JP4870402B2 - プランルカスト水和物含有錠の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、安定した連続打錠を可能としたプランルカスト水和物含有錠の製造方法に関するものである。

4-oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran hemihydrate（一般名：プランルカスト水和物）は、ロイコトリエンC4及びロイコトリエンD4に対する強力な拮抗作用を有する化合物であり、アレルギー性の気管支又は肺疾患、アレルギー性ショック及びアレルギー性各種炎症の治療剤として期待されている。

しかしその一方で、プランルカスト水和物は、吸着性（付着性）、凝集性が非常に強い微粉末であり、この性質が本薬物の製剤を製造する上で大きな障害となっている。即ち粉体の付着性が強く流動性が悪いために、製造機器への粉体の付着がおこり、打錠の際には、杵や臼等への付着によるキャッピング、スティッキングなどの打錠障害や、カプセル充填の際にはターンテーブルなどへの付着による充填不均一などの問題をおこし、製剤を連続生産する上での大きな障害となっている。

この点につき従来技術では、造粒物中のプランルカスト水和物含有量を10％程度にまで落とせば、従来法の造粒物で連続打錠及びカプセル充填が可能であるが、賦形剤等を多く添加することから製剤の大型化が避けられないと認識されていた（特許文献１）。

又、一般にプランルカスト水和物含有製剤としてはカプセル剤及びドライシロップ剤が知られているが、カプセル剤は保存条件によっては内容物が固結し、溶出にバラツキを生じるおそれがあるため、保存には注意を必要とする。具体的には、本発明の発明者らによる検討では、カプセル剤の場合、保存条件如何によっては空気中の水分を吸うことで、40％程度の溶出率の増加がみられた。そのため、プランルカスト水和物含有製剤においては、湿度に対してより安定な剤型の開発も課題となっている。

更に、プランルカスト水和物は水に難溶性の物質であるが、医薬組成物中にヒドロゲル形成物質を含むと、製剤化の工程中或いは製剤の保管中に溶解性が変化することから、正確な溶出制御が困難であるという問題も指摘されている。

これらの問題の解決策として、噴霧乾燥法（スプレードライ法）によるプランルカスト水和物の付着凝集性の改善方法も提案されている（特許文献１）が、噴霧乾燥法は大がかりで特殊な装置を必要とし、製造には大きな投資を必要とすることから好ましくない。

通常、凝集性の強い薬物の物性の改善には、（１）造粒により薬物が接触する表面積を減らし、流動性を高くする、（２）賦形剤を加え薬物濃度の含有量を減少させる、（３）滑沢剤を増量することにより滑沢性を高める等の方法により、流動性の改善が図られる。しかしながら、プランルカスト水和物を特に高濃度で含有する処方においては、造粒又は賦形剤の添加によっても、高濃度で存在するプランルカスト水和物の物性の影響を受けるため、流動性の改善がみられず、更に流動性を確保するために賦形剤を添加すると、賦形剤が大量に必要となり製剤が大型化するという問題をはらんでおり、更に、滑沢剤を大量に添加すると、本来疎水性である滑沢剤の影響を受け、錠剤の崩壊性や溶出性が遅延するという問題が生じる。

特許第2958863号公報

以上のことから、本薬物の利便性を向上させて使用性を高めるには、可能な限り少ない量の賦形剤、結合剤等の医薬組成物を用い、しかも簡便に、プランルカスト水和物の付着凝集性を改善して安定な連続打錠を可能とすると共に、製造時或いは製剤の保管中に溶解性が変化することなく、正確な溶出制御が可能な製剤の製造方法を開発することが急務の課題であった。

本発明は、以下の構成により上記課題を解決しようとするものである。

〔１〕プランルカスト水和物にエチルセルロースを、プランルカスト水和物に対する重量比で112.5：2〜112.5：10の範囲で加えて汎用造粒法により打錠用組成物を造粒し、該打錠用組成物に流動性改質剤を、プランルカスト水和物に対する重量比で112.5：0.5〜112.5：20の範囲で加えた後に打錠することを特徴とするプランルカスト水和物含有錠の製造方法。

〔２〕流動性改質剤が、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質酸化アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸及びステアリン酸塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である〔１〕に記載のプランルカスト水和物含有錠の製造方法。

