JP5740906B2 - 眼科用剤 - Google Patents

Description

本発明は、眼科用剤の分野に関する。さらに詳しくは、薬物及びクロロブタノールを含有する眼科用剤において、クロロブタノールの分解による経時的なｐＨの低下を改善することを可能にする技術に関する。

一般的に、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸二カリウム、タウリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、クロモグリク酸ナトリウム、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、プラノプロフェン等を配合した眼科用剤においては、眼の疲労感を改善する効果やアレルギー症状による眼掻痒感を緩和する効果が求められる。さらに、コンプライアンスの向上のため、薬物や添加物に由来する眼刺激性の軽減が求められる。

例えば、クロロブタノールは、眼科用剤に用いられる成分であり、局所麻酔作用を有することから、眼刺激性のある成分と同時に配合することにより、刺激感を軽減することができる。そのような例として、プラノプロフェン及びクロロブタノールを同時配合した製剤が開示されている（特許文献１）。

また、眼科用剤には、眼の疲労感を改善したり、アレルギー症状による眼掻痒感を緩和したりすることを目的として、メントールやカンフル等のテルペノイド類が配合されるが、少量では期待されるほどの効果が得られない。そこで、テルペノイド類を増量すると、テルペノイド類由来の清涼感が強すぎるため、眼刺激感が生じ、かえって使用感が悪くなる問題がある。しかし、テルペノイド類を高濃度で配合した製剤であっても、クロロブタノールを配合することで刺激感のマスキングが可能となり使用感が向上する。このような例として、ケトチフェンフマル酸塩、メントール、及びクロロブタノールを同時配合した製剤が開示されている（特許文献２）。

また、クロロブタノールは防腐作用を有することから、眼科用剤において広く汎用されており、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、タウリン、Ｌ−アスパラギン酸、ε−アミノカプロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムから選ばれる１種又は２種以上、及びクロロブタノールを同時配合する製剤が開示されている（特許文献３）。また、プラノプロフェン、クロロブタノール、水溶性高分子を同時配合した製剤が開示されている（特許文献４）。

特開２００５‐２３９６８１号公報 特開２００４‐１４３１５８号公報 特開２００５‐１８７３５４号公報 特開２００５‐２３９６５８号公報

しかしながら、クロロブタノールを配合した眼科用剤は、熱や光によりクロロブタノールが経時的に分解することでｐＨが低下することが知られており、これにより配合成分の不安定化や析出等の問題が生じるという課題があった。また、特許文献４では、プラノプロフェンを溶解させるのに適切なｐＨ（ｐＨ７〜８）ではクロロブタノールが不安定となり速やかに分解してしまうという課題が開示されており、この課題を解決するために、ｐＨ６．５を超える領域でプラノプロフェンを溶解させた後にｐＨを６．５以下に調整するという煩雑な作業を必要としている。

従来、製剤のｐＨ低下を抑制する方法として、リン酸塩緩衝剤（例えば、リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム等）、ホウ酸緩衝剤（ホウ酸−ホウ砂）などを添加する方法が知られているが、その抑制効果は十分なものではなかった（「緩衝液の選択と応用」Ｄ．Ｄ．ペリン著 講談社サイエンティフィック）。

したがって、本発明は、薬物及びクロロブタノールを含有する眼科用剤において、クロロブタノールの分解による経時的なｐＨの低下を抑制することを課題とする。

本発明者らは、かかる課題を解決するために種々検討した結果、薬物及びクロロブタノールを含有する眼科用剤に、さらにホウ酸と糖アルコールを配合することにより、眼科用剤のｐＨ低下を抑制できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、
（１）薬物、クロロブタノール、ホウ酸及び糖アルコールを含有し、該薬物が、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸二カリウム、タウリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、クロモグリク酸ナトリウム、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、プラノプロフェンから選ばれる１種以上である眼科用剤、
（２）糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールである、（１）に記載の眼科用剤、
（３）糖アルコールが、眼科用剤全体の０．１ｗ／ｖ%〜５．０ｗ／ｖ%である、（１）又は（２）に記載の眼科用剤、
（４）ホウ酸が、眼科用剤全体の０．１ｗ／ｖ%〜２．０ｗ／ｖ%である、（１）〜（３）のいずれかに記載の眼科用剤、
（５）クロロブタノール含有眼科用剤に、ホウ酸及び糖アルコールを添加することにより、眼科用剤のｐＨ低下を抑制する方法、
（６）糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールである、（５）に記載の眼科用剤のｐＨ低下を抑制する方法である。

