JP4389101B2 - コウジ酸エステルおよびその合成方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なコウジ酸エステル及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
コウジ酸はチロシナーゼの阻害活性を持っており、化粧品などの分野において美白剤としてよく知られている（例えば、非特許文献1〜4等参照）。
【０００３】
コウジ酸自体を単品で使用することはほとんどなく、化粧品基材、添加剤として使用されることの方が多い。従って、コウジ酸を他の化合物と混合するために、水溶性や脂溶性を向上させることは重要な技術である。
【０００４】
例えば、コウジ酸の水溶性を向上させるために、グルコースとコウジ酸を使用したアミラーゼによるグルコシル化が報告されている（例えば、非特許文献5等参照）。
【０００５】
一方、コウジ酸の脂溶性を向上させるために、コウジ酸とオクチル酸のエステル化が化学触媒により行われている。その際、チロシナーゼの阻害活性が5位の炭素における水酸基にエステル化されたものよりも7位の炭素における水酸基にエステル化されたもののほうが高いことが報告されている。
【０００６】
しかしながら、7位にエステル化されたコウジ酸を合成する場合、化学触媒を使用すると7位の炭素における水酸基よりも5位の炭素における水酸基の方がエステル化されやすい（例えば、非特許文献6等参照）。
【０００７】
また、塩化亜鉛を触媒として、カルボン酸をコウジ酸の７位にエステル化する技術が知られているが、140℃の高温で反応させるため、不飽和脂肪酸など高温において不安定な脂肪酸には実用的ではない（例えば、特許文献1等参照）。
【０００８】
【特許文献１】
特開昭54-92632号公報
【０００９】
【非特許文献１】
リンジロウ サルノ、フミオ カトウ、トオル イケノ（Rinjiro Saruno, Fumio Kato, Toru Ikeno）, 「アグリカルチャル バイオロジカルケミストリー（Agric. Biol. Chem.）」, （日本）, 1979年, vol.43, No.6, p.1337-1338
【００１０】
【非特許文献２】
ジュアナ カバネス、ソレダット チャザラ、フランシスコ ガルシア−カルモナ（Juana Cabanes, Soledad Chazarra, Francisco Garcia-Carmona）, 「ジャーナル オブ ファーマシー アンド ファーマコロジー (J. Pharm. Pharmacol.)」, （イギリス）, 1994年 12月, vol.46, No12, p.982-985
【００１１】
【非特許文献３】
バルダ カーン、ピンチャス リンドナー、バルダ ザキン（Varda Kahn, Pinchas Lindner, Varda Zakin）, 「ジャーナル オブ フード バイオロジー（J. Food Biochem.）」, （アメリカ）, 1995年, vol.18, No.4, p.253-271
【００１２】
【非特許文献４】
バルダ カーン、バルダ ザキン（Varda Kahn, Varda Zakin）, 「ジャーナル オブ フード バイオロジー（J. Food Biochem）」, （アメリカ）, 1995年, vol.18, No.6, p.427-443
【００１３】
【非特許文献５】
タカヒサ ニシムラ、タカシ コメタニ、ヒロシ タキイ、ヨシノブテラダ、シゲタカ オカダ（Takahisa Nishimura, Takashi Kometani, Hiroshi Takii, Yoshinobu Terada, Shigetaka Okada）, 「ジャーナル オブ ファーメンテーション アンド バイオエンジニアリング（J. Ferm. Bioeng.）」, （日本）, 1994年, vol.78, No.1, p.37-41
【００１４】
【非特許文献６】
ヘルビ カッツ、カートリン ストレファー、ウラ ウォレンベルジャー、マーチン ジー ピーター（Helvi Kaatz, Katrin Streffer, Ulla Wollenberger, Martin G. Peter）, 「ザイシュリフト ファー ナツァーフォルシュング シーエー ジャーナル オブ バイオサイエンス（Zeitschrift fur naturforschung C-A J. Biosciences）」, （ドイツ）, 1999年1,2月, vol.54, No.1, p.70-74
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、酵素を用いることにより、より穏和な条件でコウジ酸の７位の炭素における水酸基が効率的にエステル化された化合物、及びその製造方法を提供することにある。
【００１６】
【問題を解決するための手段】
本発明者は、上記の目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を開発するに至った。即ち、本発明は、項1〜22に関する。
【００１７】
１．一般式（１）
【００１８】
【化１１】
【００１９】
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００２０】
２．一般式（２）
【００２１】
【化１２】
【００２２】
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、R2はアルキル基を示す。]で表される化合物。
【００２３】
３．一般式（３）
【００２４】
【化１３】
【００２５】
[式中、R5は結合、メチレン基又はアルキレン基を示す。]で表される化合物。
【００２６】
４．一般式（４）
【００２７】
【化１４】
【００２８】
[式中、R1、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、R5は結合、メチレン基又はアルキレン基を示し、Xは1〜10の整数を示す。]で表される化合物。
【００２９】
５．一般式（５）
【００３０】
【化１５】
【００３１】
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００３２】
６．一般式（６）
【００３３】
【化１６】
【００３４】
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００３５】
７．一般式（７）
【００３６】
【化１７】
【００３７】
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００３８】
８．一般式（８）
【００３９】
【化１８】
【００４０】
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００４１】
９．一般式（９）
【００４２】
【化１９】
【００４３】
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００４４】
１０．一般式（１０）
【００４５】
【化２０】
【００４６】
[式中、R1、R3、R4及びR5は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、Xは1〜10の整数を示す。]で表される化合物。
【００４７】
１１．コウジ酸と一般式（11）
A1-OCO-R1-COOCH=CH2 （11）
[式中、A1はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項1に記載の化合物を製造する方法。
【００４８】
１２．コウジ酸と一般式（12）
A2-OCO-R1-COOR2 （12）
[式中、A2はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基、R2はアルキル基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項2に記載の化合物を製造する方法。
【００４９】
１３．コウジ酸と一般式（13）
A3-OCO-R5-C6H5 （13）
[式中、A3はH又はビニル基、R5は結合、メチレン基又はアルキレン基を示す。]で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項3に記載の化合物を製造する方法。
【００５０】
１４．コウジ酸と一般式（14）
A4-OCO-R1-[R3-CH=CH-R4]X-R5-C6H5 （14）
[式中、A4はH又はビニル基、R1、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、R5は結合、メチレン基又はアルキレン基を示し、Xは1〜10の整数である。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項4に記載の化合物を製造する方法。
【００５１】
１５．コウジ酸と一般式（15）
A5-OCO-R1-CH=CH2 （15）
[式中、A5はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項5に記載の化合物を製造する方法。
【００５２】
