JP5599792B2 - Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としてのｂｉ−１ｈ−ベンズアミダゾール - Google Patents
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Description
（関連出願の参照）
本出願は、米国仮出願第６１／０８７，０７８号（２００８年８月７日に出願）の利益を主張する。
本出願は、米国仮出願第６１／０８７，０７８号（２００８年８月７日に出願）の利益を主張する。
本発明は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、さらに具体的には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によりコードされるＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害することができる化合物、該化合物を含有する組成物、およびＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害する方法に関する。
ＨＣＶは主要なヒト病原体であり、世界中で推定１億７千万人が感染しており、これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらＨＣＶ感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する。ペグ化α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを用いる、現在のＨＣＶの治療法は、持続的なウイルス応答の達成において望ましい成功率を有しておらず、また多数の副作用も引き起こす。従って、ＨＣＶ感染症の有効な治療法の開発が明確にかつ非常に必要とされている。ＨＣＶはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。推定アミノ酸配列および５’非翻訳領域における広範な類似性の比較に基づいて、ＨＣＶはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して全ての公知のウイルス−特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。
ＨＣＶゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、かなりの多様性が見いだされており、それはプルーフリーディング能力を欠く、エンコードされたＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼの高い誤差率に起因する。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、５０を超えるサブタイプが世界中で報告されている。ＨＣＶの遺伝的異質性の臨床的な意義の傾向として、単独療法治療の間に生じる突然変異があるので、治療に用いる別の治療オプションが望まれる。病理発生における遺伝子型の可能な修飾効果および治療は、依然として理解しにくい。
一本鎖ＨＣＶ ＲＮＡゲノムは約９５００ヌクレオチド長であり、約３０００のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造（ＮＳ）タンパク質を生じる。ＨＣＶの場合、成熟非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の精製は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つ目のものはメタロプロテアーゼであり、ＮＳ２−ＮＳ３接合部を切断すると考えられており；２つ目は、ＮＳ３（本明細書ではＮＳ３プロテアーゼとも言う）のＮ−末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、ＮＳ３の下流、すなわちＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位においてシスで、残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。該ＮＳ４Ａタンパク質は複数の機能を果たすと思われ、ＮＳ３プロテアーゼの補助因子として作用し、またＮＳ３および他のウイルスのレプリカーゼ成分の膜局在を補助している。ＮＳ３−ＮＳ４Ａとの複合体形成は、切断箇所において増加したタンパク分解性効率をもたらす、適切なプロテアーゼ活性に必要である。該ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶポリメラーゼとも言う）は、レプリカーゼ複合体における他のＨＣＶタンパク質（ＮＳ５Ａを含む）とともに、ＨＣＶの複製に関与するＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼである。
ＨＣＶ−感染患者の治療に有用な化合物は、ＨＣＶウイルス複製を選択的に阻害することが望ましい。特に、ＮＳ５Ａタンパク質の機能の阻害に有効な化合物が望ましい。ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質は、例えば、以下に記載されている： S. L. Tan, et al., Virology, 284:1-12 (2001); K.-J. Park, et al., J. Biol. Chem., 30711-30718 (2003); T. L. Tellinghuisen, et al., Nature, 435, 374 (2005); R. A. Love, et al., J. Virol, 83, 4395 (2009); N. Appel, et al., J. Biol. Chem., 281, 9833 (2006); L. Huang, J. Biol. Chem., 280, 36417 (2005); C. Rice, et al., WO-2006093867(2006年9月8日).
最初の態様において本願が提供するのは、式（Ｉ）：
［式中、
Ｌは、結合または
から選択され；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、
から選択され、
ここでｎは、０、１、２、また３であり；
Ｒ３は、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルファニルアルキル、カルボキシアルキル、および（ＮＲａＲｂ）カルボニルアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素およびアルキルから選択され；
各Ｒ５は独立して、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、およびオキソから選択され、
ここでアルキルは適宜、隣接する炭素原子で縮合３〜６員環を形成することができ、
ここで３〜６員環は適宜、１または２個のアルキル基で置換され；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素およびＲ８−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ８は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択される］
の化合物である。
Ｌは、結合または
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、
ここでｎは、０、１、２、また３であり；
Ｒ３は、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルファニルアルキル、カルボキシアルキル、および（ＮＲａＲｂ）カルボニルアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素およびアルキルから選択され；
各Ｒ５は独立して、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、およびオキソから選択され、
ここでアルキルは適宜、隣接する炭素原子で縮合３〜６員環を形成することができ、
ここで３〜６員環は適宜、１または２個のアルキル基で置換され；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素およびＲ８−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ８は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択される］
の化合物である。
最初の態様の１番目の態様において本願が提供するのは、Ｌが、
から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
最初の態様の２番目の態様において本願が提供するのは、Ｌが、
から選択され；並びにＲ１およびＲ２が各々、
である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
最初の態様の３番目の態様において本願が提供するのは、Ｌが、
から選択され；並びにＲ１およびＲ２が各々、
である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
最初の態様の４番目の態様において本願が提供するのは、Ｌが、
である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
最初の態様の５番目の態様において本願が提供するのは、Ｌが、
であり；並びにＲ１およびＲ２が各々、
である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
最初の態様の６番目の態様において本願が提供するのは、Ｌが、
であり；並びにＲ１およびＲ２が各々、
である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
最初の態様の７番目の態様において本願が提供するのは、Ｌが、
であり；並びにＲ１およびＲ２が各々、
である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
最初の態様の８番目の態様において本願が提供するのは、Ｌが、
であり；並びにＲ１およびＲ２が各々、
である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
最初の態様の９番目の態様において本願が提供するのは、Ｌが、
から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
最初の態様の１０番目の態様において本願が提供するのは、Ｌが、
から選択され；並びにＲ１およびＲ２が各々独立して、
から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
最初の態様の１１番目の態様において本願が提供するのは、Ｌが、結合、
から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
最初の態様の１２番目の態様において本願が提供するのは、Ｌが、結合、
から選択され；並びにＲ１およびＲ２が各々独立して、
から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。 wherein
最初の態様の１３番目の態様において本願が提供するのは、Ｌが、
から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
最初の態様の１４番目の態様において本願が提供するのは、Ｌが、
から選択され；並びに、Ｒ１およびＲ２が各々、
である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
第２の態様において本願が提供するのは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。第２の態様の１番目の態様において、組成物は、抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物をさらに含む。第２の態様の２番目の態様において少なくとも１つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである。第２の態様の３番目の態様において、インターフェロンが、インターフェロンアルファ−２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ−２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。
第２の態様の４番目の態様において本願が提供するのは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つの別の化合物を含む組成物であって、少なくとも１つの別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択されるものである。
第２の態様の５番目の態様において本願が提供するのは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つの別の化合物を含む組成物であって、少なくとも１つの別の化合物が、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効であるものである。
第３の態様において本願が提供するのは、治療上有効な量の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、ＨＣＶ感染の治療方法である。第３の態様の１番目の態様において、該方法は、抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することをさらなる特徴とする。第３の態様の２番目の態様において、少なくとも１つの別の化合物は、インターフェロンまたはリバビリンである。第３の態様の３番目の態様において、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ−２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。
第３の態様の４番目の態様において本願が提供するのは、治療上有効な量の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与し、また抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与するＨＣＶ感染の治療方法であり、ここで少なくとも１つの別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択されるものである。
第３の態様の５番目の態様において本願が提供するのは、治療上有効な量の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与し、また抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与するＨＣＶ感染の治療方法であり、ここで少なくとも１つの別の化合物が、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効であるものである。
本発明の他の態様は、本明細書に開示されている実施態様の適切な組み合わせを包含し得る。
さらに、他の態様および実施態様は本明細書の記載に見い出され得る。
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理に一致しているとみなされるべきである。場合によっては、いずれか所定の位置で置換基が適合するように水素原子を取り除く必要があり得る。
本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定であるものであることが理解されるべきである。
分子中の特定の位置でのいずれの置換基または変数の定義は、該分子中の他の部分におけるその定義から独立していることを意図する。例えば、Ｎが２である場合、２つのＲ５基の各々は同一または異なっていてよい。
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は引用によりその全体が援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示（定義を含む）を優先する。
本明細書において用いる場合、以下の用語は以下に記載される意味を有する。
本明細書において用いる単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。
特に指定のない限り、本発明の全てのアリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリル基は、それらの各々の定義に記載の通り置換されていてよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載のとおり置換されていてよい。
本明細書において用いる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する２から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を言う。
本明細書において用いる用語「アルケニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルケニルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルケニルオキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシアルキル」は、１〜３個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、１〜３個のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素由来の基を言う。本願の化合物において、ｎが１、２、または３であり、かつ少なくとも１つのＲ５がアルキルである場合、各アルキルは適宜、隣接する炭素原子と縮合３〜６員環を形成して、以下の構造：
（ここで、ｚは１、２、３、または４であり、ｗは０、１、または２であり、並びにＲ５０はアルキル）
を提供することができる。ｗが２の場合、２つのＲ５０アルキル基は、同一または別々であってもよい。
を提供することができる。ｗが２の場合、２つのＲ５０アルキル基は、同一または別々であってもよい。
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニルアルキル」は、１〜３個のアルキルカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルスルファニルアルキル」は、１〜３個のアルキルスルファニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリール」は、フェニル基、または１つもしくは両方の環がフェニル基である二環式縮合環系を言う。二環式縮合環系は、４-から６-員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合したフェニル基から成る。本発明のアリール基は、該基中のいずれの適切な炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。アリール基の代表的な例としては、限定はされないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。本発明のアリール基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第２のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、（ＮＲｘＲｙ）アルキル、オキソおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２（ここで、各Ｒ’は独立して水素またはアルキル）から独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されており、ここで、該アリールアルキルおよび該ヘテロサイクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該第２のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロサイクリル、および該ヘテロサイクリルアルキルおよび該ヘテロサイクリルカルボニルのヘテロサイクリル部分はさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている。
本明細書において用いる用語「アリールアルケニル」は、１〜３個のアリール基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシアルキル」は、１〜３個のアリールアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルキル」は、１〜３個のアリール基で置換されたアルキル基を言う。該アリールアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、もしくは−ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１または２個のさらなる基でさらに適宜置換されており、ここで該ヘテロサイクリルはさらに、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲｘＲｙ、もしくはオキソから独立して選択される、１または２個の置換基で適宜置換されている。
本明細書において用いる用語「アリールアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールオキシアルキル」は、１〜３個のアリールオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールオキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書において用いる用語「Ｃａｐ」および「ｃａｐ」は、式（Ｉ）の化合物中のピロリジン環（またはその非環式アナログ）の窒素原子に位置する基を言う。「Ｃａｐ」もしくは「ｃａｐ」はまた、式（Ｉ）の化合物における最終「ｃａｐ」の前駆物質であり、ピロリジン（またはその非環式アナログ）の窒素上に基を付加して最終生成物（式（Ｉ）の化合物中に存在する官能化ピロリジンを有する化合物）を得る反応における出発物質として用いられる試薬を言うことができると理解されるべきである。
本明細書において用いる用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を言う。
本明細書において用いる用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈを言う。
本明細書において用いる用語「カルボキシアルキル」は、１〜３個のカルボキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「シアノ」は、−ＣＮを言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルケニル」は、非芳香族の、３から１４個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する部分不飽和単環式、二環式、もしくは三環式系を言う。シクロアルケニル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニル、およびノルボルニレニル（norbornylenyl）が挙げられる。
本明細書において用いる用語「シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、飽和単環式の炭化水素環系を言う。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。本発明のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、または-NRxRyから独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されており、ここで該アリールおよび該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基でさらに適宜置換されている。
本明細書において用いる用語「(シクロアルキル)アルケニル」は、１〜３個のシクロアルキル基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「(シクロアルキル)アルキル」は、１〜３個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシアルキル」は、１〜３個のシクロアルキルオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ホルミル」は、−ＣＨＯを言う。
本明細書において用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを言う。
本明細書において用いる用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ハロアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルコキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「ハロアルキル」は、１から４個のハロゲン原子により置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリル」は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する４-から７-員環を言う。該４-員環は０個の二重結合を有し、該５-員環は０から２個の二重結合を有し、該６-および７-員環は０から３個の二重結合を有する。該用語「ヘテロサイクリル」はまた、ヘテロサイクリル環がフェニル基、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基もしくは別の単環式ヘテロサイクリル基に縮合している二環式基も含む。本発明のヘテロサイクリル基は、該基中の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロサイクリル基の例としては、限定はされないが、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリジン、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、およびトリアゾリルが挙げられる。本発明のヘテロサイクリル基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第２のヘテロサイクリル基、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、（ＮＲｘＲｙ）アルキル、またはオキソから独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されており、ここで、該アリールアルキルおよび該ヘテロサイクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該第２のヘテロサイクリル基、および該ヘテロサイクリルアルキルおよび該ヘテロサイクリルカルボニルのヘテロサイクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基でさらに適宜置換されている。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルアルケニル」は、１〜３個のヘテロサイクリル基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したヘテロサイクリル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロサイクリルアルコキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルアルキル」は、１〜３個のヘテロサイクリル基で置換されたアルキル基を言う。該ヘテロサイクリルアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または−ＮＲｃＲｄから独立して選択される１または２個のさらなる基でさらに適宜置換されており、ここで該アリールは、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または−ＮＲｘＲｙから独立して選択される１または２個の置換基でさらに適宜置換されている。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロサイクリルアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロサイクリル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロサイクリル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルオキシアルキル」は、１〜３個のヘテロサイクリルオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロサイクリルオキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨを言う。
本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、１〜３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を言う。
本明細書において用いる用語「−ＮＲａＲｂ」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、ＲａおよびＲｂを言う。ＲａおよびＲｂは独立して水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、およびホルミルから選択されるか；または、ＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの別のヘテロ原子を含む５または６員環を形成してもよい。
本明細書において用いる用語「(ＮＲａＲｂ)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲａＲｂ基を言う。
