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JP5042422B2 - 置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体 - Google Patents
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JP5042422B2 - 置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体 - Google Patents

置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は、置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体、その製造方法、この化合物を含有する薬剤、並びに薬剤の製造にこの化合物を使用する方法に関する。
【０００２】
慢性及び非慢性痛状態の治療は、医療において重要な意味を有する。十分に有効な痛みの治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
【０００３】
モルフインのような古典的アヘン製剤（Ｏｐｉｏｉｄｅ）は強い痛みないし著しく強い痛みの治療に十分に有効である。しかしその使用は公知の副作用、たとえば呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘、嗜癖、依存及び耐薬性発生によって制限される。したがってこの剤は特別の予防手段、たとえば特定の条令規則下でしか比較的長い時間にわたって又は比較的多い薬用量で投与することができない（Ｇｏｏｄｍａｎ， Ｇｌｉｍａｎ， ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ， ニューヨーク１９９０）。更にこれはいくつかの痛みの状態、特に神経障害性痛であまり有効でない。
【０００４】
本発明が基礎とする課題は、痛みの治療に適当である鎮痛に有効な物質を提供することにある。更にこれらの化合物はオピオイド鎮痛剤の可能なかぎり少ない副作用、たとえばむかつき、嘔吐、依存、呼吸抑制又は便秘を示めさなければならない。もう一つの課題は炎症反応及び（又は）アレルギー反応、鬱病、薬物乱用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾患、呼吸器系疾患、咳、精神疾患又は癲癇の治療のための有効物質を提供することにある。
【０００５】
本発明者は、炎症反応及び（又は）アレルギー反応、鬱病、薬物乱用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾患、呼吸器系疾患、咳、精神疾患又は癲癇の治療に適当であり、更に著しい鎮痛作用を示す新規の一般式Ｉで表される置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体を提供することで上記課題が達成されることを見出した。
【０００６】
したがって本発明の対象は、その塩基又はその生理学的に許容し得る酸との塩の形にある、一般式Ｉ
【０００７】
【化９】
Figure 0005042422
｛式中、
ｎ＝１又は２を示し、
基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ
，ＮＯ2 、ＣＨＯ、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＦ3 、ＯＲ6 ，ＮＲ6 Ｒ7 、Ｃ
1-6 - アルキル基、好ましくはＣ1-3 −アルキル基、アリール基、アセチル
基、アセトアミジル基、ベンゾイル基、又はＣ1-6 - アルキレン基、好まし
くはＣ1-3 −アルキレン基を介して結合するアリール基を示すか、又は
基Ｒ1 及びＲ2 は一緒になってそれぞれＯＣＨ2 Ｏ、ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ、ＣＨ
＝ＣＨＯ、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3 ）Ｏ又はＣＨ＝ＣＨＮＨを示し、
基Ｒ4 及びＲ5 は同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ1-6 - アルキル基、好ま
しくはＣ1-3 −アルキル基、を示し、
基Ｒ6 及びＲ7 は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ1-6 - アルキル基、好まし
くは1-3 −アルキル基、アリール基、又はＣ1-6 - アルキレン基、好ましく
はＣ1-3 −アルキレン基を介して結合するアリール基を示す。｝
で表わされる置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体、
（但し、下記化合物：
2'- ジメチルアミノメチルビフェニル-2- カルボアルデヒド、
ビフェニル-2- イルメチルジメチルアミン、
2'- ジメチルアミノメチルビフェニル-2- オール、及びその対応する塩酸塩、
（2',3'-ジメトキシビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン、及びその対応する塩酸塩及びその対応する臭化水素酸塩、
（4'- メチルビフェニル-2- イルメチル）- ジメチルアミン、
（2'- メチルビフェニル-2- イルメチル）- ジメチルアミン、
4-クロロ-2'-ジメチルアミノメチルビフェニル-2- カルボニトリル、
（2'- ジメチルアミノメチルビフェニル-2- イル）メタノール、
2'- ジメチルアミノメチルビフェニル-2,3- ジオール、及びその対応する臭化水素酸塩、
[2-(3',4'-ジメトキシビフェニル-2- イル）エチル）]-ジメチルアミン、及びその対応する塩酸塩、
[2-(2',3'-ジメトキシ-6'-メチルビフェニル-2- イル）エチル）]-ジメチルアミン、及びその対応する臭化水素酸塩、並びに
ビフェニル-2- イルエチルジメチルアミンを除く。）である。
【０００８】
“アルキル基”とは、さらに、好ましくはハロゲン、及び（又は）ヒドロキシ基，特に好ましくはフッ素及び（又は）ヒドロキシ基によって少なくともモノ置換された炭化水素も意味する。これは１個より多くの置換基を有する場合、これらは同一か又は異なっていてよい。アルキル基はたとえばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３又はＣＨ２ＯＨが好ましい。
【０００９】
“アリール基”とは、さらに、ＯＨ、ハロゲン、好ましくはＦ及び（又は）Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−７シクロアルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルキレン基、又はフェニル基によって少なくともモノ置換されたフェニル基又はナフチル基も意味する。フェニル基は別の環と縮合されていてもよい。
【００１０】
特に好ましくは次の置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体：
（3'- メトキシビフェニル-2- イルメチル）- ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
（4'- クロロビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
2'- ジメチルアミノメチルビフェニル-3- オール及びその対応する塩酸塩、
（2'- メトキシビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
（3'- クロロビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
（2'- フルオロビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
（3'- フルオロビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
（4'- フルオロビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
（3'- クロロ-4'-フルオロビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
（3'- メトキシビフェニル-2- イルエチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
ジメチル-[2-(2- メチルベンゾフラン-4- イル）ベンジル] アミン及びその対応する塩酸塩、
2'- ジメチルアミノメチルビフェニル-2- カルボアルデヒド塩酸塩、
（3'- ジフルオロメチルビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
2'- ジメチルアミノメチルビフェニル-3- カルボアルデヒド及びその対応する塩酸塩、
ビフェニル-2- イルメチルジメチルアミン塩酸塩、
(3',4'- ジクロロビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
(3',5'- ジクロロビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
ジメチル-(4'- ニトロ-3'-トリフルオロメチルビフェニル-2- イルメチル）- アミン及びその対応する塩酸塩、
(3',4'- ジフルオロビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
(4'-フルオロ-3'-トリフルオロメチルビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
(4'-クロロ-3'-メトキシビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
N-(2'-ジメチルアミノメチル-3- トリフルオロメトキシビフェニル-4- イル）アセトアミド及びその対応する塩酸塩、
(3'-イソプロポキシビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
2'-(2-ジメチルアミノエチル) ビフェニル-3- オール及びその対応する塩酸塩、
4-クロロ-2'-ジメチルアミノメチルビフェニル-3- オール及びその対応する塩酸塩、
[2-(1H- インドール-5- イル) ベンジル] ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
(4'-メタンスルホニルビフェニル-2- イルメチル) ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
(2',4'- ジクロロビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
(2',3'- ジフルオロビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
(2',5'- ジフルオロビフェニル-2- イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
(2- ベンゾ[1,3] ジオキシオール-5- イルベンジル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
1-[2'-(2- ジメチルアミノエチル) ビフェニル-3- イル] エタノン及びその対応する塩酸塩、
[2-(3'- イソプロポキシビフェニル-2- イル）エチル] ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
[2-(4'- クロロ-3'-メトキシビフェニル-2- イル）エチル] ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
4-クロロ-2'-(2- ジメチルアミノエチル）ビフェニル-3- オール及びその対応する塩酸塩、
ジメチル-(3'- ニトロビフェニル-2- イルメチル) アミン及びその対応する塩酸塩、
4-アミノ-2'-ジメチルアミノメチルビフェニル-3- オール及びその対応する塩酸塩、
(3',5'- ジフルオロビフェニル-2- イルメチル) ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
(2',5'- ジメトキシビフェニル-2- イルメチル) ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
2'- ジメチルアミノメチル-5- トリフルオロメトキシビフェニル-2- イルアミン及びその対応する塩酸塩、
N-(2'-ジメチルアミノメチル-5- トリフルオロメトキシビフェニル-2- イル) アセトアミド及びその対応する塩酸塩、
3,5-ジクロロ-2'-ジメチルアミノメチル- ビフェニル-4- イルアミン及びその対応する塩酸塩である。
【００１１】
本発明のもう一つの対象は、一般式ＩＩ
【００１２】
【化１０】
Figure 0005042422
（式中、Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、ｍ＝０又は１）
で表わされる化合物を溶液の形で還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウム及び（又は）水素化アルミニウムイソジブチルと反応させ、一般式ＩＩＩ
【００１３】
【化１１】
Figure 0005042422
（式中、Ｙは上述の意味を有し、ｎ＝１又は２）
で表わされる化合物とし、これを常法にしたがって精製して、単離し、一般式ＩＩＩで表わされる化合物を還元剤、好ましくはギ酸及び（又は）水素化ホウ素ナトリウムの存在下に脂肪族Ｃ1-6 アルデヒドと反応させて、一般式ＩＶ
【００１４】
【化１２】
Figure 0005042422
（式中、Ｙは上述の意味を有し、基Ｒ4 及びＲ5 は請求項１記載の一般式Ｉに示した意味を有する。）
で表わされる化合物とし、これを常法にしたがって精製して、単離することを特徴とする、一般式Ｉで表わされる置換された置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体の製造方法である。
【００１５】
一般式ＩＶで表わされる化合物を、ハロゲン−金属交換、好ましくはマグネシウム及び（又は）ブチルリチウムとハロゲン−金属交換し、ついで温度≦０℃で硼酸エステル、好ましくは硼酸トリアルキル、特に好ましくは硼酸トリメチルとの反応によって、一般式Ｖ
【００１６】
【化１３】
Figure 0005042422
（式中、基ＲはＣ1-6 アルキル基を示し、基Ｒ4 及びＲ5 は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物とし、これを常法にしたがって単離し、精製する。
【００１７】
一般式Ｖで表わされる化合物を水性酸、好ましくは塩酸と反応させて、一般式ＶＩ
【００１８】
【化１４】
Figure 0005042422
（式中、基Ｒ4 及びＲ5 は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物とし、これを常法にしたがって精製して、単離する。
【００１９】
一般式Ｖ又はＶＩで表わされる化合物を遷移金属触媒反応で、好ましくパラジウム（Ｏ）化合物による及び（又は）パラジウム（ＩＩ）塩による、特に好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、活性炭上に担持されたパラジウム元素、塩化パラジウム
（ＩＩ）及び（又は）酢酸パラジウム（ＩＩ）による触媒反応で、脂肪エーテル、好ましくは１，４−ジオキサン及びテトラヒドロフラン又は炭化水素、好ましくはトルエン又はヘキサン、アルコール、好ましくはエタノール又はイソプロパノール、塩素化炭化水素、好ましくはクロロホルム又はジクロロメタン中で、水中で又はこれらの溶剤の混合物中で２０〜１５０℃の温度で一般式ＶＩＩ
【００２０】
【化１５】
Figure 0005042422
（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ又はＯＳＯ2 Ｃp Ｆ(2p+1)を示し、Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。）
で表わされる化合物と反応させ、一般式Ｉで表わされる化合物とし、これを常法にしたがって精製して、単離する。
【００２１】
あるいは一般式ＶＩＩＩ又はＩＸ
【００２２】
【化１６】
Figure 0005042422
（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。）
で表わされる化合物を遷移金属触媒反応で好ましくパラジウム（Ｏ）化合物による及び（又は）パラジウム（ＩＩ）塩による、特に好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、活性炭上に担持されたパラジウム元素、塩化パラジウム（ＩＩ）及び（又は）酢酸パラジウム（ＩＩ）による触媒反応で、脂肪エーテル、好ましくは１，４−ジオキサン及びテトラヒドロフラン又は炭化水素、好ましくはトルエン又はヘキサン、アルコール、好ましくはエタノール又はイソプロパノール、塩素化炭化水素、好ましくはクロロホルム又はジクロロメタン中で、水中で又はこれらの溶剤の混合物中で２０〜１５０℃の温度で一般式ＩＩＩ又はＩＶで表わされる化合物と反応させ、一般式Ｉで表わされる化合物とし、これを常法にしたがって精製して、単離する。
【００２３】
一般式Ｉで表される本発明の化合物を、生理学的に許容し得る酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸を用いて公知の方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）2-ブタノン中で実施するのが好ましい。更に、対応する塩酸塩の製造には、水溶液の形のトリメチルクロルシランが適当である。
【００２４】
本発明の一般式Ｉで表される置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体は毒物学的に有害ではないので、これは適当な薬学的有効物質である。
【００２５】
したがって本発明のもう一つの対象は、有効物質として少なくとも１種の一般式Ｉで表される置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体をその塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸との塩の形で及び場合によりその他の有効物質及び（又は）助剤を含有する薬剤にある。