１６．コウジ酸と一般式（16）
A6-OCO-R1-C(CH3)=CH2 （16）
[式中、A6はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項6に記載の化合物を製造する方法。
【００５３】
１７．コウジ酸と一般式（17）
A7-OCO-R1-C(CH3)3 （17）
[式中、A7はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項7に記載の化合物を製造する方法。
【００５４】
１８．コウジ酸と一般式（18）
A8-OCO-R1-COOH （18）
[式中、A8はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項8に記載の化合物を製造する方法。
【００５５】
１９．コウジ酸と一般式（19）
A9-OCO-R1-CH3 （19）
[式中、A9はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項9に記載の化合物を製造する方法。
【００５６】
２０．コウジ酸と一般式（20）
A10-OCO-R1-[R3-CH=CH-R4]X-R5-CH3 （20）
[式中、A10はH又はビニル基、R1、R3、R4及びR5は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、Xは1〜10の整数である。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項10に記載の化合物を製造する方法。
【００５７】
２１．上記項1〜5に記載の化合物の少なくとも１種を有効成分とするラジカル消去剤。
【００５８】
２２．上記項1〜5に記載の化合物の少なくとも１種を有効成分とするチロシナーゼ阻害剤。
【００５９】
【発明実施の形態】
一般式（１）の化合物
本発明の一般式（1）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（11）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００６０】
A1-OCO-R1-COOCH=CH2 （11）
式中、A1はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基が挙げられ、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００６１】
式（11）で表される化合物としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スペリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ノナンジカルボン酸、ドデカンジカルボン酸等の脂肪族ジカルボン酸、（オルト、メタ、パラ）フタル酸等のモノビニルエステル誘導体、及びジビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００６２】
一般式（２）の化合物
本発明の一般式（2）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（12）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００６３】
A2-OCO-R1-COOR2 （12）
式中、A2はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基が挙げられ、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００６４】
R2はアルキル基を示し、炭素数は1〜16、好ましくは2〜8である。具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキル基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキル基を挙げることができる。
【００６５】
上記式（12）で表される化合物としては、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スペリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ノナンジカルボン酸、ドデカンジカルボン酸等の脂肪族ジカルボン酸、（オルト、メタ、パラ）フタル酸等のモノアルキルエステル、及びそれらのモノビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００６６】
一般式（３）の化合物
本発明の一般式（3）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（13）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００６７】
A3-OCO-R5-C6H5 （13）
式中、A3はH又はビニル基、R5は結合、メチレン基又はアルキレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００６８】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基を挙げることができ、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００６９】
上記式（13）で表される化合物としては、ベンゾイル酸、及びそのビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００７０】
一般式（４）の化合物
本発明の一般式（4）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（14）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００７１】
A4-OCO-R1-[R3-CH=CH-R4]X-R5-C6H5 （14）
式中、A4はH又はビニル基、R1、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、R5は結合、メチレン基又はアルキレン基を示す。R1〜R5のアルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００７２】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基を例示でき、アリーレン基としてフェニレン基等を挙げることができる。Xは1〜10、好ましくは1〜5の整数である。
【００７３】
上記式（14）で表される化合物としては、例えば、ケイ皮酸、アロケイ皮酸、及びそれらのビニル誘導体等を挙げることができる。
【００７４】
一般式（５）の化合物
本発明の一般式（5）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（15）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００７５】
A5-OCO-R1-CH=CH2 （15）
式中、A5はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００７６】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基を例示でき、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００７７】
上記式（15）として表される化合物としては、アクリル酸、10−ウンデシレン酸、及びそれらのビニル誘導体等を挙げることができる。
【００７８】
一般式（６）の化合物
本発明の一般式（6）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（16）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００７９】
A6-OCO-R1-CH(CH3)=CH2 （16）
式中、A6はH又はビニル基、R1 は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００８０】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基が例示でき、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００８１】
上記式（16）で表される化合物としては、例えば、メタアクリル酸及びメタアクリル酸ビニル等を挙げることができる。
【００８２】
一般式（７）の化合物
本発明の一般式（7）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（17）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００８３】
A7-OCO-R1-C(CH3)3 （17）
