JP4779382B2 - 点眼剤用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、プラノプロフェン及びフマル酸ケトチフェンを配合する点眼剤およびその製造方法に関する。

プラノプロフェン（化学名：α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−酢酸）は、炎症の原因物質プロスタグランジンの生成を抑制し、かゆみ、充血などの症状を緩和し、外眼部及び前眼部の炎症性疾患(眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症)の治療のため、点眼剤として臨床的に広く用いられている。プラノプロフェンは、分子内にカルボキシル基を持つアリールカルボン酸であり、カルボキシル基の解離の程度により、水への溶解性が大幅に変化する。カルボキシル基が解離しやすいｐＨが７．１以上では、溶解性が非常に高いが、酸性領域では溶解しないことが報告されている（非特許文献１）。通常、プラノプロフェンは、ｐＨ７〜８で点眼剤として使用されている。

フマル酸ケトチフェンは、アレルギー反応の際、ヒスタミンなどの遊離抑制作用・直接拮抗作用を有し、ロイコトリエンの産生と遊離抑制・拮抗作用を有しており、また、好中球・好酸球などの炎症細胞の遊走・浸潤抑制作用、活性酸素産生抑制作用を示すことが知られ、アレルギー症状の予防・改善のため、点眼剤や点鼻剤等として臨床的に広く用いられている。フマル酸ケトチフェンは、ｐＨ６以上で経時的に分解するため、通常はｐＨ６以下で点眼剤として使用されている。

特許文献１にプラノプロフェンとメディエーター遊離抑制剤を配合する点眼剤の開示があり、メディエーター遊離抑制剤の例としてケトチフェンが挙げられている。しかしながら、特許文献１には、プラノプロフェンとケトチフェンを実際に配合した点眼剤は記載されていない。

プラノプロフェンが溶解されるｐＨ領域とフマル酸ケトチフェンが安定に保持されるｐＨ領域は異なるため、プラノプロフェンとケトチフェンを同時に配合することが困難であり、プラノプロフェンとケトチフェンを配合した点眼剤は上市されていない。

医薬品研究、７巻２号、２００〜２１０頁、１９７６年 特開2002−193805号公報

本発明は、プラノプロフェンが溶解され、沈殿や白濁が生じず、更にフマル酸ケトチフェンが経時的に安定に保持された、プラノプロフェンとフマル酸ケトチフェンを配合したアレルギー症状の予防や改善のために有用な点眼剤を提供することである。

本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究した結果、ｐＨ６．８以上でプラノプロフェンを溶解した後、その溶液にフマル酸ケトチフェンを加えた後、ｐＨを５以上６．５以下に調整することにより、意外にも、通常はプラノプロフェンが沈殿し溶液が白濁してしまうｐＨ６．５以下でもプラノプロフェンが溶解しており、更にフマル酸ケトチフェンが経時的に安定に保持できるプラノプロフェンとフマル酸ケトチフェンを配合した点眼剤を得ることができることを見出し、本発明を完成した。

本発明により、プラノプロフェンが溶解され、沈殿や白濁が生じず、更にフマル酸ケトチフェンが経時的に安定に保持できるプラノプロフェンとフマル酸ケトチフェンを配合したアレルギー症状の予防や改善のために有用な点眼剤を提供することができる。

本発明は、ａ）プラノプロフェン（ｂ）フマル酸ケトチフェンを配合し、かつｐＨが５以上６．５以下である点眼剤用組成物である。

また本発明の他の形態は、（ａ）プラノプロフェンを組成物全量に対して0.005w/v%〜2.0w/v%、（ｂ）フマル酸ケトチフェンをプラノプロフェン１重量部に対して0.3〜15重量部配合し、かつｐＨが５以上６．５以下である点眼剤用組成物である。

また、本発明の他の形態は、下記の工程
（ａ）プラノプロフェンをｐＨ調整剤でｐＨ６．８以上に調整して溶解する工程、
（ｂ）フマル酸ケトチフェン又はその水溶液をプラノプロフェン溶液に加える工程、
（ｃ）更に得られた水溶液をｐＨ調整剤を用いて、ｐＨを５以上６．５以下に調整する工程、
により、製造されるプラノプロフェンとフマル酸ケトチフェンを配合した点眼剤である。

さらに本発明の他の形態は、下記の工程
（ａ）プラノプロフェンをｐＨ調整剤でｐＨ６．８以上に調整した水に溶解する工程、
（ｂ）フマル酸ケトチフェン又はその水溶液をプラノプロフェン水溶液に加える工程、
（ｃ）次いで得られた水溶液をｐＨ調整剤を用いて、ｐＨを５以上６．５以下に調整する工程、
によるプラノプロフェンとフマル酸ケトチフェンを配合した点眼剤の製造方法である。

本発明で、プラノプロフェンの配合量は、組成物全量に対して0.005w/v%〜2.0w/v%であり、好ましくは、0.05w/v%〜0.1w/v%である。

フマル酸ケトチフェンの配合量は、プラノプロフェン１重量部に対して、0.3〜15重量部であり、好ましくは0.7〜5重量部である。

本発明の点眼剤は、ｐＨ５以上６．５以下であるが、好ましくはｐＨ５以上６以下である。ｐＨ５未満であると点眼時に目に刺激が生じ、またプラノプロフェンが沈殿する。ｐＨ６．５を超えるとフマル酸ケトチフェンが経時的に分解される。

