JP4950436B2 - 高度にフッ素化されたアルコール誘導体と再利用が容易な使用法 - Google Patents

Description

本発明は高度にフッ素化されたアルコール誘導体に関する。医薬や食品添加物、化粧品、液晶、電子材料、高分子材料モノマー、機能性材料、医療材料などのファインケミカルズの製造には有機合成化学の果たす役割が極めて高い。従来の有機合成の概念を越える技術としてフルオラス合成が提案され、その発展が望まれている。これはパーフルオロカーボンが有機溶媒や水に溶解せず、三者が互いに分液できることに着目し、高度にフッ素化した誘導体のみをパーフルオロカーボン層に抽出させ、化合物の精製を容易にかつ安全に行うという方法である。この手法を用いて種々の化合物を合成するためには、目的の化合物の構造に適した高度にフッ素化された基を導入する必要があるが、本発明の高度にフッ素化されたアルコール誘導体は、この合成用試剤として使用できる。

これまでに種々の高度にフッ素化された合成用試剤が報告されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３参照。）が、その大部分は、目的物合成後、高度にフッ素化された基を目的化合物から切り離した際に再生が困難あるいは不可能な構造へと変化してしまうために廃棄せざるを得なく、再利用はほとんどされなかった。例えば末端構造がベンジル型のものはパラジウム黒を用いた接触還元によりトルエン型に、またｐ−アルコキシベンジル型のものはトリフルオロ酢酸やトリフルオロメタンスルホン酸などの酸性条件下における反応により複雑な化合物へと構造が変化してしまう。これらの構造に変化してしまった高度にフッ素化された誘導体は再生再利用が非常に困難であるかもしくは不可能である。
また、結合する化合物に適した、高度にフッ素化された合成用試剤を化合物、反応に合わせて設計する必要があり、種々の反応を行うには何種類もの高度にフッ素化された合成用試剤を用意しなければならない。

フルオラス合成法により効率的に種々の化合物を合成するためには、再生再利用ができ、種々の反応に繰り返し使用できる高度にフッ素化された基の開発は、環境面や経済性を考慮するならば必要不可欠である。
特願２００２−０６３９８５号 特願２００２−３３８５３４号 特願２００３−２６１５２３号 特願２００４−１３１４５２号 Zhiyong Kuo, John Williams, Roger W. Read and Dennis P. Curran著,「Fluorous Boc（FBoc）Carbamates： New Amine Protecting Groups for Use in Fluorous Synthesis」, The Journal of Organic Chemistry誌, 2001年, 第66巻, p.4261−4266． Dennis P. Curran, Rafael Ferritto and Ye Hua著,「Preparation of a Fluorous Benzyl Protecting Group and Its Use in a Fluorous Synthesis Approach to a Disaccharide」, Tetrahedron Letters誌, 1998年, 第39巻, p.4937−4940. Kohtaro Goto, Tsuyoshi Miura, Mamoru Mizuno, Hiromi Takaki, Nobuyuki Imai, Yasuoki Murakami, Toshiyuki Inazu 著，「Rapid Oligosaccharide Synthesis on a Novel Benzyl-Type Fluorous Support」， Synlett誌，2004年，p.2221−2223.

本発明の課題は、フルオラス合成法において目的化合物の合成終了後、目的物に付加した高度にフッ素化された基を切り離し、これを再生して再利用することが容易な高度にフッ素化された化合物を提供することである。

本発明者らは鋭意検討した結果、高度にフッ素化された基を効率良く再生再利用するために、目的化合物との間に切り離しの容易なリンカーを挟むことで従来再利用が困難あるいは不可能であった高度にフッ素化された基の再利用を容易にし、本発明を完成させた。
またリンカーの構造をそれぞれの反応に合わせることにより、本発明の再生再利用が容易な高度にフッ素化されたアルコール誘導体は多種類の反応の合成用試剤となり得る。例えば糖鎖およびペプチド等の合成用試剤として用いることができ、糖鎖およびペプチド、糖ペプチド等の合成が容易になる。

