JP7300725B2

JP7300725B2 - 固形製剤及びその製造方法

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Publication number: JP7300725B2
Application number: JP2020031364A
Authority: JP
Inventors: 正裕野口
Original assignee: NISSIN PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Current assignee: NISSIN PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2020-02-27
Filing date: 2020-02-27
Publication date: 2023-06-30
Anticipated expiration: 2040-02-27
Also published as: JP2021134168A

Description

本発明は、レベチラセタムを含有する固形製剤及びその製造方法に関するものである。

レベチラセタムは、下記式（１）で表される化学名（２Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブチルアミドの化合物である。レベチラセタムは、現在、てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法等に用いられている。

特許文献１には、強度や崩壊性を改善するために、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタム原薬を用いたレベチラセタム含有医薬組成物が開示されている。また、特許文献１には、製造時のハンドリングに優れる点で、レベチラセタムの平均粒子径は５μｍ以上が好ましいことが開示されている。

特開２０１７－２０６４５４号公報

しかしながら、特許文献１に開示のように、原薬の粉砕の程度をコントロールして、所望の粒子径に調製することは困難であった。また、一般に平均粒子径が５０μｍ以下の小さい原薬は、静電気による製造機器への付着性や飛散性を有し、製剤を調製する過程で必要とされる流動性が劣る傾向がある。特許文献１に開示のように、原薬の平均粒子径を５０μｍ以下にすることによって硬度を担保するには、原薬の流動性等を考慮する必要があった。特に、レベチラセタム錠は一錠中の原薬量が多く添加剤を加える余地が少ないため、添加剤を加えることによって流動性及び硬度を担保することは困難であった。

そこで、本発明の課題は、レベチラセタムを含有する固形製剤であって、崩壊性を損なうことなく、硬度を改善した固形製剤及びその製造方法を提供することである。また、本発明の課題は、流動性が良好で、製造過程における原薬の付着性や飛散性が少ない固形製剤及びその製造方法を提供することである。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、レベチラセタムに、水溶性添加剤の溶液を添加することで、崩壊性を損なうことなく、硬度の優れた固形製剤が得られることを見出した。また、本発明者は、レベチラセタムに、水溶性添加剤の溶液を添加することで、流動性が良好で、製造過程における原薬の付着性や飛散性が少ない固形製剤が得られることを見出した。

すなわち、本発明は、下記に係るものである。
（１）粒子径が５０μｍ以上のレベチラセタムと、水溶性添加剤とを含有する固形製剤であって、レベチラセタムに、水溶性添加剤の溶液を添加してなることを特徴とする固形製剤。
（２）水溶性添加剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、シクロデキストリン、乳糖、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール及びイソマルトからなる群から選択される１種又は２種以上である、（１）に記載の固形製剤。
（３）水溶性添加剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される１種又は２種以上である、（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（４）錠剤である、（１）～（３）のいずれかに記載の固形製剤。
（５）さらにフィルムコーティングを有する、（１）～（４）のいずれかに記載の固形製剤。
（６）粒子径が５０μｍ以上のレベチラセタムと、水溶性添加剤とを含有する固形製剤の製造方法であって、レベチラセタムに、水溶性添加剤の溶液を添加することを特徴とする固形製剤の製造方法。
（７）水溶性添加剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、シクロデキストリン、乳糖、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール及びイソマルトからなる群から選択される１種又は２種以上である、（６）に記載の固形製剤の製造方法。
（８）水溶性添加剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される１種又は２種以上である、（６）又は（７）に記載の固形製剤の製造方法。
（９）固形製剤が錠剤である、（６）～（８）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
（１０）フィルムコーティングで被覆する、（６）～（９）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。

本発明の固形製剤及びその製造方法では、レベチラセタムに、水溶性添加剤の溶液を添加することで、レベチラセタムの表面が改質されて、結合力を高めることができる。その結果、当該レベチラセタムを含有する固形製剤は、崩壊性を損なうことなく、十分な硬度を有する。