ｐＨ調整剤は、無機性又は有機性のどちらでも良く、例えば、ホウ酸、リン酸、クエン酸とそれらの塩や塩酸、水酸化ナトリウムなどである。

本発明の点眼剤には、プラノプロフェンやフマル酸ケトチフェンの安定性に影響を与えない範囲で、必要に応じて、医薬上許容される他の成分を配合することができ、例えば、イプシロンアミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム等の抗炎症薬、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン薬、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸ナファゾリン等の血管収縮薬、塩酸ピリドキシン、リン酸リボフラビン、シアノコバラミン、パンテノール、酢酸トコフェノール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等のビタミン類、メチル硫酸ネオスチグミン等のピント調節薬、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の界面活性剤、メントール、カンフル、ユーカリ油等の精油、その他基剤成分として、ホウ砂、ホウ酸、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等）等を挙げることができる。

本発明の点眼剤は、１日数回、１回１滴から数滴投与することができる。

以下に、本発明を実施例、参考例及び試験例を示し、詳細に説明する。

実施例１
処方 100mL中
プラノプロフェン 50mg
フマル酸ケトチフェン 69mg
クエン酸 24mg
クエン酸ナトリウム 230mg
ホウ酸 500mg
希塩酸 適量
精製水 全100mL
製造方法
精製水(80mL)にクエン酸ナトリウムを溶解しｐＨが７．５になった水溶液に、プラノプロフェンを添加し、プラノプロフェンを溶解させた後、フマル酸ケトチフェンを添加し溶解後、クエン酸及びホウ酸を添加した。このときのｐＨは５．８であることを確認し、さらに、希塩酸を用いてｐＨ５．５に調整した後、精製水を用いて全量を100mLとした。その後、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

参考例１
処方 100mL中
プラノプロフェン 50mg
フマル酸ケトチフェン 69mg
クエン酸 24mg
クエン酸ナトリウム 230mg
ホウ酸 500mg
希塩酸 適量
精製水 全100mL
製造方法
精製水(80mL)に各成分を添加し撹拌した。このときのｐＨは５．８であることを確認したが、プラノプロフェンは完全には溶解せず、希塩酸によりｐＨを５．５に調整しても溶解しなかった。

試験例１
表１に示した処方の実施例１〜５及び表２に示した比較例１、２の点眼液を実施例１と同様の製造方法を用いて調製し、５℃１ヶ月での結晶などの沈殿生成の有無を目視観察により調べ、その有無を表１及び表２に示した。結晶などの沈殿生成が有る場合「×」を、無い場合「○」として記した。本発明の点眼剤はプラノプロフェンの沈殿を生じなかったが、比較例１、２の点眼液はプラノプロフェンの沈殿が生じた。

試験例２
下記表３に示した処方の実施例１、６及び比較例３の点眼液を実施例１と同様の製造方法を用いて調製し、５℃２週間での結晶の沈殿生成の有無を目視観察により調べ、さらに、６５℃２週間での400nmでの吸光度を分光光度計（島津分光光度計 UV-2450）にて測定した。これらの処方についての沈殿の有無及び400nmでの吸光度を表３に示した．なお、結晶などの沈殿生成が有る場合「×」を、無い場合「○」として記した。いずれの処方においても５℃でのプラノプロフェンの沈殿を生じなかったが、比較例３の点眼液は着色が見られ、ケトチフェンの分解がみられた。本発明の点眼液では着色が抑制され、ケトチフェンは安定であった。

また、下記表４に示した処方の実施例７、８及び比較例４、５の点眼液を実施例１と同様の製造方法を用いて調製し、５℃１週間での結晶などの沈殿生成の有無を目視観察により調べた。これらの処方についての沈殿の有無を表４に示した。また同様に結晶などの沈殿生成が有る場合「×」を、無い場合「○」として記した。本発明の点眼剤はプラノプロフェンの沈殿を生じなかったが、比較例４、５の点眼液はプラノプロフェンの沈殿が生じた。

本発明の点眼剤は、アレルギー症状の予防や改善のための点眼剤として用いることができる。

Claims (5)

1. （ａ）プラノプロフェン（ｂ）フマル酸ケトチフェンを配合し、かつｐＨが５以上６．５以下である点眼剤用組成物。
2. （ａ）プラノプロフェンを組成物全量に対して0.005w/v%〜2.0w/v%、
   （ｂ）フマル酸ケトチフェンをプラノプロフェン１重量部に対して0.3〜15重量部
   配合し、かつｐＨが５以上６．５以下である点眼剤用組成物。
3. 下記の工程
   （ａ）プラノプロフェンをｐＨ調整剤でｐＨ６．８以上に調整した水に溶解する工程、
   （ｂ）フマル酸ケトチフェン又はその水溶液をプラノプロフェン水溶液に加える工程、
   （ｃ）次いで得られた水溶液をｐＨ調整剤を用いて、ｐＨを５以上６．５以下に調整する工程、
   により、製造されるプラノプロフェンとフマル酸ケトチフェンを配合した点眼剤。
4. 下記の工程
   （ａ）プラノプロフェンをｐＨ調整剤でｐＨ６．８以上に調整した水に溶解する工程、
   （ｂ）フマル酸ケトチフェン又はその水溶液をプラノプロフェン水溶液に加える工程、
   （ｃ）次いで得られた水溶液をｐＨ調整剤を用いて、ｐＨを５以上６．５以下に調整する工程、
   によるプラノプロフェンとフマル酸ケトチフェンを配合した点眼剤の製造方法。
5. 澄明な水溶液である請求項１記載の点眼剤用組成物。