式中、A7はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００８４】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基を例示でき、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００８５】
上記式（17）で表される化合物としては、ピバル酸及びそのビニル誘導体等を挙げることができる。
【００８６】
一般式（８）の化合物
本発明の一般式（8）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（18）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００８７】
A8-OCO-R1-COOH （18）
式中、A8はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００８８】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基が例示でき、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００８９】
上記一般式（18）で表される化合物としては、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スペリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ノナンジカルボン酸、ドデカンジカルボン酸等の脂肪族ジカルボン酸、（オルト、メタ、パラ）フタル酸、及びそれらのモノビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００９０】
一般式（９）の化合物
本発明の一般式（9）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（19）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００９１】
A9-OCO-R1-CH3 （19）
式中、A9はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数としては2〜22、好ましくは2〜8である。
【００９２】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基を挙げることができ、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００９３】
上記式（19）で表される化合物としては、例えば、酪酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、及びそれらのビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００９４】
一般式（１０）の化合物
本発明の一般式（10）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（20）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００９５】
A10-OCO-R1-[R3-CH=CH-R4]X-R5-CH3 （20）
式中、A10はH又はビニル基、R1、R3、R4及びR5は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基、アリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜22、好ましくは2〜8である。アリーレン基としてはフェニル基等が挙げられる。
【００９６】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基、フェニレン基のアリーレン基等を挙げることができる。Xは1〜10、好ましくは1〜5の整数である。
【００９７】
上記式（20）で表される化合物としては、例えば、ヘプテン酸、デセン酸、ミリストレイン酸、ペンタデセン酸、パルミトレイン酸、ヘキサデセン酸、ヘキサデカトリエン酸、ヘプタデセン酸、ヘプタデカジエン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、γ-リノレン酸、オクタデカテトラエン酸、イコセン酸、イコサジエン酸、イコサトリエン酸、イコサテトラエン酸、アラキドン酸、イコサペンタエン酸、ドコセン酸、ドコサジエン酸、ドコサテトラエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコセン酸及びそれらのビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００９８】
反応条件
本発明で用いる加水分解酵素としては、リパーゼ、プロテアーゼ、エステラーゼ等の従来公知のものが制限なく使用でき、例えば、Pseudomonas cepacia由来のリパーゼ、Candida anterctica由来のリパーゼ等のリパーゼの他、Bacillus s ubtilis由来のプロテアーゼやStreptomyces sp. 由来のプロテアーゼ等を挙げることができる。本発明では特にBacillus subtilis 由来のプロテアーゼを用いるのが好ましい。
【００９９】
前記の加水分解酵素を用いてコウジ酸エステルを製造する場合、反応温度は0〜100℃、好ましくは30〜50℃であり、反応時間は、1〜340時間、好ましくは24〜170時間である。
【０１００】
反応を行うための溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトン、ジオキサン等が挙げられる。これらは、単独又は2種類以上組み合わせて用いることもでき、原料となるビニルエステル自体を溶媒として使用することも可能である。
【０１０１】
反応溶媒中のコウジ酸の濃度は1〜40重量％、好ましくは1〜10重量％である。また、酵素の使用割合は、反応溶媒に対して、0.1〜20重量％、好ましくは0.1〜1重量％である。コウジ酸1モルに対して、ビニルエステルを0.5〜10モル、好ましくは、1〜5モル程度使用するのが好ましい。
【０１０２】
また、得られたコウジ酸エステルは、公知の方法で精製することができる。
【０１０３】
本発明のコウジ酸エステルの製造方法によれば、ビニル化合物等は、コウジ酸における7位の炭素の一級水酸基と効率良く反応することができる。
【０１０４】
本発明の化合物は、ラジカル消去能とチロシナーゼ阻害活性を有しており、化粧品基材、添加剤等として、化粧品やメディカル分野で用いられる機能性材料として使用できる。
【０１０５】
【実施例】
次に、本発明を実施例により更に詳細に説明する。
【０１０６】
実施例 1
コウジ酸8.8g、アジピン酸ジビニル44.9g、水10mlを含むDMF溶液193mlにBacillus subtilis 由来のプロテアーゼ1g（ナガセ社製）を添加し、30℃、130rpmにて一週間撹拌した。変換率は33%であった。
【０１０７】
酵素反応液をろ過して、酵素粉末を除去した後、反応液を減圧濃縮しDMFを除去した。シリカゲル100gを充填したカラムに添加し、クロロホルム：メタノール（8:1）で溶出し、生成物を集め、濃縮し、7-O-ビニルアジポイルコウジ酸の結晶を得た。収率は25%であった。
【０１０８】
融点83-85℃, 1H-NMR:δ8.09（s, 1H, H6） 7.25（m, 1H, -CH=CH2） 6.49（s, 1H, H3） 4.98（s, 2H, H7） 4.91（dd, J=14.31Hz, 1H, -CH=CH 2） 4.67（dd, J=6.21Hz, 1H, -CH=CH 2） 2.47（d, J=2.97Hz, 4H, -CH 2（CH2）2CH 2-） 1.61（s, 4H, -CH2（CH 2）2CH2-） 13C-NMR:δ161.8 （C2）, 112.7 （C3）, 173.9 （C4）, 146.3 （C5）, 140.0 （C6）, 61.4 （C7）, 170.4, 172.3（C=O）, 98.2, 141.4（C=C）, 23.6, 23.6, 32.9, 32.9（CH2）IR （KBr）: 1730cm-1（C=O）, 1650cm-1（vinyl）, Anal. Calcd for C14H16O7 （296.27）:C, 56.76; H, 5.44, Found: C, 56.53; H, 5.39 。
【０１０９】
実施例1と同様にして、コウジ酸に各種脂肪族カルボン酸ビニルを反応させて種々のコウジ酸エステルを得た。結果を表1に示す。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
実施例２
コウジ酸8.8g、アジピン酸ジビニル44.9gを含むDMF溶液203mlにCandida anterctica 由来のリパーゼ1g（ロッシュ社製）を添加し、30℃、130rpmにて一週間撹拌した。変換率は20％であった。
【０１１２】
