMR:δ161.7 （C2）, 112.5 （C3）, 173.7 （C4）, 146.1 （C5）, 139.8 （C6）, 61.1 （C7）, 172.3 （C=O）, 33.1, 31.1, 28.4, 24.4, 22.0 （CH₂） 13.9 （CH₃） Anal. Calcd. for C₁₄H₁₆O₇ （296.27）: C, 62.69; H, 7.46, Found: C, 63.05; H, 7.6
実施例５
7-O-デカノイルコウジ酸を、コウジ酸とビニルデカノエートを使用し、実施例1と同様の方法で合成した。コウジ酸からコウジ酸エステルへの変換率は30%収率は13%であった。
【０１１６】
融点84-86℃。¹H-NMR:δ9.25 （s, 1H, phenol）, 8.07 （s, 1H, H6）, 6.46（s, 1H, H3）, 4.96 （s, 2H, H7）, 2.40 （t, J=7.43Hz, 2H, -CH ₂CH₂（CH₂）₆CH₃）, 1.55 （m, 2H, -CH₂CH ₂（CH₂）₄CH₃）, 1.24 （m, 8H, -CH₂CH₂（CH ₂）₄CH₃）, 0.86 （t, J=7.02Hz, -CH₃）, ¹³C-NMR:δ161.6 （C2）, 112.5 （C3）, 173.6 （C4）, 146.1 （C5）, 139.8 （C6）, 61.1 （C7）, 172.3 （C=O）, 33.1, 31.3, 28.9, 28.7, 28.4 24.3, 22.1（CH₂） 13.9 （CH₃） Anal. Calcd. for C₁₄H₁₆O₇ （296.27）: C, 64.86; H, 8.11, Found: C, 65.28; H, 8.28
実施例６
コウジ酸8.8g、ヘキサノイック酸44.9gを含むDMF溶液203mlに Bacillus subtilis由来のリパーゼ1g（ロッシュ社製）を添加し、30℃、130rpmにて一週間撹拌した。変換率は15%であった。
【０１１７】
酵素反応液をろ過して、酵素粉末を除去した後、反応液を減圧濃縮しDMFを除去した。シリカゲル100gを充填したカラムに添加し、クロロホルム：メタノール（8:1）で溶出し、生成物を集め、濃縮し、7-O-ヘキサノイルコウジ酸の結晶を得た。収率は5%であった。
【０１１８】
実施例6と同様にして、コウジ酸に各種脂肪酸を反応させることにより、各種コウジ酸エステルを得た。結果を表2に示す。
【０１１９】
【表２】
【０１２０】
試験例１＜ラジカル消去能力の評価＞
実施例1、3、4、5で得られたコウジ酸エステルのラジカル消去能力の測定を行った。pH7.4の0.1Mトリス塩酸緩衝液0.8mlに種々の濃度のサンプル0.2mlと0.5mMの1,1-ジフェニル-2-ピクリルヒドラジルエタノール溶液を1mlを加え、暗所、室温で20分撹拌した。517nmの吸光度の減少を測定し、以下の式で阻害活性を求めた。
【０１２１】
阻害活性（%）＝（（コントロール）−（サンプル））／（（コントロール）−（100mM Trolox））×100。
【０１２２】
ラジカル消去活性は非常に強力なラジカル消去活性を持つ（R）-（+）-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸（Trolox）を標品として使用し、測定した。結果を図１に示す。
【０１２３】
試験例２＜チロシナーゼ阻害活性の評価＞
すべての反応溶液をpH7.5の0.1Mリン酸緩衝液に溶解させた。吸光度用キュベットに0.749MのL-プロリン40(l、0.037Mの1,2-ジヒドロキシベンゼン40(l、実施例1、3で得られた種々の濃度のコウジ酸エステル溶液1.41mlを加え、撹拌した。ついで、350(g/mlのチロシナーゼ溶液を10(l加え、撹拌した。吸光度の変化を10秒間525nmで測定した。結果を図２に示す。
【０１２４】
【発明の効果】
本発明によれば、加水分解酵素を用いることによって、コウジ酸の7位の水酸基を選択的又は効率良くエステル化することにができる。しかも、7位の水酸基をエステル化し、脂溶性を上昇させたにもかかわらず、ラジカル消去能力及びチロシナーゼ阻害活性は、はコウジ酸とほぼ同じであった。
【０１２５】
本発明で得られたコウジ酸エステルは、コウジ酸とエステルの両者の機能を持つとともに、さらに界面活性作用も期待できることから、皮膚の美白剤、保護剤など化粧品やメディカル分野で用いられる機能性材料として広く適用される。
【０１２６】
さらに、糖エステルにはカビ、細菌等に対して幅広い抗菌性があることから、本発明のコウジ酸エステルにも同様な抗菌性が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例1で行われたラジカル消去能力の評価を示す図である。
【図２】試験例2で行われたチロシナーゼ阻害活性の評価を示す図である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel kojic acid ester and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
Kojic acid has a tyrosinase inhibitory activity and is well known as a whitening agent in the field of cosmetics and the like (for example, see Non-Patent Documents 1 to 4).
