JP5485142B2 - 鏡像異性体に富化したｎ−カルボン酸無水物の調製方法 - Google Patents

Description

本願は、鏡像異性体に富化したα−アミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物、より詳細には、（Ｌ）−または（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンカルボン酸無水物の調製方法に関する。本願は、（Ｌ）−または（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンカルボン酸無水物の調製において用いられる化学中間体にも関する。

アミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物は、アシル化反応において厄介な副生成物を形成しないという長所を有するアシル化剤である。これらは、鏡像異性体に富化した場合、さらに、不斉炭素の導入を可能にする。したがって、これらは有機合成において、特に、しばしば、いくつかの反応ステップを有する合成である医薬化合物の合成の場合において有用である化合物である。しかし、これらの化合物は、十分な純度、特に、鏡像異性体純度を有することが必要である。工業的な調製方法は、さらに、簡単であり良好な全収率を有しなければならない。

本出願人は、良好な全収率を有し、純粋で鏡像異性体に富化した生成物を達成することを可能にする、α−アミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物の簡単な調製方法を開発した。この方法は、より詳細には、（Ｌ）−または（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンカルボン酸無水物に適合する。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、５０、Ｎｏ．１８、５３０９−５３２２において、Ｎ，Ｎ−ビス（アルコキシカルボニル）アミノ酸およびビルスマイヤー−ハック試薬ＳＯＣｌ_２／ＤＭＦからの、窒素原子でＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−により保護されたＮ−カルボン酸無水物の調製が記載されている。

Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ」より「Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ ｕｂｅｒ Ａｌｐｈａ−ａｍｉｎｏ−Ｎ−ｃａｒｂｏｎｓａｕｒｅａｎｈｙｄｒｉｄｅ．Ｉ」、Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ Ｂｒｕｙｔｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ １９２５、４６、７２−９０の論文において、Ｎ−カルボン酸無水物の調製が記載されているが、いかなる精製ステップもない。

Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３、４２、５３４８−５３５１において、窒素原子でＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−により保護されたＮ−カルボン酸無水物の調製が、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９６、３７、８４３９に関するスキーム３に記載されているが、精製ステップは記載されていない。

Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、２４３７−２４４６において、Ｎ−カルボン酸無水物の調製が記載されているが、別の化学反応を用いている。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、５０、３０、９０５１−９０６０において、ｔＢｕＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＢＯＣ）およびＰＣｌ_３により保護されたアミノ酸からのＮ−カルボン酸無水物の調製が記載されている。ＰＣｌ_３の使用は、Ｎ−カルボン酸無水物と結合したままで、工業的に受け入れられない全て塩素置換された溶媒（ＣＣｌ_４）による洗浄のステップによりそれを除去することが必要であるリン含有副生成物の形成につながる。

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９５０、３００９−３０１３において、Ｎ−カルボン酸無水物の調製は、ＭｅＯ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＳＯＣｌ_２により保護された２種のアミノ酸（ＤおよびＬ）の混合物から出発し、ＤまたはＬのアミノ酸から出発せずに行われる。さらに、最終生成物は、沈殿ステップ、再結晶ステップおよび昇華ステップの後に得られる。算出される収率は、重量でわずか３９％である。

Ｊ．Ｍａｒ．Ｃｈｉｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．２００２、１、４４−４７において、Ｎ−カルボン酸無水物の調製は、保護されたアミノ酸およびＰＯＣｌ_３から出発し行われる。

これらの文献はいずれも、本発明の方法を説明しまたは示唆するものではない。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、５０、Ｎｏ．１８、５３０９−５３２２ Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ」より「Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ Ｕｂｅｒ Ａｌｐｈａ−ａｍｉｎｏ−Ｎ−ｃａｒｂｏｎｓａｕｒｅａｎｈｙｄｒｉｄｅ．Ｉ」、Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ Ｂｒｕｙｔｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ、１９２５、４６、７２−９０ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３、４２、５３４８−５３５１ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９６、３７、８４３９ Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、２４３７−２４４６ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、５０、３０、９０５１−９０６０ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９５０、３００９−３０１３ Ｊ．Ｍａｒ．Ｃｈｉｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．２００２、１、４４−４７

用いられる定義
アルキル基：直鎖のまたは分岐した飽和脂肪族炭化水素系の基。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ得る。これは、好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_４）基である。