酵素反応液をろ過して、酵素粉末を除去した後、反応液を減圧濃縮しDMFを除去した。シリカゲル100gを充填したカラムに添加し、クロロホルム：メタノール（8:1）で溶出し、生成物を集め、濃縮し、7-O-ビニルアジポイルコウジ酸の結晶を得た。収率は15%であった。
【０１１３】
実施例３
7-O-ヘキサノイルコウジ酸を、コウジ酸とビニルヘキサノエートを使用し、実施例1と同様の方法で合成した。コウジ酸からコウジ酸エステルへの変換率は51%収率は19%であった。
【０１１４】
融点66-68℃。1H-NMR:δ9.25 （s, 1H, phenol）, 8.07 （s, 1H, H6）, 6.46（s, 1H, H3）, 4.96 （s, 2H, H7）, 2.40 （t, J=7.56Hz, 2H, -CH 2CH2（CH2）4CH3）, 1.55 （m, 2H, -CH2CH 2（CH2）4CH3）, 1.24 （m, 8H, -CH2CH2（CH 2）4CH3）, 0.86 （t, J=6.75Hz, -CH3）, 13C-NMR:δ161.7 （C2）, 112.5 （C3）, 173.7 （C4）, 146.1 （C5）, 139.8 （C6）, 61.1 （C7）, 172.3 （C=O）, 33.1, 31.1, 28.4, 24.4, 22.0 （CH2） 13.9 （CH3） Anal. Calcd. for C14H16O7 （296.27）: C, 62.69; H, 7.46, Found: C, 63.05; H, 7.6
実施例４
7-O-オクタノイルコウジ酸を、コウジ酸とビニルオクタノエートを使用し、実施例1と同様の方法で合成した。コウジ酸からコウジ酸エステルへの変換率は43%収率は27%であった。融点76-78℃。
【０１１５】
1H-NMR:δ9.25 （s, 1H, phenol）, 8.07 （s, 1H, H6）, 6.46 （s, 1H, H3）, 4.96 （s, 2H, H7）, 2.40 （t, J=7.56Hz, 2H, -CH 2CH2（CH2）4CH3）, 1.55 （m, 2H, -CH2CH 2（CH2）4CH3）, 1.24 （m, 8H, -CH2CH2（CH 2）4CH3）, 0.86 （t, J=6.75Hz, -CH3）, 13C-NMR:δ161.7 （C2）, 112.5 （C3）, 173.7 （C4）, 146.1 （C5）, 139.8 （C6）, 61.1 （C7）, 172.3 （C=O）, 33.1, 31.1, 28.4, 24.4, 22.0 （CH2） 13.9 （CH3） Anal. Calcd. for C14H16O7 （296.27）: C, 62.69; H, 7.46, Found: C, 63.05; H, 7.6
実施例５
7-O-デカノイルコウジ酸を、コウジ酸とビニルデカノエートを使用し、実施例1と同様の方法で合成した。コウジ酸からコウジ酸エステルへの変換率は30%収率は13%であった。
【０１１６】
融点84-86℃。1H-NMR:δ9.25 （s, 1H, phenol）, 8.07 （s, 1H, H6）, 6.46（s, 1H, H3）, 4.96 （s, 2H, H7）, 2.40 （t, J=7.43Hz, 2H, -CH 2CH2（CH2）6CH3）, 1.55 （m, 2H, -CH2CH 2（CH2）4CH3）, 1.24 （m, 8H, -CH2CH2（CH 2）4CH3）, 0.86 （t, J=7.02Hz, -CH3）, 13C-NMR:δ161.6 （C2）, 112.5 （C3）, 173.6 （C4）, 146.1 （C5）, 139.8 （C6）, 61.1 （C7）, 172.3 （C=O）, 33.1, 31.3, 28.9, 28.7, 28.4 24.3, 22.1（CH2） 13.9 （CH3） Anal. Calcd. for C14H16O7 （296.27）: C, 64.86; H, 8.11, Found: C, 65.28; H, 8.28
実施例６
コウジ酸8.8g、ヘキサノイック酸44.9gを含むDMF溶液203mlに Bacillus subtilis由来のリパーゼ1g（ロッシュ社製）を添加し、30℃、130rpmにて一週間撹拌した。変換率は15%であった。
【０１１７】
酵素反応液をろ過して、酵素粉末を除去した後、反応液を減圧濃縮しDMFを除去した。シリカゲル100gを充填したカラムに添加し、クロロホルム：メタノール（8:1）で溶出し、生成物を集め、濃縮し、7-O-ヘキサノイルコウジ酸の結晶を得た。収率は5%であった。
【０１１８】
実施例6と同様にして、コウジ酸に各種脂肪酸を反応させることにより、各種コウジ酸エステルを得た。結果を表2に示す。
【０１１９】
【表２】
【０１２０】
試験例１ ＜ラジカル消去能力の評価＞
実施例1、3、4、5で得られたコウジ酸エステルのラジカル消去能力の測定を行った。pH7.4の0.1Mトリス塩酸緩衝液0.8mlに種々の濃度のサンプル0.2mlと0.5mMの1,1-ジフェニル-2-ピクリルヒドラジルエタノール溶液を1mlを加え、暗所、室温で20分撹拌した。517nmの吸光度の減少を測定し、以下の式で阻害活性を求めた。
【０１２１】
阻害活性（%）＝（（コントロール）−（サンプル））／（（コントロール）−（100mM Trolox））×100。
【０１２２】
ラジカル消去活性は非常に強力なラジカル消去活性を持つ（R）-（+）-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸 （Trolox）を標品として使用し、測定した。結果を図１に示す。
【０１２３】
試験例２ ＜チロシナーゼ阻害活性の評価＞
すべての反応溶液をpH7.5の0.1Mリン酸緩衝液に溶解させた。吸光度用キュベットに0.749MのL-プロリン40(l、0.037Mの1,2-ジヒドロキシベンゼン40(l、実施例1、3で得られた種々の濃度のコウジ酸エステル溶液1.41mlを加え、撹拌した。ついで、350(g/mlのチロシナーゼ溶液を10(l加え、撹拌した。吸光度の変化を10秒間525nmで測定した。結果を図２に示す。
【０１２４】
【発明の効果】
本発明によれば、加水分解酵素を用いることによって、コウジ酸の7位の水酸基を選択的又は効率良くエステル化することにができる。しかも、7位の水酸基をエステル化し、脂溶性を上昇させたにもかかわらず、ラジカル消去能力及びチロシナーゼ阻害活性は、はコウジ酸とほぼ同じであった。
【０１２５】
本発明で得られたコウジ酸エステルは、コウジ酸とエステルの両者の機能を持つとともに、さらに界面活性作用も期待できることから、皮膚の美白剤、保護剤など化粧品やメディカル分野で用いられる機能性材料として広く適用される。
【０１２６】
さらに、糖エステルにはカビ、細菌等に対して幅広い抗菌性があることから、本発明のコウジ酸エステルにも同様な抗菌性が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 試験例1で行われたラジカル消去能力の評価を示す図である。
【図２】 試験例2で行われたチロシナーゼ阻害活性の評価を示す図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なコウジ酸エステル及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
コウジ酸はチロシナーゼの阻害活性を持っており、化粧品などの分野において美白剤としてよく知られている（例えば、非特許文献1〜4等参照）。
【０００３】
コウジ酸自体を単品で使用することはほとんどなく、化粧品基材、添加剤として使用されることの方が多い。従って、コウジ酸を他の化合物と混合するために、水溶性や脂溶性を向上させることは重要な技術である。
【０００４】
例えば、コウジ酸の水溶性を向上させるために、グルコースとコウジ酸を使用したアミラーゼによるグルコシル化が報告されている（例えば、非特許文献5等参照）。
【０００５】
一方、コウジ酸の脂溶性を向上させるために、コウジ酸とオクチル酸のエステル化が化学触媒により行われている。その際、チロシナーゼの阻害活性が5位の炭素における水酸基にエステル化されたものよりも7位の炭素における水酸基にエステル化されたもののほうが高いことが報告されている。
【０００６】
しかしながら、7位にエステル化されたコウジ酸を合成する場合、化学触媒を使用すると7位の炭素における水酸基よりも5位の炭素における水酸基の方がエステル化されやすい（例えば、非特許文献6等参照）。
【０００７】
また、塩化亜鉛を触媒として、カルボン酸をコウジ酸の７位にエステル化する技術が知られているが、140℃の高温で反応させるため、不飽和脂肪酸など高温において不安定な脂肪酸には実用的ではない（例えば、特許文献1等参照）。
【０００８】
【特許文献１】
特開昭54-92632号公報
【０００９】
【非特許文献１】
リンジロウ サルノ、フミオ カトウ、トオル イケノ（Rinjiro Saruno, Fumio Kato, Toru Ikeno）, 「アグリカルチャル バイオロジカルケミストリー（Agric. Biol. Chem.）」, （日本）, 1979年, vol.43, No.6, p.1337-1338
【００１０】
【非特許文献２】