[0003]
Kojic acid itself is rarely used alone and is more often used as a cosmetic base material or additive. Therefore, in order to mix kojic acid with other compounds, it is an important technique to improve water solubility and fat solubility.
[0004]
For example, in order to improve the water solubility of kojic acid, glucosylation by amylase using glucose and kojic acid has been reported (see, for example, Non-Patent Document 5).
[0005]
On the other hand, in order to improve the fat solubility of kojic acid, esterification of kojic acid and octylic acid is performed with a chemical catalyst. At that time, it has been reported that the inhibitory activity of tyrosinase is higher for the esterified to the hydroxyl group at the 7th carbon than to the esterified to the hydroxyl group at the 5th carbon.
[0006]
However, when synthesizing kojic acid esterified at the 7-position, if a chemical catalyst is used, the hydroxyl group at the 5-position carbon is more easily esterified than the hydroxyl group at the 7-position carbon (for example, Non-Patent Document 6) reference).
[0007]
In addition, the technology of esterifying carboxylic acid to the 7-position of kojic acid using zinc chloride as a catalyst is known, but since it is reacted at a high temperature of 140 ° C, it is practical for fatty acids that are unstable at high temperatures such as unsaturated fatty acids. (For example, see Patent Document 1).
[0008]
[Patent Document 1]
JP 54-92632 A
[0009]
[Non-Patent Document 1]
Rinjiro Saruno, Fumio Kato, Toru Ikeno, “Agric. Biol. Chem.” (Japan), 1979, vol. 43, No. 6 , p.1337-1338
[0010]
[Non-Patent Document 2]
Juana Cabanes, Soledad Chazarra, Francisco Garcia-Carmona, “Journal of Pharmacy.” (UK), December 1994, vol. .46, No12, p.982-985
[0011]
[Non-Patent Document 3]
Varda Kahn, Pinchas Lindner, Varda Zakin, “J. Food Biochem.” (USA), 1995, vol.18, No.4, p. .253-271
[0012]
[Non-Patent Document 4]
Varda Kahn, Varda Zakin, "J. Food Biochem", (USA), 1995, vol.18, No.6, p.427-443
[0013]
[Non-Patent Document 5]
Takahisa Nishimura, Takashi Kometani, Hiroshi Takii, Yoshinobu Terada, Shigetaka Okada, “Journal of Fermentation and Bioengineering (J. Ferm. Bioeng.)”, (Japan), 1994, vol.78, No.1, p.37-41
[0014]
[Non-Patent Document 6]
Helvi Kaatz, Katrin Streffer, Ulla Wollenberger, Martin G. Peter, “Zeitschrift fur naturforschung CA Jeit of Biosciences” Biosciences), (Germany), 1999, February, vol.54, No.1, p.70-74
[0015]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a compound in which a hydroxyl group at the 7-position carbon of kojic acid is efficiently esterified under a milder condition by using an enzyme, and a method for producing the same.
[0016]
[Means for solving problems]
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventor has developed the present invention. That is, the present invention relates to items 1 to 22.
[0017]
1. General formula (1)
[0018]
Embedded image
[0019]
[Where R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ] The compound represented by this.
[0020]
2. General formula (2)
[0021]
Embedded image
[0022]
[Where R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group, and R₂Represents an alkyl group. ] The compound represented by this.
[0023]
3. General formula (3)
[0024]
Embedded image
[0025]
[Where R_FiveRepresents a bond, a methylene group or an alkylene group. ] The compound represented by this.
[0026]
4). General formula (4)
[0027]
Embedded image
[0028]
[Where R₁, R_ThreeAnd R_FourMay be the same or different and each represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group, and R_FiveRepresents a bond, a methylene group or an alkylene group, and X represents an integer of 1 to 10. ] The compound represented by this.
[0029]
5). General formula (5)
[0030]
Embedded image
[0031]
[Where R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ] The compound represented by this.
[0032]
6). General formula (6)
[0033]
Embedded image
[0034]
[Where R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ] The compound represented by this.
[0035]
7. General formula (7)
[0036]
Embedded image
[0037]
[Where R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ] The compound represented by this.
[0038]
8). General formula (8)
[0039]
Embedded image
[0040]
[Where R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ] The compound represented by this.
[0041]
9. General formula (9)
[0042]
Embedded image
[0043]
[Where R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ] The compound represented by this.
[0044]
10. General formula (10)
[0045]
Embedded image
[0046]
[Where R₁, R_Three, R_FourAnd R_FiveMay be the same or different and each represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group, and X represents an integer of 1 to 10. ] The compound represented by this.
[0047]
11. Kojic acid and general formula (11)
A₁-OCO-R₁-COOCH = CH₂  (11)
[Where A₁Is H or vinyl group, R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
The method for producing a compound according to item 1, wherein the compound represented by the above is reacted in the presence of a hydrolase.