【００２６】
この薬剤は痛み、炎症反応及びアレルギー反応、鬱病、薬物乱用及びアルコール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾患、呼吸器系疾患、咳、精神疾患及び（又は）癲癇の治療又はコントロールに又はこれらの疾患における治療又はコントロールに使用するのが好ましい。
【００２７】
本発明のもう一つの対象は、少なくとも１種の一般式Ｉで表される置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体をその塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸との塩の形で、痛み、炎症反応及びアレルギー反応、鬱病、薬物乱用及びアルコール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾患、呼吸器系疾患、咳、精神疾患及び（又は）癲癇の治療又はコントロール用薬剤又はこれらの疾患における治療又はコントロール用薬剤の製造に使用する方法にもある。
【００２８】
対応する薬学的調合物の製造に、少なくとも１種の一般式Ｉで表される置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体と共に、付加的な通常の助剤、たとえば賦形剤、増量剤、溶剤、希釈剤、染料及び（又は）結合剤を含有する。助剤の選択及びその使用される量は、その薬剤が経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所に、たとえば注射で皮膚に、粘膜に及び眼に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、ジュース及びシロップの形の製剤並びに多粒子状製剤、たとえばカプセル中に充填されるか又は圧縮して錠剤となすことができるペレット又は顆粒が適当であり、そして非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下にデポ剤としての、溶解された形での又は硬膏剤としての本発明の一般式Ｉで表される化合物は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明の一般式Ｉで表される化合物を徐々に遊離することもできる。
【００２９】
患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、疾患の重さによって変化する。通常、本発明の一般式Ｉで表される置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体少なくとも１種を、患者の体重１ｋｇあたり０．５〜５００ｍｇ投与する。
【００３０】
【実施例】
以下の実施例で本発明を更に詳細に説明するが、全般的発明思想を制限するものではない。
【００３１】
製造される化合物の収率は最適なものではない。
【００３２】
全ての温度は補正してない。
【００３３】
記載“エーテル”はジエチルエーテルを意味する。
【００３４】
カラムクロマトグラフィーのための固定相はＥ．Ｍｅｒｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔのシリカーゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍｍ）を使用した。
【００３５】
薄相クロマトグラフィー試験はＨＰＴＬＣ−既製板、シリカーゲル６０Ｆ２５４（製造元：Ｅ．Ｍｅｒｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）で実施した。
【００３６】
クロマトグラフィー試験のための溶離剤の混合比は常に容量／容量で示している。
【００３７】
Vol.％は容量％をそしてｍ％は重量％を意味する。
【００３８】
実施例１：
（３’−メトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライド
第一段階：３−メトキシベンゼンボロン酸
４１．３ｇ（２２０ｍｍｏｌ）の３−ブロモアニソールを８８０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解しそして冷却浴（エタノール／ドライアイス）中で−７０℃に冷却する。１６０ｍＬ（２５０ｍｍｏｌ）のブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６モル）を窒素雰囲気で、温度が−６０℃を超えて上昇しない様に添加する。−７０℃で１．５時間後に７５ｍＬ（６６０ｍｍｏｌ）の硼酸トリメチルを同様に、温度が−６０℃を超えて上昇しない様に添加する。冷却下に更に１時間攪拌した後に２時間の間に２５℃に加温し、７２０ｍＬの塩酸（１モル）を添加しそして２５℃で１５時間攪拌する。
【００３９】
後処理のために反応混合物を各３００ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、有機相を一緒にし、各１００ｍＬの水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。この様にして３０．８ｇの３−メトキシベンゼンボロン酸が得られる（理論値の９２．１％）。
【００４０】
第２段階：（２−ブロモベンジル）ジメチルアミン
２５．１ｇ（１１３ｍｍｏＬ）の２−ブロモベンジルアミン−ヒドロクロライドを２６ｍＬ（６７８ｍｍｏｌ）の蟻酸および５２ｍＬ（６７８ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒド溶液（３６ｍ％水溶液）に溶解しそして攪拌下に６時間９５℃に加熱する。次いでこの溶液を氷浴で０℃に冷却しそして９０ｇの冷たい水酸化カリウム溶液（５０ｍ％）を添加する。２５℃で各１００ｍＬのエーテルで三度抽出処理し、有機相を一緒にし、幾らかの活性炭と混合し、水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器で（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。この様にして２２．２ｇの（２−ブロモベンジル）ジメチルアミンを得る（理論値の９１．９％）。
【００４１】
第３段階：（３’−メトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライド
１．１３ｇ（７．４３ｍｍｏｌ）の３−メトキシベンゼンボロン酸、１．６７ｇ（７．７８ｍｍｏｌ）の（２−ブロモベンジル）−ジメチルアミンおよび２．６２ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを５０ｍＬのトルエン、２０ｍＬの水および１０ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１７５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして攪拌下に１６時間１１０℃で加熱する。
【００４２】
後処理するために７５ｍＬのエーテルを添加しそして各７５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。一緒にした水溶液を３０ｍＬのエーテルで抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。２．１２ｇの粗塩基（理論値の１１８％）が得られる。これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：１（容量：容量）での溶離処理で０．６１ｇの塩基が得られ、これを６．０ｍＬの２−ブタノンに溶解しそして相前後して２５μＬ（１．３９ｍｍｏｌ）の水および３５０μＬ（２．７８ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランと混合する。この混合物を２５℃で１５時間保存し、沈殿する固体を濾別し、僅かな割合のエーテルで洗浄しそして油圧式真空ポンプで重量が一定になるまで乾燥する。この様にして１４４℃の融点を有する０．５６ｇ（理論値の２７．２％）の（３’−メトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００４３】
実施例２：
（４’−クロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロラ
イド
０．８８ｇ（５．６５ｍｍｏｌ）の４−クロロベンゼンボロン酸、実施例１第２段階に従って製造された１．２７ｇ（５．９３ｍｍｏｌ）の（２−ブロモベンジル）ジメチルアミンおよび２．００ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３９ｍＬのトルエン、１６ｍＬの水および８ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１３３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００４４】
後処理するために６５ｍＬのエーテルを添加しそして各６５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。一緒にした水溶液を２０ｍＬのエーテルで再抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．３０ｇの粗塩基（理論値の９３．８％）が得られる。これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：３（容量：容量）での溶離処理で０．６１ｇの塩基が得られ、更に精製するためにこれをＨＰＬＣで分離する。分離条件：溶離剤：アセトニトリル−水（８０：２０（Ｖ／Ｖ）＋０．５容量％のイソプロピルアミン）、溶出液：１０ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、カラム：Ｅｕｒｏｇｅｌ ＰＲＰ１００（製造元：Ｋｎａｕｅｒ、２５０×１６ｍｍ、予備カラム付き）。０．３１ｇの粗塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて２３２℃の融点を有する０．３３ｇ（理論値の２０．７％）の（４’−クロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００４５】
実施例３：
２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−オール−ヒドロクロライド
実施例１第３段階に従って製造された０．７０ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）の（３’−メトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを１０ｍＬの水に溶解し、この塩基を１０ｍＬの水および２ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）を用いて遊離させ、各２０ｍＬのエーテルで３回抽出処理し、一緒にした有機抽出液を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。０．５９ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）のこの塩基を５５ｍＬの臭化水素溶液（４８ｍ％水溶液）と一緒に還流のために２時間加熱する（浴温度１４５℃）。
【００４６】
後処理するためにこの混合物を６００ｍＬの炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｍ）に注ぎ込み（ｐＨ７〜８）、各１００ｍＬの醋酸エチルで３度抽出処理し、一緒にした有機抽出液を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。０．６１ｇの粗塩基（理論値の１０９％）を得、これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテルでの溶離処理で０．５１ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１８０℃の融点を有する０．５１ｇ（理論値の７９．７％）の２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−オール−ヒドロクロライドを得る。
【００４７】
実施例４：
（２’−メトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロ
ライド
１．００ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）の２−メトキシベンゼンボロン酸、実施例１第２段階に従って製造された１．４８ｇ（６．９１ｍｍｏｌ）の（２−ブロモベンジル）ジメチルアミンおよび２．３２ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを４５ｍＬのトルエン、１８ｍＬの水および９ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１６０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００４８】
後処理するために７５ｍＬのエーテルを添加しそして各７５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。一緒にした水溶液を２０ｍＬのエーテルで抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．６２ｇの粗塩基（理論値の１０２％）を得、これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：２（容量：容量）での溶離処理で０．６４ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１６３℃の融点を有する０．３１ｇ（理論値の１７．１％）の（２’−メトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００４９】
実施例５：
（３’−クロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロラ
イド
１．００ｇ（６．３９ｍｍｏｌ）の３−クロロベンゼンボロン酸、実施例１第２段階に従って製造された１．４４ｇ（６．７１ｍｍｏｌ）の（２−ブロモベンジル）ジメチルアミンおよび２．２６ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを４４ｍＬのトルエン、１７ｍＬの水および９ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１６０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００５０】
後処理するために７５ｍＬのエーテルを添加しそして各７５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。一緒にした水溶液を２０ｍＬのエーテルで再抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．４９６２ｇの粗塩基（理論値の９４．７％）を得、これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：１（容量：容量）での溶離処理で０．６２ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いてヒドロクロリドを沈殿させる。これから１０ｍＬの水および２ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（３２ｍ％）を用いて塩基を遊離させ、各２０ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機性抽出液を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。得られる粗塩基をＨＰＬＣで精製する。分離条件：溶離剤：アセトニトリル−水（８０：２０（Ｖ／Ｖ）＋０．５容量％のイソプロピルアミン）、溶出液：１０ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、カラム：Ｅｕｒｏｇｅｌ ＰＲＰ１００（製造元：Ｋｎａｕｅｒ、２５０×１６ｍｍ、予備カラム付き）。０．３２ｇの粗塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１６９℃の融点を有する０．２９ｇ（理論値の１６．３％）の（３’−クロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００５１】
実施例６：
（２’−フルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロ
ライド
１．０２ｇ（７．２７ｍｍｏｌ）の２−フルオロベンゼンボロン酸、実施例１第２段階に従って製造された１．６３ｇ（７．６３ｍｍｏｌ）の（２−ブロモベンジル）ジメチルアミンおよび２．５７ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを５０ｍＬのトルエン、２０ｍＬの水および１０ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１７２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００５２】
後処理するために８０ｍＬのエーテルを添加しそして各８０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。一緒にした水溶液を２０ｍＬのエーテルで再抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．７３ｇの粗塩基（理論値の１０４％）を得、これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：３（容量：容量）での溶離処理で０．１３ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１８４℃の融点を有する０．１０ｇ（理論値の４．７％）の（２’−フルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００５３】
実施例７：
（３’−フルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロ
ライド