本明細書において用いる用語「（ＮＲａＲｂ）カルボニルアルキル」は、１〜３個の（ＮＲａＲｂ）カルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「−ＮＲｃＲｄ」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、ＲｃおよびＲｄを言う。ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、（ＮＲｅＲｆ）アルキル、（ＮＲｅＲｆ）アルキルカルボニル、（ＮＲｅＲｆ）カルボニル、（ＮＲｅＲｆ）スルホニル、−Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ’、または−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲｘＲｙから選択され、ここでＲ’はアルキルおよび無置換フェニルから選択され、該アリールアルキルのアルキル部分、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロサイクリルアルキル、および該ヘテロサイクリルアルキルカルボニルは１つの−ＮＲｅＲｆ基でさらに適宜置換されており；そして、該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロサイクリル、並びに該ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロサイクリルアルキル、該ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、該ヘテロサイクリルカルボニル、および該ヘテロサイクリルオキシカルボニルのヘテロサイクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基でさらに適宜置換されている。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｃＲｄ）アルケニル」は、１〜３個の−ＮＲｃＲｄ基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｃＲｄ）アルキル」は、１〜３個の−ＮＲｃＲｄ基で置換されたアルキル基を言う。該（ＮＲｃＲｄ）アルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、（ＮＲｅＲｆ）カルボニル、および、トリアルキルシリルオキシから選択される１または２つのさらなる基でさらに適宜置換されており；ここで該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１から５個の置換基でさらに適宜置換されている。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｃＲｄ）カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲｃＲｄ基を言う。
本明細書において用いる用語「−ＮＲｅＲｆ」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、ＲｅおよびＲｆを言う。ＲｅおよびＲｆは独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換（シクロアルキル）アルキル、無置換ヘテロサイクリル、無置換ヘテロサイクリルアルキル、（ＮＲｘＲｙ）アルキル、または（ＮＲｘＲｙ）カルボニルから選択される。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｅＲｆ）アルキル」は、１〜３個の−ＮＲｅＲｆ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｅＲｆ）アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した（ＮＲｅＲｆ）アルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｅＲｆ）カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲｅＲｆ基を言う。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｅＲｆ）スルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲｅＲｆ基を言う。
本明細書において用いる用語「−ＮＲｘＲｙ」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、ＲｘおよびＲｙを言う。ＲｘおよびＲｙは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロサイクリル、または（ＮＲｘ’Ｒｙ’）カルボニルから選択され、ここでＲｘ’およびＲｙ’は独立して水素またはアルキルから選択される。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｘＲｙ）アルキル」は、１〜３個の−ＮＲｘＲｙ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「（ＮＲｘＲｙ）カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲｘＲｙ基を言う。
本明細書において用いる用語「オキソ」は、＝Ｏを言う。
本明細書において用いる用語「スルホニル」は、−ＳＯ２−を言う。
本明細書において用いる用語「トリアルキルシリル」は、−ＳｉＲ３（各Ｒはアルキル基）を言う。３つのアルキル基は、同一または別であってもよい。
本明細書において用いる用語「トリアルキルシリルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したトリアルキルシリル基を言う。
本発明の化合物には不斉中心が存在する。これら中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置によって、記号「Ｒ」または「Ｓ」により示される。本発明は、ＮＳ５Ａを阻害する能力を有する全ての立体化学的な異性体、またはその混合物を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に製造することができるか、あるいは、エナンチオマーの生成物の混合物を合成した後、ジアステレオマーの混合物への変換に続く分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ技法、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などといった分離を行うことによって製造することができる。個々の立体化学の出発化合物は、市販であるか、あるいは当業者に公知の方法により製造および分割され得る。
本発明の特定の化合物はまた、異なる安定した立体構造形態で存在していてよく、それは分離可能であり得る。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称（Torsional asymmetry）、例えば、立体障害または環の歪みにより、異なる配座異性体の分離が可能になり得る。本発明は、それら化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。
用語「本発明の化合物（本化合物）」および同等の表現は、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、内容的に許される限りそれらの塩を包含することを意味する。
本願の式（Ｉ）の化合物にはまた、１またはそれ以上の原子（例えば、ＣまたはＨ）が、その原子の対応する放射性同位体（例えば、Ｃが１４ＣまたはＨが３Ｈ）によって置換されるか、あるいはその原子の安定同位体（例えば、Ｃが１３ＣまたはＨが２Ｈ）によって置換されるものも含まれる。そのような化合物には様々な有用性が考えられ、例えば、医薬の神経伝達物質タンパク質結合能力を測定する試金石または試薬として有用であるかもしれない。また、安定同位体の場合であれば、そのような化合物は生物学的特性［例えば式（Ｉ）の化合物の医薬的および／または薬物動態的特性］を都合の良いように修飾する可能性を有するかもしれない。放射性同位体を化合物に取り込むための適した箇所（部位）の選択、および放射性同位体を化合物に取り込むための技術の詳細は、当業者に公知である。
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在することができる。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水もしくは油−溶性もしくは分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適していて、それらの使用目的に有効である。該塩は化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩; ジグルコン酸塩（digluconate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロプリオン酸塩（phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）、および有機酸（例えばシュウ酸、コハク酸、およびクエン酸）が挙げられる。
塩基付加塩は、カルボキシ基を適切な塩基（例えば、金属カチオンまたは金属アンモニアのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネート、あるいは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミン）と反応させることによる、化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、並びに無毒性のアミンカチオン（例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジクロロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）が挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
治療で用いるために、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、並びに医薬的に許容されるその塩を未加工の化学薬品（raw chemical）として投与することができる場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩、および１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本明細書で用いる用語「治療上有効な量」は、有意義な患者利益（例えば、ウイルス量の持続的減少）を示すのに十分である各活性成分の総量を言う。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語は成分単独の量を言う。組み合わせに適用する場合、該用語は、組み合わせて、連続して、あるいは同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量を言う。該式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるその塩は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を、１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。本明細書において用いる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触させて用いるのに適していて、その使用目的に有効である、化合物、物質、組成物、および／または剤形を言う。
医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が１日あたり約０．０１から約２５０ミリグラム／キログラム（「ｍｇ／ｋｇ」）体重、好ましくは１日あたり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ体重である投与量濃度が、ＨＣＶ介在疾患の予防および治療に対する単剤療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１から約５回の投与か、あるいは持続投与され得る。そのような投与は、長期治療もしくは救急治療として用いることができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いた化合物の排出速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変わり得る。好ましい単位用量製剤は、本明細書において上記した、活性成分の１日量もしくはサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、またはその適当な画分を含むものである。通常、化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で治療を開始する。その後、該条件下で最適な効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も伴わずに、通常の抗ウイルス効果をもたらす濃度レベルで該化合物を投与することが最も望ましい。
本発明の組成物が、本発明の化合物と１つ以上のさらなる治療薬もしくは予防薬の組み合わせを含む場合、該化合物とさらなる薬剤の両者とも、通常、単剤治療レジメンにおいて標準的に投与される用量の約１０から１５０％、より好ましくは１０から８０％の用量濃度で存在する。
医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば経口（頬側もしくは舌下を含む）、直腸、経鼻、局所的（頬側、舌下、もしくは経皮を含む）、膣、または、非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内（intrasynoviaｌ）、胸骨内、髄腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは点滴を含む）経路による投与に適応し得る。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法よっても（例えば活性成分と担体または賦形剤を会合させることにより）、製造され得る。経口投与または注射による投与が好ましい。
経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤または錠剤; 粉末剤もしくは顆粒剤; 水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤; 食用フォーム剤もしくはホイップ剤; または水中油（oil-in-water）液体エマルジョン剤もしくは油中水エマルジョン剤のような別々のユニットであってよい。
例えば、経口投与用の錠剤もしくはカプセル剤の形態における活性薬剤成分は、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）などの医薬担体と混合することにより製造される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。
カプセル剤は、上記の粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシース（gelatin sheath）に詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤（例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコール）を粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取される場合、崩壊剤または可溶化剤（例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を添加して、薬剤の有効性を高めることもできる。
さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースもしくはβ-ラクトース、コーンシロップ）、天然および合成ガム（例えばアカシア、トラガカント）またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤もしくは塩基、および適宜、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelating）、もしくはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級塩）および/または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、もしくはリン酸水素カルシウム）とを混合することにより製造される。結合剤（例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系物質もしくはポリマー系物質の溶液）で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の代替法として、該粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型から離れやすくすることができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程もしくは成形工程（slugging step）を経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコート（sealing coat）、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を添加して、異なる単位用量と区別することができる。
経口液剤（例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤）は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造することができる。シロップ剤は、化合物を適切に風味付けされた水溶液に溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のベヒクルを用いることにより製造される。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化 イソステリアルアルコールおよびポリオキソエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、 香味添加剤（例えばペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤など）を添加することもできる。
必要に応じて、経口投与のために単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造することもできる。
式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容されるその塩はまた、リポソームデリバリーシステム（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、リン脂質（phopholipid）、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるその塩はまた、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによって送達してもよい。該化合物はまた、標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパリトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてよい。
経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした個別のパッチであってもよい。例えば、Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達され得る。
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化され得る。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療用の製剤は、局所用軟膏剤もしくはクリーム剤として塗布するのが好ましい。軟膏剤に製剤化する場合、該活性成分はパラフィン系（paraffinic）または水-混和性のいずれかの軟膏基剤とともに用いられ得る。別法として、該活性成分は水中油型クリーム基剤もしくは油中水型基剤（water-in oil base）を用いてクリーム剤に製剤化され得る。
眼への局所投与に適した医薬製剤としては、該活性成分が適切な担体、とりわけ水性溶媒に溶解もしくは懸濁されている点眼剤が挙げられる。
口への局所投与に適した医薬製剤としては、ドロップ剤（lozenge）、トローチ剤（pastille）、および口腔洗浄剤（mouth wash）が挙げられる。
直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってよい。
該担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤としては、例えば２０〜５００ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末（course powder）が挙げられ、それは、嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーもしくは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。
吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末もしくは微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧（metered, dose pressurized）エアロゾル剤、ネブライザー、または吸入器を用いて発生され得る。
膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤であってよい。
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤（bacteriostat）、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩（soute）を含み得る水性および非水性の無菌注射液剤; ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量もしくは多用量（multi-dose）容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体（例えば注射用の水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製（Extemporaneous）注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製され得る。
とりわけ上述した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプに関して当分野が有する通常の他の薬剤を含んでもよい（例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよい）ことが理解されるべきである。
該用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳類が含まれる。
該用語「治療」は:（ｉ）疾患、障害、および／または症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において疾患、障害、または症状の発症を予防すること；（ｉｉ）疾患、障害、または症状の抑制、すなわち、その進行を止めること；および（ｉｉｉ）疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害、および／または症状の退行をもたらすことを言う。
本発明の化合物はまた、シクロスポリン、例えばシクロスポリンＡとともに投与することができる。シクロスポリンＡは臨床試験においてＨＣＶに対する活性を示している(Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567)。
以下の表１は、本発明の化合物とともに投与することができる化合物のいくつかの実例を記載する。本発明の化合物は、併用療法において、一緒にまたは別個に、あるいは該化合物を組成物中に混合することによって、他の抗ＨＣＶ活性化合物とともに投与することができる。
本発明の化合物は、実験用試薬として用いてもよい。化合物は、ウイルス複製アッセイの設計、ＨＣＶ疾患メカニズムの知識をさらに高めるための動物アッセイ系および構造生物学研究の検証に対する研究ツールの提供において有益であり得る。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス性化合物の結合部位の確立または決定に有用である。
本発明の化合物はまた、物質のウイルス汚染の処置または阻止にも用いられ、その結果、例えば、血液、組織、手術器具および衣類、実験機器および衣類、並びに血液採取もしくは輸血装置および器具などに接触する検査室職員もしくは医療関係者または患者のウイルス感染リスクを減少させ得る。
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセス［ヒトもしくは動物の体内(in vivo)で生じるもの、あるいはin vitroで生じるプロセスを含む］により作られる、式（Ｉ）を有する化合物を包含することを意図する。
本発明中、特に以下の実施例などで用いられる略語は当業者に周知である。いくつかの略語は以下の通り用いられる：
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸；ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ｈまたはｈｒは、時間；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチル；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド；ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィン；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭｅＯＨはメタノール；ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ｉＰｒ２ＥｔＮ、ＤＩＥＡ、またはＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン；Ｃｂｚは、カルボベンジルオキシ；ＴＥＡまたはＮＥｔ３は、トリエチルアミン；ＡＣＮは、アセトニトリル；ＡｃＯＨは、酢酸；ＢｏｃまたはＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジン；ＴＨＦは、テトラヒドロフラン；ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウム；Ｍｅは、メチル；Ｅｔは、エチル；t−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチル；ｍｉｎは、分；ｄｂａは、ジベンジリデンアセトン；ｒｔまたはＲＴは、室温または保持時間（文脈で示す）；ＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシリルアジド；ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウム；ＴＢＤＭＳは、ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＢＤＰＳは、ｔ−ブチルジメチルシリル；およびｉＰｒは、イソプロピル。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸；ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ｈまたはｈｒは、時間；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチル；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド；ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィン；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭｅＯＨはメタノール；ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ｉＰｒ２ＥｔＮ、ＤＩＥＡ、またはＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン；Ｃｂｚは、カルボベンジルオキシ；ＴＥＡまたはＮＥｔ３は、トリエチルアミン；ＡＣＮは、アセトニトリル；ＡｃＯＨは、酢酸；ＢｏｃまたはＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジン；ＴＨＦは、テトラヒドロフラン；ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウム；Ｍｅは、メチル；Ｅｔは、エチル；t−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチル；ｍｉｎは、分；ｄｂａは、ジベンジリデンアセトン；ｒｔまたはＲＴは、室温または保持時間（文脈で示す）；ＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシリルアジド；ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウム；ＴＢＤＭＳは、ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＢＤＰＳは、ｔ−ブチルジメチルシリル；およびｉＰｒは、イソプロピル。
本発明は特定の実施態様に関連して記載されるが、その範囲に限定することを意図しない。それどころか、本発明は、特許請求の範囲内に含まれ得る全ての代替手段、改変、および同等物を包含する。従って、具体的な実施態様を含む以下の実施例は本発明の一実施を説明しており、それは特定の実施態様の例示目的であって、最も有用であると考えられるものを提供してその方法および概念的態様の説明を容易に理解できるようにするためのものであると解される。
出発物質は市販されているか、あるいは当業者に公知である確立された文献の方法により製造することができる。
（実施例）
純度評価および低分解質量分析は、島津ＬＣシステムとＷａｔｅｒs Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ＭＳシステムを組み合わせて行った。保持時間が装置によって微妙に異なるかもしれない点は留意すべきである。特に断りがなければ、保持時間（ＲＴ）を測定するのに使用したＬＣ条件は以下：