本発明により、薬物及びクロロブタノールを含有する眼科用剤において、クロロブタノールの分解による経時的なｐＨの低下を抑制することが可能となった。

本発明の眼科用剤における薬物としては、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸二カリウム、タウリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、クロモグリク酸ナトリウム、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、プラノプロフェン等が好ましく、これらを単独で又は２種以上の薬物を組み合わせて使用することが可能である。

本発明の眼科用剤における薬物の配合濃度は、特に制限されるものではなく、適用する疾病の症状に応じて適宜増減することができるが、治療効果の点から、眼科用剤全体の０．００１〜１０．０ｗ／ｖ%であることが好ましく、０．００５〜５．０ｗ／ｖ%であることが更に好ましい。

また、本発明のクロロブタノールの配合濃度は必要に応じて適宜選択することができるが、使用感及び防腐作用向上の点から、眼科用剤全体の０．００１〜０．４ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１〜０．４ｗ／ｖ%であることが更に好ましい。

さらに、本発明のホウ酸の配合濃度は、ｐＨ低下抑制効果の点から、眼科用剤全体の０．０１〜２．０ｗ／ｖ%であることが好ましく、０．１〜２．０ｗ／ｖ%であることが更に好ましい。また、別の表現に言い換えたとき、クロロブタノール１質量部に対して１．５〜１００質量部であることが好ましく、２〜４０質量部であることが更に好ましい。

本発明における好ましい糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールであり、これらを単独で又は２種以上組み合わせて使用することが可能である。なかでもマンニトールが最も好ましい。本発明で用いる糖アルコールは、眼科用剤において本来等張化剤として用いられる成分であるが、ホウ酸と組み合わせて使用することで、薬物及びクロロブタノールを含有する眼科用剤のｐＨ低下を抑制することが可能である。他の等張化成分ではｐＨの安定化効果は得られず、糖アルコールに特異的な効果であった。

さらに、本発明の糖アルコールの配合濃度は、ｐＨ低下抑制効果の面から、眼科用剤全体の０．０１〜５．０ｗ／ｖ%であることが好ましく、０．１〜５．０ｗ／ｖ%であることが更に好ましい。特に好ましくは、眼科用剤全体の０．２５〜５．０ｗ／ｖ%である。また、別の表現に言い換えたとき、クロロブタノール１質量部に対して１〜２００質量部であることが好ましく、２〜１００質量部であることが更に好ましい。特に好ましくは、クロロブタノール１質量部に対して５〜１００質量部である。

本発明の眼科用剤のｐＨは、眼科用剤として使用可能なｐＨの範囲であれば特に制限はなく、通常はｐＨ４〜９の範囲で調整される。なお、薬物がプラノプロフェンの場合は、薬物の溶解性の観点からｐＨ６．５以上が好ましく、また、ｐＨ６．５以上においてクロロブタノールの分解によるｐＨ低下という解決すべき課題が顕著に発現する。

本発明の眼科用剤には、さらにホウ酸以外の緩衝剤、糖アルコール以外の等張化剤、溶解補助剤、防腐剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤のような各種の添加剤を適宜添加してもよい。

緩衝剤としては、例えばリン酸塩緩衝剤（リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム−水酸化カリウム等）、酒石酸塩緩衝剤（酒石酸−酒石酸ナトリウム）、アミノ酸（グルタミン酸ナトリウム）等が挙げられる。

等張化剤としては、グルコース等の糖類、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩類、が挙げられる。

溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート80）、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコール等が挙げられる。

防腐剤としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、セチルピリジニウム塩化物等の第四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸及びそれらの塩、チメロサール、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。