１．０３ｇ（７．３９ｍｍｏｌ）の３−フルオロベンゼンボロン酸、実施例１第２段階に従って製造された１．０５ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）の（２−ブロモベンジル）ジメチルアミンおよび２．６１ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを５０ｍＬのトルエン、２０ｍＬの水および１０ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１７５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００５４】
後処理するために８０ｍＬのエーテルを添加しそして各８０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。一緒にした水溶液を２０ｍＬのエーテルで再抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．３８ｇの粗塩基（理論値の１２２％）を得、これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：３（容量：容量）での溶離処理で０．５７ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１８３℃の融点を有する０．５３ｇ（理論値の４１．９％）の（３’−フルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００５５】
実施例８：
（４’−フルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロ
ライド
１．００ｇ（７．１５ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンゼンボロン酸、実施例１第２段階に従って製造された１．０２ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）の（２−ブロモベンジル）ジメチルアミンおよび２．５２ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを５０ｍＬのトルエン、２０ｍＬの水および１０ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１７０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００５６】
後処理するために８０ｍＬのエーテルを添加しそして各８０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。一緒にした水溶液を２０ｍＬのエーテルで再抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．２１ｇの粗塩基（理論値の１１１％）を得、これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：３（容量：容量）での溶離処理で０．５６ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて２２２℃の融点を有する０．５６ｇ（理論値の４４．０％）の（４’−フルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００５７】
実施例９：
（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミ
ン−ヒドロクロライド
１．１２ｇ（６．４１ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸、実施例１第２段階に従って製造された１．４４ｇ（６．７３ｍｍｏｌ）の（２−ブロモベンジル）ジメチルアミンおよび２．２６ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを４４ｍＬのトルエン、１８ｍＬの水および９ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１５１ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００５８】
後処理するために７０ｍＬのエーテルを添加しそして各７０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。一緒にした水溶液を２０ｍＬのエーテルで再抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．６６ｇの粗塩基（理論値の９８．２％）を得、これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：１（容量：容量）での溶離処理で０．６６ｇの塩基が得られ、これをＨＰＬＣで精製する。分離条件：溶離剤：アセトニトリル−水（８０：２０（Ｖ／Ｖ）＋０．５容量％のイソプロピルアミン）、溶出液：１０ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、カラム：Ｅｕｒｏｇｅｌ ＰＲＰ１００（製造元：Ｋｎａｕｅｒ、２５０×１６ｍｍ、予備カラム付き）。０．３７ｇの粗塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて２０５℃の融点を有する０．３４ｇ（理論値の１７．６％）の（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００５９】
実施例１０：
（３’−メトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライド
第一段階：２−（２−ブロモ−フェニル）−エチルアミン
１０．０ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）の２−ブロモフェニルアセトニトリルを８０ｍＬのエーテルに溶解しそして２３０ｍＬのエーテル中の５．８１ｇ（１５３ｍｍｏｌ）リチウムアルミニウムヒドリドに滴加する。還流のために攪拌下に３時間加熱し、強力に攪拌しながら冷却後にゆっくり８０ｍＬの水酸化カリウム溶液（１０ｍ％）を滴加する。夜通し攪拌した後に上澄みをデカンテーションで除き、残留物を各１００ｍＬのエーテルで２度洗浄し、一緒にされた有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発機（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。この様にして９．４８ｇの２−（２−ブロモ−フェニル）−エチルアミンが得られる（理論値の９３％）。
【００６０】
第２段階：［２−（２−ブロモフェニル）エチル］ジメチルアミン
９．４２ｇ（４７．３ｍｍｏｌ）の２−（２−ブロモフェニル）−エチルアミンを１８ｍＬ（４７３ｍｍｏｌ）の蟻酸および３６ｍＬ（４７３ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒド溶液（３６ｍ％水溶液）に溶解しそして還流の際に攪拌下に６時間、９５℃に加熱する。次いでこの溶液を氷浴で０℃に冷却しそして６１ｇの冷たい水酸化カリウム溶液（５０ｍ％）を添加する。２５℃で各４０ｍＬのエーテルで三度抽出処理し、有機相を一緒にし、幾らかの活性炭と混合し、水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器で（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。この様にして１１．３ｇの僅かに汚れた［２−（２−ブロモフェニル）エチル］ジメチルアミンを得る（理論値の１０５％）。
【００６１】
第３段階：（３’−メトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライド
実施例１第１段階に従って製造した２．０ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）の３−メトキシベンゼンボロン酸、第１段階からの３．１５ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）の［２−（２−ブロモフェニル）エチル］ジメチルアミンおよび４．６６ｇ（４３．８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを９０ｍＬのトルエン、３６ｍＬの水および１８ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で３１２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度：１１０℃）。
【００６２】
後処理するために１５０ｍＬのエーテルを添加しそして各１５０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。一緒にした水溶液を５０ｍＬのエーテルで再抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。３．５２ｇの粗塩基（理論値の１０４％）が得られ、これをシリカゲルが充填された４．５×３３ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：１（容量：容量）での溶離処理で２．２４ｇの塩基が得られ、これをＨＰＬＣで精製する。分離条件：溶離剤：アセトニトリル−水（７０：３０（Ｖ／Ｖ）＋０．０５容量％のイソプロピルアミン）、溶出液：１０ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、カラム：Ｅｕｒｏｇｅｌ ＰＲＰ１００（製造元：Ｋｎａｕｅｒ、２５０×１６ｍｍ、予備カラム付き）。０．９６ｇの粗塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１４３℃の融点を有する０．６５ｇ（理論値の１７．３％）の（３’−メトキシビフェニル−２−イルエチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００６３】
実施例１１：
ジメチル［２−（２−メチルベンゾフラン−４−イル）ベンジル］アミン−ヒドロクロライド
第一段階：（２−ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸
実施例１第２段階に従って製造された２３．３ｇ（１０９ｍｍｏｌ）の（２−ブロモベンジル）ジメチルアミンを４００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解しそして冷却浴（エタノール／ドライアイス）中で−７０℃に冷却する。７８ｍＬ（１２５ｍｍｏｌ）のブチルリチウム溶液（１．６Ｍヘキサン溶液）を窒素雰囲気で、温度が−６５℃を超えない様に滴加する。−７０℃で１．５時間攪拌した後に３７ｍＬの硼酸トリメチルを、温度が−６０℃を超えない様に滴加する。冷却状態で更に１時間攪拌した後に２時間の間に２５℃に加温し、３５０ｍＬの塩酸（１Ｍ）を添加しそして２５℃で１５時間攪拌する。
【００６４】
後処理のためにこの混合物を１０ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（３２ｍ％）で中和し、３．５ｇの炭酸ナトリウムでアルカリ性に調整し（ｐＨ 約９）、各１５０ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、有機相を一緒にし、水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発機（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。この様にして９．２９ｇの２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸が得られる（理論値の４７．７ ％）。
【００６５】
第２段階：ジメチル−［２−（２−メチルベンゼンフラン−４−イル）ベンジル］アミン−ヒドロクロライド
第１段階からの１．００ｇ（５．５９ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸、１．２４ｇ（５．８６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−メチルベンゾフランおよび１．９７ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、３８ｍＬのトルエン、１５ｍＬの水および８ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１３２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度：１１０℃）。
【００６６】
後処理するために７５ｍＬのエーテルを添加しそして各７５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理し、一緒にした水溶液を２０ｍＬのエーテルで抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．７５ｇの粗塩基（理論値の１２４％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：３（容量：容量）での溶離処理で０．７８ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて２１７℃の融点を有する０．６４ｇ（理論値の３９．５％）のジメチル［２−（２−メチルベンゾフラン−４−イル）ベンジル］アミン−ヒドロクロライドを得る。
【００６７】
実施例１２：
２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−２−カルボアルデヒド−ヒドロクロライド
１．２０ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）の２−ホルミルベンゼンボロン酸、実施例１第２段階に従って製造された１．６３ｇ（７．５９ｍｍｏｌ）の（２−ブロモベンジル）ジメチルアミンおよび２．６８ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを５２ｍＬのトルエン、２１ｍＬの水および１０ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１８０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００６８】
後処理するために８５ｍＬのエーテルを添加しそして各８５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。一緒にした水溶液を２０ｍＬのエーテルで再抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．８７ｇの粗塩基（理論値の９８．２％）が得られる。この塩基を５０ｍＬのエーテルに溶解し、各２５ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１５ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１１）。各２５ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．２８ｇの粗塩基（理論値の７０．３％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：１（容量：容量）での溶離処理で０．４２ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて２３０℃の融点を有する０．４３ｇ（理論値の２０．５％）の２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−２−カルボアルデヒド−ヒドロクロライドを得る。
【００６９】
実施例１３：
（３’−ジフルオロメチルビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライド
実施例１１第１段階に従って製造された０．９８ｇ（５．４６ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸、１．１９ｇ（５．７３ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−ジフルオロメチルベンゼンおよび１．９３ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３７ｍＬのトルエン、１５ｍＬの水および８ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１３０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００７０】
後処理するために６０ｍＬのエーテルを添加しそして各６０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。一緒にした水溶液を２０ｍＬのエーテルで再抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．４６ｇの粗塩基（理論値の１０３％）を得、これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：３（容量：容量）での溶離処理で０．７９ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１４７℃の融点を有する０．６７ｇ（理論値の４０．９）の（３’−ジフルオロメチルビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００７１】
実施例１４：
２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−カルボアルデヒド−ヒドロクロライド
１．０３ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）の３−ホルミルベンゼンボロン酸、実施例１第２段階に従って製造された１．４０ｇ（６．５６ｍｍｏｌ）の（２−ブロモベンジル）ジメチルアミンおよび２．３２ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを４５ｍＬのトルエン、１８ｍＬの水および９ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１５６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００７２】