Ｍ−Ｃｏｎｄ.１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ Ｓ７ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｍ−Ｃｏｎｄ.１ａ
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｓ５ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｍ−Ｃｏｎｄ.１ｂ
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｓ１０ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｍ−Ｃｏｎｄ.２
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ Ｓ７ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｍ−Ｃｏｎｄ.３
カラム＝ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ−ＬＵＮＡ Ｓ１０ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｆ−Ｃｏｎｄ.１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ Ｓ７ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｇ−Ｃｏｎｄ.１
カラム＝ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ ４.６ｘ３０ｍｍ １０μ
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｇ−Ｃｏｎｄ.２
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ４.６ｘ３０ｍｍ Ｓ５ カラム
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
ＯＬ−Ｃｏｎｄ.１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ Ｓ５ （４.６ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝４分
停止時間＝５分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.２％Ｈ３ＰＯ４の１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.２％Ｈ３ＰＯ４の９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
ＯＬ−Ｃｏｎｄ.１ａ
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ Ｓ５ （４.６ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.２％Ｈ３ＰＯ４の１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.２％Ｈ３ＰＯ４の９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｄ−Ｃｏｎｄ.１
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｓ１０ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｄ−Ｃｏｎｄ.２
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｓ１０ （４.６ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｄ−Ｃｏｎｄ.１ａ
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｓ７ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｄ−Ｃｏｎｄ.１ｂ
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｓ５ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｄ−Ｃｏｎｄ.１ｃ
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｐｏｌａｒｉｔｙ； ２.１ｘ１５０ ｍｍ
初期％Ｂ＝４
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝１５分
停止時間＝１８分
流速＝０.３５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝５）、２％ＡＣＮ、９８％Ｈ２０
溶媒Ｂ＝５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝５）、９０％ＡＣＮ、１０％Ｈ２０
ＪＧ−Ｃｏｎｄ.１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
ＪＧ−Ｃｏｎｄ.２
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ （４.６ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝４分
停止時間＝５分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｊ−Ｃｏｎｄ.２
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｓ１０ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｊ−Ｃｏｎｄ.３
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ Ｓ７ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
純度評価および低分解質量分析は、島津ＬＣシステムとＷａｔｅｒs Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ＭＳシステムを組み合わせて行った。保持時間が装置によって微妙に異なるかもしれない点は留意すべきである。特に断りがなければ、保持時間（ＲＴ）を測定するのに使用したＬＣ条件は以下：
Ｍ−Ｃｏｎｄ.１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ Ｓ７ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｍ−Ｃｏｎｄ.１ａ
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｓ５ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｍ−Ｃｏｎｄ.１ｂ
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｓ１０ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｍ−Ｃｏｎｄ.２
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ Ｓ７ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｍ−Ｃｏｎｄ.３
カラム＝ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ−ＬＵＮＡ Ｓ１０ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｆ−Ｃｏｎｄ.１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ Ｓ７ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｇ−Ｃｏｎｄ.１
カラム＝ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ ４.６ｘ３０ｍｍ １０μ
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｇ−Ｃｏｎｄ.２
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ４.６ｘ３０ｍｍ Ｓ５ カラム
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
ＯＬ−Ｃｏｎｄ.１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ Ｓ５ （４.６ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝４分
停止時間＝５分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.２％Ｈ３ＰＯ４の１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.２％Ｈ３ＰＯ４の９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
ＯＬ−Ｃｏｎｄ.１ａ
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ Ｓ５ （４.６ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.２％Ｈ３ＰＯ４の１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.２％Ｈ３ＰＯ４の９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｄ−Ｃｏｎｄ.１
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｓ１０ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｄ−Ｃｏｎｄ.２
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｓ１０ （４.６ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｄ−Ｃｏｎｄ.１ａ
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｓ７ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｄ−Ｃｏｎｄ.１ｂ
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｓ５ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｄ−Ｃｏｎｄ.１ｃ
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｐｏｌａｒｉｔｙ； ２.１ｘ１５０ ｍｍ
初期％Ｂ＝４
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝１５分
停止時間＝１８分
流速＝０.３５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝５）、２％ＡＣＮ、９８％Ｈ２０
溶媒Ｂ＝５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝５）、９０％ＡＣＮ、１０％Ｈ２０
ＪＧ−Ｃｏｎｄ.１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
ＪＧ−Ｃｏｎｄ.２
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ （４.６ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝４分
停止時間＝５分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｊ−Ｃｏｎｄ.２
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｓ１０ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｊ−Ｃｏｎｄ.３
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ Ｓ７ （３.０ｘ５０ｍｍ）
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
実施例Ｍ１
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）
実施例Ｍ１、工程ａ
ＥＤＣI・ＨＣｌ（２.３４８ｇ、１２.２５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（２.０７８ｇ、１１.１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（２.３１１ｇ、１０.７４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.７４２ｇ、１２.８９ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（４０ｍＬ）に加え、周囲条件で１９時間攪拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し（２ｘ）、乾燥し（食塩水；ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、褐色の泡沫状物を得た。酢酸（４０ｍＬ）を泡沫状物に加え、混合物を６５℃で９０分間加熱した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ）で注意深く洗浄し、有機相を乾燥し（食塩水；ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ）で精製して、ベンゾイミダゾールＭ１ａを黄褐色の泡沫物（２.５ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ= 2.5 ppm, 400 MHz): 12.49-12.33 (4 br s, 1H), 7.71 (d, J = 2, 0.54H), 7.60 (app br s, 0.46H), 7.50 (d, J = 8.6, 0.45H), 7.40 (d, J = 8.4, 0.55H), 7.26 (m, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 3H), 1.39 (s, 3.7H), 1.06 (s, 5.3H). LC/MS: [M+H]+ C16H21 81BrN3O2の分析計算値:368.03; 測定値:368.18.
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）
1H NMR (DMSO-d6, δ= 2.5 ppm, 400 MHz): 12.49-12.33 (4 br s, 1H), 7.71 (d, J = 2, 0.54H), 7.60 (app br s, 0.46H), 7.50 (d, J = 8.6, 0.45H), 7.40 (d, J = 8.4, 0.55H), 7.26 (m, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 3H), 1.39 (s, 3.7H), 1.06 (s, 5.3H). LC/MS: [M+H]+ C16H21 81BrN3O2の分析計算値:368.03; 測定値:368.18.
実施例Ｍ１、工程ｂ
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.４８２ｇ、０.４１７ｍｍｏｌ）を、臭化物Ｍ１ａ（３.０６１ｇ、８.３５８ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルチン）アセチレン（１.７６８ｇ、５.０２８ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）中に加え、混合物を窒素でフラッシュし、８０℃で１４時間加熱した。揮発物を減圧中で除去し、生じた残渣からシリカゲルメッシュを直接作り、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、アルキンＭ１ｂを油状物として得て、それを静置して、黄褐色の固形物に凝固した（２.１ｇ；サンプルはＤＭＦおよびＥｔＯＡｃを含んだ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.48-12.36 (4 br s, 2H), 7.74-7.46 (m, 4H), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.99-4.89 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.05-1.87 (m, 6H), 1.40 (s, 7.6H), 1.07 (S, 10.4H). LC/MS: [M+H]+ C34H41N6O4の分析計算値:597.32; 測定値:597.49.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.48-12.36 (4 br s, 2H), 7.74-7.46 (m, 4H), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.99-4.89 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.05-1.87 (m, 6H), 1.40 (s, 7.6H), 1.07 (S, 10.4H). LC/MS: [M+H]+ C34H41N6O4の分析計算値:597.32; 測定値:597.49.
実施例Ｍ１、工程ｃ
アルキンＭ１ｂ（１.６０ｇ、２.６８ｍｍｏｌ）の２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）を脱保護が完了するまで室温で攪拌した（〜８.５時間）。揮発物を減圧中で除去し、生じた残渣をＳＣＸで遊離塩基化し（free-based）（ＭｅＯＨ洗浄；２.０Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）溶離）、ピロリジンＭ１ｃを黄褐色の泡沫状物として得たが、わずかながら不純物を含んだ（１.０ｇ）。サンプルをさらに精製することなく、次の工程で用いた。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.64 (br s, 2H), 7.48 (d, J = 8.0, 2H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.6, 2H), 4.37 (dd, J = 7.9, 6.2, 2H), 2.95 (app t, J = 6.8, 4H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 4H). LC/MS: [M+H]+ C24H25N6の分析計算値:397.21; 測定値:397.29.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.64 (br s, 2H), 7.48 (d, J = 8.0, 2H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.6, 2H), 4.37 (dd, J = 7.9, 6.2, 2H), 2.95 (app t, J = 6.8, 4H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 4H). LC/MS: [M+H]+ C24H25N6の分析計算値:397.21; 測定値:397.29.
実施例Ｍ１
ＨＡＴＵ（４１.４ｍｇ、０.１０９ｍｍｏｌ）を、ピロリジンＭ１ｃ（１９.０ｍｇ、０.０４７９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニルプロパン酸（１７.７ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０μＬ、０.２２９ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）中に加え、混合物を３時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で精製し、実施例Ｍ１のＴＦＡ塩をオフホワイトの固形物（１６.４ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.91 (s, 1.6H), 7.74-7.24 (m, 13.1H), 6.77-6.71 (m, 1.3H), 5.63 (m, 0.3H), 5.23 (dd, J = 8.4, 2.7, 1.7H), 4.05-3.94 (m, 3.5H), 3.86-3.51 (m, 0.9H), 3.27-3.21 (m, 1.6H), 2.29-1.83 (m, 8H), 1.32-1.28 (m, 6H). LC(M-Cond.1):保持時間=1.30分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C42H41N6O2の分析計算値:661.33; 測定値:661.21.
ＨＡＴＵ（４１.４ｍｇ、０.１０９ｍｍｏｌ）を、ピロリジンＭ１ｃ（１９.０ｍｇ、０.０４７９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニルプロパン酸（１７.７ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０μＬ、０.２２９ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）中に加え、混合物を３時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で精製し、実施例Ｍ１のＴＦＡ塩をオフホワイトの固形物（１６.４ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.91 (s, 1.6H), 7.74-7.24 (m, 13.1H), 6.77-6.71 (m, 1.3H), 5.63 (m, 0.3H), 5.23 (dd, J = 8.4, 2.7, 1.7H), 4.05-3.94 (m, 3.5H), 3.86-3.51 (m, 0.9H), 3.27-3.21 (m, 1.6H), 2.29-1.83 (m, 8H), 1.32-1.28 (m, 6H). LC(M-Cond.1):保持時間=1.30分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C42H41N6O2の分析計算値:661.33; 測定値:661.21.
実施例Ｍ２〜Ｍ２６．６
以下の表中の実施例は全て（実施例Ｍ２６.４を除く）、ＨＡＴＵまたはＥＤＣIカップリング条件のいずれかを用いて、中間体Ｍ１ｃおよび適当な酸から製造した。実施例Ｍ２６.４は、Ｅｔ３Ｎの存在下で、ピロリジンＭ１ｃをＣｂｚＣｌと反応させて製造した。全ての場合について、精製には逆相ＨＰＬＣ（溶媒系：Ｈ２０／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ、Ｈ２０／ＡＣＮ／ＴＦＡ、またはＨ２０／ＡＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ）を用い、最終生成物はＴＦＡまたはＡｃＯＨ塩のいずれかで単離された。ある場合については、対応する遊離塩基系は、ＳＣＸ遊離塩基プロトコール（ピロリジンＭ１ｃの製造で記載）を用いて得られた。カップリングのパートナー（すなわち、ＲＣＯ２Ｈ）は、実験室または商業的供給源のいずれかから得られた。実験室で製造した酸カップリングのパートナーの一覧は、ｃａｐ合成の箇所を参照。
実施例Ｍ２７〜Ｍ３１
実施例Ｍ２７〜Ｍ３１は、実施例１の合成で記載した手順に従って製造したが、最初の工程において（Ｌ）−Ｂｏｃ−プロリンの代わりに（Ｌ）−Ｂｏｃ−アラニンを用い、また最後の工程において適当な酸を用いた。
実施例Ｍ３２〜Ｍ３６
実施例Ｍ３２〜Ｍ３６は、実施例１で記載した手順に従って製造したが、最初の工程において（Ｌ）−Ｂｏｃ−プロリンの代わりに（Ｌ）−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンを用い、また最後の工程において適当な酸を用いた。
実施例Ｍ３７
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）
実施例Ｍ３７、工程ａ
酸Ｍ３７ａは、Gudasheva, et al. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1996, 31, 151 に記載された手順に従って、（Ｌ）−プロリンから製造された。
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）
実施例Ｍ３７、工程ｂ
臭化物Ｍ３７ｂを、中間体Ｍ１ａの合成で記載した手順に従って、酸Ｍ３７ａおよび４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンから製造した。
1H NMR (CDCl3, δ = 7.24 ppm, 500 MHz): 10.71/10.68 (overlapping br s, 1H), 7.85 (s, 0.48H), 7.56 (d, J = 8.6, 0.52H), 7.50 (s, 0.52H), 7.35-7.22 (m, 6.48H), 5.38 (app br d, J = 8.1, 1H), 3.73 (d, J = 15.7, 1H), 3.67 (d, J = 15.6, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H). LC/MS: [M+H]+ C19H19 81BrN3Oの分析計算値:386.07; 測定値:386.10.
1H NMR (CDCl3, δ = 7.24 ppm, 500 MHz): 10.71/10.68 (overlapping br s, 1H), 7.85 (s, 0.48H), 7.56 (d, J = 8.6, 0.52H), 7.50 (s, 0.52H), 7.35-7.22 (m, 6.48H), 5.38 (app br d, J = 8.1, 1H), 3.73 (d, J = 15.7, 1H), 3.67 (d, J = 15.6, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H). LC/MS: [M+H]+ C19H19 81BrN3Oの分析計算値:386.07; 測定値:386.10.
実施例Ｍ３７
実施例Ｍ３７を、アルキンＭ１ｂの合成で記載した手順に従って、臭化物Ｍ３７ｂから製造した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（７０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後、５.０−７.５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）および逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）の組み合わせで精製して、実施例Ｍ３７のＴＦＡ塩をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.92 (s, 1.65H), 7.82-7.81 (m, 0.35H), 7.75-7.72 (m, 1.67H), 7.64-7.58 (m, 1.96H), 7.50-7.48 (m, 0.33H), 7.31-7.20 (m, 8.52H), 7.17-7.09 (m, 0.87H), 7.03-7.01 (m, 0.61H), 5.52-5.48 (m, 0.36H), 5.27 (dd, J = 8.4, 3.2, 1.64H), 3.93-3.88 (m, 1.63H), 3.83-3.49 (m, 6.37H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.19-2.01/1.95-1.82 (m, 6H). LC(M-Cond.1):保持時間=1.28分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C40H37N6O2の分析計算値:633.30; 測定値:633.31. HRMS:[M+H]+ C40H37N6O2の分析計算値:633.2978; 測定値:633.2974.
実施例Ｍ３７を、アルキンＭ１ｂの合成で記載した手順に従って、臭化物Ｍ３７ｂから製造した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（７０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後、５.０−７.５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）および逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）の組み合わせで精製して、実施例Ｍ３７のＴＦＡ塩をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.92 (s, 1.65H), 7.82-7.81 (m, 0.35H), 7.75-7.72 (m, 1.67H), 7.64-7.58 (m, 1.96H), 7.50-7.48 (m, 0.33H), 7.31-7.20 (m, 8.52H), 7.17-7.09 (m, 0.87H), 7.03-7.01 (m, 0.61H), 5.52-5.48 (m, 0.36H), 5.27 (dd, J = 8.4, 3.2, 1.64H), 3.93-3.88 (m, 1.63H), 3.83-3.49 (m, 6.37H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.19-2.01/1.95-1.82 (m, 6H). LC(M-Cond.1):保持時間=1.28分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C40H37N6O2の分析計算値:633.30; 測定値:633.31. HRMS:[M+H]+ C40H37N6O2の分析計算値:633.2978; 測定値:633.2974.