[0048]
12 Kojic acid and general formula (12)
A₂-OCO-R₁-COOR₂  (12)
[Where A₂Is H or vinyl group, R₁Is a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group, R₂Represents an alkyl group. ]
3. A method for producing the compound according to item 2, wherein the compound represented by the above is reacted in the presence of a hydrolase.
[0049]
13. Kojic acid and general formula (13)
A_Three-OCO-R_Five-C₆H_Five  (13)
[Where A_ThreeIs H or vinyl group, R_FiveRepresents a bond, a methylene group or an alkylene group. 4. A method for producing a compound according to item 3, characterized in that the compound represented by the above is reacted in the presence of a hydrolase.
[0050]
14 Kojic acid and general formula (14)
A_Four-OCO-R₁-[R_Three-CH = CH-R_Four]_X-R_Five-C₆H_Five  (14)
[Where A_FourIs H or vinyl group, R₁, R_ThreeAnd R_FourMay be the same or different and each represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group, and R_FiveRepresents a bond, a methylene group or an alkylene group, and X is an integer of 1 to 10. ]
5. A method for producing the compound according to item 4, wherein the compound represented by the above is reacted in the presence of a hydrolase.
[0051]
15. Kojic acid and general formula (15)
A_Five-OCO-R₁-CH = CH₂  (15)
[Where A_FiveIs H or vinyl group, R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
6. A method for producing the compound according to item 5, wherein the compound represented by the above is reacted in the presence of a hydrolase.
[0052]
16. Kojic acid and general formula (16)
A₆-OCO-R₁-C (CH_Three) = CH₂  (16)
[Where A₆Is H or vinyl group, R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
7. A method for producing the compound according to item 6, wherein the compound represented by the above is reacted in the presence of a hydrolase.
[0053]
17. Kojic acid and general formula (17)
A₇-OCO-R₁-C (CH_Three)_Three  (17)
[Where A₇Is H or vinyl group, R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
8. A method for producing the compound according to item 7, wherein the compound represented by the above is reacted in the presence of a hydrolase.
[0054]
18. Kojic acid and general formula (18)
A₈-OCO-R₁-COOH (18)
[Where A₈Is H or vinyl group, R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
9. A method for producing the compound according to item 8, wherein the compound represented by the above is reacted in the presence of a hydrolase.
[0055]
19. Kojic acid and general formula (19)
A₉-OCO-R₁-CH_Three  (19)
[Where A₉Is H or vinyl group, R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
10. A method for producing the compound according to item 9, wherein the compound represented by the above is reacted in the presence of a hydrolase.
[0056]
20. Kojic acid and general formula (20)
A_Ten-OCO-R₁-[R_Three-CH = CH-R_Four]_X-R_Five-CH_Three  (20)
[Where A_TenIs H or vinyl group, R₁, R_Three, R_FourAnd R_FiveMay be the same or different and each represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group, and X is an integer of 1 to 10. ]
Item 11. A method for producing a compound according to Item 10, wherein the compound represented by the above is reacted in the presence of a hydrolase.
[0057]
21. A radical scavenger comprising at least one of the compounds according to the above items 1 to 5 as an active ingredient.
[0058]
22. A tyrosinase inhibitor comprising at least one of the compounds according to the above items 1 to 5 as an active ingredient.
[0059]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Compound of general formula (1)
The kojic acid ester represented by the general formula (1) of the present invention can be synthesized by reacting kojic acid with a compound represented by the following general formula (11) in the presence of a hydrolase.
[0060]
A₁-OCO-R₁-COOCH = CH₂  (11)
Where A₁Is H or vinyl group, R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. The alkylene group has 2 to 16 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms. Specifically, methylene, ethylene, (tri, tetra, penta, hexa, hepta, octa, nona, deca, undeca, dodeca, trideca, tetradeca, pentadeca, hexadeca) a linear alkylene group such as methylene, ethylethylene, Examples include an alkylene group having a branched chain such as propylene, and examples of the arylene group include a phenylene group.
[0061]
Examples of the compound represented by the formula (11) include aliphatics such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, pimelic acid, peric acid, azelaic acid, sebacic acid, nonanedicarboxylic acid and dodecanedicarboxylic acid. Examples thereof include monocarboxylic ester derivatives such as dicarboxylic acid, (ortho, meta, para) phthalic acid, and divinyl ester derivatives.
[0062]
Compound of general formula (2)
The kojic acid ester represented by the general formula (2) of the present invention can be synthesized by reacting kojic acid with a compound represented by the following general formula (12) in the presence of a hydrolase.
[0063]
A₂-OCO-R₁-COOR₂  (12)
Where A₂Is H or vinyl group, R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group, and the alkylene group has 2 to 16 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms. Specifically, methylene, ethylene, (tri, tetra, penta, hexa, hepta, octa, nona, deca, undeca, dodeca, trideca, tetradeca, pentadeca, hexadeca) a linear alkylene group such as methylene, ethylethylene, Examples include an alkylene group having a branched chain such as propylene, and examples of the arylene group include a phenylene group.
