JP4831403B2 - 三重結合を有するグリセロ化合物およびこれを含む膜材料 - Google Patents
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Description
本発明は、三重結合を有するグリセロ化合物に関し、更に詳しくは、水溶性の医薬品を膜小胞体の内水相中に封入する、あるいは油溶性の医薬品を小胞体膜内に溶かし込む、ドラッグキャリアとなる有機薄膜材料、各種工業製品（繊維、プラスチック、ガラス、金属、セラミックなど）の表面修飾剤、膜タンパク質や核酸などの生体高分子表面を修飾する有機薄膜材料、さらに化粧品、食品、染料などの分散剤、乳化剤、脱乳化剤、洗浄剤、可溶化剤、湿潤剤、浸透剤として有用な、新規な三重結合を有するグリセロ化合物（脂質）とそれから成る膜形成材料に関する。
１分子のグリセロール１分子と１分子または２分子の飽和または不飽和脂肪酸によりエステル結合したグリセロ化合物（脂質）は界面活性を有し、採鉱、金属加工、表面仕上げ、及び洗浄用などに使用される各種工業用処理剤、家庭用の各種洗浄剤及び各種清浄剤、また安全性が高いところから、医薬品、化粧品や食品用の添加剤などとして広く使用されている。
従来、この種の飽和または不飽和脂肪酸のグリセリルエステルは、天然から得られるトリグリセリドの部分鹸化や、１分子のグリセロールと１分子または２分子の飽和または不飽和脂肪酸をエステル結合させることで得られる。さらに、残りの水酸基にリン酸基などを結合した非環状のリン脂質も、天然から得るばかりでなく人為的手段によっても合成されてきた。
しかしながら、飽和脂肪酸のグリセリルエステルやそれより誘導されるリン脂質は、単独あるいは含水したものにあっても、脂肪酸鎖が温度低下に伴って固体状態に変化することにより、流動性のない固形物あるいはその分散体に変化する。この変化が起こる温度は脂肪酸鎖長に依存し、例えば鎖長が長くなると、より低い温度で固体状態に変化することが知られており、例えば表面修飾処理などの用途においては、流動性が乏しいことから扱い難くなる。
一方、不飽和脂肪酸のグリセリルエステルやそれより誘導されるリン脂質では、飽和脂肪酸に比べれば、固形物に変化する温度は一般に低いが、不飽和結合が容易に空気中の酸素などにより酸化分解することが知られており、比較的長期にわたって各種用途に供するのは困難である。
二重結合を有する脂肪酸およびグリセリルエステルは自然界に多数存在する。また、人工的にも二重結合が導入されたグリセリルエステルやグリセリルエーテルが合成されてきた。重合性を持たせるためジエン（二重結合が二つ）もしくはジイン（三重結合が二つ）などの不飽和結合が共役した脂質なども合成されている。
一方、モノイン（三重結合が一つ）を有する脂肪酸は、自然界では極めて少なく、例えば、Santalaceae属の種子油に９−オクタデシン酸として存在する（非特許文献１）が、それらを含むリン脂質などの複合脂質は知られていない。
さらに、モノインを疎水鎖末端に有するエステル型リン脂質が合成されているが（非特許文献２）、疎水鎖長が炭素数で13個と短く、例えば膜タンパク質再構成の膜基材としては適さず、また末端のモノインは重合性が高いので、生分解性の面から、生体内でのドラッグキャリア材料としては問題がある。
重合性がない三重結合を導入した化学的に安定なグリセリルエーテル誘導体はこれまでに見出されていない。
さらに、モノインを疎水鎖末端に有するエステル型リン脂質が合成されているが（非特許文献２）、疎水鎖長が炭素数で13個と短く、例えば膜タンパク質再構成の膜基材としては適さず、また末端のモノインは重合性が高いので、生分解性の面から、生体内でのドラッグキャリア材料としては問題がある。
重合性がない三重結合を導入した化学的に安定なグリセリルエーテル誘導体はこれまでに見出されていない。
Tetrahedron Lett.,No.40, 3011-3013 (1964)
Chem. Phys. Lipids,112, 99-108 (2001)
本発明は、純度よく短時間で製造可能であり、広い温度で固形物あるいはその分散体にならず、分子間会合力が高いことにより膜小胞体など膜材料と成り得る、化学的に安定な、１分子のグリセロールと１分子もしくは２分子の三重結合を一つ有する脂肪アルコールがエーテル結合し、グリセロールの残りの水酸基に有機基が結合した、新規な三重結合を一もしくは二つ有するグリセロ化合物更にはこれを含有する膜形成材料を提供することを目的とする。
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、三重結合を一つ有する脂肪アルコール誘導体の製造およびキラルな化合物である一般式ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨで表されるグリセロールを用いると、キラルな化合物群が選択的に製造できることを見出して、本発明を完成させた。
すなわち、この出願によれば、以下の発明が提供される。
（１）下記一般式（１）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（式中、ｎとｍは、それぞれ１から１８の間の数で示され、その合計（ｎ＋ｍ）が４から１７の間の数である。ｎとｍは、同一もしくは異なっても良い。Ｒは、水素原子もしくはリン酸もしくは有機基もしくはリン酸基を介した有機基で表される。）