実施例Ｍ３７.１
（３Ｒ，５Ｓ，３’Ｒ，５’Ｓ）−５，５’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル））ビス（１−（フェニルアセチル）−３−ピロリジノール）
実施例Ｍ３７.１、工程ａ
酸Ｍ３７.１ａを、酸Ｍ３７ａに記載した手順に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンから製造した。
（３Ｒ，５Ｓ，３’Ｒ，５’Ｓ）−５，５’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル））ビス（１−（フェニルアセチル）−３−ピロリジノール）
実施例Ｍ３７.１、工程ｂ
臭化物Ｍ３７.１ｂを、中間体Ｍ１ａの合成で記載した手順に従って、酸Ｍ３７.１ａおよび４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンから製造した。
LC(D-Cond.1a):1.42分;LC/MS: [M+H]+ C19H19BrN3O2の分析計算値:400.07; 測定値:400.07. HRMS:[M+H]+ C19H19BrN3O2の分析計算値:400.0661; 測定値:400.0667.
LC(D-Cond.1a):1.42分;LC/MS: [M+H]+ C19H19BrN3O2の分析計算値:400.07; 測定値:400.07. HRMS:[M+H]+ C19H19BrN3O2の分析計算値:400.0661; 測定値:400.0667.
実施例Ｍ３７.１
実施例Ｍ３７.１を、アルキンＭ１ｂの合成で記載した手順に従って、臭化物Ｍ３７.１ｂから製造した。
LC(D-Cond.1b):1.93分;LC/MS: [M+H]+ C40H37N6O4の分析計算値:665.29; 測定値:665.42. HRMS:[M+H]+ C40H37N6O4の分析計算値:665.2876; 測定値:665.2882.
実施例Ｍ３７.１を、アルキンＭ１ｂの合成で記載した手順に従って、臭化物Ｍ３７.１ｂから製造した。
LC(D-Cond.1b):1.93分;LC/MS: [M+H]+ C40H37N6O4の分析計算値:665.29; 測定値:665.42. HRMS:[M+H]+ C40H37N6O4の分析計算値:665.2876; 測定値:665.2882.
実施例Ｍ３７.２
（３’Ｓ，５’Ｓ，３’’’’Ｓ，５’’’’Ｓ）−５’，５’’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル））ビス（１’−（フェニルアセチル）−１，３’−ビピロリジン）
実施例Ｍ３７.２、工程ａ
塩化メシル（０.０９７ｍＬ、１.２５ｍｍｏｌ）を、冷却した（０℃）、Ｍ３７.１ｂ（０.５０ｇ、１.２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１７４ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に窒素下で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、さらなる塩化メシル（０.１９４ｍＬ、２.５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.３５０ｍＬ、２.５０ｍｍｏｌ）を加えて、未反応の出発物質を反応させた。反応混合液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した残渣を４０Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムを用いて、グラジエント溶離３０％〜８０％Ｂ（１８００ｍＬ）；Ｂ＝ＥｔＯＡｃおよびＡ＝ヘキサンで精製して、メシレート生成物（０.５２ｇ）を黄色の泡沫物として単離し、それを無溶媒のピロリジン（０.５０ｍＬ）に移した。反応混合液を８０℃で３時間加熱し、冷却し、メタノールで希釈し、濾過し、ｐｒｅｐ.ＨＰＬＣ.［１４分かけて、ＸＴＥＲＲＡ（Ｓ５、３０ｘ１００ｍｍ）で、グラジエント：３０％〜８５％Ｂグラジエント］で精製して、Ｍ３７.２ａのＴＦＡ塩（１４０ｍｇ）を黄褐色の泡沫状物として得た。
LC(D-Cond.1a):1.64分;LC/MS: [M+H]+ C23H26BrN4Oの分析計算値:453.13; 測定値:453.12.
（３’Ｓ，５’Ｓ，３’’’’Ｓ，５’’’’Ｓ）−５’，５’’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル））ビス（１’−（フェニルアセチル）−１，３’−ビピロリジン）
LC(D-Cond.1a):1.64分;LC/MS: [M+H]+ C23H26BrN4Oの分析計算値:453.13; 測定値:453.12.
実施例Ｍ３７.２
実施例Ｍ３７.２を、アルキンＭ１ｂの合成で記載した手順に従って、臭化物Ｍ３７.２ａから製造した。
LC(D-Cond.1a):1.75分;LC/MS: [M+H]+ C48H51N8O2の分析計算値: 771.41; 測定値:771.41. HRMS:[M+H]+ C48H51N8O2の分析計算値:771.4135; 測定値:771.4158.
実施例Ｍ３７.２を、アルキンＭ１ｂの合成で記載した手順に従って、臭化物Ｍ３７.２ａから製造した。
LC(D-Cond.1a):1.75分;LC/MS: [M+H]+ C48H51N8O2の分析計算値: 771.41; 測定値:771.41. HRMS:[M+H]+ C48H51N8O2の分析計算値:771.4135; 測定値:771.4158.
実施例Ｍ３７.３
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−モルホリニル）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）
実施例Ｍ３７.３、工程ａ
臭化物Ｍ３７.３ａを、中間体Ｍ３７.２ａの合成で記載した手順に従って、酸Ｍ３７.１ｂおよびモルホリンから製造した。
LC(D-Cond.1a):1.61分;LC/MS: [M+H]+ C23H26BrN4O2の分析計算値:469.12; 測定値:469.08. HRMS:[M+H]+ C23H26BrN4O2の分析計算値:469.1239; 測定値:469.1230.
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−モルホリニル）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）
LC(D-Cond.1a):1.61分;LC/MS: [M+H]+ C23H26BrN4O2の分析計算値:469.12; 測定値:469.08. HRMS:[M+H]+ C23H26BrN4O2の分析計算値:469.1239; 測定値:469.1230.
実施例Ｍ３７.３
実施例Ｍ３７.３を、アルキンＭ１ｂの合成で記載した手順に従って、臭化物Ｍ３７.３ａから製造した。
LC(D-Cond.1a):1.69分;LC/MS: [M+H]+ C48H51N8O4の分析計算値:803.40; 測定値:803.49. HRMS:[M+H]+ C48H51N8O4の分析計算値:803.4033; 測定値:803.4031.
実施例Ｍ３７.３を、アルキンＭ１ｂの合成で記載した手順に従って、臭化物Ｍ３７.３ａから製造した。
LC(D-Cond.1a):1.69分;LC/MS: [M+H]+ C48H51N8O4の分析計算値:803.40; 測定値:803.49. HRMS:[M+H]+ C48H51N8O4の分析計算値:803.4033; 測定値:803.4031.
実施例Ｍ３８
５，５’−（１，２−エタンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）
実施例Ｍ３７のＴＦＡ塩（２６.１ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２.１ｍｇ）を混合したＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）を水素バルーン下で１３５分間攪拌した。反応混合液を珪藻土のパッド［セライト（登録商標）］を通して濾過し、濾液を減圧中で濃縮し、実施例Ｍ３８のＴＦＡ塩を白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.64-6.99 (m, 16H), 5.50 (m, 0.22H), 5.25 (m, 1.78H), 3.93-3.47 (m, 8H), 3.15-3.07 (m, 4H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.18-1.88 (m, 6H). LC(M-Cond.1):保持時間=1.19分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C40H41N6O2の分析計算値:637.33; 測定値:637.33. HRMS:[M+H]+ C40H41N6O2の分析計算値:637.3291; 測定値:637.3272.
５，５’−（１，２−エタンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.64-6.99 (m, 16H), 5.50 (m, 0.22H), 5.25 (m, 1.78H), 3.93-3.47 (m, 8H), 3.15-3.07 (m, 4H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.18-1.88 (m, 6H). LC(M-Cond.1):保持時間=1.19分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C40H41N6O2の分析計算値:637.33; 測定値:637.33. HRMS:[M+H]+ C40H41N6O2の分析計算値:637.3291; 測定値:637.3272.
実施例Ｍ３９
２，２’−ビス（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ，１’Ｈ−５，５’−ビベンゾイミダゾール
実施例Ｍ３９のＴＦＡ塩を、ベンゾイミダゾールＭ１ａの製造で記載した手順に従って、３，３’−ジアミノベンジジンおよび酸Ｍ３７ａから製造したが、ただし：
アシル化はＤＭＦ中で行われ；２回目のワークアップの工程において、ＥｔＯＡｃの代わりにＣＨ２Ｃｌ２が用いられ；また、最終生成物はフラッシュクロマトグラフィー（０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）および逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）の組み合わせで精製された。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.97 (s, 1.75H), 7.88-7.64 (m, 4.25H), 7.31-7.05 (m, 10H), 5.52 (br m, 0.27H), 5.31 (dd, J = 8.6, 3.5, 1.73H), 3.96-3.50 (m, 8H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.19-1.84 (m, 6H). LC(M-Cond.1):保持時間=1.17分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C38H37N6O2の分析計算値:609.30; 測定値:609.38. HRMS:[M+H]+ C38H37N6O2の分析計算値:609.2978; 測定値:609.2984.
２，２’−ビス（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ，１’Ｈ−５，５’−ビベンゾイミダゾール
アシル化はＤＭＦ中で行われ；２回目のワークアップの工程において、ＥｔＯＡｃの代わりにＣＨ２Ｃｌ２が用いられ；また、最終生成物はフラッシュクロマトグラフィー（０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）および逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）の組み合わせで精製された。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.97 (s, 1.75H), 7.88-7.64 (m, 4.25H), 7.31-7.05 (m, 10H), 5.52 (br m, 0.27H), 5.31 (dd, J = 8.6, 3.5, 1.73H), 3.96-3.50 (m, 8H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.19-1.84 (m, 6H). LC(M-Cond.1):保持時間=1.17分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C38H37N6O2の分析計算値:609.30; 測定値:609.38. HRMS:[M+H]+ C38H37N6O2の分析計算値:609.2978; 測定値:609.2984.
実施例Ｍ４０
ジベンジル （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（１Ｈ，１’Ｈ−５，５’−ビベンゾイミダゾール−２，２’−ジイル）ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）
実施例Ｍ４０のＴＦＡ塩を、実施例Ｍ３９の合成で記載した手順に従って、３，３’−ジアミノベンジジンおよび（Ｌ）−Ｃｂｚ−プロリンから製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.95/7.89 (two s, 2H), 7.83-7.76 (m, 4H), 7.40-7.32 (m, 5H), 7.10 (m, 1H), 7.01 (app t, J = 7.5, 2H), 6.90 (d, J = 7.3, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), -2.50-2.40 (m, 2H; 溶媒シグナルと部分的にオーバラップ), 2.19-1.96 (m, 6H). LC(M-Cond.1):保持時間=1.17分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C38H37N6O4の分析計算値:641.29; 測定値:641.37. HRMS:[M+H]+ C38H37N6O4の分析計算値:641.2876; 測定値:641.2882.
ジベンジル （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（１Ｈ，１’Ｈ−５，５’−ビベンゾイミダゾール−２，２’−ジイル）ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.95/7.89 (two s, 2H), 7.83-7.76 (m, 4H), 7.40-7.32 (m, 5H), 7.10 (m, 1H), 7.01 (app t, J = 7.5, 2H), 6.90 (d, J = 7.3, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), -2.50-2.40 (m, 2H; 溶媒シグナルと部分的にオーバラップ), 2.19-1.96 (m, 6H). LC(M-Cond.1):保持時間=1.17分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C38H37N6O4の分析計算値:641.29; 測定値:641.37. HRMS:[M+H]+ C38H37N6O4の分析計算値:641.2876; 測定値:641.2882.
実施例Ｍ４１
２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジニル）−５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例Ｍ４１、工程ａ
酢酸（ピペットで１１滴）を、アルキンＭ１ｂ（１.１０ｇ、１.８４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２６０ｍｇ）を混合したＭｅＯＨ溶液（２５ｍｌ）に加え、室温で攪拌し、５０ｐｓｉの水素下で反応を完了させた（ＬＣ／ＭＳ分析に基づく）。反応混合液を珪藻土のパッド［セライト（登録商標）］を通して濾過し、減圧中で濃縮し、カルバメートＭ４１ａを黄褐色の泡沫物（９０５.８ｍｇ）として得て、それをさらなる精製をせずに、続く工程で用いた。
LC/MS: [M+H]+ C34H45N6O4の分析計算値:601.35; 測定値:601.45.
２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジニル）−５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
LC/MS: [M+H]+ C34H45N6O4の分析計算値:601.35; 測定値:601.45.
実施例Ｍ４１、工程ｂ
カルバメートＭ４１ａ（９０４.２ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）の２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍｌ）を室温で１５時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をＳＣＸカートリッジで遊離塩基化し（１０ｇ；ＭｅＯＨ洗浄；２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶離）、ピロリジンＭ４１ｂを黄褐色の泡沫物（５１１.８ｍｇ）として得て、それを続く工程でそのまま用いた。
LC/MS: [M+H]+ C24H29N6の分析計算値:401.25; 測定値:401.32.
LC/MS: [M+H]+ C24H29N6の分析計算値:401.25; 測定値:401.32.
実施例Ｍ４１
ＥＤＣI（４０.１ｍｇ、０.２０９ｍｍｏｌ）を、シクロプロパンカルボン酸（１７.６ｍｇ、０.２０４ｍｍｏｌ）およびピロリジンＭ４１ｂ（２９.１ｍｇ、０.０７２６ｍｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を〜２０時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を２.０Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で精製し、実施例Ｍ４１のＴＦＡ塩をオフホワイトの固形物（１７.９ｍｇ）として得た。
LC(M-Cond.2):1.39分; >95%;LC/MS: [M+H]+ C32H37N6O2の分析計算値:537.30; 測定値:537.39. HRMS:[M+H]+ C32H37N6O2の分析計算値:537.2978; 測定値:537.2982.
ＥＤＣI（４０.１ｍｇ、０.２０９ｍｍｏｌ）を、シクロプロパンカルボン酸（１７.６ｍｇ、０.２０４ｍｍｏｌ）およびピロリジンＭ４１ｂ（２９.１ｍｇ、０.０７２６ｍｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を〜２０時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を２.０Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で精製し、実施例Ｍ４１のＴＦＡ塩をオフホワイトの固形物（１７.９ｍｇ）として得た。
LC(M-Cond.2):1.39分; >95%;LC/MS: [M+H]+ C32H37N6O2の分析計算値:537.30; 測定値:537.39. HRMS:[M+H]+ C32H37N6O2の分析計算値:537.2978; 測定値:537.2982.
実施例Ｍ４２〜Ｍ４５.２
実施例Ｍ４２〜Ｍ４５.２のＴＦＡ塩を、実施例Ｍ４１の製法で記載した手順に従って、ピロリジンＭ４１ｂおよび市販品として入手可能な酸から製造した。
実施例Ｍ４２〜Ｍ４５.２のＴＦＡ塩を、実施例Ｍ４１の製法で記載した手順に従って、ピロリジンＭ４１ｂおよび市販品として入手可能な酸から製造した。
実施例Ｍ４６
メチル （（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（６−（４−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
実施例Ｍ４６、工程ａ
（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１０ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２５.６ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１２.１ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１.０６ｇ、８.７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で攪拌し、出発物質のピロリジノンを完全に反応させ、次いでそれをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；３０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、エーテルＭ４６ａを無色の油状物として得た（２２.７ｇ、収率７４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.69 (br s, 1H), 7.64-7.61 (m, 4H), 7.50-7.42 (m, 6H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.00 (s, 9H). LC/MS (M+H)+ = 354.58.