[0064]
R₂Represents an alkyl group and has 1 to 16 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms. Specifically, methylene, ethylene, (tri, tetra, penta, hexa, hepta, octa, nona, deca, undeca, dodeca, trideca, tetradeca, pentadeca, hexadeca) a linear alkyl group such as methylene, ethylethylene, Mention may be made of branched alkyl groups such as propylene.
[0065]
Examples of the compound represented by the above formula (12) include oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, pimelic acid, speric acid, azelaic acid, sebacic acid, nonanedicarboxylic acid, dodecanedicarboxylic acid, etc. And monoalkyl esters such as (ortho, meta, para) phthalic acid, and monovinyl ester derivatives thereof.
[0066]
Compound of general formula (3)
The kojic acid ester represented by the general formula (3) of the present invention can be synthesized by reacting kojic acid with a compound represented by the following general formula (13) in the presence of a hydrolase.
[0067]
A_Three-OCO-R_Five-C₆H_Five  (13)
Where A_ThreeIs H or vinyl group, R_FiveRepresents a bond, a methylene group or an alkylene group. The alkylene group has 2 to 16 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms.
[0068]
Specifically, methylene, ethylene, (tri, tetra, penta, hexa, hepta, octa, nona, deca, undeca, dodeca, trideca, tetradeca, pentadeca, hexadeca) a linear alkylene group such as methylene, ethylethylene, An alkylene group having a branched chain such as propylene can be exemplified, and an arylene group can include a phenylene group.
[0069]
Examples of the compound represented by the formula (13) include benzoyl acid and vinyl ester derivatives thereof.
[0070]
Compound of general formula (4)
The kojic acid ester represented by the general formula (4) of the present invention can be synthesized by reacting kojic acid with a compound represented by the following general formula (14) in the presence of a hydrolase.
[0071]
A_Four-OCO-R₁-[R_Three-CH = CH-R_Four]_X-R_Five-C₆H_Five  (14)
Where A_FourIs H or vinyl group, R₁, R_ThreeAnd R_FourMay be the same or different and each represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group, and R_FiveRepresents a bond, a methylene group or an alkylene group. R₁~ R_FiveThe alkylene group has 2 to 16 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms.
[0072]
Specifically, methylene, ethylene, (tri, tetra, penta, hexa, hepta, octa, nona, deca, undeca, dodeca, trideca, tetradeca, pentadeca, hexadeca) a linear alkylene group such as methylene, ethylethylene, Examples include an alkylene group having a branched chain such as propylene, and examples of the arylene group include a phenylene group. X is an integer of 1 to 10, preferably 1 to 5.
[0073]
Examples of the compound represented by the above formula (14) include cinnamic acid, arocinnamic acid, and vinyl derivatives thereof.
[0074]
Compound of general formula (5)
The kojic acid ester represented by the general formula (5) of the present invention can be synthesized by reacting kojic acid with a compound represented by the following general formula (15) in the presence of a hydrolase.
[0075]
A_Five-OCO-R₁-CH = CH₂  (15)
Where A_FiveIs H or vinyl group, R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. The alkylene group has 2 to 16 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms.
[0076]
Specifically, methylene, ethylene, (tri, tetra, penta, hexa, hepta, octa, nona, deca, undeca, dodeca, trideca, tetradeca, pentadeca, hexadeca) a linear alkylene group such as methylene, ethylethylene, Examples include an alkylene group having a branched chain such as propylene, and examples of the arylene group include a phenylene group.
[0077]
Examples of the compound represented by the formula (15) include acrylic acid, 10-undecylenic acid, vinyl derivatives thereof, and the like.
[0078]
Compound of general formula (6)
The kojic acid ester represented by the general formula (6) of the present invention can be synthesized by reacting kojic acid with a compound represented by the following general formula (16) in the presence of a hydrolase.
[0079]
A₆-OCO-R₁-CH (CH_Three) = CH₂  (16)
Where A₆Is H or vinyl group, R₁ Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. The alkylene group has 2 to 16 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms.
[0080]
Specifically, methylene, ethylene, (tri, tetra, penta, hexa, hepta, octa, nona, deca, undeca, dodeca, trideca, tetradeca, pentadeca, hexadeca) a linear alkylene group such as methylene, ethylethylene, An alkylene group having a branched chain such as propylene can be exemplified, and examples of the arylene group include a phenylene group.
[0081]
Examples of the compound represented by the above formula (16) include methacrylic acid and vinyl methacrylate.
[0082]
Compound of general formula (7)
The kojic acid ester represented by the general formula (7) of the present invention can be synthesized by reacting kojic acid with a compound represented by the following general formula (17) in the presence of a hydrolase.
