JP4889854B2 - 胆汁色素の分泌促進剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は胆汁色素の分泌促進剤に関するものであり、更に詳しくは、特定の有機ゲルマニウム化合物を有効成分とし、優れた効果を示す胆汁色素の分泌促進剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
式（１）
【化２】
で表される化合物に代表される有機ゲルマニウム化合物については、例えばインターフェロン誘導作用（特開昭５５−１２２７１７号公報参照）や鎮痛作用（特開昭６２−９３２９３号公報参照）等々の人体に対する様々な生理活性を有することが知られている。
【０００３】
ところが、上記様々な生理活性の機序については、精力的な研究がなされており、いくつかの推測がなされているとはいえども、完全に解明されているわけではない。
【０００４】
上記の式で表される有機ゲルマニウム化合物のうち、Ｒ₁乃至Ｒ₃が水素原子、Ｘが水酸基であるものについては、経口投与の場合で約３０％しか体内に吸収されず、残る約７０％がそのまま対外へ排出されることがわかっている。尚、体内に吸収された約３０％の有機ゲルマニウム化合物も、体内を血液によって循環しつつ様々な作用を示した後、やはり対外へ排出される。
【０００５】
従って、体内に吸収されない約７０％の有機ゲルマニウム化合物が、消化管内でどのような作用を発揮するかということは、消化管が免疫機構に深く拘わっているところから、これが解明されれば、有機ゲルマニウム化合物の有用な用途を新たに提供することができると考えられる。
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、現時点においては、有機ゲルマニウム化合物の消化管内での作用については研究が進められていなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、上記のような事情を背景としてなされたもので、式（１）
【化３】
（式中、Ｒ₁乃至Ｒ₃は水素原子又は同一或いは異なる炭素数１乃至４の低級アルキル基又はフェニル基を、Ｘは水酸基、炭素数１乃至４のＯ−低級アルキル基、アミノ基又はＯＹで表される塩［Ｙは金属又はリゾチーム、塩基性アミノ酸を示す。］をそれぞれ示す。）
で表される有機ゲルマニウム化合物を有効成分とすることを特徴とする胆汁色素の分泌促進剤を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の態様】
以下に本発明を詳細に説明する。
【０００９】
本発明の胆汁色素の分泌促進剤は、上記の式（１）で表わされる特定の有機ゲルマニウム化合物［以下、有機ゲルマニウム化合物（１）のように表すこともある。］を有効成分としているので、まずこの化合物について説明すると、これは置換基Ｒ₁乃至Ｒ₃と酸素官能基ＯＸとを有するプロピオン酸誘導体とゲルマニウム原子とが結合したゲルミルプロピオン酸を基本骨格とし、当該基本骨格におけるゲルマニウム原子と酸素原子とが２：３の割合で結合したものである。
【００１０】
上記置換基Ｒ₁乃至Ｒ₃は、同一或いは異なっており、それぞれ水素原子や、メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基等のいわゆる低級アルキル基、置換され若しくは置換されていないフェニル基を、置換基Ｘは水酸基，Ｏ−低級アルキル基，アミノ基又はＯＹで表わされるカルボン酸の塩をそれぞれ示している。尚、Ｙはナトリウム、カリウム等の金属（但し、一価のものに限られない）、又は、リゾチーム、或いはリジン等の塩基性アミノ酸に代表される塩基性を有する化合物を示している。
【００１１】
而して、上記構造の有機ゲルマニウム化合物（１）はすでに公知の化合物であり、様々な方法により製造することができるが、その一例を置換基Ｒ₁乃至Ｒ₃が水素原子、置換基Ｘが水酸基の化合物について示せば、下記反応式に示すように、トリクロルゲルミルプロピオン酸等のトリハロゲルミルプロピオン酸を加水分解すれば良いのである。
【化４】
【００１２】
尚、上記有機ゲルマニウム化合物を表わす式（１）は、それを結晶として単離した状態に相当するもので、水溶液中ではゲルマニウム−酸素結合が加水分解を受け、例えば置換基Ｒ₁乃至Ｒ₃が水素原子、置換基Ｘが水酸基の化合物では、
【化５】
なる構造をとることがわかっており、更に、上記有機ゲルマニウム化合物(１)は以下の式で表すこともできる。
【化６】
【００１３】
本発明の胆汁色素の分泌促進剤は、上記有機ゲルマニウム化合物（１）を有効成分としているものであるが、その投与方法については特に制限を受けることはなく、経口的、非経口的或いは局所的に投与することができる。