後処理するために７５ｍＬのエーテルを添加しそして各７５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。一緒にした水溶液を２０ｍＬのエーテルで再抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．６６ｇの粗塩基（理論値の１００％）を得る。この塩基を５０ｍＬのエーテルに溶解し、各２５ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１５ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１１）。各２５ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．０８ｇの粗塩基（理論値の６８．７％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：３（容量：容量）での溶離処理で０．４０ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１８５℃の融点を有する０．３１ｇ（理論値の１７．３）の２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−カルボアルデヒド−ヒドロクロライドを得る。
【００７３】
実施例１５：
ビフェニル−２−イルメチルジメチルアミン−ヒドロクロライド
１．０１ｇ（８．３０ｍｍｏｌ）のベンゼンボロン酸、実施例１第２段階に従って製造された１．６９ｇ（７．９０ｍｍｏｌ）の（２−ブロモベンジル）ジメチルアミンおよび２．７９ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを５４ｍＬのトルエン、２２ｍＬの水および１１ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１８７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００７４】
後処理するために９０ｍＬのエーテルを添加しそして各９０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。一緒にした水溶液を２０ｍＬのエーテルで再抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．６４ｇの粗塩基（理論値の９３．３％）を得る。これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：３（容量：容量）での溶離処理で０．２６ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１８９℃の融点を有する０．２８ｇ（理論値の１４・２％）のビフェニル−２−イルメチルジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００７５】
実施例１６：
（３’，４’−ジクロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロラ イド
１．０１ｇ（５．２９ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロベンゼンボロン酸、実施例１第２段階に従って製造された１．１９ｇ（５．５６ｍｍｏｌ）の（２−ブロモベンジル）ジメチルアミンおよび１．８７ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３６ｍＬのトルエン、１５ｍＬの水および７ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１２５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００７６】
後処理するために６０ｍＬのエーテルを添加しそして各６０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。一緒にした水溶液を２０ｍＬのエーテルで再抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．４３ｇの粗塩基（理論値の９６．５％）を得、これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：３（容量：容量）での溶離処理で０．５２ｇの塩基が得られ、これを更に精製するためにＨＰＬＣで分離する。分離条件：溶離剤：アセトニトリル−水（９０：１０（Ｖ／Ｖ）＋０．０５容量％のイソプロピルアミン）、溶出液：１０ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、カラム：Ｅｕｒｏｇｅｌ ＰＲＰ１００（製造元：Ｋｎａｕｅｒ、２５０×１６ｍｍ、予備カラム付き）。０．２０ｇの粗塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて２１９℃の融点を有する０．１９ｇ（理論値の１１．４％）の（３’，４’−ジクロロビフェニル−２−イルエチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００７７】
実施例１７：
（３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒド
ロクロライド
０．８９ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）の３，５−ジクロロベンゼンボロン酸、実施例１第２段階に従って製造された０．９５ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）の（２−ブロモベンジル）ジメチルアミンおよび１．５７ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３０ｍＬのトルエン、１２ｍＬの水および６ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１０６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００７８】
後処理するために５０ｍＬのエーテルを添加しそして各５０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。一緒にした水溶液を２０ｍＬのエーテルで再袖手津処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．２５ｇの粗塩基（理論値の９５．５％）を得る。この塩基を５０ｍＬのエーテルに溶解し、各２５ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１５ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１１）。各２５ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。０．４６ｇの粗塩基（理論値の３７．３％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×１５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：３（容量：容量）での溶離処理で０．２３ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１９８℃の融点を有する０．２０ｇ（理論値の１４．９％）の（３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イルエチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００７９】
実施例１８：
ジメチル−（４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル
メチル）アミン−ヒドロクロライド
第一段階：２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸ジメチル
実施例１第２段階に従って製造された２０．２ｇ（９４．２ｍｍｏｌ））の（２−ブロモベンジル）ジメチルアミンを３５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解しそして冷却浴（エタノール／ドライアイス）中で−７０℃に冷却する。６８ｍＬ（１０８ｍｍｏｌ）のブチルリチウム溶液（１．６Ｍヘキサン溶液）を窒素雰囲気で、温度が−６０℃を超えない様に滴加する。−７０℃で２時間攪拌した後に３２ｍＬ（２８２ｍｍｏｌ）の硼酸トリメチルを同様に、温度が−６０℃を超えない様に滴加する。１５時間の間に２５℃に加温しそしてこの溶液を熱を供給することなく回転式蒸発機（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。残留物を２００ｍＬのｎ−ヘキサンに採り、１時間攪拌し、保護ガス濾過器を通して窒素雰囲気で濾去し、濾液を熱を供給することなく回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。この様にして１２．０ｇのジメチル−２−（ジメチルアミノメチル）−ベンゼンボロン酸ジメチルが得られる（理論値の６１．５％）。
【００８０】
第２段階：ジメチル−（４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルビフェニル
−２−イルメチル）アミン−ヒドロクロライド
第１段階に従って製造された１．８４ｇ（８．８９ｍｍｏｌ）のジメチル−２−（ジメチルアミノメチル）−ベンゼンボロン酸ジメチル、１．２０ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−ニトロベンゼントリフルオライドおよび１．５７ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３０ｍＬのトルエン、１２ｍＬの水および６ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１０５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして攪拌下に１６時間加熱する。（浴温度：１１０℃）
後処理するために４５ｍＬのエーテルを添加しそして各４５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。有機性溶液を各１７ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１０ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ：約１２）。これを各２０ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．２９ｇの粗塩基（理論値の８９．４％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×１５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：１０（容量：容量）での溶離処理で１．０５ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて２４０℃の融点を有する１．０２ｇ（理論値の６６．１％）のジメチル−（４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イルメチル）アミン−ヒドロクロライドを得る。
【００８１】
実施例１９
（３’，４’−ジフロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒド
ロクロライド
実施例１８第１段階に従って製造された１．０１ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、１．８８（９．７５ｍｍｏｌ）の３，４−ジフルオロベンゼンおよび１．７２ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３３ｍＬのトルエン、１３ｍＬの水および７ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１１６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００８２】
後処理するために５５ｍＬのエーテルを添加しそして各５５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各２２ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１３ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各２０ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。０．６７ｇの粗塩基（理論値の５５．３％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×１５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：１０（容量：容量）での溶離処理で０．４７ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて２２２℃の融点を有する０．５２ｇ（理論値の３７．６％）の３’，４’−ジフロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００８３】
実施例２０
（４’−フルオロ−３’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イルメチル）
ジメチルアミン−ヒドロクロライド
実施例１８第１段階に従って製造された１．０２ｇ（４．９１ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、２．３８（９．８１ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−フルオロベンゼントリフルオライドおよび１．７３ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３４ｍＬのトルエン、１４ｍＬの水および７ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１１７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００８４】
後処理するために５５ｍＬのエーテルを添加しそして各５５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各２２ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１３ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各２０ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。０．５５ｇの粗塩基（理論値の３７．５％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×１５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：１０（容量：容量）での溶離処理で０．３９ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１８０℃の融点を有する０．３７ｇ（理論値の２２．８％）の（４’−フルオロ−３’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００８５】
実施例２１
（４’−クロロ−３’−メトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミ
ン−ヒドロクロライド
実施例１８第１段階に従って製造された１．５２ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、１．０８（４．８８ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−クロロエトキベンゼンおよび１．７２ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３３ｍＬのトルエン、１３ｍＬの水および７ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１１６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００８６】
後処理するために５５ｍＬのエーテルを添加しそして各５５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各２２ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１３ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各２０ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．２６ｇの粗塩基（理論値の９３．３％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×１５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：２０（容量：容量）での溶離処理で０．４４ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて２１８℃の融点を有する０．４６ｇ（理論値の２９．９％）の（４’−クロロ−３’−メトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００８７】
実施例２２
Ｎ−（２’−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメトキシビフェニル）
アセトアミド−ヒドロクロライド
実施例１８第１段階に従って製造された１．５５ｇ（７．４８ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、１．４９（４．９９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アセトアニリドおよび１．７６ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３４ｍＬのトルエン、１４ｍＬの水および７ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１１８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００８８】