アルケニル基：Ｃ＝Ｃ二重結合を含むアルキル基である。

シクロアルキル基：３から８個の間の炭素原子を含む環状アルキル基で、すべての炭素原子は、環状構造内に組み込まれている。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が挙げられ得る。

アリール基：６から１０個の環員を含む芳香族基、例えばフェニル基である。

本発明は、式（ＩＩＩａ）

の鏡像異性体に富化したα−アミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物を、式（ＩＩａ）

の化合物から調製する方法であり（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）、アルケニル（例えば、アリル）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル（例えば、−ＣＨ_２−シクロヘキシル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）またはアリール基を示し、
Ｒ３は、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）またはアリールアルキル（例えば、ベンジル）基を示す。）、
（ｉ）式（ＩＩａ）（または別々に（ＩＩｂ））の化合物を、溶媒中でＳＯＣｌ_２と接触させるステップ、
（ｉｉ）非溶媒を用いて、ステップ（ｉ）において形成されるＮ−カルボン酸無水物を沈殿させるステップおよび
（ｉｉｉ）Ｎ−カルボン酸無水物を回収するステップ
を含む、方法
に関する。

この方法は、Ｎ−カルボン酸無水物の再結晶ステップも昇華ステップも含まない。

この方法は、同様の様式で、化合物（ＩＩｂ）

からの化合物（ＩＩＩｂ）に適用する。

ステップ（ｉ）の終わりに、次いで、容易に除去され得る軽化合物（Ｒ３Ｃｌ）が形成されるので、好ましくは、Ｒ３は、メチルまたはエチル基、より好ましくは、やはりメチル基を示す。

好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチル基を示す。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２の両方とも、メチル基を示し、以下の式（Ａ）（または（Ｂ））

のＮ−カルボン酸無水物が得られる。

（Ａ）は、（Ｌ）−Ｎ−メチルアラニンＮ−カルボン酸無水物である。好ましくは、式

の（Ｌ）−Ｎ−メチルアラニンのカルバミン酸メチルである化合物（ＩＩａ）が使用される。

（Ｂ）は、（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンＮ−カルボン酸無水物である。好ましくは、（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンのカルバミン酸塩である化合物（ＩＩｂ）

が使用される。

ステップ（ｉ）
ステップ（ｉ）の溶媒は、ジクロロメタン等の塩素化溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のアルキルまたはアリールのエーテル、例えばトルエン、キシレンまたはトリフルオロメチルベンゼン等の芳香族溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトンまたはメチルエチルケトン等のケトンであることができる。これらの溶媒の２種以上の混合物を用いることも可能である。

一般に、化合物（ＩＩａ）（または（ＩＩｂ））に対して、１から３当量の間のＳＯＣｌ_２が使用される。

反応は、−１０から５０℃の間、好ましくは０から３０℃の間、よりなお好ましくは２０から３０℃の間の温度で行われる。反応時間は、一般に、３０から６０分の間である。

ステップ（ｉｉ）
ステップ（ｉ）において形成されたＮ−カルボン酸無水物の沈殿は、非溶媒を用い行われる。液体アルカン（例えば、ｎ−ヘプタンもしくはオクタン）または石油留分（例えば、石油エーテル）が有利に使用される。Ｎ−カルボン酸無水物は、まず、ステップ（ｉ）の反応からのいくらかの溶媒を除去することにより濃縮され得る。

溶媒／非溶媒の組として、塩素化溶媒、および液体アルカンまたは石油留分、特に、実施例２に記載されているジクロロメタン／ｎ−ヘプタンの組を用いることが可能である。

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ−カルボン酸無水物は、濾過／乾燥により簡単に回収され得る。これは、本発明の方法の長所の一つであり、すなわち、十分な純度および良好な収率を得るための再結晶または昇華のステップを必要としない。ステップ（ｉｉ）において液体アルカンを用いる利点は、Ｎ−カルボン酸無水物を容易に乾燥できることにある。

式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の調製
式（ＩＩａ）（または（ＩＩｂ））の化合物は、以下の反応

に従って（または

に従って）（場合によって、ステップ（ｉ）に先んずるステップの途中で）、塩基の存在下で調製され得る。塩基は、例えば、アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩または水酸化物であり得る。好ましい塩基はＮａＯＨである。