（２）下記一般式（２）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（式中、ｎ、ｍ、Ｒは前記一般式（１）と同じである。）
（３）（１）に記載の化合物と（２）に記載の化合物を含有する異性体混合物。
（４）下記一般式（３）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（式中、ｎ、ｍ、Ｒは前記一般式（１）と同じである。）
（５）下記一般式（４）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（式中、ｎとｍは前記一般式（１）と同じである。Ｒ１は、水素原子、アルキル基、環状アルキル基、アリール基またはアラルキル基で表され、二重結合を有していても良い。Ｒ２は、水素原子もしくはリン酸もしくは有機基もしくはリン酸基を介した有機基で表される。）
（６）下記一般式（５）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２は前記一般式（４）と同じである。）
（７）（５）に記載の化合物と（６）に記載の化合物を含有する異性体混合物。
（８）下記一般式（６）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２は前記一般式（４）と同じである。）
（９）下記一般式（７）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２は前記一般式（４）と同じである。）
（１０）（８）に記載の化合物と（９）に記載の化合物を含有する異性体混合物。
（１１） 下記一般式（８）で表されるグリセロ化合物。
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２は前記一般式（４）と同じである。）
（１２） 下記一般式（９）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２は前記一般式（４）と同じである。）
（１３）（１１）に記載の化合物と（１２）に記載の化合物を含有する異性体混合物。
（１４）上記（１）〜（１３）何れかに記載の化合物または異性体混合物を含有する膜形成材料。
（１）下記一般式（１）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（２）下記一般式（２）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（３）（１）に記載の化合物と（２）に記載の化合物を含有する異性体混合物。
（４）下記一般式（３）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（５）下記一般式（４）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（６）下記一般式（５）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（７）（５）に記載の化合物と（６）に記載の化合物を含有する異性体混合物。
（８）下記一般式（６）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（９）下記一般式（７）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（１０）（８）に記載の化合物と（９）に記載の化合物を含有する異性体混合物。
（１１） 下記一般式（８）で表されるグリセロ化合物。
（１２） 下記一般式（９）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（１３）（１１）に記載の化合物と（１２）に記載の化合物を含有する異性体混合物。
（１４）上記（１）〜（１３）何れかに記載の化合物または異性体混合物を含有する膜形成材料。
本発明に係る新規な三重結合を有するグリセロ化合物の構造式は、下記一般式（１）〜（９）で表される。
前記一般式（１）〜（９）で表される三重結合を有するグリセロ化合物の置換基について、その内容をより具体的に説明し、化合物について説明する。
Ｒ、Ｒ２は、水素原子、金属原子またはリン酸基を介してもよい有機基を、Ｒ１は、水素原子、アルキル基、環状アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。
金属原子としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムなどのアルカリ金属、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムなどのアルカリ土類金属、ホウ素、アルミニウム、チタン、錫、鉄などの金属原子を挙げることができる。
有機基は、（１）アルキル基、（２）環状アルキル基、（３）アリール基、（４）アラルキル基からなる基から選ばれる。
以下に、これらの基の詳細について、さらに、詳細に説明する。
Ｒ、Ｒ２は、水素原子、金属原子またはリン酸基を介してもよい有機基を、Ｒ１は、水素原子、アルキル基、環状アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。
金属原子としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムなどのアルカリ金属、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムなどのアルカリ土類金属、ホウ素、アルミニウム、チタン、錫、鉄などの金属原子を挙げることができる。