すなわち、本発明は、式［Ｉ］

（式中、Rfは、パーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する、高度にフッ素化されたアシル基を、Rは水素、アルキル基、アラルキル基、アリール基、炭素数３〜１６のパーフルオロアルキル基のいずれかを、ｍは０〜６の整数を、ｎは０〜２の整数を、ｐは０〜６の整数を、ｑは１〜６の整数を、ｓは０〜２の整数を表し、Rf、R、p、q、sはその表示各位において同一である必要はない。）
で表される高度にフッ素化されたアルコール誘導体と、その合成用試剤としての使用である。

再生再利用が容易であることから、環境に優しく、経済性に優れたフルオラス合成用試剤を提供できる。またリンカーを挟むことによって種々の反応に適用できる。

以下、本発明を詳細に説明する。
式［Ｉ］において、Rfはパーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する、高度にフッ素化されたアシル基である。パーフルオロアルキル基としては、周知のパーフルオロアルキル基を用いることができる。たとえば、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロヘプチル基、パーフルオロオクチル基、パーフルオロデシル基、パーフルオロテトラデシル基などを挙げることができる。さらに、分岐構造や立体異性体の有無などを問わないことは言うまでもない。フッ素原子の導入率を高めるにはパーフルオロアルキル基は長鎖の方が有効である。しかし、通常取り扱いや入手の容易さを考慮し、炭素数３〜１６が、好ましく、さらに炭素数４〜１０が好ましい。パーフルオロアルキル基の数は多いほどフッ素含有率が高くなるので合成用試剤としては好ましいが、導入する化合物に合わせて選択すれば良い。一般には１〜１２本であり、好ましくは１〜６本であり、例えば、下式［II］または［III］等を挙げることができる。

Ｒは、水素、アルキル基、アラルキル基、アリール基、炭素数３〜１６のパーフルオロアルキル基のいずれかであり、例えばアルキル基としては、メチル基、エチル基、n‐プロピル基、イソプロピル基、n‐ブチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、n‐プロピル基である。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、９‐フルオレニルメチル基、ナフチルメチル等が挙げられる。好ましくは、ベンジル基、フェネチル基である。アリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピレニル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基、ナフチル基である。炭素数３〜１６のパーフルオロアルキル基としては例えばパーフルオロブチル基、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロヘプチル基、パーフルオロオクチル基、パーフルオロデシル基、パーフルオロテトラデシル基等が挙げられる。好ましくはパーフルオロブチル基、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロオクチル基である。

ｍは０〜６、ｎは０〜２、ｐは０〜６、ｑは１〜６、ｓは０〜２の整数であるが、好ましくは、ｍは０または1、ｎは０または２、ｐは１、ｑは１または２、ｓは０または１の整数である。
式［Ｉ］の化合物としては、例えば、式［IV］、［Ｖ］（式中、Ｒｆは式［II］または［III］を表す。）等が挙げられる。

式［Ｉ］で表わされる本発明の化合物は、例えばポリアミノアルコール誘導体のアミノ基と、パーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する、高度にフッ素化されたカルボン酸のカルボキシル基を反応させることにより合成できる。例えば、高度にフッ素化されたカルボン酸を予め、酸ハロゲン化物、混合酸無水物、対称酸無水物、活性エステルに変換させて反応させる方法や、Ｎ，Ｎ‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合試薬と直接反応させる方法が挙げられる。いずれの誘導体も周知の誘導体を利用できる。具体的には、酸塩化物、酸臭化物、ピバル酸混合酸無水物、ペンタフルオロフェニルエステル、ｐ‐ニトロフェニルエステル、コハク酸イミドエステルなど周知の誘導体を例示できる。

縮合試薬としては前述のＤＣＣ、ＰｙＢＯＰ^TM（ベンゾトリアゾール‐１‐イル‐オキシ‐トリス‐ピロリジノ‐ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール‐１‐イル‐オキシ‐トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）、ＤＭＴＭＭ（４‐（４，６‐ジメトキシ‐１，３，５‐トリアジン‐２‐イル）‐４‐メチルモルホリンクロリド）等を挙げることができる。

原料となるポリアミノアルコールは式［Ｉ'］で表され、例えば式[ＶI]、[ＶII]等が挙げられる。

（式中、Rは水素、アルキル基、アラルキル基、アリール基、炭素数３〜１６のパーフルオロアルキル基のいずれかを、ｍは０〜６の整数を、ｎは０〜２の整数を、ｐは０〜６の整数を、ｑは１〜６の整数を、ｓは０〜２の整数を表し、Rf、R、p、q、sはその表示各位において同一である必要はない。）