メチル （（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（６−（４−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.69 (br s, 1H), 7.64-7.61 (m, 4H), 7.50-7.42 (m, 6H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.00 (s, 9H). LC/MS (M+H)+ = 354.58.
実施例Ｍ４６、工程ｂ
炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３８.５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を数回に分けて固形物として１０分かけて、シリルエーテルＭ４６ａ（３１.２ｇ、８８.３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８.９３ｇ、８８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１.０８ｇ、８.８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に加え、２４℃で１８時間攪拌した。揮発性物質のほとんどを減圧中で除去し、粗物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中に移し、１.３Ｌのシリカゲルを含む２Ｌ漏斗に入れ、次いで３Ｌの２０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘおよび２Ｌの５０％ＥｔＯＡｃで溶離した。目的のフラクションをロータリーエバポレーターで濃縮し、白色のスラリーの固形物が形成し、それを濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧中で乾燥して、カルバメートＭ４６ｂを白色の固形物（３２.６５ｇ、収率８２％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.61-7.59 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 6H), 4.18 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 3.6, 1H), 3.68 (dd, J = 10.4, 2.1, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.97 (s, 9H). LC/MS (M-Boc+H)+ = 354.58.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.61-7.59 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 6H), 4.18 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 3.6, 1H), 3.68 (dd, J = 10.4, 2.1, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.97 (s, 9H). LC/MS (M-Boc+H)+ = 354.58.
実施例Ｍ４６、工程ｃ
温度計および窒素入口を備えた三首フラスコに、カルバメートＭ４６ｂ（１０.０５ｇ、２２.１６ｍｍｏｌ）およびトルエン（３６ｍＬ）を充填し、−５５℃冷却槽で冷却した。混合物の内部温度が−５０℃に達したら、トリエチル水素化ホウ素リチウム（２３ｍＬの１.０Ｍ／ＴＨＦ溶液中、２３.００ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して加え、混合物を３５分間攪拌し、その間、内部温度を−５０℃〜−４５℃に保った。ヒューニッヒ塩基（１６.５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。次いで、ＤＭＡＰ（３４ｍｇ、０.２７８ｍｍｏｌ）を１回で加え、続いて１５分かけてトリフルオロ無水酢酸（３.６ｍＬ、２５.５ｍｍｏｌ）を加え、その間、内部温度を−５０℃〜−４５℃に保った。浴を１０分後に除去し、反応混合物を１４時間攪拌し、その間に周囲温度まで上昇した。それをトルエン（１５ｍＬ）で希釈し、氷水浴で冷却し、５分かけて水（５５ｍＬ）でゆっくり処理した。相を分離し、有機層を水で洗浄し（５０ｍＬ、２ｘ）、減圧中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル；５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）ジヒドロピロールＭ４６ｃを無色の粘稠性の油状物として得た（７.９４７ｇ、収率８２％）。以下のＨＰＬＣ条件において、保持時間＝２．４１分：溶媒グラジエントは、２分かけて、１００％Ａ：０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝０．１％ＴＦＡの１：９ＭｅＯＨ／Ｈ２０溶液；Ｂ＝０．１％ＴＦＡの９：１ＭｅＯＨ／Ｈ２０溶液）、１分で保持；検出は２２０ｎｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ１０ カラム。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.62-7.58 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 6.47 (br s, 1H), 5.07/5.01 (overlapping br d, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.89 (br s, 0.49H), 3.69 (br s, 1.51H), 2.90-2.58 (br m, 2H), 1.40/1.26 (overlaping br s, 9H), 0.98 (s, 9H). LC/MS: [M+Na]+ = 460.19.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.62-7.58 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 6.47 (br s, 1H), 5.07/5.01 (overlapping br d, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.89 (br s, 0.49H), 3.69 (br s, 1.51H), 2.90-2.58 (br m, 2H), 1.40/1.26 (overlaping br s, 9H), 0.98 (s, 9H). LC/MS: [M+Na]+ = 460.19.
実施例Ｍ４６、工程ｄ
ジエチル亜鉛（〜１.１Ｍのトルエン溶液中で１９ｍＬ、２０.９ｍｍｏｌ）を１５分かけて、冷却した（−３０℃）ジヒドロピロールＭ４６ｃ（３.９４ｇ、９.０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２７ｍＬ）に滴下して加えた。クロロヨードメタン（銅で安定化；３.０ｍＬ、４１.２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加え、攪拌し、その間浴温度を−２５℃で１時間、−２５℃および−２１℃の間で１８.５時間保った。反応混合液を空気にさらし、ゆっくりと５０％飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を添加してクエンチし、次いで冷却槽から取り除き、周囲温度で２０分間攪拌した。それを濾紙で濾過し、白いケーキを５０ｍＬのトルエンで洗浄した。濾液の有機相を分離し、水（４０ｍＬ、２ｘ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮した。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅシステム（３５０ｇシリカゲル；サンプルを７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに充填し；７〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）を用いて精製し、メタノピロリジンＭ４６ｄ−１およびＭ４６ｄ−２の混合物を無色の粘稠性の油状物として得た（３.６９ｇ、９０.７％）。但し、この段階では具体的なシス／トランス異性体比を決定しなかった。以下のＨＰＬＣ条件において、保持時間＝２.３９分：２分かけて、溶媒グラジエントが１００％Ａ：０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝０．１％ＴＦＡの１：９ＭｅＯＨ／Ｈ２０溶液中；Ｂ＝０．１％ＴＦＡの９：１ＭｅＯＨ／Ｈ２０溶液中）であり、保持は１分間；検出は２２０ｎｍで；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ１０ カラム。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.62-7.60 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 3.77/3.67 (overlapping br s, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.23 (app br s, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.33 (very broad s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.80 (m, 1H), 0.30 (m, 1H). LC/MS: [M+Na]+ = 474.14.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.62-7.60 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 3.77/3.67 (overlapping br s, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.23 (app br s, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.33 (very broad s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.80 (m, 1H), 0.30 (m, 1H). LC/MS: [M+Na]+ = 474.14.
実施例Ｍ４６、工程ｅ
ＴＢＡＦ（１.０ＭのＴＨＦ溶液中、７.２７ｍＬ、７.２７ｍｍｏｌ）を５分かけてシリルエーテルＭ４６ｄ−１／−２（３.１３ｇ、６.９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に滴下して加え、混合物を周囲温度で４.７５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を加え、ほとんどの揮発性物質を減圧中で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）および５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で分液処理した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、次いで高減圧下に終夜さらした。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅ（シリカゲル；４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、アルコールＭ４６ｅ−１およびＭ４６ｅ−２の混合物（より低いＲｆスポットの跡が混入）を無色の油状物として得た（１.３９ｇ、収率〜９４％）。但し、この段階では具体的なシス／トランス異性体比を決定しなかった。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 4.70 (t, J = 5.7, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.07 (br m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.76-0.71 (m, 1H), 0.26 (m, 1H). LC/MS (M+Na)+ = 236.20.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 4.70 (t, J = 5.7, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.07 (br m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.76-0.71 (m, 1H), 0.26 (m, 1H). LC/MS (M+Na)+ = 236.20.
実施例Ｍ４６、工程ｆ
ＮａＩＯ４（６．４６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のＨ２０半溶液（３１ｍＬ）を、アルコールＭ４６ｅ−１／−２（２．１５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＣＣｌ４（２０ｍＬ）溶液に加えた。ＲｕＣｌ３（０．０４４ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をすぐに加え、不均一な反応混合物を勢いよく７５分間攪拌した。反応混合液をＨ２０（６０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬ、３ｘ）。有機相を合わせて、１ｍＬのＭｅＯＨで処理し、約５分間静置し、次いで珪藻土のパッド［セライト（登録商標）］を通して濾過した。セライト（登録商標）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧中で濃縮し、淡いチャコール色の固形物を得た。この粗物質の１Ｈ−ＮＭＲ分析が示したのは、トランス酸Ｍ４６ｆ−１：シス酸Ｍ４６ｆ−２：推定副生物、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２−カルボキシレートのモル比が、１.００：０.０４：０.１８。粗製物質を加熱しながらＥｔＯＡｃ（〜１０ｍＬ）中に溶解し、播種しながら周囲温度で静置した。冷却相で約１５分して、急速な結晶形成が観察された。約１時間後、ヘキサン（〜６ｍＬ）を加え、混合物を終夜冷蔵した（別の物質が沈殿したようには見えなかった）。混合物を濾過し、氷／水−冷ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１の比率；２０ｍＬ）で洗浄し、高減圧下で乾燥して、酸Ｍ４６ｆ−１の最初の収穫物を得た（オフホワイトの結晶、１.２２２ｇ）。母液を減圧中で濃縮し、残渣を加熱しながら〜３ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解し、周囲温度で１時間静置し、次いで３ｍＬヘキサンを加え、冷蔵庫に〜１５時間貯蔵した。第二の収穫物の酸Ｍ４６ｆ−１を同様に回収したところ（灰色の結晶、０．１３３ｇ）、併せて収率は５９％であった。酸Ｍ４６ｆ−１：以下のＨＰＬＣ条件において、保持時間＝１．４８分：３分かけて、溶媒グラジエントが１００％Ａ：０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝０．１％ＴＦＡの１：９ＭｅＯＨ／Ｈ２０溶液中；Ｂ＝０．１％ＴＦＡの９：１ＭｅＯＨ／Ｈ２０溶液中）；検出は２２０ｎｍで；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ１０カラム。最初の収穫物のＭＰ（ｄｅｃ．）＝１４７.５−１４９.５ ℃。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 12.46 (s, 1H), 3.88 (app br s, 1H), 3.27 (app br s, 1H; overlapped with water signal), 2.28 (br m, 1H), 2.07 (app br s, 1H), 1.56 (app s, 1H), 1.40/1.34 (two overlapped s, 9H), 0.71 (m, 1H), 0.45 (m, 1H). 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6, δ = 39.21 ppm) 172.96, 172.60, 154.45, 153.68, 78.74, 59.88, 59.58, 36.91, 31.97, 31.17, 27.77, 27.52, 14.86, 14.53, 13.69. LC/MS [M+Na]+ = 250.22. C11H17NO4の分析計算値: C, 58.13; H, 7.54; N, 6.16. 測定値(最初の収穫物): C, 58.24; H, 7.84; N, 6.07. 旋光度 (10 mg/mL のCHCl3溶液中): [α]D = -216 および-212 (それぞれ,最初および第2の収穫物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 12.46 (s, 1H), 3.88 (app br s, 1H), 3.27 (app br s, 1H; overlapped with water signal), 2.28 (br m, 1H), 2.07 (app br s, 1H), 1.56 (app s, 1H), 1.40/1.34 (two overlapped s, 9H), 0.71 (m, 1H), 0.45 (m, 1H). 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6, δ = 39.21 ppm) 172.96, 172.60, 154.45, 153.68, 78.74, 59.88, 59.58, 36.91, 31.97, 31.17, 27.77, 27.52, 14.86, 14.53, 13.69. LC/MS [M+Na]+ = 250.22. C11H17NO4の分析計算値: C, 58.13; H, 7.54; N, 6.16. 測定値(最初の収穫物): C, 58.24; H, 7.84; N, 6.07. 旋光度 (10 mg/mL のCHCl3溶液中): [α]D = -216 および-212 (それぞれ,最初および第2の収穫物)
実施例Ｍ４６、工程ｇ
ベンゾイミダゾールＭ４６ｇを、ベンゾイミダゾールＭ１ａの合成で記載した手順に従って、４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンおよびトランス−酸Ｍ４６ｆ−１から製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.45/12.39 (2 overlapping br s, 1H), 7.72 (d, J = 1.5, 0.5H), 7.60 (d, J = 1.6, 0.5H), 7.49 (d, J = 8.5, 0.5H), 7.40 (d, J = 8.6, 0.5H), 7.29 (dd, J = 1.9, 8.6, 0.5H), 7.26 (dd, J = 1.8, 8.5, 0.5H), 4.91-4.59 (br s, 1H), 3.60-3.34 (br s, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.33-2.14 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.59-1.18 (br s, 4H), 1.18-0.85 (br s, 5H), 0.84-0.74 (m, 1H), 0.69-0.57 (br s, 1H). LC/MS: [M+H]+ C17H21BrN3O2の分析計算値:378.08; 測定値:378.10.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.45/12.39 (2 overlapping br s, 1H), 7.72 (d, J = 1.5, 0.5H), 7.60 (d, J = 1.6, 0.5H), 7.49 (d, J = 8.5, 0.5H), 7.40 (d, J = 8.6, 0.5H), 7.29 (dd, J = 1.9, 8.6, 0.5H), 7.26 (dd, J = 1.8, 8.5, 0.5H), 4.91-4.59 (br s, 1H), 3.60-3.34 (br s, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.33-2.14 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.59-1.18 (br s, 4H), 1.18-0.85 (br s, 5H), 0.84-0.74 (m, 1H), 0.69-0.57 (br s, 1H). LC/MS: [M+H]+ C17H21BrN3O2の分析計算値:378.08; 測定値:378.10.
実施例Ｍ４６、工程ｈ
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０８３ｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）を、圧力管中で、臭化物Ｍ４６ｇ（０.５４６１ｇ、１.４４４ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン（０.２３８ｇ、０.７２２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０.３６４ｇ、４.３３ｍｍｏｌ）を混合した、１，２−ジメトキシエタン（５.４１ｍＬ）および水（１.８０５ｍＬ）溶液に加えた。反応容器を窒素でフラッシュし、キャップし、８０℃で１６.５時間および１００℃で５.５時間加熱した。揮発物を全て減圧中で除去し、残渣を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中に移し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。水相を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）で再抽出し、有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３（水）（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で精製して、オフホワイトの泡沫物を得た（９５ｍｇ）。
オフホワイトの泡沫物（９５ｍｇ）を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に移し、〜２５℃で３時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をＭＣＸカートリッジで遊離塩基化し（１ｇ；ＭｅＯＨ洗浄；２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶離）、ピロリジンＭ４６ｈを淡い黄褐色の固形物（４５ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.18 (s, 2H), 7.94-7.43 (m, 10H), 4.18 (app dd, J = 7.9, 9.3, 2H), 2.89 (td, J = 5.9, 2.8, 2H), 2.30 (app. dd, J = 12.1, 7.3, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H), 0.74-0.68 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 2H). LC/MS: [M+H]+ C30H29N6の分析計算値:473.25; 測定値:473.15.