[0083]
A₇-OCO-R₁-C (CH_Three)_Three  (17)
Where A₇Is H or vinyl group, R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. The alkylene group has 2 to 16 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms.
[0084]
Specifically, methylene, ethylene, (tri, tetra, penta, hexa, hepta, octa, nona, deca, undeca, dodeca, trideca, tetradeca, pentadeca, hexadeca) a linear alkylene group such as methylene, ethylethylene, Examples include an alkylene group having a branched chain such as propylene, and examples of the arylene group include a phenylene group.
[0085]
Examples of the compound represented by the formula (17) include pivalic acid and vinyl derivatives thereof.
[0086]
Compound of general formula (8)
The kojic acid ester represented by the general formula (8) of the present invention can be synthesized by reacting kojic acid with a compound represented by the following general formula (18) in the presence of a hydrolase.
[0087]
A₈-OCO-R₁-COOH (18)
Where A₈Is H or vinyl group, R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. The alkylene group has 2 to 16 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms.
[0088]
Specifically, methylene, ethylene, (tri, tetra, penta, hexa, hepta, octa, nona, deca, undeca, dodeca, trideca, tetradeca, pentadeca, hexadeca) a linear alkylene group such as methylene, ethylethylene, An alkylene group having a branched chain such as propylene can be exemplified, and examples of the arylene group include a phenylene group.
[0089]
Examples of the compound represented by the general formula (18) include oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, pimelic acid, speric acid, azelaic acid, sebacic acid, nonanedicarboxylic acid, and dodecanedicarboxylic acid. And aliphatic dicarboxylic acids such as (ortho, meta, para) phthalic acid, and monovinyl ester derivatives thereof.
[0090]
Compound of general formula (9)
The kojic acid ester represented by the general formula (9) of the present invention can be synthesized by reacting kojic acid with a compound represented by the following general formula (19) in the presence of a hydrolase.
[0091]
A₉-OCO-R₁-CH_Three  (19)
Where A₉Is H or vinyl group, R₁Represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. The carbon number of the alkylene group is 2 to 22, preferably 2 to 8.
[0092]
Specifically, methylene, ethylene, (tri, tetra, penta, hexa, hepta, octa, nona, deca, undeca, dodeca, trideca, tetradeca, pentadeca, hexadeca) a linear alkylene group such as methylene, ethylethylene, An alkylene group having a branched chain such as propylene can be exemplified, and an arylene group can include a phenylene group.
[0093]
Examples of the compound represented by the formula (19) include butyric acid, hexanoic acid, octanoic acid, decanoic acid, lauric acid, myristic acid, pentadecanoic acid, palmitic acid, heptadecanoic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, Examples include lignoceric acid and vinyl ester derivatives thereof.
[0094]
Compound of general formula (10)
The kojic acid ester represented by the general formula (10) of the present invention can be synthesized by reacting kojic acid with a compound represented by the following general formula (20) in the presence of a hydrolase.
[0095]
A_Ten-OCO-R₁-[R_Three-CH = CH-R_Four]_X-R_Five-CH_Three  (20)
Where A_TenIs H or vinyl group, R₁, R_Three, R_FourAnd R_FiveMay be the same or different and each represents a bond, a methylene group, an alkylene group, or an arylene group. The alkylene group has 2 to 22 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms. Examples of the arylene group include a phenyl group.
[0096]
Specifically, methylene, ethylene, (tri, tetra, penta, hexa, hepta, octa, nona, deca, undeca, dodeca, trideca, tetradeca, pentadeca, hexadeca) a linear alkylene group such as methylene, ethylethylene, An alkylene group having a branched chain such as propylene and an arylene group of a phenylene group can be exemplified. X is an integer of 1 to 10, preferably 1 to 5.
[0097]
Examples of the compound represented by the formula (20) include heptenoic acid, decenoic acid, myristoleic acid, pentadecenoic acid, palmitoleic acid, hexadecenoic acid, hexadecatrienoic acid, heptadecenoic acid, heptadecadienoic acid, oleic acid, linoleic acid , Linolenic acid, γ-linolenic acid, octadecatetraenoic acid, icosenoic acid, icosadienoic acid, icosatrienoic acid, icosatetraenoic acid, arachidonic acid, icosapentaenoic acid, docosadienoic acid, docosatetraenoic acid, docosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid Examples thereof include acids, tetracosenoic acids and vinyl ester derivatives thereof.
[0098]
Reaction conditions
As the hydrolase used in the present invention, conventionally known ones such as lipase, protease and esterase can be used without limitation.Pseudomonas cepaciaLipase from,Candida antercticaIn addition to lipases such as lipases derived fromBacillus s ubtilisDerived proteases andStreptomyces sp. Derived proteases and the like can be mentioned. Especially in the present inventionBacillus subtilis It is preferred to use derived proteases.
[0099]
When producing a kojic acid ester using the hydrolase, the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 30 to 50 ° C., and the reaction time is 1 to 340 hours, preferably 24 to 170 hours. .