後処理するために５５ｍＬのエーテルを添加しそして各５５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各２２ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１３ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各２０ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．７２ｇの粗塩基（理論値の９７．６％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×１５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：１０（容量：容量）での溶離処理で０．９１ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１８２℃の融点を有する０．３９ｇ（理論値の４５．５％）のＮ−（２’−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメトキシビフェニル）アセトアミド−ヒドロクロライドを得る。
【００８９】
実施例２３
（３’−イソプロピルビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロ
クロライド
実施例１８第１段階に従って製造された１．５１ｇ（７．３１ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、１．０５（４．８７ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−イソプロピルベンゼンおよび１．７２ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３３ｍＬのトルエン、１３ｍＬの水および７ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１１６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００９０】
後処理するために５５ｍＬのエーテルを添加しそして各５５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各２２ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１３ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各２０ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．２５ｇの粗塩基（理論値の９４．８％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×１５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：２０（容量：容量）での溶離処理で０．６５ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて０．３６ｇ（理論値の２４．０％）の（３’−イソプロピルビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００９１】
実施例２４
２’−（２−ジメチルアミノエチル）ビフェニル−３−オール−ヒドロクロラ
イド
実施例１０第２段階に従って製造された０．８９ｇ（３．４９ｍｍｏｌ）の（３’−メトキシビフェニル−２−イルエチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライド（１０）を８９ｍＬの硼素水素溶液（４８％水溶液）と一緒に還流のために２時間加熱する（浴温度：１４５度）。
【００９２】
後処理するためにこの反応混合物を１０００ｍＬの炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｍ）に注ぎ込み（ｐＨ７〜８）、各１００ｍＬのエーテルで５度抽出処理し、一緒にした有機性抽出相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。０．３２ｇの粗塩基（理論値の３８．５％）が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１６１℃の融点を有する０．２６ｇ（理論値の２７．９％）の２’−（２−ジメチルアミノエチル）ビフェニル−３−オール−ヒドロクロライドを得る。
【００９３】
実施例２５
４−クロロ−２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−オール−ヒドロク
ロライド
実施例２１に従って製造された０．５９ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）の（４’−クロロ−３’−メトキシビフェニル−２−イルエチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライド（２１）を６０ｍＬの臭化水素溶液（４８％水溶液）と一緒に還流のために２時間加熱する（浴温度：１４５度）。
【００９４】
後処理するためにこの反応混合物を１４０ｍＬの水に注ぎ込みそして固体の炭酸水素ナトリウムを添加することによって７〜８のｐＨにし、各５０ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機性抽出相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。０．５５ｇの粗塩基（理論値の９８．１％）が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１９４℃の融点を有する０．５６ｇ（理論値の８８．０％）の４−クロロ−２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−オール−ヒドロクロライドを得る。
【００９５】
実施例２６
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］ジメチルアミン
実施例１８第１段階に従って製造された４．７７ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、３．０１（１５．４ｍｍｏｌ）の５−ブロモインドールおよび５．４２ｇ（５１．１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを１０５ｍＬのトルエン、４２ｍＬの水および２１ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で３６４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００９６】
後処理するために１００ｍＬのエーテルを添加しそして各１００ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各４５ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を２０ｍＬのエーテルで洗浄しそして２５ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各４５ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。２．２３ｇの粗塩基（理論値の５８．１％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：１（容量：容量）での溶離処理で０．３３ｇ（理論値の３７．６％）の［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］ジメチルアミンを得る。
【００９７】
実施例２７
（４’−メタンスルホニルビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒ
ドロクロライド
実施例１８第１段階に従って製造された１．５９ｇ（７．６９ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、１．２１ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェニルメチルスルホンおよび１．８１ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３５ｍＬのトルエン、１４ｍＬの水および７ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１２２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【００９８】
後処理するために５５ｍＬのエーテルを添加しそして各５５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各２２ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１３ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各２０ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。０．６７ｇの粗塩基（理論値の５５．３％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×１５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：１（容量：容量）での溶離処理で０．６５ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１７３℃の融点を有する０．６２ｇ（理論値の３７．２％）の（４’−メタンスルホニルビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【００９９】
実施例２８
（２’，４’−ジクロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒド
ロクロライド
実施例１８第１段階に従って製造された１．６９ｇ（８．１７ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、１．２３（５．４４ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロベンゼン臭化物および１．９２ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３７ｍＬのトルエン、１５ｍＬの水および８ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１２９ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【０１００】
後処理するために６０ｍＬのエーテルを添加しそして各６０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各２４ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１４ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各２５ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。０．６２ｇの粗塩基（理論値の４０．３％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×１５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：３（容量：容量）での溶離処理で０．３９ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１７０〜１７１℃の融点を有する０．２５ｇ（理論値の１５．２％）の（２’，４’−ジクロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【０１０１】
実施例２９
（２’，３’−ジフルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒ
ドロクロライド
実施例１８第１段階に従って製造された１．９７ｇ（９．５３ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、１．２３（６．３５ｍｍｏｌ）の２，３−ジフルオロベンゼン臭化物および２．２４ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを４３ｍＬのトルエン、１７ｍＬの水および９ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１５１ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【０１０２】
後処理するために７０ｍＬのエーテルを添加しそして各７０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各２７ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１６ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各３０ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。０．９９ｇの粗塩基（理論値の６３．２％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×１５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：３（容量：容量）での溶離処理で０．６１ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて２１４℃の融点を有する０．５５ｇ（理論値の３４．３％）の（２’，３’−ジフルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロライドを得る。
【０１０３】
実施例３０
（２’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒ
ドロクロライド
実施例１８第１段階に従って製造された１．８６ｇ（８．９８ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、１．１６（５．９９ｍｍｏｌ）の２，５−ジフルオロベンゼン臭化物および２．１１ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを４１ｍＬのトルエン、１７ｍＬの水および８ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１４２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【０１０４】
後処理するために６５ｍＬのエーテルを添加しそして各６５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各２６ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１５ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各２５ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。０．６６ｇの粗塩基（理論値の４４．４％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×１５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：３（容量：容量）での溶離処理で０．４０ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１６５℃の融点を有する０．３６ｇ（理論値の２３．４％）の（２’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロライドを得る。
【０１０５】
実施例３１
（２−ベンゾ［１，３］−ジオキシオール−５−イルベンジル）ジメチルアミン−ヒドロクロライド
実施例１８第１段階に従って製造された１．７１ｇ（８．２４ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、１．１０（５．４９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼンおよび１．９４ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３８ｍＬのトルエン、１５ｍＬの水および８ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１３０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【０１０６】
後処理するために５５ｍＬのエーテルを添加しそして各５５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各２２ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１３ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各２０ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．４６ｇの粗塩基（理論値の１０４％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×１５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：１（容量：容量）での溶離処理で１．１７ｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１８１℃の融点を有する１．２０ｇ（理論値の７４．８％）の（２−ベンゾ［１，３］−ジオキシオール−５−イルベンジル）ジメチルアミン−ヒドロライドを得る。