オフホワイトの泡沫物（９５ｍｇ）を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に移し、〜２５℃で３時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をＭＣＸカートリッジで遊離塩基化し（１ｇ；ＭｅＯＨ洗浄；２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶離）、ピロリジンＭ４６ｈを淡い黄褐色の固形物（４５ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.18 (s, 2H), 7.94-7.43 (m, 10H), 4.18 (app dd, J = 7.9, 9.3, 2H), 2.89 (td, J = 5.9, 2.8, 2H), 2.30 (app. dd, J = 12.1, 7.3, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H), 0.74-0.68 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 2H). LC/MS: [M+H]+ C30H29N6の分析計算値:473.25; 測定値:473.15.
実施例Ｍ４６
実施例Ｍ４６（ＴＦＡ塩）を、実施例Ｍ１の合成で記載した手順に従って、ピロリジンＭ４６ｈおよび適当な酸から製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.99-7.75 (m, 10H), 7.25 (d, J = 5.8, 1.86H), 6.96 (br s, 0.14H), 5.25-5.16 (m, 2H), 4.25-4.41 (m, 2H), 3.82-3.71 (br s, 2H), 3.57(s, 6H), 2.56-2.39 (m, 4H,DMSOでオーバーラップ), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.11-0.75 (m, 16H). LC(M-Cond.3):保持時間=2.4分. LC/MS: [M+H]+ C44H51N8O6の分析計算値: 787.39; 測定値:787.44.
実施例Ｍ４６（ＴＦＡ塩）を、実施例Ｍ１の合成で記載した手順に従って、ピロリジンＭ４６ｈおよび適当な酸から製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.99-7.75 (m, 10H), 7.25 (d, J = 5.8, 1.86H), 6.96 (br s, 0.14H), 5.25-5.16 (m, 2H), 4.25-4.41 (m, 2H), 3.82-3.71 (br s, 2H), 3.57(s, 6H), 2.56-2.39 (m, 4H,DMSOでオーバーラップ), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.11-0.75 (m, 16H). LC(M-Cond.3):保持時間=2.4分. LC/MS: [M+H]+ C44H51N8O6の分析計算値: 787.39; 測定値:787.44.
実施例Ｍ４６.１およびＭ４６.２
実施例Ｍ１の製造で記載した条件下で、ピロリジンＭ４６ｈを（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸と反応させて、ジアステレオマー実施例Ｍ４６.１およびＭ４６.２をＴＦＡ塩として得た。
実施例Ｍ４６.３
メチル （（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピペリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
実施例Ｍ４６.３（ＴＦＡ塩）を、実施例Ｍ４６の製造で記載した手順に従って、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸から製造した。
LC(M-Cond.3): 保持時間=2.06分; >95% 均一性指標. LC/MS : [M+H]+ C44H55N8O6の分析計算値: 791.42; 測定値:791.42.
メチル （（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピペリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
LC(M-Cond.3): 保持時間=2.06分; >95% 均一性指標. LC/MS : [M+H]+ C44H55N8O6の分析計算値: 791.42; 測定値:791.42.
実施例Ｍ４７
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例Ｍ４７、工程ａ
４−ヨード−２−ニトロアニリン（３５.２ｇ、０.１３３ｍｏｌ）を、開いた漏斗で、１回で２５分かけて、加熱した（６５℃）、ＳｎＣｌ２.２Ｈ２０（１０６.８６ｇ、０.４６５ｍｏｌ）および１２Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）の混合物に加えた。さらなる１２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）を加え、反応混合物を６５℃でさらに１時間加熱し、室温で１時間攪拌した。それを冷蔵庫に１５時間入れ、沈殿物を濾過した。生じた固形物を水（２１０ｍｌ）を含むフラスコに移し、冷却し（氷／水）、ＮａＯＨ（水）溶液（７０ｍＬの水中に３５ｇ）を１０分かけて攪拌しながら加えた。冷却槽を除去し、勢いよく４５分間攪拌した。混合物を濾過し、固形物を水で洗浄し、減圧中で乾燥し、ヨウ化物Ｍ４７ａを黄褐色の固形物（２５.４ｇ）として得た。生成物をさらに精製せずに次の工程で用いた。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 6.79 (d, J = 2,1H), 6.63 (dd, J = 1.9, 8.1, 1H), 6.31 (d, J = 8.1, 1H), 4.65 (br s, 2H), 4.59 (br s, 2H). LC/MS: [M+H]+ C6H8IN2の分析計算値:234.97; 測定値:234.9.
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 6.79 (d, J = 2,1H), 6.63 (dd, J = 1.9, 8.1, 1H), 6.31 (d, J = 8.1, 1H), 4.65 (br s, 2H), 4.59 (br s, 2H). LC/MS: [M+H]+ C6H8IN2の分析計算値:234.97; 測定値:234.9.
実施例Ｍ４７、工程ｂ
ベンゾイミダゾールＭ４７ｂを、Ｍ１ａの合成で記載した手順に従って、ヨウ化物Ｍ４７ａおよび（Ｌ）−Ｂｏｃ−プロリンから製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.51-12.22 (m, 1H), 7.90-7.76 (m, 1H), 7.43-7.20 (m, 2H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.38-2.20 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 3H), 1.39 (br s, 4H), 1.06 (br s, 5H). LC/MS:[M+H]+C16H21IN3O2の分析計算値:414.07;測定値:414.13.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.51-12.22 (m, 1H), 7.90-7.76 (m, 1H), 7.43-7.20 (m, 2H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.38-2.20 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 3H), 1.39 (br s, 4H), 1.06 (br s, 5H). LC/MS:[M+H]+C16H21IN3O2の分析計算値:414.07;測定値:414.13.
実施例Ｍ４７、工程ｃ
ＣｕＩ（２９９.６ｍｇ、４８.１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１.２９ｇ、４.４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化物Ｍ４７ｂ（１６.０ｇ、３８.７ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）アセチレン（６.８ｍＬ、４８.１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１６ｍｌ）のＤＭＦ溶液（２００ｍｌ）を加え、反応混合物を〜２５℃で１９.５時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣からシリカゲルメッシュを製造し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、アルキンＭ４７ｃを黄褐色の泡沫物（１３.９６ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.52-12.38 (m, 1H), 7.62-7.41(m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 5.01-4.85 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.07-1.81 (m, 3H), 1.39 (s, 4H), 1.04 (s, 5H), 0.23 (s, 9H). LC/MS:[M+H]+C21H30N3O2Siの分析計算値:384.21;測定値:384.27.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.52-12.38 (m, 1H), 7.62-7.41(m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 5.01-4.85 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.07-1.81 (m, 3H), 1.39 (s, 4H), 1.04 (s, 5H), 0.23 (s, 9H). LC/MS:[M+H]+C21H30N3O2Siの分析計算値:384.21;測定値:384.27.
実施例Ｍ４７、工程ｄ
Ｋ２ＣＯ３（０.５５２６ｇ、４ｍｍｏｌ）をアルキンＭ４７ｃ（１３.９ｇ、３６.２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２００ｍｌ）に加え、混合物を室温で１７時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液で分液処理し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮して、アルキンＭ４７ｄを黄褐色の泡沫物（９.３ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.58-12.30 (br s, 1H), 7.72-7.36 (two overlapping app br s, 2H), 7.23 (d, J = 8.1, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.06-1.81 (m, 3H), 1.39 (s, 4H), 1.05 (s, 5H). LC/MS:[M+Na]+ C18H21N3NaO2の分析計算値: 334.15; 測定値:334.24.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.58-12.30 (br s, 1H), 7.72-7.36 (two overlapping app br s, 2H), 7.23 (d, J = 8.1, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.06-1.81 (m, 3H), 1.39 (s, 4H), 1.05 (s, 5H). LC/MS:[M+Na]+ C18H21N3NaO2の分析計算値: 334.15; 測定値:334.24.
実施例Ｍ４７、工程ｅ
Ｍ１ｃの製造で記載した手順に従って、カルバメートＭ４７ｂを脱保護して、ピロリジンＭ４７ｅを得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.58-11.62 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 1.7, 8.4, 1H), 8.30 (d, J = 8.2, 1H), 4.35(dd, J = 6.1, 8.0, 1H), 2.93 (t, J = 6.6, 2 H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 2H). LC/MS: [M+H]+ C11H13IN3の分析計算値:314.02; 測定値:314.09.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.58-11.62 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 1.7, 8.4, 1H), 8.30 (d, J = 8.2, 1H), 4.35(dd, J = 6.1, 8.0, 1H), 2.93 (t, J = 6.6, 2 H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 2H). LC/MS: [M+H]+ C11H13IN3の分析計算値:314.02; 測定値:314.09.
実施例Ｍ４７、工程ｆ
ＥＤＣI（０.９６３７ｇ、５.０２ｍｍｏｌ）を、ピロリジンＭ４７ｅ（１.５０ｇ、４.７９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フロ酸（０.６１２１ｇ、５.２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍｌ）に加え、反応混合物を周囲条件で１６時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、溶媒の約８０％を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；０〜１５％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）でそのまま精製して、ヨウ化物Ｍ４７ｆを黄褐色の固形物（１.８ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.56 (s, 0.18H), 12.48 (s, 0.16H), 12.26 (s, 0.35H), 12.16 (s, 0.31H), 7.94 (d, J = 1.2, 0.19H), 7.89 (d, J = 0.90, 0.35H), 7.79 (d, J = 0.9, 0.46H), 7.47-7.29 (m, 2H), 5.49-5.74 (app d, J = 7.9, 0.35H), 5.12 (dt, J = 8.2, 2.5, 0.65H), 4.61 (dd, J = 5.2, 7.6, 0.65H), 4.23 (dd, J = 5.2, 7.4, 0.35H), 3.86-3.71 (m, 2.33H), 3.69-3.46 (m, 1.67H), 2.42-2.31 (m, 0.48 H), 2.27-2.16 (m, 0.88H), 2.16-1.72 (m, 5.93H), 1.68-1.57 (m, 0.36H), 1.44-1.33 (m, 0.35H). LC/MS: [M+H]+ C16H19IN3O2の分析計算値:412.05; 測定値:412.10. HRMS: 分析計算値 For [M+H]+ C16H19IN3O2: 412.022; 測定値:412.0531.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.56 (s, 0.18H), 12.48 (s, 0.16H), 12.26 (s, 0.35H), 12.16 (s, 0.31H), 7.94 (d, J = 1.2, 0.19H), 7.89 (d, J = 0.90, 0.35H), 7.79 (d, J = 0.9, 0.46H), 7.47-7.29 (m, 2H), 5.49-5.74 (app d, J = 7.9, 0.35H), 5.12 (dt, J = 8.2, 2.5, 0.65H), 4.61 (dd, J = 5.2, 7.6, 0.65H), 4.23 (dd, J = 5.2, 7.4, 0.35H), 3.86-3.71 (m, 2.33H), 3.69-3.46 (m, 1.67H), 2.42-2.31 (m, 0.48 H), 2.27-2.16 (m, 0.88H), 2.16-1.72 (m, 5.93H), 1.68-1.57 (m, 0.36H), 1.44-1.33 (m, 0.35H). LC/MS: [M+H]+ C16H19IN3O2の分析計算値:412.05; 測定値:412.10. HRMS: 分析計算値 For [M+H]+ C16H19IN3O2: 412.022; 測定値:412.0531.
実施例Ｍ４７、工程ｇ
ＣｕＩ（５５.９ｍｇ、０.２９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２９.８ｍｇ、０.２８５ｍｍｏｌ）を、ヨウ化物Ｍ４７ｆ（１.１７４４ｇ、２.８６ｍｍｏｌ）、アルキンＭ４７ｄ（１.１７３０ｇ、３.７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１.０ｍＬ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に加え、反応混合物を窒素でフラッシュし、室温で４８時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；０〜１５％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）で精製して、アルキンＭ４７ｇを淡黄色の固形物として得た（１.８ｇ；１ＨＮＭＲでは、残留溶媒が観察された）。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.64-12.27 (br s, 2H), 7.28 (br s, 2H), 7.52 (d, J = 8.2, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 5.51 (dd, J = 2.1, 8.2, 0.4H), 5.15 (dd, J = 2.8, 8.2, 0.6H), 5.02-4.96 (m, 0.4H), 4.94-4.88 (m, 0.6H), 4.63 (dd, J = 5.5, 7.9, 0.6H), 4.27 (dd, J = 4.9, 7.8, 0.4 H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.70-3.39 (m, 4H), 2.45-1.76 (m, 12H), 1.40 (br s, 4H), 1.07 (br s, 5H). LC/MS: [M+H]+ C34H39N6O4の分析計算値:595.30; 測定値:595.46.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.64-12.27 (br s, 2H), 7.28 (br s, 2H), 7.52 (d, J = 8.2, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 5.51 (dd, J = 2.1, 8.2, 0.4H), 5.15 (dd, J = 2.8, 8.2, 0.6H), 5.02-4.96 (m, 0.4H), 4.94-4.88 (m, 0.6H), 4.63 (dd, J = 5.5, 7.9, 0.6H), 4.27 (dd, J = 4.9, 7.8, 0.4 H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.70-3.39 (m, 4H), 2.45-1.76 (m, 12H), 1.40 (br s, 4H), 1.07 (br s, 5H). LC/MS: [M+H]+ C34H39N6O4の分析計算値:595.30; 測定値:595.46.
実施例Ｍ４７、工程ｈ
カルバメートＭ４７ｇ（１.７ｇ、２.８６ｍｍｏｌ）の２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）を室温で１４.５時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をＳＣＸカートリッジで遊離塩基化し（１０ｇ；ＭｅＯＨ洗浄；２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶離）、ピロリジンＭ４７ｈを淡黄色の泡沫物（１.２ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.50-12.12 (app br s, 2H), 7.73-7.59 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 2H), 5.51 (dd, J = 1.9, 8.0, 0.4H), 5.15 (dd, J = 2.7, 8.2, 0.6H), 4.62 (dd, J = 6.7, 7.8, 0.6H), 4.37 (dd, J = 7.8, 6.7, 1H), 4.28 (dd, J = 4.6, 7.6, 0.4H), 3.90-3.44 (m, 4H), 2.43-1.38 (m, 12H). LC/MS: [M+H]+ C29H31N6O2の分析計算値495.25; 測定値:495.31.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.50-12.12 (app br s, 2H), 7.73-7.59 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 2H), 5.51 (dd, J = 1.9, 8.0, 0.4H), 5.15 (dd, J = 2.7, 8.2, 0.6H), 4.62 (dd, J = 6.7, 7.8, 0.6H), 4.37 (dd, J = 7.8, 6.7, 1H), 4.28 (dd, J = 4.6, 7.6, 0.4H), 3.90-3.44 (m, 4H), 2.43-1.38 (m, 12H). LC/MS: [M+H]+ C29H31N6O2の分析計算値495.25; 測定値:495.31.