粘稠剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩等が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、塩酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。

本発明の眼科用剤を点眼剤とした場合、１日１回〜数回、１回１滴〜数滴を投与することができる。

以下に、実施例、比較例及び試験例を示し、本発明を詳細に説明する。

（実施例１）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
ソルビトール ８６０ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例２）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
キシリトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例３）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ２５０ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例４）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ５００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例５）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ５０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例６）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １００ｍｇ
マンニトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例７）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １００ｍｇ
マンニトール １５００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例８）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １００ｍｇ
マンニトール ５０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例９）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 ２０００ｍｇ
マンニトール ２５０ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例１０）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 ２０００ｍｇ
マンニトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例１１）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 ２０００ｍｇ
マンニトール ５０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例１２）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ２００ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例１３）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ４００ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ５０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例１４）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ４００ｍｇ
ホウ酸 ２０００ｍｇ
マンニトール ２５００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例１５）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ４００ｍｇ
ホウ酸 ２０００ｍｇ
マンニトール ５０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例１６）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
クロロブタノール ４００ｍｇ
ホウ酸 ２０００ｍｇ
マンニトール ５０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例１７）
処方 １００ｍＬ中
ネオスチグミンメチル硫酸塩 ５ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例１８）
処方 １００ｍＬ中
塩酸テトラヒドロゾリン ５０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例１９）
処方 １００ｍＬ中
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例２０）
処方 １００ｍＬ中
タウリン １０００ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例２１）
処方 １００ｍＬ中
コンドロイチン硫酸ナトリウム ５００ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例２２）
処方 １００ｍＬ中
ピリドキシン塩酸塩 １００ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例２３）
処方 １００ｍＬ中
Ｌ−アスパラギン酸カリウム １０００ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例２４）
処方 １００ｍＬ中
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム ５０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例２５）
処方 １００ｍＬ中
シアノコバラミン ２０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例２６）
処方 １００ｍＬ中
クロモグリク酸ナトリウム １０００ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例２７）
処方 １００ｍＬ中
アラントイン ３００ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例２８）
処方 １００ｍＬ中
アズレンスルホン酸ナトリウム ２０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例２９）
処方 １００ｍＬ中
ε−アミノカプロン酸 ５０００ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ２０００ｍｇ
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、塩酸を適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（比較例１）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール １００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（比較例２）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（比較例３）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ソルビトール ８６０ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（比較例４）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
キシリトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（比較例５）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
マンニトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（比較例６）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
グリセリン １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（比較例７）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（比較例８）
処方 １００ｍＬ中
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
ホウ砂 ４００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．５に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（試験例１）
実施例及び比較例で得た眼科用剤を６５℃で７日保存した時のｐＨを測定した。結果を表１−１から１−８に示した。処方の数値は「ｍｇ／１００ｍＬ」で示した。