もう１つの原料であるパーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する、高度にフッ素化されたカルボン酸としては特に限定はされないが、パーフルオロアルキル基を一つ以上置換基として有するカルボン酸である。例えば式[II]、式[III]等のアシル基を有するカルボン酸等が挙げられる。より簡単な具体例としては下式[[VIII]、[IX]等が挙げられる。

反応溶媒としては、周知の溶媒を使用できる。ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、Ｎ,Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ‐ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、メチルエチルケトン、フルオロカーボン（例えばノベック^TMＨＦＥ‐７２００）、パーフルオロカーボン（例えば、フロリナート^TMＦＣ‐７２）などを挙げることができる。また、これらの混合物や含水物、あるいは、不均一系での反応ができることは言うまでもない。

通常これらの縮合工程は、反応を促進させるために塩基の存在下で行われる。塩基としては何ら制限はない。たとえば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基あるいは、ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機金属化合物を挙げることができる。

用いる両原料、塩基の当量数にも何ら制限はない。いずれか１成分か２成分を過剰に用いることもできる。
反応時間、反応温度にも何ら制限はない。いずれも個々の誘導体によって異なり、また塩基や溶媒によっても異なるが、通常、室温から溶媒の沸点までの範囲で、１時間から７日間の範囲である。

以上のようにして得られる本発明化合物である式[I]で示される高度にフッ素化されたアルコール誘導体はそれ自体フルオラス合成用試剤として使用できるが、リンカーを結合しリンカーを介して目的化合物と結合すれば、図１に示すように目的物を合成したのち、リンカー部分で切り出すことができる。その後、高度にフッ素化されたアルコール誘導体とリンカーを切断する手順を経ることにより、リンカーの構造に関わらず高度にフッ素化されたアルコール誘導体を効率よく回収し、再生再利用することができる。リンカーの構造を目的物に合わせて設計すれば、種々の反応に使用することができる。
例えば、カルボキシル基ともう一つの官能基を含有するリンカーと、高度にフッ素化されたアルコール誘導体をエステル結合し、リンカーのもう１つの官能基を使用して合成反応化合物に結合する方法を挙げることができる。

リンカーの構造には特に制限は無く、アルコールと結合可能な官能基と、さらに合成反応化合物と結合できる官能基を有していれば良いが、フルオラス合成に必要なフッ素含有率を考慮すると分子量の大きなものは避けたほうが良い。
具体的には式[X]、式[XI]、式[XII]等で示される構造が挙げられる。

リンカーと本発明のアルコール誘導体との結合方法には制限は無く、既知の方法を用いることができる。リンカーとフルオラス合成原料化合物との結合も、合成反応に耐え、合成後の切り出しが容易なものであれば良い。

フルオラス合成は各工程において、反応終了後、表面が高度にフッ素化されたシリカゲルを用いる固相抽出法あるいは反応液をパーフルオロカーボン溶媒と有機溶媒または水、または酸性の水溶液、または塩基性の水溶液により分配抽出を行い、目的物をパーフルオロカーボン層に抽出する方法のいずれかを用いるが、パーフルオロカーボンを用いる分配抽出が好ましい。
抽出に用いるパーフルオロカーボンとしては、周知のパーフルオロカーボン溶媒を使用できる。具体的には、パーフルオロヘキンサン、パーフルオロヘプタン、パーフルオロオクタン、フロリナート^TMＦＣ７２、フロリナート^TMＦＣ７７、フロリナート^TMＦＣ８４、フロリナート^TMＦＣ８７、パーフルオロメチルヘキサン等を挙げることができる。特にフロリナート^TMＦＣ７２とパーフルオロメチルヘキサンが好ましい。

有機溶媒としては周知の有機溶媒を使用できる。具体的にはジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール等を挙げることができる。特に、メタノール、ＤＭＦ、トルエン、アセトニトリルが好ましい。