ジュアナ カバネス、ソレダット チャザラ、フランシスコ ガルシア−カルモナ（Juana Cabanes, Soledad Chazarra, Francisco Garcia-Carmona）, 「ジャーナル オブ ファーマシー アンド ファーマコロジー (J. Pharm. Pharmacol.)」, （イギリス）, 1994年 12月, vol.46, No12, p.982-985
【００１１】
【非特許文献３】
バルダ カーン、ピンチャス リンドナー、バルダ ザキン（Varda Kahn, Pinchas Lindner, Varda Zakin）, 「ジャーナル オブ フード バイオロジー（J. Food Biochem.）」, （アメリカ）, 1995年, vol.18, No.4, p.253-271
【００１２】
【非特許文献４】
バルダ カーン、バルダ ザキン（Varda Kahn, Varda Zakin）, 「ジャーナル オブ フード バイオロジー（J. Food Biochem）」, （アメリカ）, 1995年, vol.18, No.6, p.427-443
【００１３】
【非特許文献５】
タカヒサ ニシムラ、タカシ コメタニ、ヒロシ タキイ、ヨシノブテラダ、シゲタカ オカダ（Takahisa Nishimura, Takashi Kometani, Hiroshi Takii, Yoshinobu Terada, Shigetaka Okada）, 「ジャーナル オブ ファーメンテーション アンド バイオエンジニアリング（J. Ferm. Bioeng.）」, （日本）, 1994年, vol.78, No.1, p.37-41
【００１４】
【非特許文献６】
ヘルビ カッツ、カートリン ストレファー、ウラ ウォレンベルジャー、マーチン ジー ピーター（Helvi Kaatz, Katrin Streffer, Ulla Wollenberger, Martin G. Peter）, 「ザイシュリフト ファー ナツァーフォルシュング シーエー ジャーナル オブ バイオサイエンス（Zeitschrift fur naturforschung C-A J. Biosciences）」, （ドイツ）, 1999年1,2月, vol.54, No.1, p.70-74
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、酵素を用いることにより、より穏和な条件でコウジ酸の７位の炭素における水酸基が効率的にエステル化された化合物、及びその製造方法を提供することにある。
【００１６】
【問題を解決するための手段】
本発明者は、上記の目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を開発するに至った。即ち、本発明は、項1〜22に関する。
【００１７】
１．一般式（１）
【００１８】
【化１１】
【００１９】
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００２０】
２．一般式（２）
【００２１】
【化１２】
【００２２】
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、R2はアルキル基を示す。]で表される化合物。
【００２３】
３．一般式（３）
【００２４】
【化１３】
【００２５】
[式中、R5は結合、メチレン基又はアルキレン基を示す。]で表される化合物。
【００２６】
４．一般式（４）
【００２７】
【化１４】
【００２８】
[式中、R1、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、R5は結合、メチレン基又はアルキレン基を示し、Xは1〜10の整数を示す。]で表される化合物。
【００２９】
５．一般式（５）
【００３０】
【化１５】
【００３１】
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００３２】
６．一般式（６）
【００３３】
【化１６】
【００３４】
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００３５】
７．一般式（７）
【００３６】
【化１７】
【００３７】
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００３８】
８．一般式（８）
【００３９】
【化１８】
【００４０】
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００４１】
９．一般式（９）
【００４２】
【化１９】
【００４３】
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]で表される化合物。
【００４４】
１０．一般式（１０）
【００４５】
【化２０】
【００４６】
[式中、R1、R3、R4及びR5は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、Xは1〜10の整数を示す。]で表される化合物。
【００４７】
１１．コウジ酸と一般式（11）
A1-OCO-R1-COOCH=CH2 （11）
[式中、A1はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項1に記載の化合物を製造する方法。
【００４８】
１２．コウジ酸と一般式（12）
A2-OCO-R1-COOR2 （12）
[式中、A2はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基、R2はアルキル基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項2に記載の化合物を製造する方法。
【００４９】
１３．コウジ酸と一般式（13）
A3-OCO-R5-C6H5 （13）
[式中、A3はH又はビニル基、R5は結合、メチレン基又はアルキレン基を示す。]で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項3に記載の化合物を製造する方法。
【００５０】
１４．コウジ酸と一般式（14）
A4-OCO-R1-[R3-CH=CH-R4]X-R5-C6H5 （14）
[式中、A4はH又はビニル基、R1、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、R5は結合、メチレン基又はアルキレン基を示し、Xは1〜10の整数である。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項4に記載の化合物を製造する方法。
【００５１】
１５．コウジ酸と一般式（15）
A5-OCO-R1-CH=CH2 （15）
[式中、A5はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項5に記載の化合物を製造する方法。
【００５２】
１６．コウジ酸と一般式（16）
A6-OCO-R1-C(CH3)=CH2 （16）
[式中、A6はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項6に記載の化合物を製造する方法。
【００５３】
１７．コウジ酸と一般式（17）
A7-OCO-R1-C(CH3)3 （17）
[式中、A7はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項7に記載の化合物を製造する方法。
【００５４】
１８．コウジ酸と一般式（18）
A8-OCO-R1-COOH （18）
[式中、A8はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項8に記載の化合物を製造する方法。
【００５５】
１９．コウジ酸と一般式（19）
A9-OCO-R1-CH3 （19）
[式中、A9はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項9に記載の化合物を製造する方法。
【００５６】
２０．コウジ酸と一般式（20）
A10-OCO-R1-[R3-CH=CH-R4]X-R5-CH3 （20）
[式中、A10はH又はビニル基、R1、R3、R4及びR5は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、Xは1〜10の整数である。]
で表される化合物とを加水分解酵素の存在下で反応させることを特徴とする、上記項10に記載の化合物を製造する方法。
【００５７】
２１．上記項1〜5に記載の化合物の少なくとも１種を有効成分とするラジカル消去剤。
【００５８】
２２．上記項1〜5に記載の化合物の少なくとも１種を有効成分とするチロシナーゼ阻害剤。
【００５９】
【発明実施の形態】
一般式（１）の化合物
本発明の一般式（1）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（11）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００６０】
A1-OCO-R1-COOCH=CH2 （11）