この反応は、例えば、水または前に引用した溶媒の一つであり得る溶媒中で行われ得る。反応は、０から５℃の間の温度で行われる。反応時間は、一般に、５から６時間の間である。好ましくは、ＣｌＣＯ_２Ｒ３／（ＩＩａ）（または（ＩＩｂ）モル比＞１．９が用いられる。また、好ましくは、塩基／（ＩＩａ）（または（ＩＩｂ）モル比＞２が用いられる。

本発明の方法は、（この方法が、ステップ（ｉ）に先んずる反応を含むかどうかにかかわらず）良好な収率（＞Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９５０に開示される収率）および高い純度で、簡単な方法で、Ｎ−カルボン酸無水物を得ることを可能にする。特に、これは、いかなる再結晶ステップも昇華ステップも必要としない。ステップ（ｉ）における環化は、不斉中心の完全性を維持し、（エピマー化せずに）鏡像異性体に富化した生成物を得ることを可能にする。

（実施例）
当業者は、以下の２つの実施例に開示されている条件から、有利に着想することができる。

（Ｓ）−２−（メトキソカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸の調製

２５０ｍｌの二口フラスコに、窒素雰囲気下で、（Ｌ）−Ｎ−メチルアラニン１０ｇ（９７ｍｍｏｌ）、次いで、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２００ｍｍｏｌ、２．０６当量）２００ｍｌを続けて入れた。このようにして得られた白い懸濁液を、これが完全に溶解するまで（約３０分間）攪拌する。この溶液を、激しく攪拌（約７５０ｒｐｍ）しつつ、水／氷浴を用い約３℃に冷却し、約３０分間かけて５０ｍｌの滴下漏斗を用いクロロギ酸メチル（１９２ｍｍｏｌ、１．９８当量）１５ｍｌを加えた。このようにして得られた２相の媒体を３℃で攪拌した。

６時間後、氷／水浴を取り除くことにより、反応媒体の温度を約２０℃に上昇させ、３７％ＨＣｌ水溶液を用い、反応媒体のｐＨを（ｐＨ試験紙により測定し）約１とした。次いで、この水相を、ＡｃＯＥｔ５０ｍｌで３回抽出した。有機相を合わせ、脱塩水５０ｍｌで洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ_４約１０ｇ上で乾燥した。媒体を、焼結ガラスを通して濾過し、次いで、濾液を、真空下（約３５℃の浴温度、約４０ｍｂａｒの真空）で乾燥するまで濃縮した。このようにして、生成物１３．４ｇ（８６％）が無色の粘性油の形で得られた。

構造分析：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：１６０（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）、１６２（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：このバッチについては、立体配座異性体の６０−４０％混合物が観測された：１．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｓ，１．２Ｈ）；３．６０（ｓ，１．８Ｈ）；４．５０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；４．５８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；１０．７（広幅ｍ，１Ｈ）。

キラルカラムでのガスクロマトグラフィーによる分析により、Ｎ−メチルアラニンカルバミン酸メチルの鏡像異性体過剰率が＞９９％であったことを示すことが可能であった。クロマトグラフィー分析のための条件を以下に示す。ＲＴ−Ｇａｍｍａｄｅｘカラム（３０ｍ／０．２５ｍｍ／０．２５μｍ）、１２０℃で等温（３分間）、次いで５℃／分で１８０℃に、１８０℃で等温（３分間）、インジェクションスプリット１：２５、１．８ｍｌ／分のヘリウムキャリアガス、ＦＩＤ検出、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で２ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液、０．２ＭのＴＭＳＨによるエステル化である。これらの条件下で、（Ｌ）−Ｎ−メチルアラニンカルバミン酸メチルは、ｒｔ＝８．８分の保持時間を有した。他の鏡像異性体、（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンカルバミン酸メチルは、ｒｔ＝８．５分の保持時間を有した。

（Ｓ）−３，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオン）の調製
前に得られた生成物１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２３ｍｌ中に溶解し、約２０℃で５分間攪拌し、次いで、ＳＯＣｌ_２（５００μｌ、１．１当量）により処理した。反応媒体を、次いで、約３０℃で加熱し、加熱を約３０分間維持した。反応媒体を、次いで、約１．５体積に濃縮し、なお攪拌しつつ、ｎ−ヘプタン１０ｍｌを加えた。このようにして得られた白色の塊を、次いで、約−２０℃に冷却し、この温度で１時間攪拌した。懸濁液を、次いで、焼結ガラスを通して濾過し、固体をｎ−ヘプタン３ｍｌで３回洗浄した。空気中で２時間乾燥した後、生成物（７００ｍｇ、８７．４％）が、白色針状晶の形で得られた。