[0100]
Examples of the solvent for carrying out the reaction include dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine, acetone, dioxane and the like. These can be used alone or in combination of two or more kinds, and the vinyl ester itself as a raw material can be used as a solvent.
[0101]
The concentration of kojic acid in the reaction solvent is 1 to 40% by weight, preferably 1 to 10% by weight. Moreover, the usage-amount of an enzyme is 0.1-20 weight% with respect to the reaction solvent, Preferably it is 0.1-1 weight%. It is preferable to use about 0.5 to 10 moles, preferably about 1 to 5 moles of vinyl ester per mole of kojic acid.
[0102]
The obtained kojic acid ester can be purified by a known method.
[0103]
According to the method for producing a kojic acid ester of the present invention, a vinyl compound or the like can efficiently react with the primary hydroxyl group at the 7-position carbon in kojic acid.
[0104]
The compound of the present invention has radical scavenging ability and tyrosinase inhibitory activity, and can be used as a functional material used in cosmetics and medical fields as a cosmetic base material, additive and the like.
[0105]
【Example】
Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
[0106]
Example 1
To 193 ml of DMF solution containing 8.8 g of kojic acid, 44.9 g of divinyl adipate and 10 ml of waterBacillus subtilis 1 g of the protease derived from Nagase was added and stirred at 30 ° C. and 130 rpm for one week. The conversion rate was 33%.
[0107]
The enzyme reaction solution was filtered to remove enzyme powder, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove DMF. It was added to a column packed with 100 g of silica gel and eluted with chloroform: methanol (8: 1). The product was collected and concentrated to obtain 7-O-vinyl adipoyl kojic acid crystals. The yield was 25%.
[0108]
Melting point 83-85 ℃,¹H-NMR: δ8.09 (s, 1H, H6) 7.25 (m, 1H, -CH= CH₂) 6.49 (s, 1H, H3) 4.98 (s, 2H, H7) 4.91 (dd, J = 14.31Hz, 1H, -CH = CH ₂) 4.67 (dd, J = 6.21Hz, 1H, -CH = CH ₂) 2.47 (d, J = 2.97Hz, 4H, -CH ₂(CH₂)₂CH ₂-) 1.61 (s, 4H, -CH₂(CH ₂)₂CH₂-)¹³C-NMR: δ161.8 (C2), 112.7 (C3), 173.9 (C4), 146.3 (C5), 140.0 (C6), 61.4 (C7), 170.4, 172.3 (C = O), 98.2, 141.4 (C = C), 23.6, 23.6, 32.9, 32.9 (CH₂) IR (KBr): 1730cm^-1(C = O), 1650cm^-1(Vinyl), Anal. Calcd for C₁₄H₁₆O₇ (296.27): C, 56.76; H, 5.44, Found: C, 56.53; H, 5.39.
[0109]
In the same manner as in Example 1, various aliphatic carboxylates were reacted with kojic acid to obtain various kojic acid esters. The results are shown in Table 1.
[0110]
[Table 1]
[0111]
Example 2
In 203 ml of DMF solution containing 8.8 g of kojic acid and 44.9 g of divinyl adipateCandida anterctica Origin lipase 1g (manufactured by Roche) was added and stirred at 30 ° C. and 130 rpm for one week. The conversion rate was 20%.
[0112]
The enzyme reaction solution was filtered to remove enzyme powder, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove DMF. It was added to a column packed with 100 g of silica gel and eluted with chloroform: methanol (8: 1). The product was collected and concentrated to obtain 7-O-vinyl adipoyl kojic acid crystals. The yield was 15%.
[0113]
Example 3
7-O-hexanoyl kojic acid was synthesized in the same manner as in Example 1 using kojic acid and vinyl hexanoate. The conversion rate from kojic acid to kojic acid ester was 51% and the yield was 19%.
[0114]
Melting point 66-68 ° C.¹H-NMR: δ9.25 (s, 1H, phenol), 8.07 (s, 1H, H6), 6.46 (s, 1H, H3), 4.96 (s, 2H, H7), 2.40 (t, J = 7.56Hz , 2H, -CH ₂CH₂(CH₂)_FourCH_Three), 1.55 (m, 2H, -CH₂CH ₂(CH₂)_FourCH_Three), 1.24 (m, 8H, -CH₂CH₂(CH ₂)_FourCH_Three), 0.86 (t, J = 6.75Hz, -CH_Three),¹³C-NMR: δ161.7 (C2), 112.5 (C3), 173.7 (C4), 146.1 (C5), 139.8 (C6), 61.1 (C7), 172.3 (C = O), 33.1, 31.1, 28.4, 24.4 , 22.0 (CH₂13.9 (CH_ThreeAnal. Calcd. For C₁₄H₁₆O₇ (296.27): C, 62.69; H, 7.46, Found: C, 63.05; H, 7.6
Example 4
7-O-octanoyl kojic acid was synthesized in the same manner as in Example 1 using kojic acid and vinyl octanoate. The conversion rate from kojic acid to kojic acid ester was 43% and the yield was 27%. Melting point 76-78 ° C.