式中、A1はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基が挙げられ、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００６１】
式（11）で表される化合物としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スペリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ノナンジカルボン酸、ドデカンジカルボン酸等の脂肪族ジカルボン酸、（オルト、メタ、パラ）フタル酸等のモノビニルエステル誘導体、及びジビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００６２】
一般式（２）の化合物
本発明の一般式（2）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（12）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００６３】
A2-OCO-R1-COOR2 （12）
式中、A2はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基が挙げられ、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００６４】
R2はアルキル基を示し、炭素数は1〜16、好ましくは2〜8である。具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキル基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキル基を挙げることができる。
【００６５】
上記式（12）で表される化合物としては、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スペリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ノナンジカルボン酸、ドデカンジカルボン酸等の脂肪族ジカルボン酸、（オルト、メタ、パラ）フタル酸等のモノアルキルエステル、及びそれらのモノビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００６６】
一般式（３）の化合物
本発明の一般式（3）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（13）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００６７】
A3-OCO-R5-C6H5 （13）
式中、A3はH又はビニル基、R5は結合、メチレン基又はアルキレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００６８】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基を挙げることができ、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００６９】
上記式（13）で表される化合物としては、ベンゾイル酸、及びそのビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００７０】
一般式（４）の化合物
本発明の一般式（4）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（14）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００７１】
A4-OCO-R1-[R3-CH=CH-R4]X-R5-C6H5 （14）
式中、A4はH又はビニル基、R1、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、R5は結合、メチレン基又はアルキレン基を示す。R1〜R5のアルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００７２】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基を例示でき、アリーレン基としてフェニレン基等を挙げることができる。Xは1〜10、好ましくは1〜5の整数である。
【００７３】
上記式（14）で表される化合物としては、例えば、ケイ皮酸、アロケイ皮酸、及びそれらのビニル誘導体等を挙げることができる。
【００７４】
一般式（５）の化合物
本発明の一般式（5）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（15）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００７５】
A5-OCO-R1-CH=CH2 （15）
式中、A5はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００７６】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基を例示でき、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００７７】
上記式（15）として表される化合物としては、アクリル酸、10−ウンデシレン酸、及びそれらのビニル誘導体等を挙げることができる。
【００７８】
一般式（６）の化合物
本発明の一般式（6）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（16）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００７９】
A6-OCO-R1-CH(CH3)=CH2 （16）
式中、A6はH又はビニル基、R1 は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００８０】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基が例示でき、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００８１】
上記式（16）で表される化合物としては、例えば、メタアクリル酸及びメタアクリル酸ビニル等を挙げることができる。
【００８２】
一般式（７）の化合物
本発明の一般式（7）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（17）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００８３】
A7-OCO-R1-C(CH3)3 （17）
式中、A7はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００８４】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基を例示でき、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００８５】
上記式（17）で表される化合物としては、ピバル酸及びそのビニル誘導体等を挙げることができる。
【００８６】
一般式（８）の化合物
本発明の一般式（8）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（18）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００８７】
A8-OCO-R1-COOH （18）
式中、A8はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜16、好ましくは2〜8である。
【００８８】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基が例示でき、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００８９】
上記一般式（18）で表される化合物としては、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スペリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ノナンジカルボン酸、ドデカンジカルボン酸等の脂肪族ジカルボン酸、（オルト、メタ、パラ）フタル酸、及びそれらのモノビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００９０】
一般式（９）の化合物
本発明の一般式（9）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（19）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００９１】
A9-OCO-R1-CH3 （19）