本発明の固形製剤は、粒子径が５０μｍ以上のレベチラセタムに、水溶性添加剤の溶液を添加してなる。

本発明で用いられる固形製剤は、固形の製剤であれば特に限定されない。例えば、日本薬局方記載の製剤総則における、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられるが、好ましくは錠剤である。

本発明において、レベチラセタムは、上記式（１）で表される化合物、その異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物等を用いることができる。またレベチラセタムは、結晶型、非晶質型又はそれらの混合物を用いることができる。
このようなレベチラセタムは、既知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。

レベチラセタムの粒子径（Ｄ５０）は、５０μｍ以上であれば特に限定されないが、好ましくは５０μｍを超え５００μｍ以下、より好ましくは７０～４００μｍの範囲、特に好ましくは８０～３００μｍの範囲である。

粒子径（Ｄ５０）を上記範囲内にすることで、優れた硬度を備えた固形製剤を製造することができる。
また、レベチラセタムの粒子径（Ｄ５０）が５０μｍ未満では、嵩高い粒子となり、付着性が増し、流動性が劣るなど、製造時のハンドリングが劣るおそれがある。一方５００μｍを超えると、製造した固形製剤の硬度が劣るおそれがある。

ここで、粒子径（Ｄ５０）とは、例えばレーザー回折／散乱式粒度分布測定器によって測定されるような体積平均粒子径をいう。原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その５０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。粒子径の測定は、既知の方法、測定機器を用いて行うことができ、例えばレーザー光散乱方式粒度分布測定や動的光散乱方式粒度分布測定等の方法により容易に測定することができる。

レベチラセタムの粒子径（Ｄ５０）を調製する方法としては、例えば、ジェットミル、ピンミル、フェザーミル、ボールミル、ハンマーミル、乳鉢等を用いる方法等が挙げられる。

固形製剤におけるレベチラセタムの含有量は、特に限定されないが、固形製剤の全質量に対してレベチラセタムを好ましくは７０～９８質量％、より好ましくは８０～９７質量％、特に好ましくは９０～９６質量％の範囲で含むことができる。

本発明で用いられる水溶性添加剤としては、２５℃での水への溶解度が２０％以上の添加物である。当該水溶性添加剤は、特に限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、シクロデキストリン、乳糖、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト等が挙げられる。これらは１種単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて使用することもできる。なかでも、製剤の安定性及び所望の硬度を付与する点で、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが好ましい。

水溶性添加剤を溶解させる溶液に用いられる溶媒の種類は、水溶性添加剤の溶解が容易になる液体であれば特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、又はこれらの２種以上を組み合わせて使用することができる。操作の容易性等の観点より、水が好ましい。

水溶性添加剤の添加量は、特に限定されないが、固形製剤の全質量に対して、好ましくは０．１～２０質量％、より好ましくは０．３～１０質量％、特に好ましくは０．７～３質量％の範囲とすることができる。この範囲とすることで、固形製剤に、崩壊性を損なうことなく、所望の硬度を付すことができる。

本発明の固形製剤は、製剤分野において通常使用される種々の添加剤を含んでもよく、その添加量は製剤の製造に通常用いられる量で適宜選択することができる。このような添加剤としては、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、発泡剤、甘味料、香料、着色剤、流動化剤、分散剤、安定化剤及び可溶化剤等が挙げられる。これらの添加剤は、１種以上を組み合わせて使用してもよい。

崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン類、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルポリピロリドン等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
なかでも、適切な打圧で硬度及び崩壊性が担保できる点で、クロスカルメロースナトリウムが好ましい。

崩壊剤の含有量は、固形製剤の全質量に対して、好ましくは１～３０質量％、より好ましくは２～１０質量％、特に好ましくは３～５質量％の範囲で含むことができる。

賦形剤としては、デンプン類、結晶セルロース、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、乳糖、白糖、ゼラチン、糖類、糖アルコール、デキストリン、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、プルラン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デンプン類、コーンスターチ、アルギン酸塩、ポリエチレングリコール、結晶セルロース、白糖、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