本発明化合物が導入された化合物はパーフルオロカーボン層へ抽出されやすくなり、精製操作が容易になる。そのため、天然物およびその誘導体の合成における、脱保護、及び縮合の各反応段階においての精製操作を簡略化することができる。また、目的化合物合成後、本発明化合物はそれぞれ適切な方法で目的化合物から容易に除去できる。例えば、リンカーとして式［Ｘ］、式［ＸI］で示される化合物を用いる場合はトリフルオロ酢酸やトリフルオロメタンスルホン酸などの酸性条件下における反応により、目的化合物をリンカー部位を有する高度にフッ素化された基から切除できる。その後、水酸化ナトリウムやナトリウムメトキシド等の塩基性条件下おける反応によりリンカーからの切り出しを行うことで、式［I］（式中、Rfは、パーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する、高度にフッ素化されたアシル基を、Rは水素、アルキル基、アラルキル基、アリール基、炭素数３〜１６のパーフルオロアルキル基のいずれかを、ｍは０〜６の整数を、ｎは０〜２の整数を、ｐは０〜６の整数を、ｑは１〜６の整数を、ｓは０〜２の整数を表し、Rf、R、p、q、sはその表示各位において同一である必要はない。）に示す高度にフッ素化されたアルコール誘導体が再生される。再生された本発明化合物もしくはその誘導体はパーフルオロカーボン層へ容易に抽出されるため、回収、再利用ができる循環型のフルオラス合成システムを確立できる。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、その要旨を超えない限り、何ら制限を受けるものではない。また、Fmocは９‐フルオレニルメトキシカルボニル基、Glyはグリシン残基、Alaはアラニン残基、Pheはフェニルアラニン残基、Thrはスレオニン残基の略号である。

[実施例１]
式［VI］で表されるN‐(２‐アミノエチル)エタノールアミン（１２７ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）と式［VIII］で表される高度にフッ素化されたカルボン酸（３．７９ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）をフルオロカーボン（ノベック^TMＨＦＥ‐７２００）（３０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ，４．８８ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（１．５２ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を三分の一まで濃縮した後、メタノール（１００ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（１００ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ‐７２層を減圧濃縮した。粗生成物を全量、フルオロカーボン（ノベック^TMＨＦＥ‐７２００）（３０ｍＬ）とメタノール（６０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液に触媒量のナトリウムメトキシドを加え、室温で６０分攪拌した。イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ‐１２０Ｈ⁺型）を加えて反応を停止させ、ろ過後、濾液を濃縮し、メタノール（１００ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（１００ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ‐７２層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、式［I］（式中、Ｒｆは式［II］、ＲがＨ、ｍが０、nが２、ｐが１、ｑが２、ｓが１を表す）で示される下式の化合物１を３．２９ｇ（８５％）得た。
MALDI-TOF MASS：Calcd for C₈₂H₅₉F₁₀₂N₆O₇ (M+H⁺):3177.3、Found:3176.4.

[実施例２]
式[Ｘ]のアミノ基がＦｍｏｃ基で保護されたカルボン酸誘導体（１９９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）と実施例１で合成した化合物１（３９０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をフルオロカーボン（ノベック^TMＨＦＥ‐７２００）（２ｍＬ）とジクロロメタン（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（７７μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（２２３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジン（１．５ｍｇ，１２μｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を三分の一まで濃縮した後、メタノール（２０ｍＬ）と パーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（２０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ‐７２層を減圧濃縮して、アミノ基がＦｍｏｃ基で保護された下式の化合物２（式中、Ｒｆは式［II］を表す）（４６２ｍｇ）を得た。

化合物２（式中、Ｒｆは式［II］を表す）（４２０ｍｇ）をパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（４ｍＬ）とＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にピペリジン（０．４ｍＬ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液をアセトニトリル（２０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（２０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ‐７２層を減圧濃縮し、下式のアミノ化合物３（式中、Ｒｆは式［II］を表す）（３９０ｍｇ）を得た。

[実施例３]
Ｆｍｏｃ‐Ｇｌｙ‐ＯＨ（１６２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と実施例１の化合物１（５７６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をフルオロカーボン（ノベック^TMＨＦＥ‐７２００）（２．５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）とＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルカルボジイミド（７６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジン（６．６ｍｇ，５４μｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を三分の一まで濃縮した後、アセトニトリル（４０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（４０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ‐７２層を減圧濃縮して、アミノ基がＦｍｏｃ基で保護された化合物４（式中、Ｒｆは式［II］を表す）（６２６ｍｇ）を得た。