〔３〕プランルカスト水和物含有錠に含有されるプランルカスト水和物の量が、錠剤全体に対し30〜80重量％である〔１〕に記載のプランルカスト水和物含有錠の製造方法。

本発明のプランルカスト水和物含有錠の製造方法は、プランルカスト水和物の付着凝集性が改善されて安定な連続打錠により得るものであり、可能な限り少ない量の賦形剤、結合剤等の医薬組成物が用いられ、製造時或いは製剤の保管中に溶解性が変化することなく、簡便に、しかも正確な溶出制御が可能な製造方法である。

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明により製造されるプランルカスト水和物含有錠の成分であるプランルカスト水和物は、構造式中に1/2水を持つヘミ水和物であり、そのため付着凝集性が強いという性質を持ち、流動性が極めて低い。そのため本薬物の付着凝集性を改善するためには、(ア)結合水の影響をなくし付着性をなくす、(イ)薬物表面積を小さくし、尚且つ、(ウ)粉体全体の表面積を大きくして薬物の粒子同士の接触を避け、流動性を上げることが必須の条件である。

そのために本発明のプランルカスト水和物含有錠の製造方法では、まずプランルカスト水和物に、錠剤、顆粒剤を製造する場合、成分粒子を相互に結合させる目的で用いられる結合剤や、必要に応じて賦形剤を加えて造粒することで、結合水の影響を制御し、薬物表面積を小さくしている。又、賦形剤を加える場合には、比表面積が大きなものを用いることにより、粉体全体の表面積を大きくしている。

この目的のために使用される結合剤としては、エチルセルロースを挙げることができる。

又、上記の目的のために使用される賦形剤としては、例えば乳糖の他、結晶セルロース、粉末セルロースや低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類；D-マンニトール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類；コーンスターチ、バレイショデンプン、部分α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン類を挙げることができ、中でも打錠成形性に優れる乳糖、結晶セルロースが好ましい。

プランルカスト水和物に対する結合剤の添加量は、例えばエチルセルロースの場合、重量比で112.5：2〜112.5：10という範囲を挙げることができ、特に112.5：5〜112.5：6という範囲が好ましい。

又、プランルカスト水和物は水に難溶性の物質で、医薬組成物中にヒドロゲル形成物質を含むと、製剤化の途中或いは製剤の保管中に溶解性が変化することから、溶出制御が必ずしも容易ではない。従って、本発明で使用する結合剤であるエチルセルロースは、ヒドロゲル形成物質ではない。

尚、ヒドロゲル形成物質としては、セルロース誘導体や合成高分子類などが挙げられ、例えばセルロース誘導体、より具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウムが挙げられる。

又、結合剤として水にほとんど不溶であるエチルセルロースを使用すれば、本発明で得られるプランルカスト水和物含有錠に対する外部からの水の進入を制御し、ひいては錠剤の崩壊性の制御、溶出性の制御が可能となる。

造粒方法としては、通常の製剤時に用いられる方法でよく、高速撹拌造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法等を例示することができる。

そして、本発明のプランルカスト水和物含有錠の製造方法では、上記プランルカスト水和物に結合剤を加えて造粒した造粒物に、更に、粉末や顆粒などの流動性を改善させるための流動性改善剤を加えてプランルカスト水和物含有錠の打錠用粉体とすることにより、プランルカスト水和物の流動性並びに付着凝集性を大幅に改善している。

この目的のために使用される流動性改質剤としては、「医薬品添加物辞典２００５」（薬事日報社（株）発行）において、流動化剤、滑沢剤に分類される添加剤が挙げられ、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質酸化アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸塩等が使用可能であり、これらを単独或いは2種以上を混合して用いてもよく、特に、比表面積が大であり、且つ、高い吸収性を有する含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸やメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましい。

プランルカスト水和物に対する流動性改質剤の添加量は、例えば重量比で112.5：0.5〜112.5：20という範囲を挙げることができ、特に112.5：1〜112.5：5という範囲が好ましい。

上記プランルカスト水和物に結合剤を加えて造粒した造粒物に、更に流動性改善剤を加えて得たプランルカスト水和物含有錠の打錠用粉体を打錠するには、例えば単発錠剤機、ロータリー式打錠機などが用いられる。打錠の際の圧力は、通常2.5〜30kN/cm²である。本発明の固形製剤の形状は特に制限されないが、丸形、キャプレット形、オブロング形等の形状などであってもよく、更にはコーティングによって被覆をすることもでき、又、識別性のためのマーク、文字、分割用の割線を付すこともある。

