JP5131632B2 - 薬物徐放材料及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品工業、食品工業などの分野において利用可能な、薬物を徐放するように設計された薬物徐放材料及びその製造方法に関する。
薬物送達システム（Drug Delivery System, ＤＤＳ）は、必要な薬物を必要な時間に必要な部位で作用させるためのシステムであり、このシステムを用いれば、過剰な薬物による副作用を防止できるとともに、薬物が対象部位のみに効果的に作用することによって高い治療効果が得られるものと期待されている。
薬物送達システムを実用化するためには、薬物を徐放するための薬物徐放材料の開発が必須である。そして、現在、薬物徐放材料としては、経口投与用薬物徐放錠剤、薬物放出微粒子や埋め込み型製剤が開発されている。
しかし、経口投与用薬物徐放錠剤は、経口投与可能な薬剤に限られ、また、薬物の局所的な投与が不可能であるという問題があった。また、注射用の薬物放出微粒子や従来の埋め込み型製剤は、複雑な工程を経なければ製造することができないという問題があった。さらに、薬物放出微粒子を手術した部位に局所的に作用させるために用いた場合は、切開した部分の組織再生が不十分のため、微粒子を切開した部分に固定することが困難であった。
このほか、薬物徐放材料として、特許文献１には、硫酸カルシウム−ポリマー複合体、特許文献２には、骨形成蛋白；多孔性粒子状ポリマーマトリックス；骨形成蛋白封鎖量の血液クロット；および硫酸カルシウム半水和物含有物質からなる組成物が開示されている。また、特許文献３には、水溶性接着層、非接着性の生体腐食性バッキング層、および所望によりいずれかの層または両方の層中の１つ以上の医薬からなる層状医薬送達デバイス、特許文献４には、薬学的活性成分、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびトリグルセリドを含む固体薬学的組成物が開示されている。
特表２００１−５１７６１３号公報
特表平９−５０２３６８号公報
特表２００５−５０４７６３号公報
特表２００３−５１７４７０号公報
しかし、これら特許文献１〜４に開示された薬物徐放材料は、作製方法が複雑であり、また、材料強度が不足するおそれがあるという問題があった。
そこで、本発明は上記問題点に鑑み、簡単に作成でき、十分な材料強度を有する、新規の薬物徐放材料及びその製造方法を提供することをその目的とする。
上記課題を達成するため種々検討した結果、負の電荷を有するゲル化材料であるアルギン酸と正の電荷を有する薬物を混合すると沈殿が生じてゲル作製が困難になる現象を逆に利用して、これらを多孔質材料と組み合わせることで、ゲルが薬物を保持し、多孔質材料が材料の強度を維持して材料強度も向上した薬物徐放材料が簡便に得られることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明の薬物徐放材料は、多孔質材料を正の電荷を有する薬物の水溶液に浸漬した後、濃度が２〜２．５質量％のアルギン酸の水溶液に浸漬し、その後、塩化カルシウム溶液に浸漬してアルギン酸をゲル化することによって作成されたことを特徴とする。
また、前記薬物は、ゲンタマイシン、カナマイシン、スプレプトマイシンのいずれかであることを特徴とする。
さらに、前記多孔質材料は、生分解性多孔質膜であることを特徴とする。
本発明の薬物徐放材料の製造方法は、多孔質材料を正の電荷を有する薬物の水溶液に浸漬した後、濃度が２〜２．５質量％のアルギン酸の水溶液に浸漬し、その後、塩化カルシウム溶液に浸漬してアルギン酸をゲル化することを特徴とする。
本発明によれば、簡単に作成でき、十分な材料強度を有する薬物徐放材料及びその製造方法を提供することができる。
本発明の薬物徐放材料は、多孔質材料を正の電荷を有する薬物の水溶液に浸漬した後、負の電荷を有するゲル化材料の水溶液に浸漬し、その後、ゲル化材料をゲル化することによって作製されたものである。以下、本発明の薬物徐放材料の製造方法について説明する。
はじめに、多孔質材料を正の電荷を有する薬物の水溶液に浸漬する。
本発明で用いられる多孔質材料としては、特定のものに限定されず、必要な材料強度や用途に応じて選択することができる。例えば、生分解性多孔質膜、ポリウレタンフォームなどを用いることができる。また、生分解性多孔質膜の材料についても特定のものに限定されないが、例えば、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）、３−ヒドロキシ酪酸−３−ヒドロキシ吉草酸−共重合体（ＰＨＢＶ）などを単独で、又は混合して用いることができる。
本発明で用いられる薬物としては、水溶液中で正の電荷を有するものであれば特定のものに限定されず、用途に応じて選択することができる。好ましくは、負の電荷を有するゲル化材料と凝集物を生成させて薬物の徐放性を高めるために、２価以上の正の電荷を有するものが用いられる。このような薬物として、例えば、ゲンタマイシン、カナマイシン、スプレプトマイシンなどの抗生物質を用いることができる。