有機基は、（１）アルキル基、（２）環状アルキル基、（３）アリール基、（４）アラルキル基からなる基から選ばれる。
以下に、これらの基の詳細について、さらに、詳細に説明する。
（１）アルキル基については以下のとおりである。
アルキル基は、直鎖あるいは分枝鎖アルキル基から選ばれる基である。その炭素数は、通常１００個以下、好ましくは７２個以下、さらに好ましくは３２個以下である。具体的に基をあげると、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、１−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、エイコシル基、フィタニル基等を挙げることができる。
（２）環状アルキル基については、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基、コレステリル基等を挙げることができる。
（３）アリール基としては、フェニル基、ナフタレン基等を挙げることができる。
（４）アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等を挙げることができる。
前記のアルキル基、環状アルキル基、アリール基またはアラルキル基の置換基としては、本発明の化合物を製造する際に、製造反応に関与しない基であれば、含んでいて差し支えない。置換あるいは未置換アリール基、カルボニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルまたはアリールスルホニル基、ニトロ基、ハロゲン等が例示される。酸素原子、窒素原子、硫黄原子などが結合を介しても良い（ポリエチレングリコールなど）。
アルキル基は、直鎖あるいは分枝鎖アルキル基から選ばれる基である。その炭素数は、通常１００個以下、好ましくは７２個以下、さらに好ましくは３２個以下である。具体的に基をあげると、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、１−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、エイコシル基、フィタニル基等を挙げることができる。
（２）環状アルキル基については、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基、コレステリル基等を挙げることができる。
（３）アリール基としては、フェニル基、ナフタレン基等を挙げることができる。
（４）アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等を挙げることができる。
前記のアルキル基、環状アルキル基、アリール基またはアラルキル基の置換基としては、本発明の化合物を製造する際に、製造反応に関与しない基であれば、含んでいて差し支えない。置換あるいは未置換アリール基、カルボニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルまたはアリールスルホニル基、ニトロ基、ハロゲン等が例示される。酸素原子、窒素原子、硫黄原子などが結合を介しても良い（ポリエチレングリコールなど）。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる、有機基に置換した状態であってもよい。
上記一般式中のＲは、前記の（１）から（４）の基を含み、さらにこれ以外に、（５）糖類、（６）アミン類、（７）アミノ酸類などの中から選ばれる基を用いることができる。また、リン酸基などを介してこれらの有機基が結合しても良い。
有機基に関して、前記（１）から（４）以外の基の場合について説明を挙げる。
（５）糖類としては特に制限はないが、通常は単糖類、オリゴ糖類である。単糖類としてペントース、ヘキソース、デオキシヘキソース、ヘプトース、アミノ糖、含イオウ糖が挙げられ、具体的にはアラビノース、リボース、キシロース、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、ラムノース、フコース、ジギトキソース、チマロース、オレアンドロース、ジギタロース、アピオース、ハマメロース、ストレプトース、セドヘプチュロース、コリオース、グルコサミン、ガラクトサミン、２−デオキシ−２−メチルアミノグルコース、スルホキノボース、ガラクトシル硫酸エステルなどが例示される。オリゴ糖類として非還元性オリゴ糖、還元性オリゴ糖が挙げられ、具体的にはショ糖、トレハロース、ゲンチアノース、ラフィノース、乳糖、セルビオース、麦芽糖、ゲンチオビオースなどが例示される。
（５）糖類としては特に制限はないが、通常は単糖類、オリゴ糖類である。単糖類としてペントース、ヘキソース、デオキシヘキソース、ヘプトース、アミノ糖、含イオウ糖が挙げられ、具体的にはアラビノース、リボース、キシロース、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、ラムノース、フコース、ジギトキソース、チマロース、オレアンドロース、ジギタロース、アピオース、ハマメロース、ストレプトース、セドヘプチュロース、コリオース、グルコサミン、ガラクトサミン、２−デオキシ−２−メチルアミノグルコース、スルホキノボース、ガラクトシル硫酸エステルなどが例示される。オリゴ糖類として非還元性オリゴ糖、還元性オリゴ糖が挙げられ、具体的にはショ糖、トレハロース、ゲンチアノース、ラフィノース、乳糖、セルビオース、麦芽糖、ゲンチオビオースなどが例示される。