式中、A9はH又はビニル基、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数としては2〜22、好ましくは2〜8である。
【００９２】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基を挙げることができ、アリーレン基としてはフェニレン基等を挙げることができる。
【００９３】
上記式（19）で表される化合物としては、例えば、酪酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、及びそれらのビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００９４】
一般式（１０）の化合物
本発明の一般式（10）で表されるコウジ酸エステルは、加水分解酵素の存在下、コウジ酸に下記一般式（20）で表される化合物を反応させることによって合成することができる。
【００９５】
A10-OCO-R1-[R3-CH=CH-R4]X-R5-CH3 （20）
式中、A10はH又はビニル基、R1、R3、R4及びR5は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基、アリーレン基を示す。アルキレン基の炭素数は2〜22、好ましくは2〜8である。アリーレン基としてはフェニル基等が挙げられる。
【００９６】
具体的には、メチレン、エチレン、（トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナ、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカ）メチレン等の直鎖のアルキレン基、エチルエチレン、プロピレン等の分岐鎖を有するアルキレン基、フェニレン基のアリーレン基等を挙げることができる。Xは1〜10、好ましくは1〜5の整数である。
【００９７】
上記式（20）で表される化合物としては、例えば、ヘプテン酸、デセン酸、ミリストレイン酸、ペンタデセン酸、パルミトレイン酸、ヘキサデセン酸、ヘキサデカトリエン酸、ヘプタデセン酸、ヘプタデカジエン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、γ-リノレン酸、オクタデカテトラエン酸、イコセン酸、イコサジエン酸、イコサトリエン酸、イコサテトラエン酸、アラキドン酸、イコサペンタエン酸、ドコセン酸、ドコサジエン酸、ドコサテトラエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコセン酸及びそれらのビニルエステル誘導体等を挙げることができる。
【００９８】
反応条件
本発明で用いる加水分解酵素としては、リパーゼ、プロテアーゼ、エステラーゼ等の従来公知のものが制限なく使用でき、例えば、Pseudomonas cepacia由来のリパーゼ、Candida anterctica由来のリパーゼ等のリパーゼの他、Bacillus s ubtilis由来のプロテアーゼやStreptomyces sp. 由来のプロテアーゼ等を挙げることができる。本発明では特にBacillus subtilis 由来のプロテアーゼを用いるのが好ましい。
【００９９】
前記の加水分解酵素を用いてコウジ酸エステルを製造する場合、反応温度は0〜100℃、好ましくは30〜50℃であり、反応時間は、1〜340時間、好ましくは24〜170時間である。
【０１００】
反応を行うための溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトン、ジオキサン等が挙げられる。これらは、単独又は2種類以上組み合わせて用いることもでき、原料となるビニルエステル自体を溶媒として使用することも可能である。
【０１０１】
反応溶媒中のコウジ酸の濃度は1〜40重量％、好ましくは1〜10重量％である。また、酵素の使用割合は、反応溶媒に対して、0.1〜20重量％、好ましくは0.1〜1重量％である。コウジ酸1モルに対して、ビニルエステルを0.5〜10モル、好ましくは、1〜5モル程度使用するのが好ましい。
【０１０２】
また、得られたコウジ酸エステルは、公知の方法で精製することができる。
【０１０３】
本発明のコウジ酸エステルの製造方法によれば、ビニル化合物等は、コウジ酸における7位の炭素の一級水酸基と効率良く反応することができる。
【０１０４】
本発明の化合物は、ラジカル消去能とチロシナーゼ阻害活性を有しており、化粧品基材、添加剤等として、化粧品やメディカル分野で用いられる機能性材料として使用できる。
【０１０５】
【実施例】
次に、本発明を実施例により更に詳細に説明する。
【０１０６】
実施例 1
コウジ酸8.8g、アジピン酸ジビニル44.9g、水10mlを含むDMF溶液193mlにBacillus subtilis 由来のプロテアーゼ1g（ナガセ社製）を添加し、30℃、130rpmにて一週間撹拌した。変換率は33%であった。
【０１０７】
酵素反応液をろ過して、酵素粉末を除去した後、反応液を減圧濃縮しDMFを除去した。シリカゲル100gを充填したカラムに添加し、クロロホルム：メタノール（8:1）で溶出し、生成物を集め、濃縮し、7-O-ビニルアジポイルコウジ酸の結晶を得た。収率は25%であった。
【０１０８】
融点83-85℃, 1H-NMR:δ8.09（s, 1H, H6） 7.25（m, 1H, -CH=CH2） 6.49（s, 1H, H3） 4.98（s, 2H, H7） 4.91（dd, J=14.31Hz, 1H, -CH=CH 2） 4.67（dd, J=6.21Hz, 1H, -CH=CH 2） 2.47（d, J=2.97Hz, 4H, -CH 2（CH2）2CH 2-） 1.61（s, 4H, -CH2（CH 2）2CH2-） 13C-NMR:δ161.8 （C2）, 112.7 （C3）, 173.9 （C4）, 146.3 （C5）, 140.0 （C6）, 61.4 （C7）, 170.4, 172.3（C=O）, 98.2, 141.4（C=C）, 23.6, 23.6, 32.9, 32.9（CH2）IR （KBr）: 1730cm-1（C=O）, 1650cm-1（vinyl）, Anal. Calcd for C14H16O7 （296.27）:C, 56.76; H, 5.44, Found: C, 56.53; H, 5.39 。
【０１０９】
実施例1と同様にして、コウジ酸に各種脂肪族カルボン酸ビニルを反応させて種々のコウジ酸エステルを得た。結果を表1に示す。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
実施例２
コウジ酸8.8g、アジピン酸ジビニル44.9gを含むDMF溶液203mlにCandida anterctica 由来のリパーゼ1g（ロッシュ社製）を添加し、30℃、130rpmにて一週間撹拌した。変換率は20％であった。
【０１１２】
酵素反応液をろ過して、酵素粉末を除去した後、反応液を減圧濃縮しDMFを除去した。シリカゲル100gを充填したカラムに添加し、クロロホルム：メタノール（8:1）で溶出し、生成物を集め、濃縮し、7-O-ビニルアジポイルコウジ酸の結晶を得た。収率は15%であった。
【０１１３】
実施例３
7-O-ヘキサノイルコウジ酸を、コウジ酸とビニルヘキサノエートを使用し、実施例1と同様の方法で合成した。コウジ酸からコウジ酸エステルへの変換率は51%収率は19%であった。
【０１１４】
融点66-68℃。1H-NMR:δ9.25 （s, 1H, phenol）, 8.07 （s, 1H, H6）, 6.46（s, 1H, H3）, 4.96 （s, 2H, H7）, 2.40 （t, J=7.56Hz, 2H, -CH 2CH2（CH2）4CH3）, 1.55 （m, 2H, -CH2CH 2（CH2）4CH3）, 1.24 （m, 8H, -CH2CH2（CH 2）4CH3）, 0.86 （t, J=6.75Hz, -CH3）, 13C-NMR:δ161.7 （C2）, 112.5 （C3）, 173.7 （C4）, 146.1 （C5）, 139.8 （C6）, 61.1 （C7）, 172.3 （C=O）, 33.1, 31.1, 28.4, 24.4, 22.0 （CH2） 13.9 （CH3） Anal. Calcd. for C14H16O7 （296.27）: C, 62.69; H, 7.46, Found: C, 63.05; H, 7.6
実施例４
7-O-オクタノイルコウジ酸を、コウジ酸とビニルオクタノエートを使用し、実施例1と同様の方法で合成した。コウジ酸からコウジ酸エステルへの変換率は43%収率は27%であった。融点76-78℃。
【０１１５】
1H-NMR:δ9.25 （s, 1H, phenol）, 8.07 （s, 1H, H6）, 6.46 （s, 1H, H3）, 4.96 （s, 2H, H7）, 2.40 （t, J=7.56Hz, 2H, -CH 2CH2（CH2）4CH3）, 1.55 （m, 2H, -CH2CH 2（CH2）4CH3）, 1.24 （m, 8H, -CH2CH2（CH 2）4CH3）, 0.86 （t, J=6.75Hz, -CH3）, 13C-NMR:δ161.7 （C2）, 112.5 （C3）, 173.7 （C4）, 146.1 （C5）, 139.8 （C6）, 61.1 （C7）, 172.3 （C=O）, 33.1, 31.1, 28.4, 24.4, 22.0 （CH2） 13.9 （CH3） Anal. Calcd. for C14H16O7 （296.27）: C, 62.69; H, 7.46, Found: C, 63.05; H, 7.6