結合剤の含有量は、固形製剤の全質量に対して、好ましくは０．０１～１５質量％、より好ましくは０．１～１０質量％、特に好ましくは１～８質量％の範囲で含むことができる。

流動化剤としては、例えば、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、水酸化アルミナマグネシウム等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
なかでも、粒子同士の付着を防ぎ、流動性を向上させる点で軽質無水ケイ酸が好ましい。

流動化剤の含有量は、固形製剤の全質量に対して、好ましくは０．０１～１０質量％、より好ましくは０．０５～７質量％、特に好ましくは０．１～５質量％の範囲で含むことができる。

滑沢剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ、Ｌ－ロイシン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
なかでも、適切な打圧で硬度及び崩壊性が担保できる点で、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。

滑沢剤の含有量は、固形製剤の全質量に対して、好ましくは０．０１～５．０質量％、より好ましくは、０．０５～３．０質量％、特に好ましくは０．１～１．５質量％の範囲で含むことができる。

安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、ニコチン酸アミド又はシクロデキストリン等が挙げられる。

本発明の固形製剤は、適当な形に形成後、そのまま（錠剤の場合は素錠）でも使用できるが、外界の光や大気（湿気、酸素）等による影響を軽減したり、味、苦味、臭い等を封じたり、外観の美しさを高めたりするために、必要に応じて通常用いられるコーティング剤を用いたフィルムコーティングを施すことができる。

コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、プルラン、ポリビニルピロリドン、ステアリルアルコール、セタノール、セラック、トリアセチン、マクロゴール、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、タルク、酸化チタン、酸化鉄、カルナウバロウ、色素等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の固形製剤の製造方法では、水溶性添加剤の溶液を、レベチラセタムに添加し、レベチラセタム含有粒子を得る。

水溶性添加剤の溶液を添加する方法は、特に限定されないが、当該溶液を、レベチラセタムに、滴下、噴霧、噴霧コーティング、好ましくはさらに造粒、乾燥する方法が挙げられる。

造粒としては、押し出し造粒、転動造粒、攪拌造粒、流動層造粒、噴霧造粒、スプレードライ等が挙げられる。
造粒の条件は、目的に応じて適宜選択することができる。

本発明の固形製剤の製造方法では、必要に応じて、粉砕、整粒、混合、打錠、コーティングその他の工程をさらに含むことができる。

粉砕工程では、得られたレベチラセタム含有粒子を粉砕機で粉砕して、所望の粒径の粉砕末を得ることができる。

整粒工程では、得られた粒子又は粉砕末を整粒機で整粒して、整粒末を得ることができる。

混合工程では、得られた粒子、粉砕末又は整粒末と、賦形剤、結合剤及び流動化剤等の添加剤とをそれぞれ秤量し、例えばＶ型混合機等の既知の混合装置を用いて混合し、混合末を得ることができる。

錠剤に成形する場合には打錠工程で、得られた粒子、粉砕末、整粒末、混合末を、打錠して素錠を得ることができる。
打錠は、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機又はロータリー式打錠機等を利用することができる。打錠の条件は、錠剤の質量等に応じて、適宜設定することができる。

得られた粒子、粉砕末、整粒末、混合末又は素錠は、必要に応じて、コーティング機を用いてコーティング剤で被覆することができる。

得られた錠剤の硬度は、特に限定されないが、素錠の場合は、例えば、５０Ｎ～１５０Ｎ程度であることが好ましく、フィルムコーティング錠の場合は、例えば、１２０Ｎ～２５０Ｎ程度であることが好ましい。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例により限定されるものではない。