化合物４（式中、Ｒｆは式［II］を表す）（６２６ｍｇ）をパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（６ｍＬ）とＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にピペリジン（０．６ｍＬ）を加え、室温で６０分間攪拌した。反応液をアセトニトリル（４０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（４０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ‐７２層を減圧濃縮し、アミノ化合物５（Ｒｆは式［II］を表す）（５９６ｍｇ）を得た。

[実施例４]
式［ＸI］で示されるカルボン酸誘導体（８７ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ）をＮ‐メチルピロリドン（２ｍＬ）に溶解させ、２Ｍに調整したＮ,Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンのＮ‐メチルピロリドン溶液（０.１８ｍＬ，０.３６ｍｍｏｌ）と1Ｍに調整した塩化ジメチルホスフィノチオイルのＮ‐メチルピロリドン溶液（０.３６ｍＬ，０.３６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分時間攪拌し、ジメチルチオホスフィン酸混合酸無水物を調製した。さらに化合物５（Ｒｆは式［II］を表す）（５９６ｍｇ）をフルオロカーボン（ノベック^TMＨＦＥ‐７２００）（３ｍＬ）とジクロロメタン（６ｍＬ）および２Ｍに調整したＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンのＮ‐メチルピロリドン溶液（０.１８ｍＬ，０.３６ｍｍｏｌ）の混合溶媒に溶解させたものに、上記のジメチルチオホスフィン酸混合酸無水物溶液を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を三分の一まで濃縮した後、アセトニトリル（４０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（４０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ‐７２層を減圧濃縮して、化合物６（式中、Ｒｆは式［II］を表す）（６４０ｍｇ）を得た。

[実施例５]
無水グルタル酸（１４０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）と実施例１の化合物１（１．３０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をフルオロカーボン（ノベック^TMＨＦＥ‐７２００）（１３ｍＬ）とジクロロメタン（１３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にトリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に蒸留水５mＬを加えた後、２Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）と フルオロカーボン（ノベック^TMＨＦＥ‐７２００）と酢酸エチルの混合溶液（１００ｍＬ）で分配抽出し、有機層を減圧濃縮して、化合物７（式中、Ｒｆは式［II］を表す）（１．３８ｇ）を定量的に得た。
MALDI-TOF MASS：Calcd for C₈₇H₆₄F₁₀₂N₆NaO₁₀ (M+Na⁺):3113.3、Found:3113.2.

[実施例６]
式[ＶII]で表されるペンタエリスリトールトリアミンの塩酸塩（７４．８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と式［IＸ］で表される高度にフッ素化されたカルボン酸（１．０９ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をフルオロカーボン（ノベック^TMＨＦＥ‐７２００）（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）と４‐（４，６‐ジメトキシ‐１，３，５‐トリアジン‐２‐イル）‐４‐メチルモルホリンクロリド（３０１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を三分の一まで濃縮した後、アセトニトリル（１００ｍＬ）と パーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（１００ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ‐７２層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６：１）にて精製し、式［I］（式中、Ｒｆは式［III］、ＲがＨ、ｍが１、nが０、ｐが１、ｑが０、ｓが０を表す）で示される下式の化合物８を８１６ｍｇ（８４％）得た。
¹H-NMR (CDCl₃-CD₃OD)： δ 1.82―2.01 (6H, m), 2.06―2.29 (6H, m), 2.46―2.88 (18H, m), 2.91―3.06 (6H, m), 3.10―3.20 (2H, m), 3.43―3.56 (6H, m),3.61―4.08 (6H, m).

[実施例７]
実施例２で得られた化合物３（式中、Ｒｆは式［II］を表す）（３９０ｍｇ）に対して、次に示すスケジュールに従い、Ｆｍｏｃ‐Ａｌａ‐ＯＨ、Ｆｍｏｃ‐Ｐｈｅ‐ＯＨ、ナフチル酢酸を順次反応させた。なお、各アミノ酸誘導体はそれぞれ１．５当量使用し、縮合試薬としてＰｙＢＯＰを１．８当量、塩基としてＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンを１．８当量使用した。