【０１０７】
実施例３２
１−［２’−（２−ジメチルアミノエチル）ビフェニル−３−イル］エタノン
−ヒドロクロライド
２．１３ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の３−アセチルベンゼンボロン酸、実施例１０に従って製造された１．９８ｇ（８．６８ｍｍｏｌ）の［２−（２−ブロモフェニル）エチル］ジメチルアミンおよび３．０６ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを６０ｍＬのトルエン、２３ｍＬの水および１２ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で２０６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【０１０８】
後処理するために９０ｍＬのエーテルを添加しそして各９０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各３５ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を２０ｍＬのエーテルで洗浄しそして２０ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各４０ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。２．０８ｇの粗塩基（理論値の８９．５％）が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１４１℃の融点を有する１．５７ｇ（理論値の５９．６％）の１−［２’−（２−ジメチルアミノエチル）ビフェニル−３−イル］エタノン−ヒドロライドを得る。
【０１０９】
実施例３３
［２−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−２−イルエチル］ジメチルアミン−ヒ ドロクロライド
２．２２ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシベンゼンボロン酸、実施例１０に従って製造された１．８６ｇ（８．１４ｍｍｏｌ）の［２−（２−ブロモフェニル）エチル］ジメチルアミンおよび２．８７ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを５５ｍＬのトルエン、２２ｍＬの水および１１ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１９３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【０１１０】
後処理するために９０ｍＬのエーテルを添加しそして各９０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各３５ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を２０ｍＬのエーテルで洗浄しそして２０ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各３５ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．８２ｇの粗塩基（理論値の７８．０％）が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１７９℃の融点を有する２．０２ｇ（理論値の７６．８％）の［２−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−２−イルエチル］ジメチルアミン−ヒドロライドを得る。
【０１１１】
実施例３４：
［２−（３’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）エチル］ジメチルアミン−ヒドロクロライド
第一段階：２−（２−ジメチルアミノエチル）ベンゼンボロン酸ジメチル
実施例１０第２段階に従って製造された１９．０ｇ（８３．２ｍｍｏｌ）の［２−（２−ブロモフェニル）エチル］ジメチルアミンを３００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解しそして冷却浴（エタノール／ドライアイス）中で−７０℃に冷却する。６０ｍＬ（９５．７ｍｍｏｌ）のブチルリチウム溶液（１．６Ｍヘキサン溶液）を窒素雰囲気で、温度が−６０℃を超えて上昇しない様に添加する。−７０℃で２時間後に２８ｍＬ（２５０ｍｍｏｌ）の硼酸トリメチルを同様に、温度が−６０℃を超えて上昇しない様に添加する。１５時間の間に２５℃に加温し、この溶液を熱の供給なしに回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。残留物を２００ｍＬのｎ−ヘキサン中に採り、１時間攪拌しそして保護ガス濾過器で窒素雰囲気で濾別しそして濾液を回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で熱の供給なしに濃縮する。この様にして１４．１ｇ（理論値の７６．５％）の２−（２−ジメチルアミノエチル）ベンゼンボロン酸ジメチルを得る。
【０１１２】
第２段階：［２−（３’−イソプロポキシビフェニル−２−イルエチル）ジメ
チルアミン−ヒドロクロライド
第１段階からの１．２０ｇ（５．４３ｍｍｏＬ）の２−（２−ジメチルアミノエチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、１．７５ｇ（８．１４ｍｍｏｌ）の３−ブロモイソプロポキシベンゼンおよび１．９２ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３７ｍＬのトルエン、１５ｍＬの水および８ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１２９ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度：１１０℃）。
【０１１３】
後処理するために６０ｍＬのエーテルを添加しそして各６０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。有機性溶液を各２３ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１４ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ：約１２）。これを各２５ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．３２ｇの粗塩基（理論値の８６．０％）が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１６４℃の融点を有する１．１１ｇ（理論値の６３．９％）の［２−（３’−イソプロポキシビフェニル−２−イルエチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドが得られる。
【０１１４】
実施例３５：
［２−（４’−クロロ−３’−メトキシビフェニル−２−イル）エチル］ジメチルアミン−ヒドロクロライド
実施例３４第１段階に従って製造された１．２０ｇ（５．４３ｍｍｏｌ）の２−（２−ジメチルアミノエチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、１．８０ｇ（８．１４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−クロロアニソールおよび１．９２ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３７ｍＬのトルエン、１５ｍＬの水および８ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１２９ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度：１１０℃）。
【０１１５】
後処理するために６０ｍＬのエーテルを添加しそして各６０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度抽出処理する。有機性溶液を各２３ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１４ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ：約１２）。これを各２５ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．４３ｇの粗塩基（理論値の９０．７％）が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて２２７℃の融点を有する１．３４ｇ（理論値の７５．６％）の［２−（４’−クロロ−３’−メトキシビフェニル−２−イル）エチル］ジメチルアミン−ヒドロクロライドが得られる。
【０１１６】
実施例３６：
４−クロロ−２’−（２−ジメチルアミンエチル）ビフェニル−３−オール−ヒドロクロライド
実施例３５に従って製造された０．５８ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）の塩基［２−（４’−クロロ−３’−メトキシビフェニル−２−イル）エチル］ジメチルアミン−ヒドロクロライドを５８ｍＬの臭化水素溶液（４８ｍ％水溶液）と一緒に還流のために２時間加熱する（浴温度：１４５℃）。
【０１１７】
後処理するためにこの反応混合物を７００ｍＬの炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｍ）中に注ぎ（ｐＨ７〜８）、各１００ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機性抽出液を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。０．５４ｇの粗塩基（理論値の９８．０％）が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１６４℃の融点を有する０．５１ｇ（理論値の９３．５％）の４−クロロ−２’−（２−ジメチルアミンエチル）ビフェニル−３−オール−ヒドロクロライドが得られる。
【０１１８】
実施例３７
ジメチル−（３’−ニトロビフェニル−２−イルメチル）アミン−ヒドロクロライド
１．０４ｇ（６．２０ｍｍｏｌ）の３−ニトロベンゼンボロン酸、実施例１第２段階に従って製造された１．２１ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）の（２−ブロモベンジル）ジメチルアミンおよび１．９９ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを４０ｍＬのトルエン、１６ｍＬの水および８ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１３４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【０１１９】
後処理するために６５ｍＬのエーテルを添加しそして各６５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各２５ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１５ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各２５ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。７１４ｍｇの粗塩基（理論値の４９．３％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：３（容量：容量）での溶離処理で３３０ｍｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて１４７℃の融点を有する２６２ｍｇ（理論値の１５．９％）のジメチル−（３’−ニトロビフェニル−２−イルメチル）アミン−ヒドロクロライドを得る。
【０１２０】
実施例３８
４−アミノ−２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−オール−ジヒドロクロライド
実施例２２に従って製造された２．４０ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）の塩基Ｎ−（２’−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメトキシビフェニル）アセトアミド−ヒドロクロライド（２２）を、１１０ｍＬの臭化水素溶液（３３％、氷酢酸溶液）と一緒に還流のために６時間加熱する（浴温度：１６０℃）。
【０１２１】
後処理するためにこの反応混合物を１０００ｍＬのエーテルに注ぎ込みそして上澄みをデカンテーションで除く。残留物を水に溶解し、各２０ｍＬのエーテルで３度洗浄し、炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｍ）でｐＨ７〜８に調整し、各４０ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機性抽出液を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．９４ｇの粗塩基（理論値の１３０％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×３０ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン２：１（容量：容量）での溶離処理で、十分に変化していない１．７２ｇの生成物の他に１７８ｍｇの粗塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて、加熱すると１２０℃までに分解する１７７ｍｇ（理論値の７．５％）の４−アミノ−２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−オール−ジヒドロクロライドが得られる。
【０１２２】
実施例３９
（３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライド
実施例１８第１段階に従って製造された１．７１ｇ（８．２６ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、１．０６ｇ（５．５１ｍｍｏｌ）のブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンおよび１．９４ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３８ｍＬのトルエン、１５ｍＬの水および７．５ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１３１ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【０１２３】
後処理するために６０ｍＬのエーテルを添加しそして各６０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各２４ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を２５ｍＬのエーテルで洗浄しそして１４ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各２５ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．１９ｇの粗塩基（理論値の８７．６％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×２５ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：３（容量：容量）での溶離処理で９９０ｍｇの塩基が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて、加熱した際に１９０℃までに分解するの１．０６ｇ（理論値の３７．２％）の（３’，５’−ジフルオビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【０１２４】
実施例４０
（２’，５’−ジメトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライド
実施例１８第１段階に従って製造された１．６１ｇ（７．７９ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、１．１３ｇ（５．２０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１，４−ジメトキシベンゼンおよび１．８３ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３５ｍＬのトルエン、１４ｍＬの水および７ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で１２３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【０１２５】
後処理するために５５ｍＬのエーテルを添加しそして各５５ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各２２ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を１０ｍＬのエーテルで洗浄しそして１３ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各２０ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。７７０ｍｇの粗塩基（理論値の６１．０％）が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて、１６９℃の融点を有する７７７ｍｇ（理論値の４９．７％）の（２’，５’−ジメトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン−ヒドロクロライドを得る。
実施例４１
２’−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イルアミン−ジヒドロクロライド