（実施例１）
ポリビニルピロリドン８ｇを、水７２ｇに溶解させてポリビニルピロリドン溶液を調製した。このポリビニルピロリドン溶液を、レベチラセタム（粒子径（Ｄ５０）１００μｍ）５００ｇに噴霧、造粒、乾燥して、レベチラセタム含有粒子を得た。
レベチラセタム含有粒子２５４部に対し、クロスカルメロースナトリウム１１．７部及び軽質無水ケイ酸１．３部、ステアリン酸マグネシウム３部を添加して混合し、混合末を調製した。
混合末を、１ｔの力で打錠し、一錠質量２７０ｍｇ、長径１２．８ｍｍ×短径６ｍｍのオーバル形状の素錠を得た。

（比較例１）
レベチラセタム（粒子径（Ｄ５０）１００μｍ）５００ｇに水２３０ｇを噴霧、造粒、乾燥して、レベチラセタム含有粒子を得た。
レベチラセタム含有粒子２５０部に対し、クロスカルメロースナトリウム１１．７部、ポリビニルピロリドン４部及び軽質無水ケイ酸１．３部を混合した後、ステアリン酸マグネシウム３部を添加して混合し、混合末を調製した。
混合末を、１ｔの力で打錠し、一錠質量２７０ｍｇ、長径１２．８ｍｍ×短径６ｍｍのオーバル形状となる素錠を得た。
なお、実施例１及び比較例１の組成を、下記表１に示す。

（実施例２）
ポリビニルピロリドン８ｇを、水７２ｇに溶解させてポリビニルピロリドン溶液を調製した。このポリビニルピロリドン溶液を、レベチラセタム（粒子径（Ｄ５０）１００μｍ）５００ｇに噴霧、造粒、乾燥して、レベチラセタム含有粒子を得た。
レベチラセタム含有粒子２５４部に対し、クロスカルメロースナトリウム１１部、マクロゴール２．５部及び軽質無水ケイ酸５．２部を混合した後、ステアリン酸マグネシウム０．３部を添加して混合し、混合末を調製した。
混合末を、１ｔの力で打錠し、一錠質量２７３ｍｇ、φ９ｍｍの素錠を得た。
なお、実施例２の組成を、下記表２に示す。

（比較例２）
レベチラセタム（粒子径（Ｄ５０）１００μｍ）２５０部に対し、ポリビニルピロリドン４部、クロスカルメロースナトリウム１１部、マクロゴール２．５部、軽質無水ケイ酸５．２部、ステアリン酸マグネシウム０．３部を添加して混合し、混合末を調製した。
混合末を、１ｔの力で打錠し、一錠質量２７３mg、φ9ｍｍの素錠を得た。
なお、比較例２の組成を、下記表３に示す。

（実施例３）
ポリビニルピロリドン６００ｇを、水５．４０ｋｇに溶解させ、ポリビニルピロリドン溶液を調製した。流動層造粒機にレベチラセタム（粒子径（Ｄ５０）１００μｍ）３７．５ｋｇを投入し、流動させながらポリビニルピロリドン溶液を噴霧、造粒、乾燥して、レベチラセタム含有粒子を得た。
拡散式混合機を用い、レベチラセタム含有粒子２５４部に対し、クロスカルメロースナトリウム１１．７部、軽質無水ケイ酸１．３部、ステアリン酸マグネシウム３部を添加して混合し、混合末を調製した。
ロータリー打錠機を用い、混合末を１ｔの力で打錠し、一錠質量２７０ｍｇ、長径１２．８ｍｍ×短径６ｍｍのオーバル形状の素錠を得た。
水２８．４ｋｇにポリビニルアルコール１．０９ｋｇ、タルク３１５ｇ、マクロゴール６０００６３．０ｇ、色素微量をそれぞれ溶解、分散させ、コーティング液とした。
コーティング機を用い、得られた素錠にコーティング液でコーティングし、乾燥、冷却した後に、カルナウバロウを３ｇ添加して艶出しを行い、一錠質量２７７ｍｇのコーティング錠を得た。なお、実施例３の組成を、下記表４に示す。