以下にペプチド合成のスケジュールを示す。
縮合反応：アミノ酸と本発明の高度にフッ素化された誘導体をフルオロカーボン（ノベック^TMＨＦＥ‐７２００）（２ｍＬ）とジクロロメタン（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンとＰｙＢＯＰを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を三分の一まで濃縮した後、アセトニトリル（２０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（２０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ‐７２層を減圧濃縮する。
脱保護反応：基質をパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（４ｍＬ）とＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にピペリジン（０．４ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液をアセトニトリル（２０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（２０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ‐７２層を減圧濃縮する。
得られた、本発明の高度にフッ素化された誘導体に結合した保護ペプチド（４２９ｍｇ）に９５％トリフルオロ酢酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をアセトニトリル、エーテル、メタノールからなる混合溶媒（５０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（５０ｍＬ）で分配抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドとジエチルエーテルの混合溶媒で再結晶して目的とするジペプチド誘導体９を３８ｍｇ（８工程、８３％）得た。
化合物９；ESI-TOF MASS：Calcd for C₄₀H₄₆NaO₁₁ (M+K⁺):442.1528、Found:442.1516.

一方、パーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）層は減圧濃縮後、残渣を全量、フルオロカーボン（ノベック^TMＨＦＥ‐７２００）（８ｍＬ）とメタノール（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液に触媒量のナトリウムメトキシドを加え、室温で５分攪拌した。イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ‐１２０Ｈ⁺型）を加えて反応を停止させ、ろ過後、濾液を濃縮し、メタノール（２０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（２０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ‐７２層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、式［I］（式中、Ｒｆは式［II］、ｍが０、nが２、ｐが１、ｑが２、ｓが１表す）で示される化合物１を３２２ｍｇ（９工程、９０％）回収した。

[実施例８]
実施例４で得られた化合物６（式中、Ｒｆは式［II］を表す）（６３４ｍｇ）に対して、次に示すスケジュールに従い、Ｆｍｏｃ‐Ａｌａ‐ＯＨ、Ｆｍｏｃ‐Ｔｈｒ（ｔＢｕ）‐ＯＨ、ナフチル酢酸を順次反応させた。なお、各アミノ酸誘導体はそれぞれ１．５当量使用し、縮合試薬としてＰｙＢＯＰを１．８当量、塩基としてＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンを１．８当量使用した。

以下にペプチド合成のスケジュールを示す。
縮合反応：アミノ酸と本発明の高度にフッ素化された誘導体をフルオロカーボン（ノベック^TMＨＦＥ‐７２００）（３ｍＬ）とジクロロメタン（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンとＰｙＢＯＰを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を三分の一まで濃縮した後、アセトニトリル（２０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（２０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ‐７２層を減圧濃縮する。
脱保護反応：基質をパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（６ｍＬ）とＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にピペリジン（０．４ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液をアセトニトリル（２０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（２０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ‐７２層を減圧濃縮する。
得られた、本発明の高度にフッ素化された誘導体に結合した保護ペプチド（６６０ｍｇ）に９５％トリフルオロ酢酸水溶液（１４ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（５０ｍＬ）で分配抽出し、アセトニトリル層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．５）にて精製し、目的とするジペプチド誘導体１０を５６ｍｇ（９工程、８７％）得た。
化合物１０；ESI-TOF MASS：Calcd for C₄₀H₄₆NaO₁₁ (M+Na⁺):381.1421、Found:384.1379.

一方、パーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）層は減圧濃縮後、残渣を全量、フルオロカーボン（ノベック^TMＨＦＥ‐７２００）（６ｍＬ）とメタノール（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液に触媒量のナトリウムメトキシドを加え、室温で１０分攪拌した。イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ‐１２０Ｈ⁺型）を加えて反応を停止させ、ろ過後、濾液を濃縮し、メタノール（２０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（２０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ‐７２層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、式［I］（式中、Ｒｆは式［II］、ｍが０、nが２、ｐが１、ｑが２、ｓが１表す）で示される化合物１を５１５ｍｇ（１０工程、９１％）回収した。

[実施例９]
本発明化合物を使用して糖鎖合成を行った。
下式[ＸIII]の化合物１１（２１２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）と実施例５で得られた化合物７（式中、Ｒｆは式［II］を表す）（４２７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をフルオロカーボン（ノベック^TMＨＦＥ‐７２００）（２ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液にＰｙＢＯＰ（２０３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を三分の一まで濃縮した後、メタノール（２０ｍＬ）と パーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（２０ｍＬ）で分配抽出し、ＦＣ‐７２層を減圧濃縮して、式［ＸIII］の化合物１２（式中、Ｒｆは式［II］を表す）（５１０ｍｇ）を得た。