[0115]
¹H-NMR: δ9.25 (s, 1H, phenol), 8.07 (s, 1H, H6), 6.46 (s, 1H, H3), 4.96 (s, 2H, H7), 2.40 (t, J = 7.56Hz , 2H, -CH ₂CH₂(CH₂)_FourCH_Three), 1.55 (m, 2H, -CH₂CH ₂(CH₂)_FourCH_Three), 1.24 (m, 8H, -CH₂CH₂(CH ₂)_FourCH_Three), 0.86 (t, J = 6.75Hz, -CH_Three),¹³C-NMR: δ161.7 (C2), 112.5 (C3), 173.7 (C4), 146.1 (C5), 139.8 (C6), 61.1 (C7), 172.3 (C = O), 33.1, 31.1, 28.4, 24.4 , 22.0 (CH₂13.9 (CH_ThreeAnal. Calcd. For C₁₄H₁₆O₇ (296.27): C, 62.69; H, 7.46, Found: C, 63.05; H, 7.6
Example 5
7-O-decanoyl kojic acid was synthesized in the same manner as in Example 1 using kojic acid and vinyl decanoate. The conversion rate from kojic acid to kojic acid ester was 30% and the yield was 13%.
[0116]
Mp 84-86 ° C.¹H-NMR: δ9.25 (s, 1H, phenol), 8.07 (s, 1H, H6), 6.46 (s, 1H, H3), 4.96 (s, 2H, H7), 2.40 (t, J = 7.43Hz , 2H, -CH ₂CH₂(CH₂)₆CH_Three), 1.55 (m, 2H, -CH₂CH ₂(CH₂)_FourCH_Three), 1.24 (m, 8H, -CH₂CH₂(CH ₂)_FourCH_Three), 0.86 (t, J = 7.02Hz, -CH_Three),¹³C-NMR: δ161.6 (C2), 112.5 (C3), 173.6 (C4), 146.1 (C5), 139.8 (C6), 61.1 (C7), 172.3 (C = O), 33.1, 31.3, 28.9, 28.7 , 28.4 24.3, 22.1 (CH₂13.9 (CH_ThreeAnal. Calcd. For C₁₄H₁₆O₇ (296.27): C, 64.86; H, 8.11, Found: C, 65.28; H, 8.28
Example 6
In 203 ml of DMF solution containing 8.8 g of kojic acid and 44.9 g of hexanoic acidBacillus subtilisOrigin lipase 1g (manufactured by Roche) was added and stirred at 30 ° C. and 130 rpm for one week. The conversion rate was 15%.
[0117]
The enzyme reaction solution was filtered to remove enzyme powder, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove DMF. It was added to a column packed with 100 g of silica gel and eluted with chloroform: methanol (8: 1). The product was collected and concentrated to obtain 7-O-hexanoyl kojic acid crystals. The yield was 5%.
[0118]
In the same manner as in Example 6, various kojic acid esters were obtained by reacting kojic acid with various fatty acids. The results are shown in Table 2.
[0119]
[Table 2]
[0120]
Test example 1  <Evaluation of radical scavenging ability>
The radical scavenging ability of the kojic acid esters obtained in Examples 1, 3, 4, and 5 was measured. To 0.8 ml of 0.1 M Tris-HCl buffer at pH 7.4, add 0.2 ml of various concentrations of sample and 1 ml of 0.5 mM 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl ethanol solution, in the dark at room temperature for 20 minutes. Stir. The decrease in absorbance at 517 nm was measured, and the inhibitory activity was determined by the following formula.
[0121]
Inhibitory activity (%) = ((control) − (sample)) / ((control) − (100 mM Trolox)) × 100.
[0122]
The radical scavenging activity is (R)-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid (Trolox), which has a very strong radical scavenging activity. ,It was measured. The results are shown in FIG.
[0123]
Test example 2  <Evaluation of tyrosinase inhibitory activity>
All reaction solutions were dissolved in 0.1M phosphate buffer at pH 7.5. Add 0.749 M L-proline 40 (l, 0.037 M 1,2-dihydroxybenzene 40 (l, 1.41 ml of various kojic acid ester solutions obtained in Examples 1 and 3) to the absorbance cuvette and stir. Next, 350 (g / ml tyrosinase solution 10 (l) was added and stirred. The change in absorbance was measured at 525 nm for 10 seconds. The results are shown in FIG.
[0124]
【The invention's effect】
According to the present invention, by using a hydrolase, the 7-position hydroxyl group of kojic acid can be selectively or efficiently esterified. Moreover, the radical scavenging ability and the tyrosinase inhibitory activity were almost the same as those of kojic acid, despite the esterification of the hydroxyl group at the 7-position to increase the fat solubility.