尚、プランルカスト水和物含有錠の打錠用粉体は、このまま細粒剤、顆粒剤としたり、或いは、カプセルに充填するなどしてもよい。

以下に実施例を示す。尚、これらは本発明を限定するものではない。

実施例１
プランルカスト水和物112.5g、乳糖（賦形剤）12g、エチルセルロース（結合剤）5gを高速撹拌造粒機（VG-01：株式会社パウレック製）にて混合し、エタノール／水混液(1:1)40gにて造粒した。これを乾燥し、乾燥物を22号の篩(710μm)にて整粒した。この整粒物
に対して、混合比がプランルカスト水和物／乳糖／エチルセルロース／結晶セルロース／カルメロースカルシウム／含水二酸化ケイ素／ステアリン酸マグネシウム＝112.5:12:5:8:7.5:3:2となるように、結晶セルロース（賦形剤）、カルメロースカルシウム（崩壊剤）、含水二酸化ケイ素（流動性改善剤）を添加してよく混合した後、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径7.5mm 、1錠重量150mgにて打錠した。

実施例２
プランルカスト水和物112.5g、結晶セルロース（賦形剤）15g、エチルセルロース（結合剤）6gを高速撹拌造粒機（VG-01：株式会社パウレック製）にて混合し、エタノール60gにて造粒した。これを乾燥し、乾燥物を22号の篩(710μm)にて整粒した。この整粒物に対して、混合比がプランルカスト水和物／結晶セルロース／エチルセルロース／マンニトール／カルボキシメチルスターチナトリウム／軽質無水ケイ酸／ステアリン酸マグネシウム＝112.5:15:6:5.5:6:3:2となるように、マンニトール（賦形剤）、カルボキシメチルスターチナトリウム（崩壊剤）、軽質無水ケイ酸（流動性改善剤）を添加してよく混合した後、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径7.5mm、1錠重量150mgにて打錠した。

実施例３
プランルカスト水和物112.5g、エチルセルロース（結合剤）2gをエタノール／水混液(9:1)200mLに溶解し、流動層造粒機（FL0-mini：株式会社フロイント産業製）を用いて、結晶セルロース（賦形剤）20g、タルク（滑沢剤）2g中に噴霧した。乾燥後22号の篩(710μm)にて整粒した。この整粒物に対して、混合比がプランルカスト水和物／エチルセルロース／結晶セルロース／タルク／クロスポビドン／メタケイ酸アルミン酸マグネシウム／ステアリン酸マグネシウム＝112.5:2:20:2:5.5:6:2となるように、クロスポビドン（崩壊剤）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（流動性改善剤）を添加してよく混合した後、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径7.5mm、1錠重量150mgにて打錠した。

実施例４
プランルカスト水和物112.5g、D-マンニトール（賦形剤）28g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（結合剤）10gを高速撹拌造粒機（VG-01：株式会社パウレック製）にて混合し、エタノール／水混液(1:1)40gにて造粒した。これを乾燥し、乾燥物を22号の篩(710μm)にて整粒した。この整粒物に対して、混合比がプランルカスト水和物／D-マンニトール／ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート／結晶セルロース／クロスポビドン／含水二酸化ケイ素／ステアリン酸マグネシウム＝112.5:28:10:37.5:25:9:3となるように、結晶セルロース（賦形剤）、クロスポビドン（崩壊剤）、含水二酸化ケイ素（流動性改善剤）を添加してよく混合した後、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径8.5mm 、1錠重量225mgにて打錠した。

実施例５
プランルカスト水和物112.5g、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS （結合剤）3gをエタノール／水混液(9:1)200mLに溶解し、流動層造粒機（FL0-mini：株式会社フロイント産業製）を用いて、トウモロコシデンプン（滑沢剤）12.5g中に噴霧した。乾燥後22号の篩(710μm)にて整粒した。この整粒物に対して、混合比がプランルカスト水和物／アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS／トウモロコシデンプン／カルメロースカルシウム／軽質無水ケイ酸／ステアリン酸マグネシウム＝112.5:3:12.5:5:15:2となるように、カルメロースカルシウム（崩壊剤）、軽質無水ケイ酸（流動性改善剤）を添加してよく混合した後、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径7.5mm 、1錠重量150mgにて打錠した。

尚、上記各実施例において、プランルカスト水和物は錠剤全体に対し30から80重量％の範囲で打錠が可能であった。

比較例１
実施例１の調製法に従い、エチルセルロースの代わりに乳糖を用いて、以下、実施例１と同様に打錠用粉体を製し、同様に打錠を行った（比較例１−１）。又、実施例１の調製法に従い、含水二酸化ケイ素の代わりに結晶セルロースを用いて、以下、実施例１と同様に打錠用粉体を製し、同様に打錠を行った（比較例１−２）。