（６）アミン類は通常含まれる炭素の炭素数５０以下、酸素数２０以下、窒素数３０以下、硫黄数５以下、好ましくは、炭素数３５以下、酸素数５以下、窒素数１５以下、硫黄数３以下、さらに好ましくは、炭素数２〜２０、酸素数３以下、窒素数２〜１０、硫黄数１以下の範囲で構成される。
アミノ酸類として具体的には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、トリコロミン酸、イボテン酸、キスカリン酸、カナバニン、カイニン酸、ドモイ酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、２−（メチレンシクロプロピル）グリシン、ヒポグリシンＡ、３−シアノアラニン、アベナ酸、ムギネ酸、ミモシン、レボドパ、β−ヒドロキシ−γ−メチルフルタミン酸、５−ヒドロキシトリプトファン、パントテン酸、ラミニン、ベタシアニンなどが例示される。また、タウリンなどスルホン酸基を有するアミン類なども挙げられる。
アミノ酸類として具体的には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、トリコロミン酸、イボテン酸、キスカリン酸、カナバニン、カイニン酸、ドモイ酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、２−（メチレンシクロプロピル）グリシン、ヒポグリシンＡ、３−シアノアラニン、アベナ酸、ムギネ酸、ミモシン、レボドパ、β−ヒドロキシ−γ−メチルフルタミン酸、５−ヒドロキシトリプトファン、パントテン酸、ラミニン、ベタシアニンなどが例示される。また、タウリンなどスルホン酸基を有するアミン類なども挙げられる。
前記アミン類は、ハロゲン原子で置換されていても良く、ハロゲン原子としてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、１個以上置換されていても良い。また、リン酸基とアミノアルコールが結合しても良い。アミノアルコールとしてコリン、エタノールアミン、セリンが挙げられる。
前記一般式（１）から（９）で表される化合物の立体配置は、グリセロールの２級水酸基に応じて表現することができる。すなわち、グリセロールの２級水酸基がＲ配置のものとＳ配置のものとで示される。
本発明の化合物は、たとえばキラルなグリセロールまたはグリセロールの１位または２位もしくは１位と２位の水酸基を保護したものを光学分割もしくは酵素を用いた分割により得たもの、または、（Ｓ）−（＋）−２，２―ジメチル−１，３―ジオキソラン−４−メタノールもしくは（Ｒ）−（―）−２，２―ジメチル−１，３―ジオキソラン−４−メタノール、または、（Ｒ）−（＋）−３―ベンジルオキシ−１，２―プロパンジオールもしくは（Ｓ）−（−）−３―ベンジルオキシ−１，２―プロパンジオールを出発原料として用い、あらかじめその水酸基の一部を保護しておき、ついで対応するアセチレンアルコールを反応させ、ついで保護基を脱離させてのち、必要に応じフリーな水酸基に有機基を導入することによって合成することができる。
以下、本発明につき実施例を挙げて説明するが、その要旨を越えない限り以下に限定されるものではない。
実施例１：化合物７の合成のフローチャートを以下に示す。
［化合物１の合成］
−４０℃に冷却した９−デシン−１−オール（１．２当量）の無水テトラヒドロフラン−無水ヘキサメチルホスホラミド混液（１．２：１）にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６０ｍｍｏｌ／ｍｌ、２．４当量）をゆっくり加え、同温度で３０分間、０℃で３０分間攪拌した。−２０℃に冷却後、１−ブロモオクタン（１当量）のヘキサメチルホスホラミド溶液をゆっくり加えた。同温度で１０分間攪拌後、室温まで温度を上げた。同温度で１８時間攪拌した。氷冷下、１０％塩酸水溶液を加え、エーテルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）で分離し、化合物１を６０〜８０％の収率で得た。
−４０℃に冷却した９−デシン−１−オール（１．２当量）の無水テトラヒドロフラン−無水ヘキサメチルホスホラミド混液（１．２：１）にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６０ｍｍｏｌ／ｍｌ、２．４当量）をゆっくり加え、同温度で３０分間、０℃で３０分間攪拌した。−２０℃に冷却後、１−ブロモオクタン（１当量）のヘキサメチルホスホラミド溶液をゆっくり加えた。同温度で１０分間攪拌後、室温まで温度を上げた。同温度で１８時間攪拌した。氷冷下、１０％塩酸水溶液を加え、エーテルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）で分離し、化合物１を６０〜８０％の収率で得た。
［化合物２の合成］
氷冷下、化合物１（１当量）のジクロロメタン溶液に塩化メタンスルホニル（１．５当量）、トリエチルアミン（２当量）を順に加え、同温度で３時間攪拌した。１０％塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）で分離し、化合物２を７９〜９９％の収率で得た。