化合物１２（式中、Ｒｆは式［II］を表す）（５１０ｍｇ）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液にフッ化水素ピリジン溶液（０．７５ｍＬ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応液をトルエン（６０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（６０ｍＬ）で分配抽出した。ＦＣ‐７２層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮して、化合物１３（式中、Ｒｆは式［II］を表す）を４５７ｍｇ得た。

化合物１３（式中、Ｒｆは式［II］を表す）（４５７ｍｇ）とフェニル＝２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐ベンジル‐1‐チオ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド（１６５ｍｇ， ０．２６ｍｍｏｌをアルゴン雰囲気下、フルオロカーボン（ノベック^TMＨＦＥ‐７２００）（２．５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、モレキュラシーブス４Ａ（１．０ｇ）を加え、室温にて2時間攪拌した。その後Ｎ‐ヨードスクシンイミド(１１７mg， ０．５２ｍｍｏｌ)、およびトリフルオロメタンスルホン酸(５．０μＬ， ５２μｍｏｌ)を順次加え、０℃にて１時間攪拌した。固形物を濾別し酢酸エチルで洗浄した。濾液は洗液と合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノールを加え、パーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（２０ｍＬ）で分配抽出した。ＦＣ‐７２層を減圧濃縮して、化合物１４（式中、Ｒｆは式［II］を表す）５１３ｍｇを得た。

化合物１４をフルオロカーボン（ノベック^TMＨＦＥ‐７２００）（１０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、この溶液に触媒量のナトリウムメトキシドを加え、室温で１時間攪拌した。イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ‐１２０Ｈ⁺型）を加えて反応を停止させ、ろ過後、濾液を濃縮し、メタノール（２０ｍＬ）とパーフルオロカーボン（フロリナート^TMＦＣ‐７２）（２０ｍＬ）で分配抽出しメタノール層を減圧濃縮したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、式［ＸIV］の化合物１５を７１ｍｇ（４工程、７８％）得た。
一方、ＦＣ‐７２層は減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、式［I］（式中、Ｒｆは式［II］、ＲがＨ、ｍが０、nが２、ｐが１、ｑが２、ｓが１を表す）で示される式［ＸIV］の化合物１を３８６ｍｇ（４工程、９３％）回収した。
化合物15；ESI-TOF MASS：Calcd for C₄₀H₄₆NaO₁₁ (M+Na⁺):725.2932、Found:723.2916.

本発明化合物を用いるフルオラス合成が、医薬品や食品添加物、化粧品、液晶、電子材料、高分子モノマー機能性材料、医療材料等のファインケミカルズの製造を容易にすることは確実である。とりわけ本発明化合物を用いるフルオラス合成は、従来は困難であった高度にフッ素化された誘導体の効率的な再生再利用を可能にすることから、フルオラス合成法を効率化させることは確実であり、工業的価値やその波及効果は極めて大である。

本発明の化合物を利用したフルオラス合成法の概念図である。

Claims (5)

1. 下記式［Ｉ］
   

   

   （式中、Ｒｆは下記式［ＩＩ］または［ＩＩＩ］で表され、Ｒは水素、ｍは０、ｎは２、ｐは１、ｑは２、ｓは１である。）
   で表される高度にフッ素化されたアルコール誘導体。
   

   

   （式中、●は結合部分を示す。）
2. 下記式［Ｉ］
   

   

   （式中、Ｒｆは下記式［ＩＩ］または［ＩＩＩ］で表され、Ｒは水素、ｍは１、ｎは０、ｐは１、ｑは０、ｓは０である。）
   で表される高度にフッ素化されたアルコール誘導体。
   

   

   （式中、●は結合部分を示す。）
3. 請求項１に記載の高度にフッ素化されたアルコール誘導体にリンカーが結合した下記式３、５、６または７で表される高度にフッ素化されたアルコール誘導体。
   

   

   

   

   
4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載された高度にフッ素化されたアルコール誘導体の合成用試剤としての使用。
5. 請求項１〜３のいずれか１項に記載された高度にフッ素化されたアルコール誘導体を用いたペプチド、糖鎖または糖ペプチドの製造法。

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