つぎに、多孔質材料を薬物の水溶液から取り出し、負の電荷を有するゲル化材料の水溶液に浸漬する。ここで、多孔質材料の表面及び内部にて、内部から放出される正の電荷を有する薬物と、外部から浸入する負の電荷を有するゲル化材料との間で、正と負の電荷が作用して凝集物が生成する。
本発明で用いられるゲル化材料としては、水溶液中で負の電荷を有するものであれば特定のものに限定されないが、好ましくは、アルギン酸が用いられる。
その後、ゲル化材料をゲル化する。ゲル化材料としてアルギン酸を用いる場合、多孔質材料をアルギン酸の水溶液から取り出し、アルカリ土類金属イオンを含む水溶液、例えば、塩化カルシウムの水溶液に浸漬することにより、ゲル化を促進させる。
また、ゲル化材料としてアルギン酸を用いる場合、水溶液中のアルギン酸の濃度は２質量％以上とするのが好ましい。２質量％未満では薬物徐放材料からの薬物の放出速度が早すぎるため、有効な徐放性が得られない。
以上のようにして得られた本発明の薬物徐放材料は、負の電荷を有するゲル化材料と正の電荷を有する薬物を混合すると沈殿が生じることを利用して、ゲルに薬物を保持させている。また、これらゲル化材料、薬物を多孔質材料と組み合わせて、多孔質材料に材料の強度を維持させている。したがって、本発明によれば、薬物の優れた徐放性を有するとともに、十分な材料強度を有する薬物徐放材料を提供することができる。
そして、本発明の薬物徐放材料の製造方法によれば、簡便に薬物徐放材料を作製することができる。
さらに、多孔質材料として生分解性多孔質膜を用いた場合は、手術で体内に埋め込んだ後、取り出す必要がないという利点がある。
図１に、ゲル化材料としてアルギン酸、薬物としてゲンタマイシンを用いた本発明の薬物徐放材料の一実施形態の模式図を示す。この図１は、多孔質材料中で、アルギン酸の負の電荷とゲンタマイシン正の電荷の相互作用により、アルギン酸にゲンタマイシンが保持されている様子を示している。また、アルギン酸の負の電荷と、カルシウムイオンの正の電荷の相互作用により、アルギン酸がゲル化している様子を示している。
なお、本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の思想を逸脱しない範囲で種々の変形実施が可能である。
本発明による薬物徐放材料を、抗生物質のゲンタマイシンを用いて作製し、大腸菌を含む寒天プレートを用いた抗菌性試験を行った。
多孔質材料としては、生分解ポリエステル多孔質膜を用いた。この多孔質膜は、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）と、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）を１：４の質量比で混合し、熱誘起相分離法により作製した。
多孔質膜（５×５×１ｍｍ）をゲンタマイシン溶液に一晩浸漬した後、種々の濃度のアルギン酸ナトリウム溶液に１時間、さらに塩化カルシウム溶液に一晩浸漬させてゲル化させ、薬物徐放材料を作製した。
薬物の放出量の定量には、大腸菌（Escherichia coli K12）を指標菌とする寒天プレート法を用い、増殖阻止円の直径から放出された薬物の量を求めた。
試験は、１日ごとに寒天プレートを交換して行った。
図２に示すように、ゲル化せず薬物のみを含浸させた多孔質体では、初期段階で大量の薬物が放出され、最初の４日間で急速に放出量が低下した。一方、アルギン酸カルシウムを用いてゲル化させた場合は、初期段階での薬物放出が抑制され、６日間にわたり薬物が徐放されることが示された。特に、アルギン酸濃度が２質量％のときに最も放出量の低下が小さく、つぎに２．５質量％のときに放出量の低下が小さかった。
多孔質材料として市販のスポンジ（ポリウレタンフォーム）を１ｍｍの厚さに切り出したものを用いたほかは、実施例１と同様に抗菌性試験を行った。
図３に示すように、実施例１と同様の結果が得られた。
Claims (4)
- 多孔質材料を正の電荷を有する薬物の水溶液に浸漬した後、濃度が２〜２．５質量％のアルギン酸の水溶液に浸漬し、その後、塩化カルシウム溶液に浸漬してアルギン酸をゲル化することによって作製されたことを特徴とする薬物徐放材料。
- 前記薬物は、ゲンタマイシン、カナマイシン、スプレプトマイシンのいずれかであることを特徴とする請求項１記載の薬物徐放材料。
- 前記多孔質材料は、生分解性多孔質膜であることを特徴とする請求項１又は２記載の薬物徐放材料。
- 多孔質材料を正の電荷を有する薬物の水溶液に浸漬した後、濃度が２〜２．５質量％のアルギン酸の水溶液に浸漬し、その後、塩化カルシウム溶液に浸漬してアルギン酸をゲル化することを特徴とする薬物徐放材料の製造方法。
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