【００１４】
剤形についても特に制限を受けることはなく、必要に応じ公知の担体等を併用して、錠剤、散剤或いはカプセル剤等の経口投与剤、又は、注射剤等の非経口剤に製剤されるものである。
【００１５】
又、本発明の胆汁色素の分泌促進剤における有機ゲルマニウム化合物（１）の含有量は必要に応じ、例えば１〜１５００ｍｇ／ｌ投与単位程度とすればよく、投与量としては、症状等に応じ、例えば１〜１００ｍｇ／Ｋｇ／日程度とすればよい。
【００１６】
【実施例】
以下に本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、これは本発明をなんら制限するものではない。
【００１７】
有機ゲルマニウム化合物の合成
アクリル酸（ＣＨ₂ＣＨＣＯＯＨ）に対しトリクロルゲルマン（Ｃｌ₃ＧｅＨ）を付加させてトリクロルゲルミルプロピオン酸（Ｃｌ₃ＧｅＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ）を得、これを加水分解することにより、有機ゲルマニウム化合物（１−１）［式（１）において、Ｒ₁乃至Ｒ₃が水素原子、Ｘが水酸基の化合物］を合成した。
【００１８】
実施例１
実験動物
３週令のWistar系雄ラットを用い、１週間の予備飼育後に、本剤投与群と対照群の２群（各群５匹）に、両群の平均体重が等しくなるように分けた。本剤投与群には通常の組成に有機ゲルマニウム化合物（１−１）を０．００５％添加した飼料を、対照群には通常の組成の飼料を、それぞれ自由摂取させた。尚、水も自由摂取させた。
【００１９】
上記両群について、飼育中の食餌摂取量と体重の変動を測定し、１８日の飼育期間の後期に糞便を採取し、最終日に断頭屠殺して解剖した。全血を採取し、遠心分離により血清を得ると共に、主要な臓器の重量を測定した。盲腸は、採取した後に内容物を取り出した。
【００２０】
結果
１）糞便の外観
飼育開始後２〜３日から、対照群のラットの糞便が灰白色であったのに対し、投与群では明らかにに黄色く変化した。尚、投与群と対照群とで、体重変化と食餌摂取量には差がなかった。
【００２１】
２）臓器の変化
投与群のラットから採取した盲腸は、対照群のラットから採取した盲腸に比較して、明らかに黄色みを増していた。盲腸の内容物を希釈液に添加したところ、この増した黄色みは盲腸の内容物によるものであることが判明した。尚、他の臓器については外観上の変化はなかった。
【００２２】
３）盲腸の内容物中の色素
投与群及び対照群のラットから採取した盲腸の内容物を、クロロホルム−メタノール（２：１）により抽出したところ、抽出液に懸濁した当初から、投与群ラットから採取した盲腸の内容物からは、対照群からのものに比較して黄色色素が容易に抽出され、最終的な抽出液は、投与群ラットから採取した盲腸の方が、対照群に比較して顕著に黄色かった。又、シリカによる薄層クロマトグラフィーで定性分析をした結果、黄色色素の主要な成分はウロビリン（ステルコビリン）であることが判明した。
【００２３】
４）上記色素の定量
上記抽出液の溶媒を溜去し、クロロホルム５ｍｌに定容的に溶解しメンブランフィルターでろ過して試料とした。この試料をＨＰＬＣで定量分析した。結果を図１に示す。図１に明らかなように、投与群のラットから採取した盲腸の内容物の単位重量（１ｇ）当たりの色素の量は、対照群からのものに比較して有意に高かった。
【００２４】
実施例２
健康成人３人に対して、有機ゲルマニウム化合物（１−１）を２５０ｍｇ含有するカプセルを、１日当たり２カプセル、２度に分けて投与し、５日目と７日目の便を採取したところ、２人において顕著な黄変がみられた。
【００２５】
【発明の効果】
上記実施例から明らかなように、本発明の胆汁色素の分泌促進剤は、有機ゲルマニウム化合物を主剤とする新しいタイプの利胆剤を提供するものである。
【００２６】
又、有機ゲルマニウム化合物は合成品であるので、生薬等と異なって安定に供給することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１における抽出液中の色素をＨＰＬＣで定量分析した結果を示すグラフである。

Claims (2)

1. 式（１）
   （式中、Ｒ₁乃至Ｒ₃は水素原子又は同一或いは異なる炭素数１乃至４の低級アルキル基又はフェニル基を、Ｘは水酸基、炭素数１乃至４のＯ−低級アルキル基、アミノ基又はＯＹで表される塩［Ｙは金属又はリゾチーム、塩基性アミノ酸を示す。］をそれぞれ示す。）
   で表される有機ゲルマニウム化合物を有効成分とすることを特徴とする胆汁色素の分泌促進剤。
2. 式（１）において、Ｒ₁乃至Ｒ₃が水素原子、Ｘが水酸基である有機ゲルマニウム化合物を有効成分とする請求項１に記載の胆汁色素の分泌促進剤。