実施例５
7-O-デカノイルコウジ酸を、コウジ酸とビニルデカノエートを使用し、実施例1と同様の方法で合成した。コウジ酸からコウジ酸エステルへの変換率は30%収率は13%であった。
【０１１６】
融点84-86℃。1H-NMR:δ9.25 （s, 1H, phenol）, 8.07 （s, 1H, H6）, 6.46（s, 1H, H3）, 4.96 （s, 2H, H7）, 2.40 （t, J=7.43Hz, 2H, -CH 2CH2（CH2）6CH3）, 1.55 （m, 2H, -CH2CH 2（CH2）4CH3）, 1.24 （m, 8H, -CH2CH2（CH 2）4CH3）, 0.86 （t, J=7.02Hz, -CH3）, 13C-NMR:δ161.6 （C2）, 112.5 （C3）, 173.6 （C4）, 146.1 （C5）, 139.8 （C6）, 61.1 （C7）, 172.3 （C=O）, 33.1, 31.3, 28.9, 28.7, 28.4 24.3, 22.1（CH2） 13.9 （CH3） Anal. Calcd. for C14H16O7 （296.27）: C, 64.86; H, 8.11, Found: C, 65.28; H, 8.28
実施例６
コウジ酸8.8g、ヘキサノイック酸44.9gを含むDMF溶液203mlに Bacillus subtilis由来のリパーゼ1g（ロッシュ社製）を添加し、30℃、130rpmにて一週間撹拌した。変換率は15%であった。
【０１１７】
酵素反応液をろ過して、酵素粉末を除去した後、反応液を減圧濃縮しDMFを除去した。シリカゲル100gを充填したカラムに添加し、クロロホルム：メタノール（8:1）で溶出し、生成物を集め、濃縮し、7-O-ヘキサノイルコウジ酸の結晶を得た。収率は5%であった。
【０１１８】
実施例6と同様にして、コウジ酸に各種脂肪酸を反応させることにより、各種コウジ酸エステルを得た。結果を表2に示す。
【０１１９】
【表２】
【０１２０】
試験例１ ＜ラジカル消去能力の評価＞
実施例1、3、4、5で得られたコウジ酸エステルのラジカル消去能力の測定を行った。pH7.4の0.1Mトリス塩酸緩衝液0.8mlに種々の濃度のサンプル0.2mlと0.5mMの1,1-ジフェニル-2-ピクリルヒドラジルエタノール溶液を1mlを加え、暗所、室温で20分撹拌した。517nmの吸光度の減少を測定し、以下の式で阻害活性を求めた。
【０１２１】
阻害活性（%）＝（（コントロール）−（サンプル））／（（コントロール）−（100mM Trolox））×100。
【０１２２】
ラジカル消去活性は非常に強力なラジカル消去活性を持つ（R）-（+）-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸 （Trolox）を標品として使用し、測定した。結果を図１に示す。
【０１２３】
試験例２ ＜チロシナーゼ阻害活性の評価＞
すべての反応溶液をpH7.5の0.1Mリン酸緩衝液に溶解させた。吸光度用キュベットに0.749MのL-プロリン40(l、0.037Mの1,2-ジヒドロキシベンゼン40(l、実施例1、3で得られた種々の濃度のコウジ酸エステル溶液1.41mlを加え、撹拌した。ついで、350(g/mlのチロシナーゼ溶液を10(l加え、撹拌した。吸光度の変化を10秒間525nmで測定した。結果を図２に示す。
【０１２４】
【発明の効果】
本発明によれば、加水分解酵素を用いることによって、コウジ酸の7位の水酸基を選択的又は効率良くエステル化することにができる。しかも、7位の水酸基をエステル化し、脂溶性を上昇させたにもかかわらず、ラジカル消去能力及びチロシナーゼ阻害活性は、はコウジ酸とほぼ同じであった。
【０１２５】
本発明で得られたコウジ酸エステルは、コウジ酸とエステルの両者の機能を持つとともに、さらに界面活性作用も期待できることから、皮膚の美白剤、保護剤など化粧品やメディカル分野で用いられる機能性材料として広く適用される。
【０１２６】
さらに、糖エステルにはカビ、細菌等に対して幅広い抗菌性があることから、本発明のコウジ酸エステルにも同様な抗菌性が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 試験例1で行われたラジカル消去能力の評価を示す図である。
【図２】 試験例2で行われたチロシナーゼ阻害活性の評価を示す図である。
Claims (11)
- 一般式（１）
で表される化合物。 - コウジ酸と一般式（11）
CH2=CH-OCO-R1-COOCH=CH2 （11）
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを、Bacillus subtilis由来のプロテアーゼの存在下で反応させることを特徴とする、請求項１に記載の化合物を製造する方法。 - コウジ酸と一般式（12）
CH2=CH-OCO-R1-COOR2 （12）
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基、R2はアルキル基を示す。]
で表される化合物とをBacillus subtilis由来のプロテアーゼの存在下で反応させることを特徴とする、一般式（２）
で表される化合物を製造する方法。 - コウジ酸と一般式（13）
CH2=CH-OCO-R5-C6H5 （13）
[式中、R5は結合、メチレン基又はアルキレン基を示す。]
で表される化合物とをBacillus subtilis由来のプロテアーゼの存在下で反応させることを特徴とする、一般式（３）
で表される化合物を製造する方法。 - コウジ酸と一般式（14）
CH2=CH-OCO-R1-[R3-CH=CH-R4]X-R5-C6H5 （14）
[式中、R1、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、R5は結合、メチレン基又はアルキレン基を示し、Xは1〜10の整数である。]
で表される化合物とをBacillus subtilis由来のプロテアーゼの存在下で反応させることを特徴とする、一般式（４）
で表される化合物を製造する方法。 - コウジ酸と一般式（15）
CH2=CH-OCO-R1-CH=CH2 （15）
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とをBacillus subtilis由来のプロテアーゼの存在下で反応させることを特徴とする、一般式（５）
で表される化合物を製造する方法。 - コウジ酸と一般式（16）
CH2=CH-OCO-R1-C(CH3)=CH2 （16）
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とをBacillus subtilis由来のプロテアーゼの存在下で反応させることを特徴とする、一般式（６）
で表される化合物を製造する方法。 - コウジ酸と一般式（17）
CH2=CH-OCO-R1-C(CH3)3 （17）
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とをBacillus subtilis由来のプロテアーゼの存在下で反応させることを特徴とする、一般式（７）
で表される化合物を製造する方法。 - コウジ酸と一般式（18）
CH2=CH-OCO-R1-COOH （18）
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とをBacillus subtilis由来のプロテアーゼの存在下で反応させることを特徴とする、一般式（８）
で表される化合物を製造する方法。 - コウジ酸と一般式（19）
CH2=CH-OCO-R1-CH3 （19）
[式中、R1は結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示す。]
で表される化合物とを、Bacillus subtilis由来のプロテアーゼの存在下で反応させることを特徴とする、 一般式（９）
で表される化合物を製造する方法。 - コウジ酸と一般式（20）
CH2=CH-OCO-R1-[R3-CH=CH-R4]X-R5-CH3 （20）
[式中、R1、R3、R4及びR5は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、結合、メチレン基、アルキレン基又はアリーレン基を示し、Xは1〜10の整数である。]
で表される化合物とをBacillus subtilis由来のプロテアーゼの存在下で反応させることを特徴とする、一般式（１０）
で表される化合物を製造する方法。
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