実施例１８第１段階に従って製造された６．２４ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、５．１４ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニルアミンおよび７．０９ｇ（６６．９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを１４０ｍＬのトルエン、５５ｍＬの水および２７ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で４７６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【０１２６】
後処理するために２２０ｍＬのエーテルを添加しそして各２２０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各９０ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を９０ｍＬのエーテルで洗浄しそして５２ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各９０ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。３．４６ｇの粗塩基（理論値の５５．５％）が得られ、これをシリカゲルが充填された４×３０ｃｍのカラムに入れる。エーテル／ｎ−ヘキサン１：１（容量：容量）での溶離処理で１．７３ｇ（理論値の２７．８％）の塩基が得られ、３１６ｍｇのこの塩基から実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて、１２５℃の融点を有する３８９ｍｇの２’−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イルアミン−ジヒドロクロライドを得る。
【０１２７】
実施例４２
Ｎ−（２’−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イル）アセトアミド−ヒドロクロライド
実施例４１に従って製造された１．４２ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）の２’−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イルアミンを８０ｍＬの臭化水素溶液（３３％、氷酢酸溶液）と一緒に２４時間加熱する（浴温度：１４０℃）。
【０１２８】
後処理するためにこの反応混合物を８００ｍＬのエーテルに注ぎ込みそして上澄みをデカンテーションで除く。残留物を水に溶解し、各５０ｍＬのエーテルで３度洗浄し、水酸化カリウム（１Ｍ）でアルカリ性（ｐＨ＞１２）に調整し、各５０ｍｌのエーテルで３度抽出し、一緒にした有機性抽出液を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。１．９４ｇの粗塩基（理論値の１３０％）が得られ、これをシリカゲルが充填された３×３０ｃｍのカラムに入れる。エーテルでの溶離で９４０ｍｇ（理論値の８５．１％）を得る。３０３ｍｇのこの塩基から実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて、１１５℃の融点を有する２７４ｍｇのＮ−（２’−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イル）アセトアミド−ヒドロクロライドが得られる。
【０１２９】
実施例４３
３，５−ジクロロ−２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルアミン−ヒドロクロライド
実施例１８第１段階に従って製造された６．１４ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノメチル）ベンゼンボロン酸ジメチル、１０．０ｇ（４１．５ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２，６−ジクロロアニリンおよび１０．５ｇ（９８．７ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを１００ｍＬのトルエン、４０ｍＬの水および２０ｍＬのエタノールよりなる混合物に溶解する。窒素雰囲気で３５４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加しそして還流のために１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。
【０１３０】
後処理するために２００ｍＬのエーテルを添加しそして各１３０ｍＬの水酸化カリウム溶液（０．５Ｍ）で３度洗浄する。有機性溶液を各９０ｍＬの塩酸（５ｍ％）で３度抽出処理し、一緒にした酸性相を５０ｍＬのエーテルで３度洗浄しそして４５ｍＬの苛性ソーダ溶液（３２ｍ％）でアルカリ性に調整する（ｐＨ約１２）。これを各１００ｍＬのエーテルで３度抽出処理し、一緒にした有機相を水不含硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器（５００〜１０ｍｂａｒ）で濃縮する。６．８８ｍｇの粗塩基（理論値の７８．７％）が得られ、これから実施例１第３段階に従って２−ブタノン中でクロロトリメチルシラン／水を用いて、４７０ｍｇ（理論値の５４．８％）の３，５−ジクロロ−２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−４−イルアミン−ヒドロクロライドを得る。
【０１３１】
薬理試験
マウスでのライシング（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ）テストに於ける鎮痛試験
鎮痛効果の試験を、マウスでのフェニルキノン−誘発されたライシング（これはＩ．Ｃ．Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ及びＪ．Ｆｏｒｓａｉｔｈ（１９５９）Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、Ｖｏｌ．１２５， ２３７−２４０に従って変えられている）で行う。これに体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ−マウスを使用する。１つの物質投薬量につきマウス１０匹のグループに、マウス１匹につき試験物質０．３ｍｌの静脈内投与１０分後に０．０２％フエニルキノン−水溶液（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイセンホーフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。動物を個々に観察かご中に入れる。押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、痛みの誘発された伸展運動（いわゆるライスング−反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。コントロールとして生理食塩水しか与えられない動物も並行してテストする。すべての物質を、１０ｍｇ／ｋｇの標準投与でテストする。物質によるライシング反応の百分率阻害（％阻害）を次の式から算出する。
【０１３２】
処置された動物
％阻害＝１００−のライシング反応＊１００
コントロール動物
のライシング反応

いくつかの本発明の化合物に関して、並行してテストされるフェニルキノン−コントロールグループと比べてライシング反応の投薬量に従って減少する値から、回帰分析（評価プログラム、Ｍａｒｔｅｎｓ ＥＤＶ Ｓｅｒｖｉｃｅ， ＥｃＫｅｎｔａｌ）によってＥＤ５０−値をライシング反応の信頼範囲９５％で算出する。
試験された本発明の化合物のすべては顕著な鎮痛作用を示す。その結果を下記表１にまとめて示す。
【０１３３】
表１：マウスでのライシング−テスト
例 １０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与で ＥＤ５０
ライシング反応の阻害率％ （ｍｇ／ｋｇ静脈内）
（１） ５３
（２） ８９ ４．５５
（３） １００ ０．２４
（４） ７５ ３．９５
（５） ６８ ４．３１
（６） ８８ ４．２６
（７） ９０ ２．５５
（８） ６７ ７．１５
（９） ８９ ２．３２
（１０） １００ １．７０
（１１） ７４
（１２） ８９ １．７４
（１３） ８１ ５．３０
（１４） １００ ２．２８
（１５） ５２ ３．６６
（１６） ８９ ４．５９
（１７） ９０
（１８） ８３
（１９） ８６
（２０） ８３ ４．９９
（２１） ５３ ６．７８
（２２） ７６ ６．０５
（２３） ９７
（２４） ９９ ２．２７
（２５） ７４
（２６） １００ ０．７５
（２７） ８９
（２８） ９０
（２９） ８３ ５．７１
（３０） ８９
（３１） ９４
（３２） ９８
（３３） ８９
（３４） ８０
（３５） ８８
（３６） ９３
（３７） ６０
（３８） ６５
（３９） ８０
（４０） ５７
（４１） ５６
（４２） ４４
（４３） ９９

Claims (17)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 0005042422
    ｛式中、
    ｎ＝１又は２を示し、
    基Ｒ１は、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、ＮＲ６Ｒ７、アリール基、アセチル基、又はアセトアミジル基を示すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、
    基Ｒ２はＨ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ６，ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６−アルキル基、アリール基、アセチル基、アセトアミジル基又はベンゾイル基示すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合するアリール基を示すか、
    あるいは
    基Ｒ１及びＲ２は一緒になってそれぞれＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＨ＝ＣＨＯ、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｏ又はＣＨ＝ＣＨＮＨを示し、
    基Ｒ ３ は、Ｈ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ６，ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６−アルキル基、アリール基、アセチル基、アセトアミジル基又はベンゾイル基を示すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、
    基Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なっていて、Ｈを示すか、又はＣ１−６−アルキル基を示し、
    基Ｒ６及びＲ７は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル基又はアリール基を示すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、
    この際、上記アルキル基のそれぞれは、置換されていないか、あるいはハロゲン及び／又はヒドロキシ基によって、同一か又は異なって少なくともモノ置換されており、そして
    上記アリール基は置換されていないか、あるいはＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−７シクロアルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルキレン基、又はフェニル基によって少なくともモノ置換されたフェニル基又はナフチル基を意味する。｝
    で表わされる置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体又はこれと生理学的に許容し得る酸との塩
    （但し、下記化合物：
    ４−クロロ−２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−２−カルボニトリル及び
    ４−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−フルオロアニリンを除く。）。
  2. 基Ｒ４及び／又はＲ５がＣ１−３−アルキル基を示し、その他の基及びｎが前記一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１記載の置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体。
  3. ジメチル−［２−（２−メチルベンゾフラン−４−イル）ベンジル］アミン及びその対応する塩酸塩、
    ジメチル−（４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イルメチル）−アミン及びその対応する塩酸塩、
    Ｎ−（２’−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル）アセトアミド及びその対応する塩酸塩、
    ［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （４’−メタンスルホニルビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    １−［２’−（２−ジメチルアミノエチル）ビフェニル−３−イル］エタノン及びその対応する塩酸塩、
    ジメチル−（３’−ニトロビフェニル−２−イルメチル）アミン及びその対応する塩酸塩、
    ４−アミノ−２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−オール及びその対応する塩酸塩、
    ２’−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イルアミン及びその対応する塩酸塩、
    Ｎ−（２’−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イル）アセトアミド及びその対応する塩酸塩又は
    ３，５−ジクロロ−２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルアミン及びその対応する塩酸塩である、
    請求項１記載の置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体。
  4. 一般式ＩＩ
    Figure 0005042422
    （式中、Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、ｍ＝０又は１）
    で表わされる化合物を溶液の形で還元剤と反応させ、一般式ＩＩＩ
    Figure 0005042422
    （式中、Ｙは上述の意味を有し、ｎ＝１又は２）
    で表わされる化合物とし、これを常法にしたがって精製して、単離し、一般式ＩＩＩで表わされる化合物を還元剤の存在下に脂肪族Ｃ１−６アルデヒドと反応させて、一般式ＩＶ
    Figure 0005042422
    （式中、Ｙは上述の意味を有し、基Ｒ４及びＲ５は請求項１記載の一般式Ｉに示した意味を有する。）
    で表わされる化合物とし、これを常法にしたがって精製して、単離し、一般式ＩＶで表わされる化合物をハロゲン−金属交換し、ついで温度≦０℃で硼酸エステルと反応させることによって、一般式Ｖ
    Figure 0005042422
    （式中、基ＲはＣ１−６−アルキル基を示し、基Ｒ４及びＲ５は上述の意味を有する。）で表わされる化合物とし、これを常法にしたがって単離し、精製するか又は更に精製することなく次の反応工程に使用し、
    一般式Ｖで表わされる化合物を水性酸と反応させて、一般式ＶＩ
    Figure 0005042422
    （式中、基Ｒ４及びＲ５は上述の意味を有する。）
    で表わされる化合物とし、これを常法にしたがって精製して、単離し、一般式Ｖ又はＶＩで表わされる化合物を遷移金属触媒反応で脂肪族エーテル、炭化水素、アルコール、塩素化炭化水素、水又はこれらの溶剤からなる混合物中で２０〜１５０℃の温度で一般式ＶＩＩ
    Figure 0005042422
    （式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示し、Ｒ１〜Ｒ３は請求項１に記載の一般式Ｉに示した意味を有する。）
    で表わされる化合物と反応させ、一般式Ｉで表わされる化合物とし、これを常法にしたがって精製して、単離するか、又は
    一般式ＶＩＩＩ又はＩＸ
    Figure 0005042422
    （式中、Ｒ１〜Ｒ３は請求項１に記載の一般式Ｉに示した意味を有する。）
    で表わされる化合物を遷移金属触媒反応で脂肪族エーテル、炭化水素、アルコール、塩素化炭化水素、水又はこれらの溶剤からなる混合物中で２０〜１５０℃の温度で一般式ＩＩＩ又はＩＶで表わされる化合物と反応させ、請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体とし、これを常法にしたがって精製して、単離することを特徴とする、一般式Ｉで表わされる置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体の製造方法。
  5. 一般式ＩＩで表わされる化合物を水素化アルミニウムリチウム及び／又は水素化アルミニウムジイソブチルを用いて還元する、請求項４記載の方法。
  6. 一般式ＩＩＩで表わされる化合物をギ酸及び／又は水素化ホウ素ナトリウムの存在下に脂肪族Ｃ１−６−アルデヒドと反応させる、請求項４又は５記載の方法。
  7. ハロゲン−金属交換をマグネシウム及び／又はブチルリチウムを用いて実施する、請求項４〜６のいずれか１つに記載の方法。
  8. 硼酸エステルが硼酸トリアルキルである、請求項４〜７のいずれか１つに記載の方法。
  9. 硼酸トリアルキルが硼酸トリメチルである、請求項８記載の方法。
  10. 一般式Ｖで表わされる化合物を塩酸と反応させて一般式ＶＩで表わされる化合物とする、請求項４〜９のいずれか１つに記載の方法。