（実施例４）
ポリビニルピロリドン６００ｇを、水５．４０ｋｇに溶解させ、ポリビニルピロリドン溶液を調製した。流動層造粒機にレベチラセタム（粒子径（Ｄ５０）１００μｍ）３７．５ｋｇを投入し、流動させながらポリビニルピロリドン溶液を噴霧、造粒、乾燥して、レベチラセタム含有粒子を得た。
拡散式混合機を用い、レベチラセタム含有粒子２５４部に対し、クロスカルメロースナトリウム１１．７部、軽質無水ケイ酸１．３部、ステアリン酸マグネシウム３部を添加し混合し、混合末を調製した。
ロータリー打錠機を用い、混合末を１ｔの力で打錠し、一錠質量２７０ｍｇ、長径１２．８ｍｍ×短径６ｍｍのオーバル形状の素錠を得た。
水８．４ｋｇにポリビニルアルコール８４０ｇ、酸化チタン４６８ｇ、タルク３１１ｇ、マクロゴール４０００４２４ｇ、色素微量をそれぞれ溶解、分散させ、コーティング液とした。
コーティング機を用い、得られた素錠にコーティング液でコーティングし、乾燥、冷却した後に、カルナウバロウを３ｇ添加して艶出しを行い、一錠質量２７７ｍｇのコーティング錠を得た。
なお、実施例４の組成を、下記表４に示す。

実験例１～４及び比較例１～２のそれぞれについて、以下の方法に従い、硬度及び崩壊性を測定した。

（硬度）
実験例１～２の素錠、実施例３～４のコーティング錠及び比較例１～２の素錠の硬度を、デジタル硬度計を用いて測定した。各３錠の平均硬度を測定した結果を表５に示す。

（崩壊性）
実験例１～２の素錠、実施例３～４のコーティング錠及び比較例１～２の素錠の崩壊時間を、崩壊試験機を用いて測定した。試験液には精製水（約３７．５℃）を用い、補助盤は用いなかった。各３錠の錠剤の平均を測定した結果を表５に示す。

表５の結果から、実施例１～２は、比較例１～２に対して、十分な硬度を得ることができた。実施例１～２の崩壊時間は、５分程度で非常に速やかであり、比較例１～２と比較してもほぼ同程度であった。すなわち、実施例１～２では、硬度を改善し、且つ、崩壊性を損なわなかった。
また、実施例１～２及び比較例１～２は、製造プロセスにおいて、原薬の秤量、製剤の調製～混合、打錠時に、粉体の流動性は良好であり、機器への付着は認められなかった。

実施例３～４のコーティング錠は、十分な硬度を有し、その崩壊時間は５分程度で非常に速やかであった。すなわち、実施例３～４もまた、比較例１～２と比べて、硬度が改善し、且つ、崩壊性を損なわなかった。
また、実施例３～４は、製造プロセスにおいて、原薬の秤量、製剤の調製～混合、打錠時に、粉体の流動性は良好であり、機器への付着は認められなかった。

Claims

粒子径（Ｄ５０）が８０～１００μｍのレベチラセタムと、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される１種又は２種以上である水溶性添加剤と、崩壊剤とを含有する錠剤であって、
レベチラセタムに、水溶性添加剤の溶液を添加して造粒してなることを特徴とする錠剤。
水溶性添加剤がポリビニルピロリドンである請求項１に記載の錠剤。
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである請求項１又は２に記載の錠剤。
粒子径（Ｄ５０）が８０～１００μｍのレベチラセタムと、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される１種又は２種以上である水溶性添加剤と、崩壊剤とを含有する錠剤の製造方法であって、
レベチラセタムに、水溶性添加剤の溶液を添加して造粒することを特徴とする錠剤の製造方法。
水溶性添加剤がポリビニルピロリドンである請求項４に記載の錠剤の製造方法。
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである請求項４又は５に記載の錠剤の製造方法。