実施例Ｍ４７
実施例Ｍ４７（ＴＦＡ塩）を、実施例Ｍ４１の製造で記載した手順に従って、ピロリジンＭ４７ｈおよびフェニル酢酸から製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.91-7.47 (mの回収, 6H), 7.31-7.01 (m, 5H), 5.57 (dd, J = 8.3, 1.7, 0.22H), 5.49 (dd, J = 7.9, 2.2, 0.16H), 5.24 (dd, J = 8.5, 3.1, 0.84H), 5.22 (dd, J = 8.5, 3.3, 0.78H), 4.65 (dd, J = 8.2, 5.3, 0.79H), 4.28 (dd, J = 7.4, 5.5, 0.21H), 3.94-3.48 (m, 8H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.20-1.77 (m, 9.54H), 1.71-1.61 (m, 0.25H), 1.55-1.47 (m, 0.21H). LC(M-Cond. 2):保持時間=1.64分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C37H37N6O3の分析計算値:613.29; 測定値:613.40.
実施例Ｍ４７（ＴＦＡ塩）を、実施例Ｍ４１の製造で記載した手順に従って、ピロリジンＭ４７ｈおよびフェニル酢酸から製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.91-7.47 (mの回収, 6H), 7.31-7.01 (m, 5H), 5.57 (dd, J = 8.3, 1.7, 0.22H), 5.49 (dd, J = 7.9, 2.2, 0.16H), 5.24 (dd, J = 8.5, 3.1, 0.84H), 5.22 (dd, J = 8.5, 3.3, 0.78H), 4.65 (dd, J = 8.2, 5.3, 0.79H), 4.28 (dd, J = 7.4, 5.5, 0.21H), 3.94-3.48 (m, 8H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.20-1.77 (m, 9.54H), 1.71-1.61 (m, 0.25H), 1.55-1.47 (m, 0.21H). LC(M-Cond. 2):保持時間=1.64分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C37H37N6O3の分析計算値:613.29; 測定値:613.40.
実施例Ｍ４７.１
（３Ｒ，５Ｓ，３’Ｒ，５’Ｓ）−５，５’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル））ビス（１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−３−ピロリジノール）
実施例Ｍ４７.１、工程ａ
Ｍ１ａの合成で記載した手順に従って、ベンゾイミダゾールＭ４７.１ａを、ヨウ化物Ｍ４７ａおよびＮ−Ｂｏｃ−４−（Ｒ）−ヒドロキシ−（Ｌ）−プロリンから製造した。
LC(D-Cond.1a):保持時間=1.59分;LC/MS:[M+H]+ C16H21IN3O3の分析計算値:430.06;測定値:430.13. HRMS:[M+H]+ C16H21IN3O3の分析計算値:430.0628;測定値:430.0628.
（３Ｒ，５Ｓ，３’Ｒ，５’Ｓ）−５，５’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル））ビス（１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−３−ピロリジノール）
LC(D-Cond.1a):保持時間=1.59分;LC/MS:[M+H]+ C16H21IN3O3の分析計算値:430.06;測定値:430.13. HRMS:[M+H]+ C16H21IN3O3の分析計算値:430.0628;測定値:430.0628.
実施例Ｍ４７.１、工程ｂ
Ｍ４７ｃからＭ４７ｄで記載した合成の手順に従って、ベンゾイミダゾールＭ４７.１ｂをヨウ化物Ｍ４７.１ａから製造した。
LC(D-Cond.1a):保持時間=1.41分;LC/MS: [M+H]+ C18H22N3O3の分析計算値:328.17; 測定値:328.23. HRMS:[M+H]+ C18H22N3O3の分析計算値:328.1661; 測定値:328.1659.
LC(D-Cond.1a):保持時間=1.41分;LC/MS: [M+H]+ C18H22N3O3の分析計算値:328.17; 測定値:328.23. HRMS:[M+H]+ C18H22N3O3の分析計算値:328.1661; 測定値:328.1659.
実施例Ｍ４７.１、工程ｃ
ベンゾイミダゾールＭ４７.１ｃを、Ｍ４７ｇの合成で記載した手順に従って、ヨウ化物Ｍ４７.１ａおよびアルキンＭ４７.１ｂから製造した。
LC(D-Cond.1a):保持時間=1.80分;LC/MS: [M+H]+ C34H41N6O6の分析計算値:629.31; 測定値:629.34.
LC(D-Cond.1a):保持時間=1.80分;LC/MS: [M+H]+ C34H41N6O6の分析計算値:629.31; 測定値:629.34.
実施例Ｍ４７.１、工程ｄ
ベンゾイミダゾールＭ４７.１ｄを、Ｊ６.ｃの合成（下記参照）で記載した手順に従って、ヨウ化物Ｍ４７.１ｃから製造した。
LC(D-Cond.1a):保持時間=1.13分;LC/MS: [M+H]+ C24H25N6O2の分析計算値:429.20; 測定値:429.24. HRMS:[M+H]+ C24H25N6O2の分析計算値:429.2039;測定値429.2040.
LC(D-Cond.1a):保持時間=1.13分;LC/MS: [M+H]+ C24H25N6O2の分析計算値:429.20; 測定値:429.24. HRMS:[M+H]+ C24H25N6O2の分析計算値:429.2039;測定値429.2040.
実施例Ｍ４７.１
実施例Ｍ４７.１を、実施例Ｍ１の製造で記載した手順に従って、Ｍ４７.１ｄから製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 7.78 (s, 2H), 7.74-7.68 (m, 4H), 5.41-5.37 (m, 2H), 4.68-4.63 (m, 4H), 4.01- 3.90 (m, 4H), 3.87-3.77 (m, 4H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 4H), 2.03-1.89 (2m, 6H); LC(D-Cond.1c): 保持時間=7.18分;LC/MS: [M+H]+ C34H37N6O6の分析計算値:625.28; 測定値:625.28. HRMS:[M+H]+ C34H37N6O6の分析計算値:625.2775; 測定値:625.2786.
実施例Ｍ４７.１を、実施例Ｍ１の製造で記載した手順に従って、Ｍ４７.１ｄから製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 7.78 (s, 2H), 7.74-7.68 (m, 4H), 5.41-5.37 (m, 2H), 4.68-4.63 (m, 4H), 4.01- 3.90 (m, 4H), 3.87-3.77 (m, 4H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 4H), 2.03-1.89 (2m, 6H); LC(D-Cond.1c): 保持時間=7.18分;LC/MS: [M+H]+ C34H37N6O6の分析計算値:625.28; 測定値:625.28. HRMS:[M+H]+ C34H37N6O6の分析計算値:625.2775; 測定値:625.2786.
実施例Ｍ４７.２
（３Ｓ，５Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル））ビス（Ｎ−イソブチル−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−３−ピロリジンアミン）
実施例Ｍ４７.２、工程ａ
実施例Ｍ４７.２ａを、Ｍ１ａの合成で記載された手順を用いて、アニリンＭ４７ａおよび市販品として入手可能な（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−２−（６−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートから製造した。
LC(D-Cond.1a):保持時間=2.45分;LC/MS: [M+H]+ C31H32IN4O4の分析計算値:651.15; 測定値:651.07. HRMS:[M+H]+ C31H32IN4O4の分析計算値:651.1468;測定値651.1469.
（３Ｓ，５Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル））ビス（Ｎ−イソブチル−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−３−ピロリジンアミン）
LC(D-Cond.1a):保持時間=2.45分;LC/MS: [M+H]+ C31H32IN4O4の分析計算値:651.15; 測定値:651.07. HRMS:[M+H]+ C31H32IN4O4の分析計算値:651.1468;測定値651.1469.
実施例Ｍ４７.２、工程ｂ
実施例Ｍ４７.２ｂを、Ｊ６.ｃ（下記参照）および実施例Ｍ１で記載された手順を用いて、Ｍ４７.２ａから製造した。
LC(D-Cond.1a):保持時間=2.38分;LC/MS: [M+H]+ C31H30IN4O4の分析計算値:649.13; 測定値:649.06.
LC(D-Cond.1a):保持時間=2.38分;LC/MS: [M+H]+ C31H30IN4O4の分析計算値:649.13; 測定値:649.06.
実施例Ｍ４７.２、工程ｃ
モルホリン（０.５ｍＬ）をＭ４７.２ｂ（０.９４ｇ、１.４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に窒素下で加え、反応混合物を１６時間攪拌した。白い沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中に移し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製して、６３１ｍｇの黄褐色の固形物を得た。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９.５ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を、アミン（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（０.０４３ｍＬ、０.４７ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を攪拌した乾燥ＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に一度で加えた。混合物を２時間攪拌し、ＤＭＦ（０.５ｍＬ）で希釈し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ［３０％〜１００％Ｂ、１４分、ＸＴＥＲＲＡカラム（Ｓ５、３０ｘ１００ｍｍ）］で精製した。無色の油状物をＵＣＴ（ＣＨＱＡＸ １２ｍ６）カートリッジで遊離塩基化し、ＭｅＯＨで溶離して、Ｍ４７.２ｃを得た（１３８.６ｍｇ）。
LC(D-Cond.1a):1.75分;LC/MS: [M+H]+ C20H28IN4O2の分析計算値:483.13; 測定値:483.16. HRMS:[M+H]+ C20H28IN4O2の分析計算値:483.1257; 測定値:483.1278.
LC(D-Cond.1a):1.75分;LC/MS: [M+H]+ C20H28IN4O2の分析計算値:483.13; 測定値:483.16. HRMS:[M+H]+ C20H28IN4O2の分析計算値:483.1257; 測定値:483.1278.
実施例Ｍ４７.２
実施例Ｍ４７.２を、実施例Ｍ１ｂの製造で記載した手順に従って、Ｍ４７.２ｃから製造した。
LC(D-Cond.1a):保持時間=1.70分;LC/MS: [M+H]+ C42H55N8O4の分析計算値:735.43; 測定値:735.49. HRMS:[M+H]+ C42H55N8O4の分析計算値:735.4346;測定値735.4354.
実施例Ｍ４７.２を、実施例Ｍ１ｂの製造で記載した手順に従って、Ｍ４７.２ｃから製造した。
LC(D-Cond.1a):保持時間=1.70分;LC/MS: [M+H]+ C42H55N8O4の分析計算値:735.43; 測定値:735.49. HRMS:[M+H]+ C42H55N8O4の分析計算値:735.4346;測定値735.4354.
実施例Ｍ４８〜Ｍ５４.１５
実施例Ｍ４８〜Ｍ５３および実施例Ｍ５４.１〜５４.１５を、実施例Ｍ４１の製造で記載した手順に従って、ピロリジンＭ４７ｈおよび適当な酸（商業的供給源から入手または実験下で製造）から製造した。実施例Ｍ５４をピロリジンＭ４７ｈおよびＣｂｚＣｌ／Ｅｔ３Ｎから製造し、同様に精製した。
実施例Ｍ５４.１６〜Ｍ５６
ＴＦＡ塩としての実施例Ｍ５４.１６〜Ｍ５６の合成を以下のスキームに示す。中間体Ｍ５４.１６ｃ（ヨウ化物Ｍ４７ａを出発物質として用いて、ピロリジンＭ４７ｈの製造で記載した手順をいくつか用いて製造）を、以下の表で示すような標準条件下で、適当なカップリングパートナーと誘導体化した。
ＴＦＡ塩としての実施例Ｍ５４.１６〜Ｍ５６の合成を以下のスキームに示す。中間体Ｍ５４.１６ｃ（ヨウ化物Ｍ４７ａを出発物質として用いて、ピロリジンＭ４７ｈの製造で記載した手順をいくつか用いて製造）を、以下の表で示すような標準条件下で、適当なカップリングパートナーと誘導体化した。
実施例Ｍ５７
５，５’−（１，３−ブタジイン−１，４−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）
実施例Ｍ５７、工程ａ
カルバメートＭ４７ｄ（４.０ｇ、１２.８５ｍｍｏｌ）の３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（３０ｍＬ）を室温で４.３時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、油状残渣をＳＣＸカートリッジで遊離塩基化し（ＭｅＯＨ洗浄；２.０ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ溶離）、ピロリジンＭ５７ａをぼんやりした黄色の濃い固形物（２.５５ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.57 (app s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0, 1H), 7.21 (d, J = 8.2, 1.6, 1H), 4.36 (dd, J = 8.1, 5.9, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.93 (app t, J = 6.8, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H). LC/MS: [M+H]+ C13H14N3の分析計算値:212.12; 測定値:212.26.
５，５’−（１，３−ブタジイン−１，４−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.57 (app s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0, 1H), 7.21 (d, J = 8.2, 1.6, 1H), 4.36 (dd, J = 8.1, 5.9, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.93 (app t, J = 6.8, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H). LC/MS: [M+H]+ C13H14N3の分析計算値:212.12; 測定値:212.26.
実施例Ｍ５７、工程ｂ
ＥＤＣI.ＨＣｌ（１.２９ｇ、６.７２ｍｍｏｌ）を、アルキンＭ５７ａ（１.４１ｇ、６.６７ｍｍｏｌ）およびフェニル酢酸（１.０１ｇ、７.４２ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（３５ｍｌ）に加え、混合物を室温で１５.５時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、アミドＭ５７ｂを淡黄色の泡沫物（２.１ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.67/12.64 (2 overlapping s, 0.3H), 12.35/12.31(2 overlapping s, 0.7H), 7.73 (s, 0.13H), 7.65 (s, 0.37H), 7.60-7.43 (m, 1.5H), 7.30-7.11 (m, 5.47H), 7.00 (m, 0.53H), 5.38 (d, J = 7.9, 0.3H), 5.16 (br m, 0.7H), ~4.00 (溶媒と1のオーバーラップ, 1H), 3.88-3.46 (m, 4H), 2.44-1.82 (m, 4H). LC/MS: [M+H]+ C21H20N3Oの分析計算値:330.16; 測定値:330.23.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.67/12.64 (2 overlapping s, 0.3H), 12.35/12.31(2 overlapping s, 0.7H), 7.73 (s, 0.13H), 7.65 (s, 0.37H), 7.60-7.43 (m, 1.5H), 7.30-7.11 (m, 5.47H), 7.00 (m, 0.53H), 5.38 (d, J = 7.9, 0.3H), 5.16 (br m, 0.7H), ~4.00 (溶媒と1のオーバーラップ, 1H), 3.88-3.46 (m, 4H), 2.44-1.82 (m, 4H). LC/MS: [M+H]+ C21H20N3Oの分析計算値:330.16; 測定値:330.23.
実施例Ｍ５７
アルキンＭ５７ｂおよびハロゲン化アリール（例えば、２−ヨードピリジン）の混合物をＭ４７ｇの製造で用いたのと類似の薗頭カップリング条件に適用した場合、ホモカップルした生成物（実施例Ｍ５７）がマイナー成分として生じた。逆相ＨＰＬＣで精製した後（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）、きれいな実施例Ｍ５７（ＴＦＡ塩）のサンプルを得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.89 (br s, 1.5H), 7.83 (br s, 0.5H), 7.67-7.44 (m, 4H), 7.31-7.01 (m, 10H), 5.44 (d, J = 8.5, 0.5H), 5.23 (d, J = 6.7, 1.5 H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.82-3.50 (m, 6H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.17-1.86 (m, 6H); LC(M-Cond.2):保持時間=2.03分. LC/MS: [M+H]+ C24H37N6O2の分析計算値: 657.30; 測定値:657.43.