[0125]
The kojic acid ester obtained in the present invention has functions of both kojic acid and ester, and can also be expected to have a surface-active effect. Therefore, functional materials used in cosmetics and medical fields such as skin whitening agents and protective agents. As widely applied.
[0126]
Furthermore, since the sugar ester has a broad antibacterial property against mold, bacteria, etc., the same antibacterial property can be expected for the kojic acid ester of the present invention.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a diagram showing an evaluation of radical scavenging ability performed in Test Example 1. FIG.
2 is a graph showing an evaluation of tyrosinase inhibitory activity performed in Test Example 2. FIG.

Claims

General formula (1)
[Wherein R ₁ represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
A compound represented by

Kojic acid and general formula (11)
CH ₂ = CH-OCO-R ₁ -COOCH = CH ₂ (11)
[Wherein R ₁ represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
The method of manufacturing the compound of Claim 1 characterized by making it react with the compound represented by these in presence of the protease derived from Bacillus subtilis.

Kojic acid and general formula (12)
CH ₂ = CH-OCO-R ₁ -COOR ₂ (12)
[Wherein R ₁ represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group, and R ₂ represents an alkyl group. ]
And a compound represented by the general formula (2), characterized by reacting in the presence of a protease derived from Bacillus subtilis
[ Wherein R ₁ represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group, and R ₂ represents an alkyl group. ]
The method to manufacture the compound represented by these.

Kojic acid and general formula (13)
CH ₂ = CH-OCO-R ₅ -C ₆ H ₅ (13)
[Wherein R ₅ represents a bond, a methylene group or an alkylene group. ]
And a compound represented by the general formula (3), which is reacted in the presence of a protease derived from Bacillus subtilis.
[ Wherein R ₅ represents a bond, a methylene group or an alkylene group. ]
The method to manufacture the compound represented by these.

Kojic acid and general formula (14)
CH ₂ = CH-OCO-R _1- [R ₃ -CH = CH-R ₄ ] _X -R ₅ -C ₆ H ₅ (14)
[Wherein R ₁ , R ₃ and R ₄ may be the same or different and each represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group; R ₅ represents a bond, a methylene group or an alkylene group; Is an integer from 1 to 10. ]
And a compound represented by the general formula (4), characterized by reacting in the presence of a protease derived from Bacillus subtilis
[Wherein R ₁ , R ₃ and R ₄ may be the same or different and each represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group; R ₅ represents a bond, a methylene group or an alkylene group; Is an integer from 1 to 10. ]
The method to manufacture the compound represented by these.

Kojic acid and general formula (15)
CH ₂ = CH-OCO-R ₁ -CH = CH ₂ (15)
[Wherein R ₁ represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
Wherein the compound represented by the formula (5) is reacted in the presence of a protease derived from Bacillus subtilis.
[ Wherein R ₁ represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
The method to manufacture the compound represented by these.

Kojic acid and general formula (16)
CH ₂ = CH-OCO-R ₁ -C (CH ₃ ) = CH ₂ (16)
[Wherein R ₁ represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
Wherein the compound represented by the formula (6) is reacted in the presence of a protease derived from Bacillus subtilis.
[Wherein R ₁ represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
The method to manufacture the compound represented by these.

Kojic acid and general formula (17)
CH ₂ = CH-OCO-R ₁ -C (CH ₃ ) ₃ (17)
[Wherein R ₁ represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
And a compound represented by the general formula (7), characterized by reacting in the presence of a protease derived from Bacillus subtilis
[Wherein R ₁ represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
The method to manufacture the compound represented by these.

Kojic acid and general formula (18)
CH ₂ = CH-OCO-R ₁ -COOH (18)
[Wherein R ₁ represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
Wherein the compound represented by the formula (8) is reacted in the presence of a protease derived from Bacillus subtilis.
[Wherein R ₁ represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
The method to manufacture the compound represented by these.

Kojic acid and general formula (19)
CH ₂ = CH-OCO-R ₁ -CH ₃ (19)
[Wherein R ₁ represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
And a compound represented by formula (9), wherein the compound is reacted in the presence of a protease derived from Bacillus subtilis.
[Wherein R ₁ represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group. ]
The method to manufacture the compound represented by these.

Kojic acid and general formula (20)
CH ₂ = CH-OCO-R _1- [R ₃ -CH = CH-R ₄ ] _X -R ₅ -CH ₃ (20)
[Wherein, R ₁ , R ₃ , R ₄ and R ₅ may be the same or different and each represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group, and X is an integer of 1 to 10. ]
And a compound represented by the formula (10), wherein the compound is reacted in the presence of a protease derived from Bacillus subtilis:
[Wherein, R ₁ , R ₃ , R ₄ and R ₅ may be the same or different and each represents a bond, a methylene group, an alkylene group or an arylene group, and X is an integer of 1 to 10. ]
The method to manufacture the compound represented by these.