氷冷下、化合物１（１当量）のジクロロメタン溶液に塩化メタンスルホニル（１．５当量）、トリエチルアミン（２当量）を順に加え、同温度で３時間攪拌した。１０％塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）で分離し、化合物２を７９〜９９％の収率で得た。
［化合物３の合成］
水酸化カリウムのジメチルスルホキシド溶液に（Ｓ）−（＋）−２，２―ジメチル−１，３―ジオキソラン−４−メタノールとｐ−メトキシベンジルブロマイドを加え、室温で４時間攪拌した。氷冷下、１０％塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）で分離し、化合物３を８３〜９９％の収率で得た。
水酸化カリウムのジメチルスルホキシド溶液に（Ｓ）−（＋）−２，２―ジメチル−１，３―ジオキソラン−４−メタノールとｐ−メトキシベンジルブロマイドを加え、室温で４時間攪拌した。氷冷下、１０％塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）で分離し、化合物３を８３〜９９％の収率で得た。
［化合物４の合成］
化合物３のメタノール溶液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下、溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜７５：２５）で分離し、化合物４を７３〜９３％の収率で得た。
化合物３のメタノール溶液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下、溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜７５：２５）で分離し、化合物４を７３〜９３％の収率で得た。
［化合物５の合成］
氷冷下、水素化ナトリウム（６０％、２．５当量）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液に化合物４（１当量）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液をゆっくり加え、同温度で３０分間攪拌した。引き続き、化合物２の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液をゆっくりと加え、最後に触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加え、室温で一晩攪拌した。氷冷下、１０％塩酸水溶液を加え、エーテルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）で分離し、化合物５を６５〜８５％の収率で得た。
氷冷下、水素化ナトリウム（６０％、２．５当量）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液に化合物４（１当量）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液をゆっくり加え、同温度で３０分間攪拌した。引き続き、化合物２の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液をゆっくりと加え、最後に触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加え、室温で一晩攪拌した。氷冷下、１０％塩酸水溶液を加え、エーテルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）で分離し、化合物５を６５〜８５％の収率で得た。
［化合物６の合成］
氷冷下、化合物５（１当量）のジクロロメタンとリン酸緩衝液（ｐＨ７）の混溶液（１０：１）にジクロロジシアノキノン（１．５当量）を加え、室温で３時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）で分離し、化合物６を７０〜９０％の収率で得た。
氷冷下、化合物５（１当量）のジクロロメタンとリン酸緩衝液（ｐＨ７）の混溶液（１０：１）にジクロロジシアノキノン（１．５当量）を加え、室温で３時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）で分離し、化合物６を７０〜９０％の収率で得た。
化合物６は、１Ｈ−ＮＭＲにより構造を決定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）δ：３．７５−３．４０（ｍ、９Ｈ）、２．１８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、８Ｈ）、１．６０−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．５０−１．４４（ｍ、８Ｈ）、１．３９−１．２７（ｍ、３６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
［化合物７の合成］
化合物６（１当量）のベンゼン溶液にトリエチルアミン、リン試薬を順に加え、室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、蒸留水を加え、室温で一晩攪拌した。クロロホルムで抽出後、減圧下で溶媒を留去した。イソプロパノール：アセトニトリル：クロロホルム（５：５：３）の混液、トリメチルアミン水溶液（３０〜４０％）を順に加え、６０℃で一晩加熱した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール：水＝６５：３５：４）で分離し、化合物７を７５〜９５％の収率で得た。