構造分析：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：１．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）；４．４０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。

キラルカラムでのガスクロマトグラフィーによる分析は、（Ｓ）−３，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオン）の鏡像異性体過剰率が＞９９％であり、その環化条件下でエピマー化が起きなかったことを示すことを可能にした。ガスクロマトグラフィー条件は、ＲＴ−Ｇａｍｍａｄｅｘカラム（３０ｍ／０．２５ｍｍ／０．２５μｍ）、初期温度１８０℃、次いで５℃／分で２２０℃に、１８０℃で５分間等温、インジェクションスプリット１：２５、１．８ｍｌ／分のヘリウムキャリアガス、ＦＩＤ検出、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で２ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液である。これらの条件下で、（Ｓ）−３，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオンは、ｒｔ＝８．４分の保持時間を有した。他の鏡像異性体、（Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオンは、ｒｔ＝８．７分の保持時間を有した。

したがって、最初の（Ｌ）−Ｎ−メチルアラニンから計算される全収率は、８６％×８７．４％、すなわち７５％である。この収率は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９５０において得られたものより高い。

Claims (16)

1. 式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）
   

   

   の鏡像異性体富化したα−アミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物を
   式（ＩＩａ）（または、（ＩＩｂ））
   

   

   の化合物からの調製する方法であり
   （式中、
   Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはアリール基を示し、
   Ｒ３は、アルキルまたはアリールアルキル基を示す）、
   （ｉ）式（ＩＩａ）（または（ＩＩｂ））の化合物を、溶媒中でＳＯＣｌ_２と接触させるステップ、
   （ｉｉ）非溶媒を用いて、ステップ（ｉ）において形成されるＮ−カルボン酸無水物を沈殿させるステップおよび
   （ｉｉｉ）Ｎ−カルボン酸無水物を回収するステップ
   を含み、
   Ｎ−カルボン酸無水物の再結晶ステップも昇華ステップも含まない、方法。
2. Ｒ３が、メチルまたはエチル基を示す請求項１に記載の方法。
3. Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、メチルまたはエチル基を示す請求項１および２のいずれかに記載の方法。
4. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、メチル基を示す請求項１に記載の方法。
5. 式（ＩＩａ）（または（ＩＩｂ））の化合物が、以下の反応
   

   

   に従って（または
   

   

   に従って）、塩基の存在下で調製される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 反応が、ステップ（ｉ）に先んずるステップを構成する、請求項５に記載の方法。
7. 式（Ａ）または（Ｂ）
   

   

   の鏡像異性体富化したＮ−カルボン酸無水物を調製する方法であり、
   （ｉ）式
   

   

   または
   

   

   の化合物を、溶媒中でＳＯＣｌ_２と接触させるステップ、
   （ｉｉ）非溶媒を用いて、ステップ（ｉ）において形成されるＮ−カルボン酸無水物を沈殿させるステップおよび
   （ｉｉｉ）Ｎ−カルボン酸無水物を回収するステップ
   を含み、
   Ｎ−カルボン酸無水物の再結晶ステップも昇華ステップも含まない、方法。
8. ステップ（ｉ）の反応が、−１０から５０℃の間の温度で行われる、請求項１から７の一項に記載の方法。
9. ステップ（ｉ）の反応が、０から３０℃の間の温度で行われる、請求項８に記載の方法。
10. ステップ（ｉ）の反応が、２０から３０℃の間の温度で行われる、請求項９に記載の方法。
11. ステップ（ｉ）の反応が、化合物（ＩＩａ）（もしくは（ＩＩｂ））または（Ｃ）（もしくは（Ｄ））に対して、１から３当量のＳＯＣｌ_２により行われる、請求項１から１０の一項に記載の方法。
12. ステップ（ｉｉ）の非溶媒が、液体アルカンまたは石油留分である、請求項１から１１の一項に記載の方法。
13. 溶媒／非溶媒の組として、塩素化溶媒と、液体アルカンまたは石油留分を使用する、請求項１から１２の一項に記載の方法。
14. 溶媒／非溶媒の組として、ジクロロメタン／ｎ−ヘプタンの組を使用する、請求項１３に記載の方法。
15. ステップ（ｉｉｉ）からのＮ−カルボン酸無水物の回収が、濾過／乾燥の操作である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 式
    

    

    の化合物。