比較例２
実施例２の調製法に従い、エチルセルロースの代わりにヒドロキシプロピルセルロースを用いて、以下、実施例２と同様に打錠用粉体を製し、同様に打錠を行った。

打錠用粉体の打錠性、安息角、錠剤の重量並びに含量均一性について比較検討した結果を表１、表２にまとめた。又、それぞれの実施例、比較例における打錠圧の波形記録を図に示した。

実施例では、いずれも打錠粉体の流動性は良好で、打錠障害もなく、安定した打錠が可能であったが、流動性改質剤を加えなかった比較例1-2においては、流動性が悪く、杵への付着が起こり、安定した打錠が出来なかった（表1）。

打錠した錠剤の重量及び含量均一性について確認した結果、安定して打錠できた実施例においては、重量及び含量の偏差が小さい、精度のよい錠剤が製造可能な方法であることが確認された(表２)。

溶出性については、実施例１と比較例１−１、２について溶出試験（パドル法100rpm、試験液：崩壊試験法第2液（1%ポリソルベート80含有）900mL）を実施したところ、エチルセルロースを含まない処方、或いは、ヒドロゲル形成物質（HPC）を含む処方では実施例１と比べて溶出性が高くなることが分かった（表３）。又、無包装状態で、40℃、75%RH
、7日間の過酷試験を行った後、溶出試験を実施したところ、実施例１と比較例１−１、２のいずれの場合も平均溶出率の変化はほとんど認められなかったものの、実施例1では偏差が小さかったことに比べ、比較例１−１、２では溶出性のバラツキが大きく認められたことから、本実施例は経時的安定性の面で明らかに優れていることが確認された（表４）。

又、それぞれの実施例及び比較例における打錠圧を測定した結果を図１乃至図８に示した。流動性改質剤を添加した実施例1〜５、比較例1-1、2においては、杵等への粉体の付着は認められず、安定した打錠圧を示したが、比較例1-2においては、流動性が悪く安定した打錠が出来なかった。

本発明の製造方法では、プランルカスト水和物の物性である付着凝集性及び流動性に大幅な改善が認められたため、造粒物中の薬物含有量を医薬組成物全量の30重量％以上に上げても打錠時におけるホッパーからの打錠粉体の供給及び充填及びフィードシューから臼への粉体の充填等が円滑に行われ、又、加圧から抜圧を通じて打錠時においても杵、臼などへのキャッピングなどの打錠障害もなく、簡便な且つ安定した打錠が可能である。

又、打錠工程では安定した連続打錠ができるため、重量並びに含量均一性の偏差が極めて小さい錠剤を製造することが可能であり、品質の高い製剤を製造することが可能である。

更に、賦形剤、結合剤、流動性改質剤等の医薬組成物の添加量が少ないため、錠剤の小型化にも貢献可能である。

本発明により得られたプランルカスト水和物含有錠は、通常の保存条件下において吸湿性が認められず、溶出試験の際にも安定した溶出性を示し、錠剤間での溶出のばらつきもほとんど認められなかった。

実施例１の錠剤の打錠圧を示すグラフである。 実施例２の錠剤の打錠圧を示すグラフである。 実施例３の錠剤の打錠圧を示すグラフである。 実施例４の錠剤の打錠圧を示すグラフである。 実施例５の錠剤の打錠圧を示すグラフである。 比較例１−１の錠剤の打錠圧を示すグラフである。 比較例１−２の錠剤の打錠圧を示すグラフである。 比較例２の錠剤の打錠圧を示すグラフである。

Claims (3)

1. プランルカスト水和物にエチルセルロースを、プランルカスト水和物に対する重量比で112.5：2〜112.5：10の範囲で加えて汎用造粒法により打錠用組成物を造粒し、該打錠用組成物に流動性改質剤を、プランルカスト水和物に対する重量比で112.5：0.5〜112.5：20の範囲で加えた後に打錠することを特徴とするプランルカスト水和物含有錠の製造方法。
2. 流動性改質剤が、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質酸化アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸及びステアリン酸塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である請求項１に記載のプランルカスト水和物含有錠の製造方法。
3. プランルカスト水和物含有錠に含有されるプランルカスト水和物の量が、錠剤全体に対し30〜80重量％である請求項１に記載のプランルカスト水和物含有錠の製造方法。