化合物６（１当量）のベンゼン溶液にトリエチルアミン、リン試薬を順に加え、室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、蒸留水を加え、室温で一晩攪拌した。クロロホルムで抽出後、減圧下で溶媒を留去した。イソプロパノール：アセトニトリル：クロロホルム（５：５：３）の混液、トリメチルアミン水溶液（３０〜４０％）を順に加え、６０℃で一晩加熱した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール：水＝６５：３５：４）で分離し、化合物７を７５〜９５％の収率で得た。
化合物７は、１Ｈ−ＮＭＲにより構造を決定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）δ：４．２６（ｂｓ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．５３（ｍ、６Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、９Ｈ）、１．５３（ｂｓ、４Ｈ）、１．２５（ｂｓ、６０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例２：化合物７の膜形成
ペースト状の外観である化合物７をスライドガラスとカバーガラスに挟み、偏光顕微鏡下、室温（25℃）にて観察した。これらの試料に蒸留水を加えるとラメラ液晶（疎水鎖が液体状態にある）が生成するとともに、ラメラ構造が多重積層したチューブ状の巨大構造であるミエリン形が生成した。また0℃に冷却しても固化しなかった。
これに超音波などの外力を軽くかけると、内水相を有する膜小胞体が生成した。比較対照のため、疎水鎖長が同じで飽和の直鎖型グリセロリン脂質（1,2-ジステアロイルグリセロ-3-ホスホコリン）を同様に偏光顕微鏡観察すると、蒸留水添加によっても、室温では水が浸透せず結晶のままで、加工の容易なラメラ液晶は形成しなかった。すなわち、化合物７は、疎水鎖長が同じ飽和直鎖型グリセロ脂質に比べて、ラメラ液晶が低温で容易に形成でき、かつ水による希釈によってもラメラ構造が崩壊せず、膜小胞体が安定に生成し得ることを示した。
ペースト状の外観である化合物７をスライドガラスとカバーガラスに挟み、偏光顕微鏡下、室温（25℃）にて観察した。これらの試料に蒸留水を加えるとラメラ液晶（疎水鎖が液体状態にある）が生成するとともに、ラメラ構造が多重積層したチューブ状の巨大構造であるミエリン形が生成した。また0℃に冷却しても固化しなかった。
これに超音波などの外力を軽くかけると、内水相を有する膜小胞体が生成した。比較対照のため、疎水鎖長が同じで飽和の直鎖型グリセロリン脂質（1,2-ジステアロイルグリセロ-3-ホスホコリン）を同様に偏光顕微鏡観察すると、蒸留水添加によっても、室温では水が浸透せず結晶のままで、加工の容易なラメラ液晶は形成しなかった。すなわち、化合物７は、疎水鎖長が同じ飽和直鎖型グリセロ脂質に比べて、ラメラ液晶が低温で容易に形成でき、かつ水による希釈によってもラメラ構造が崩壊せず、膜小胞体が安定に生成し得ることを示した。
実施例３：化合物７の膜構造
化合物７に過剰量の水を添加し、室温（25℃）でＸ線回折測定を行った。その結果、水中で、厚さ3.4〜3.7nmの流動性のある液晶膜を形成し、膜内での化合物Ａの占有面積は、約0.7nm2/molecと大きく、液体的な膨張挙動を示した。
比較対照のため、1,2-ジステアロイルグリセロ-3-ホスホコリンを同様に測定すると、厚さ4.7nmの結晶状態の膜となり、膜内での占有面積も、約0.4nm2/molecと密に充填され、結晶に特徴的なパターンを示した。すなわち、化合物７は、疎水鎖長が同じ飽和直鎖型グリセロ脂質に比べて、ラメラ液晶が低温で容易に形成できることを示した。
化合物７に過剰量の水を添加し、室温（25℃）でＸ線回折測定を行った。その結果、水中で、厚さ3.4〜3.7nmの流動性のある液晶膜を形成し、膜内での化合物Ａの占有面積は、約0.7nm2/molecと大きく、液体的な膨張挙動を示した。
比較対照のため、1,2-ジステアロイルグリセロ-3-ホスホコリンを同様に測定すると、厚さ4.7nmの結晶状態の膜となり、膜内での占有面積も、約0.4nm2/molecと密に充填され、結晶に特徴的なパターンを示した。すなわち、化合物７は、疎水鎖長が同じ飽和直鎖型グリセロ脂質に比べて、ラメラ液晶が低温で容易に形成できることを示した。
Claims (4)
- 下記一般式（１）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（式中、ｎとｍは、それぞれ１から１８の間の数で示され、その合計（ｎ＋ｍ）が４から１７の間の数である。ｎとｍは、同一もしくは異なっても良い。Ｒは、リン酸基又はリン酸基を介する有機基を示す。） - 下記一般式（２）で表される三重結合を有するグリセロ化合物。
（式中、ｎ、ｍ、Ｒは前記一般式（１）と同じである。）
- 請求項１記載の化合物と請求項２記載の化合物を含有する異性体混合物。
- 請求項１〜３何れかに記載の化合物または異性体混合物を含有する膜形成材料。
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