  11. 一般式Ｖ又はＶＩで表わされる化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、活性炭上に担持されたパラジウム、塩化パラジウム（ＩＩ）及び／又は酢酸パラジウム（ＩＩ）から選ばれるパラジウム（Ｏ）化合物による及び／又はパラジウム（ＩＩ）塩による触媒反応によって反応させる、請求項４〜１０のいずれか１つに記載の方法。
  12. 一般式ＶＩＩＩ又はＩＸで表わされる化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、活性炭上の担持されたパラジウム、塩化パラジウム（ＩＩ）及び／又は酢酸パラジウム（ＩＩ）から選ばれるパラジウム（Ｏ）化合物による及び／又はパラジウム（ＩＩ）塩による触媒反応によって反応させる、請求項４〜１０のいずれか１つに記載の方法。
  13. 遷移金属触媒反応を１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、エタノール、イソプロパノール、クロロホルム、ジクロロメタン、水又はこれらの溶剤の混合物中で実施する、請求項４〜１２のいずれか１つに記載の方法。
  14. 医薬有効物質として、少なくとも１種の、一般式Ｉ
    Figure 0005042422
    ｛式中、
    ｎ＝１又は２を示し、
    基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ６，ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６−アルキル基、アリール基、アセチル基、アセトアミジル基、ベンゾイル基、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合するアリール基を示すか、又は
    基Ｒ１及びＲ２は一緒になってそれぞれＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＨ＝ＣＨＯ、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｏ又はＣＨ＝ＣＨＮＨを示し、
    基Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ１−６−アルキル基を示し、
    基Ｒ６及びＲ７は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル基又はアリール基を示すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、
    この際、上記アルキル基のそれぞれは、置換されていないか、あるいはハロゲン及び／又はヒドロキシ基によって、同一か又は異なって少なくともモノ置換されていており、そして
    上記アリール基は置換されていないか、あるいはＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−７シクロアルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルキレン基又はフェニル基によって少なくともモノ置換されたフェニル基又はナフチル基を意味する。｝
    で表わされる置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体又はこれと生理学的に許容し得る酸との塩及び場合によりその他の有効物質及び／又は助剤を含有する、痛みの治療又はコントロール用薬剤。
  15. 医薬有効物質として、次の化合物：
    （３’−メトキシビフェニル−２−イルメチル）−ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （４’−クロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−オール及びその対応する塩酸塩、
    （２’−メトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （３’−クロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、（２’−フルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （３’−フルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （４’−フルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （３’−メトキシビフェニル−２−イルエチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    ジメチル−［２−（２−メチルベンゾフラン−４−イル）ベンジル］アミン及びその対応する塩酸塩、
    ２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−２−カルボアルデヒド塩酸塩、
    （３’−ジフルオロメチルビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    ２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−カルボアルデヒド及びその対応する塩酸塩、
    ビフェニル−２−イルメチルジメチルアミン塩酸塩、
    （３’，４’−ジクロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    ジメチル−（４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イルメチル）−アミン及びその対応する塩酸塩、
    （３’，４’−ジフルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （４’−フルオロ−３’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （４’−クロロ−３’−メトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    Ｎ−（２’−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル）アセトアミド及びその対応する塩酸塩、
    （３’−イソプロポキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    ２’−（２−ジメチルアミノエチル）ビフェニル−３−オール及びその対応する塩酸塩、４−クロロ−２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−オール及びその対応する塩酸塩、
    ［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （４’−メタンスルホニルビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （２’，４’−ジクロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （２’，３’−ジフルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （２’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （２−ベンゾ［１，３］ジオキシオール−５−イルベンジル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    １−［２’−（２−ジメチルアミノエチル）ビフェニル−３−イル］エタノン及びその対応する塩酸塩、
    ［２−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−２−イルエチル］ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    ［２−（３’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）エチル］ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    ［２−（４’−クロロ−３’−メトキシビフェニル−２−イル）エチル］ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    ４−クロロ−２’−（２−ジメチルアミノエチル）ビフェニル−３−オール及びその対応する塩酸塩、
    ジメチル−（３’−ニトロビフェニル−２−イルメチル）アミン及びその対応する塩酸塩、
    ４−アミノ−２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−オール及びその対応する塩酸塩、
    （３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （２’，５’−ジメトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    ２’−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イルアミン及びその対応する塩酸塩、
    Ｎ−（２’−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イル）アセトアミド及びその対応する塩酸塩、及び
    ３，５−ジクロロ−２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルアミン及びその対応する塩酸塩
    より成る群から選ばれる、少なくとも１種の置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体を含む、請求項１４記載の痛みの治療又はコントロール用薬剤。
  16. 少なくとも１種の、一般式Ｉ
    Figure 0005042422
     ｛式中、
    ｎ＝１又は２を示し、
    基Ｒ １ 、Ｒ ２ 及びＲ ３ は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＣＨＯ、ＳＯ ２ ＣＨ ３ 、ＳＯ ２ ＣＦ ３ 、ＯＲ ６ ，ＮＲ ６ Ｒ ７ 、Ｃ １−６ −アルキル基、アリール基、アセチル基、アセトアミジル基、ベンゾイル基、又はＣ １−６ −アルキレン基を介して結合するアリール基を示すか、又は
    基Ｒ １ 及びＲ ２ は一緒になってそれぞれＯＣＨ ２ Ｏ、ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ、ＣＨ＝ＣＨＯ、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ ３ ）Ｏ又はＣＨ＝ＣＨＮＨを示し、
    基Ｒ ４ 及びＲ ５ は同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ １−６ −アルキル基を示し、
    基Ｒ ６ 及びＲ ７ は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ １−６ −アルキル基又はアリール基を示すか、又はＣ １−６ −アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、
    この際、上記アルキル基のそれぞれは、置換されていないか、あるいはハロゲン及び／又はヒドロキシ基によって、同一か又は異なって少なくともモノ置換されていており、そして
    上記アリール基は置換されていないか、あるいはＯＨ、ハロゲン、ＣＦ ３ 、Ｃ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルコキシ基、Ｃ １−７ シクロアルコキシ基、Ｃ ３−７ シクロアルキル基、Ｃ ２−６ アルキレン基又はフェニル基によって少なくともモノ置換されたフェニル基又はナフチル基を意味する。｝
    で表わされる置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体又はこれと生理学的に許容し得る酸との塩の、痛みのコントロール用薬剤の製造への使用。
  17. 医薬有効物質として、置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体が、次の化合物：
    （３’−メトキシビフェニル−２−イルメチル）−ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （４’−クロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−オール及びその対応する塩酸塩、
    （２’−メトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （３’−クロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、（２’−フルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （３’−フルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （４’−フルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （３’−メトキシビフェニル−２−イルエチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    ジメチル−［２−（２−メチルベンゾフラン−４−イル）ベンジル］アミン及びその対応する塩酸塩、
    ２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−２−カルボアルデヒド塩酸塩、
    （３’−ジフルオロメチルビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    ２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−カルボアルデヒド及びその対応する塩酸塩、
    ビフェニル−２−イルメチルジメチルアミン塩酸塩、
    （３’，４’−ジクロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    ジメチル−（４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イルメチル）−アミン及びその対応する塩酸塩、
    （３’，４’−ジフルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （４’−フルオロ−３’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （４’−クロロ−３’−メトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    Ｎ−（２’−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル）アセトアミド及びその対応する塩酸塩、
    （３’−イソプロポキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    ２’−（２−ジメチルアミノエチル）ビフェニル−３−オール及びその対応する塩酸塩、４−クロロ−２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−オール及びその対応する塩酸塩、
    ［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （４’−メタンスルホニルビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （２’，４’−ジクロロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （２’，３’−ジフルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （２’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （２−ベンゾ［１，３］ジオキシオール−５−イルベンジル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    １−［２’−（２−ジメチルアミノエチル）ビフェニル−３−イル］エタノン及びその対応する塩酸塩、
    ［２−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−２−イルエチル］ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    ［２−（３’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）エチル］ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    ［２−（４’−クロロ−３’−メトキシビフェニル−２−イル）エチル］ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    ４−クロロ−２’−（２−ジメチルアミノエチル）ビフェニル−３−オール及びその対応する塩酸塩、
    ジメチル−（３’−ニトロビフェニル−２−イルメチル）アミン及びその対応する塩酸塩、
    ４−アミノ−２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−３−オール及びその対応する塩酸塩、
    （３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    （２’，５’−ジメトキシビフェニル−２−イルメチル）ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩、
    ２’−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イルアミン及びその対応する塩酸塩、
    Ｎ−（２’−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イル）アセトアミド及びその対応する塩酸塩、及び
    ３，５−ジクロロ−２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルアミン及びその対応する塩酸塩
    より成る群から選ばれる、請求項１６記載の使用。
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