本発明にかかる実施例１〜２９の眼科用剤は、比較例の眼科用剤と比較してｐＨの低下が抑制された。本発明で用いる糖アルコールは、等張化剤として用いられる成分であるが、他の等張化成分（グリセリン、塩化ナトリウム）ではｐＨの安定化効果は得られず、糖アルコールに特異的な効果であった。また、本発明の眼科用剤は、一般的な緩衝剤であるホウ酸緩衝剤（ホウ酸−ホウ砂）と比較してｐＨを安定化する効果が高かった。
（実施例３０）
処方 １００ｍＬ中
プラノプロフェン ５０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
ソルビトール ８６０ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しｐＨを７．０に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例３１）
処方 １００ｍＬ中
プラノプロフェン ５０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 ２０００ｍｇ
マンニトール １００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しｐＨを７．０に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例３２）
処方 １００ｍＬ中
プラノプロフェン ５０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 ２０００ｍｇ
マンニトール ２５０ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しｐＨを７．０に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例３３）
処方 １００ｍＬ中
プラノプロフェン ５０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ２５０ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しｐＨを７．０に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例３４）
処方 １００ｍＬ中
プラノプロフェン ５０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ５０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しｐＨを７．０に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例３５）
処方 １００ｍＬ中
プラノプロフェン ５０ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １００ｍｇ
マンニトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しｐＨを７．０に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例３６）
処方 １００ｍＬ中
プラノプロフェン ５０ｍｇ
クロロブタノール ４００ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ５０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しｐＨを７．０に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例３７）
処方 １００ｍＬ中
プラノプロフェン ５０ｍｇ
クロロブタノール ２００ｍｇ
ホウ酸 ５００ｍｇ
マンニトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しｐＨを７．０に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（実施例３８）
処方 １００ｍＬ中
プラノプロフェン ５０ｍｇ
クロモグリク酸ナトリウム １０００ｍｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩 １５ｍｇ
クロロブタノール ５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
マンニトール ５０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しｐＨを７．０に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（比較例９）
処方 １００ｍＬ中
プラノプロフェン ５０ｍｇ
クロロブタノール ４００ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しｐＨを７．０に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（比較例１０）
処方 １００ｍＬ中
プラノプロフェン ５０ｍｇ
クロロブタノール ４００ｍｇ
マンニトール ５０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しｐＨを７．０に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（比較例１１）
処方 １００ｍＬ中
プラノプロフェン ５０ｍｇ
クロロブタノール ４００ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
グリセリン １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しｐＨを７．０に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（比較例１２）
処方 １００ｍＬ中
プラノプロフェン ５０ｍｇ
クロロブタノール ４００ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
ホウ砂 ４００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しｐＨを７．０に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（比較例１３）
処方 １００ｍＬ中
プラノプロフェン ５０ｍｇ
クロロブタノール ２００ｍｇ
ホウ酸 ５００ｍｇ
ポリビニルアルコール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しｐＨを７．０に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

（比較例１４）
処方 １００ｍＬ中
プラノプロフェン ５０ｍｇ
クロロブタノール ２００ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
ポリビニルアルコール ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加したが、溶解しなかった。

（試験例２）
実施例及び比較例で得た眼科用剤を６５℃で４日保存した時のｐＨを測定した。実施例９のみ６５℃で７日保存した時のｐＨを測定した。結果を表２−１から２−３に示した。処方の数値は「ｍｇ／１００ｍＬ」で示した。

本発明にかかる実施例３０〜３８の眼科用剤は、比較例の眼科用剤と比較してｐＨの低下が抑制された。本発明で用いる糖アルコールは、等張化剤として用いられる成分であるが、他の等張化成分（グリセリン）ではｐＨの安定化効果は得られなかった。また、特許文献４の発明構成要件である水溶性高分子のポリビニルアルコールにはｐＨの安定化効果は認められず、糖アルコールに特異的な効果であった。さらに、本発明の眼科用剤は、一般的な緩衝剤であるホウ酸緩衝剤（ホウ酸−ホウ砂）と比較してｐＨを安定化する効果が高かった。

本発明により、薬物とクロロブタノールを配合することにより生じるｐＨ低下を抑制することができる極めて有用な眼科用剤を提供することが可能となった。

Claims (5)

1. 薬物、クロロブタノール、ホウ酸及び糖アルコールを含有し、
   該薬物が、クロルフェニラミンマレイン酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸二カリウム、タウリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、クロモグリク酸ナトリウム、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、プラノプロフェンから選ばれる１種以上であり、
   糖アルコールが、眼科用剤全体の０．２５ｗ／ｖ％〜５．０ｗ／ｖ%である眼科用剤（ただし、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ネオスチグミンメチル硫酸塩、タウリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩及びε−アミノカプロン酸を同時に配合する眼科用剤を除く）。
2. 糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールである、請求項１に記載の眼科用剤。
3. ホウ酸が、眼科用剤全体の０．１ｗ／ｖ％〜２．０ｗ／ｖ％である、請求項１又は２に記載の眼科用剤。
4. クロロブタノール含有眼科用剤に、ホウ酸及び糖アルコールを添加することにより、眼科用剤のｐＨ低下を抑制する方法であり、
   糖アルコールが、眼科用剤全体の０．２５ｗ／ｖ％〜５．０ｗ／ｖ%である方法。
5. 糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールである、請求項４に記載の眼科用剤のｐＨ低下を抑制する方法。