アルキンＭ５７ｂおよびハロゲン化アリール（例えば、２−ヨードピリジン）の混合物をＭ４７ｇの製造で用いたのと類似の薗頭カップリング条件に適用した場合、ホモカップルした生成物（実施例Ｍ５７）がマイナー成分として生じた。逆相ＨＰＬＣで精製した後（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）、きれいな実施例Ｍ５７（ＴＦＡ塩）のサンプルを得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.89 (br s, 1.5H), 7.83 (br s, 0.5H), 7.67-7.44 (m, 4H), 7.31-7.01 (m, 10H), 5.44 (d, J = 8.5, 0.5H), 5.23 (d, J = 6.7, 1.5 H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.82-3.50 (m, 6H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.17-1.86 (m, 6H); LC(M-Cond.2):保持時間=2.03分. LC/MS: [M+H]+ C24H37N6O2の分析計算値: 657.30; 測定値:657.43.
実施例Ｍ５７.１
メチル （（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−ブタジイン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
実施例Ｍ５７.１、工程ａ
カルバメートＭ４７ｇの製造中に用いた薗頭カップリング工程の間、カルバメートＭ５７.１ａの不純なサンプルも副生物として得た。
メチル （（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−ブタジイン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
実施例Ｍ５７.１
カルバメートＭ１ｂからの実施例１の合成に記載した手順を用いて、カルバメートＭ５７.１ａを最初に脱保護し、次いで（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸とカップリングして、実施例５７.１のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.93 (s, 2H), 7.70 (d, J = 8.6, 2H), 7.57 (d, J = 8.6, 2H), 5.59 - 5.53 (m, 0.2H), 5.24 - 5.14 (m, 1.8H), 4.11 (d, J = 7.6, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 4H), 3.54 (s, 6H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 1.75 (m, 6H), 0.89 - 0.77 (m, 12H). LC(M-Cond.3): 保持時間=1.98分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C40H47N8O6の分析計算値: 735.36; 測定値:735.43.
カルバメートＭ１ｂからの実施例１の合成に記載した手順を用いて、カルバメートＭ５７.１ａを最初に脱保護し、次いで（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸とカップリングして、実施例５７.１のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.93 (s, 2H), 7.70 (d, J = 8.6, 2H), 7.57 (d, J = 8.6, 2H), 5.59 - 5.53 (m, 0.2H), 5.24 - 5.14 (m, 1.8H), 4.11 (d, J = 7.6, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 4H), 3.54 (s, 6H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 1.75 (m, 6H), 0.89 - 0.77 (m, 12H). LC(M-Cond.3): 保持時間=1.98分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C40H47N8O6の分析計算値: 735.36; 測定値:735.43.
実施例Ｍ５７.２
メチル （（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（５−（４−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−ブタジイン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
実施例Ｍ５７.２、工程ａ
臭化物Ｍ４６ｇを、中間体Ｍ４７ｃの製造中に用いたのと類似の薗頭カップリング条件を適用した。Ｍ４７ｄのような脱シリル化によって、実施例Ｍ５７.２ａを得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm, 500 MHz): 10.5 (br s, 1H), 7.89 (s, .5 H), 7.65 (dd, J = 8.2, 0.5 H), 7.56 (s, 0.5H), 7.37-7.32 (m, 1.5H), 4.98 (s, 1H), 3.29 (br s, 1H), 3.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.41 (app t. J = 10 Hz, 1H), 1.80 (br s, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.92-0.88 (m, 1H), 0.50 (s, 1H).
メチル （（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（５−（４−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−ブタジイン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
1H NMR (CDCl3, δ ppm, 500 MHz): 10.5 (br s, 1H), 7.89 (s, .5 H), 7.65 (dd, J = 8.2, 0.5 H), 7.56 (s, 0.5H), 7.37-7.32 (m, 1.5H), 4.98 (s, 1H), 3.29 (br s, 1H), 3.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.41 (app t. J = 10 Hz, 1H), 1.80 (br s, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.92-0.88 (m, 1H), 0.50 (s, 1H).
実施例Ｍ５７.２、工程ｂ
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５.６ｍｇ、０.０４０ｍｍｏｌ）を、窒素パージした、アリール臭化物（０.３９５ｍｍｏｌ）、Ｍ５７.２ａ（１６８ｍｇ、０.５１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７.５２ｍｇ、０.０４０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１２０ｍｇ、１.１８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２.５ｍＬ）に加え、２４℃で４８時間攪拌した。ＤＭＦを高減圧下、ロータリーエバポレータで除去した。残渣を２５ｇのＴｈｏｍｓｏｎ（登録商標）シリカゲルカラムを用いて、１５〜１００％Ｂ、７５０ｍＬ（Ａ／Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）で溶離した。これらの条件下、Ｍ５７.２ｂを副生物（４４ｍｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm, 500 MHz): 10.5 (br s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5, 1 H), 7.59 (d, J = 8.5, 1 H), 7.39 (d, J = 6.4, 2H), 7.33 (d, J = 6.4, 1H), 4.99 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.41 (app t, J = 10, 2H), 1.80 (br s, 2H), 1.56/1.48 (s, 18H), 1.24 (s, 4H), 0.93-0.868 (m, 3H), 0.50 (s, 2H). LC (J-Cond. 2):保持時間=1.5分. LC/MS [M+H]+ C38H41N6O4の分析計算値: 645.32; 測定値:645.49.
1H NMR (CDCl3, δ ppm, 500 MHz): 10.5 (br s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5, 1 H), 7.59 (d, J = 8.5, 1 H), 7.39 (d, J = 6.4, 2H), 7.33 (d, J = 6.4, 1H), 4.99 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.41 (app t, J = 10, 2H), 1.80 (br s, 2H), 1.56/1.48 (s, 18H), 1.24 (s, 4H), 0.93-0.868 (m, 3H), 0.50 (s, 2H). LC (J-Cond. 2):保持時間=1.5分. LC/MS [M+H]+ C38H41N6O4の分析計算値: 645.32; 測定値:645.49.
実施例Ｍ５７.２
Ｍ５７.２ｂをＪ６.ｃ（下記参照）で記載したのと類似の脱保護条件にさらした。実施例Ｍ１で記載した手順と類似の連続カップリング工程において、脱保護で得たＨＣｌ塩をＣａｐ−５１とカップリングし、実施例Ｍ５７.２を得た。
1H NMR (MeOH-d4, δ ppm, 500 MHz): 7.71 (br s, 2H), 7.54 (br s, 2H), 7.40 (d, J = 8.2, 2H), 5.24 (t, J = 7.0, 2H), 4.61 (d, J = 6.7, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.52-2.50 (m, 4H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.18-1.14 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.7, 6H), 0.92 (d, J = 6.7, 6H), 0.88-0.86 (m, 2H). LC (J-Cond. 2):保持時間=1.38分. LC/MS: [M+H]+ C42H47N8O6の分析計算値: 759.36; 測定値:759.59.
Ｍ５７.２ｂをＪ６.ｃ（下記参照）で記載したのと類似の脱保護条件にさらした。実施例Ｍ１で記載した手順と類似の連続カップリング工程において、脱保護で得たＨＣｌ塩をＣａｐ−５１とカップリングし、実施例Ｍ５７.２を得た。
1H NMR (MeOH-d4, δ ppm, 500 MHz): 7.71 (br s, 2H), 7.54 (br s, 2H), 7.40 (d, J = 8.2, 2H), 5.24 (t, J = 7.0, 2H), 4.61 (d, J = 6.7, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.52-2.50 (m, 4H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.18-1.14 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.7, 6H), 0.92 (d, J = 6.7, 6H), 0.88-0.86 (m, 2H). LC (J-Cond. 2):保持時間=1.38分. LC/MS: [M+H]+ C42H47N8O6の分析計算値: 759.36; 測定値:759.59.
実施例Ｖ１
メチル （（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（５−（３−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
実施例Ｖ１、工程ａ
３−ブロモフェノール（５ｇ、２８.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１４７ｍＬ）に４−フルオロ−１，２−ジニトロベンゼン（５.４９ｇ、２９.５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（６.１７ｍＬ、４４.２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応液を５０℃で窒素下、１６時間加熱した。揮発物を全て減圧中で除去し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）中に移し、水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、続いて食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（６ｍｌ）に溶解し、トムスン（Thomson）のシリカゲルカラムに積み、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、淡黄色の粘稠性油状物を得て、それを静置して固形状にした。１Ｈ ＮＭＲは、３−ブロモフェノールがいくらか存在することを示した。生成物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、臭化物Ｖ１ａを淡黄色の固形物（５.７６ｇ、５７.６％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 8.29 (d, J = 9.1, 1H), 7.90 (d, J = 2.8, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.1, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.50, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.2, 1H). LC(M-Cond.3): 保持時間=4.45分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C12H7 81BrN2O5の分析計算値:340.96; 測定値:341.04.
メチル （（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（５−（３−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 8.29 (d, J = 9.1, 1H), 7.90 (d, J = 2.8, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.1, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.50, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.2, 1H). LC(M-Cond.3): 保持時間=4.45分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C12H7 81BrN2O5の分析計算値:340.96; 測定値:341.04.
実施例Ｖ１、工程ｂ
塩化スズ（ＩＩ）（１６．７８ｇ、８９ｍｍｏｌ）に、攪拌しながら、１２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加えた。溶液を６５℃の油浴で冷却し、臭化物Ｖ１ａ（４.６１８ｇ、１３.６２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４０ｍｌ）をゆっくり加えた。コンデンサーをフラスコの上に装着し、６５℃で３時間加熱した。反応液を〜２５℃に冷却し、フリーザーに１６時間置いた。混合物を濾過し、沈殿物を回収し、次いでそれに水（５０ｍｌ）を加え、氷／水浴で冷却した。ＮａＯＨ（水）溶液（３.８ｇ、１５ｍＬのＮａＯＨ水中）を４５分かけて滴下して加え、その間混合物を攪拌し、次いで混合物を濾過し、回収した固形物を減圧中で乾燥し、ジアミンＶ１ｂをオフホワイトの固形物（３.１ｇ、８２％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.27 (t, J = 8.2, 1H), 7.20 (d, J = 8, 1H), 6.99 (t, J = 1.9, 1H), 6.91 (dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 6.59 (d, J = 8.6, 1H), 6.30 (d, J = 2.7, 1H), 6.16 (dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 5.20-4.83 (bs, 4H). LC(M-Cond.3): 保持時間=2.66分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C12H7 79BrN2O5の分析計算値:279.01; 測定値:279.03.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.27 (t, J = 8.2, 1H), 7.20 (d, J = 8, 1H), 6.99 (t, J = 1.9, 1H), 6.91 (dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 6.59 (d, J = 8.6, 1H), 6.30 (d, J = 2.7, 1H), 6.16 (dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 5.20-4.83 (bs, 4H). LC(M-Cond.3): 保持時間=2.66分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C12H7 79BrN2O5の分析計算値:279.01; 測定値:279.03.
実施例Ｖ１、工程ｃ
ベンゾイミダゾールＶ１ｃを、ベンゾイミダゾールＭ１ａの合成で記載した手順に従って、ジアミンＶ１ｂおよびトランス−酸Ｍ４６ｆ−１から製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.49 - 12.13 (two overlapping br s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8, 0.5H), 7.48 (d, J = 8.5, 0.5H), 7.37 - 7.23 (m, 2.5H), 7.13 (d, J = 2.1, 0.5H), 7.11 - 7.00 (two overlapping app. bs, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1.5H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.5, 0.5H), 4.88 - 4.64 (app. bs, 1H), 3.57 - 3.37 (app. bs, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (app. bs, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 0.87 (two overlapping app. bs, 9H), 0.85 - 075 (m, 1H), 0.67 - 0.58 (app. bs, 1H). LC(M-Cond.3): 保持時間=2.87分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C12H7 81BrN2O5の分析計算値:472.11; 測定値:472.01.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.49 - 12.13 (two overlapping br s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8, 0.5H), 7.48 (d, J = 8.5, 0.5H), 7.37 - 7.23 (m, 2.5H), 7.13 (d, J = 2.1, 0.5H), 7.11 - 7.00 (two overlapping app. bs, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1.5H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.5, 0.5H), 4.88 - 4.64 (app. bs, 1H), 3.57 - 3.37 (app. bs, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (app. bs, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 0.87 (two overlapping app. bs, 9H), 0.85 - 075 (m, 1H), 0.67 - 0.58 (app. bs, 1H). LC(M-Cond.3): 保持時間=2.87分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C12H7 81BrN2O5の分析計算値:472.11; 測定値:472.01.
実施例Ｖ１、工程ｄ
２０ｍｌマイクロ波反応容器中、ベンゾイミダゾールＶ１ｃ（１ｇ、２.６４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１.３４３ｇ、５.２９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０.６４９ｇ、６.６１ｍｍｏｌ）を混合した、ジオキサン溶液（１５ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１５３ｇ、０.１３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で徹底的にフラッシュし、封管し、８０℃で１６時間加熱した。それを周囲条件で冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中に溶解し、水（２５ｍｌ）で洗浄し、続いてＮａＨＣＯ３（水）（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（４ｍｌ）に溶解し、トムソンのシリカゲルカートリッジに積み、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、ボロナートＶ１ｄをオフホワイトの泡沫物（９２８.１ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳはボロン酸エステルおよび対応するボロン酸の混合物を示したが、ボロン酸がＬＣカラムの加水分解の結果生じたのかは明らかでない。生成物をさらに精製せず、次の工程で用いた。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.40 - 12.20 (two overlapping br s, 1H), 7.79 (d, J = 43, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 4.86 - 4.66 (app. bs, 1H), 3.60 - 3.39 (app. bs, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.33 - 2.13 (app. bs, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.55 - 0.87 (br m および一重項, 21H), 0.84 - 0.74 (m, 1H), 0.69 - 0.60 (app. bs, 1H). LC/MS: [M+H]+ C23H33BN3O4の分析計算値:426.26; 測定値:426.21.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.40 - 12.20 (two overlapping br s, 1H), 7.79 (d, J = 43, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 4.86 - 4.66 (app. bs, 1H), 3.60 - 3.39 (app. bs, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.33 - 2.13 (app. bs, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.55 - 0.87 (br m および一重項, 21H), 0.84 - 0.74 (m, 1H), 0.69 - 0.60 (app. bs, 1H). LC/MS: [M+H]+ C23H33BN3O4の分析計算値:426.26; 測定値:426.21.
実施例Ｖ１、工程ｅ
ボロナートＶ１ｄ（０.３００ｇ、０.７０５ｍｍｏｌ）、臭化物V１ｃ（０.３３２ｇ、０.７０５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０.１７８ｇ、２.１１６ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）および水（１.７ｍＬ）を含むマイクロ波反応容器中に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０８２ｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で徹底的にフラッシュし、キャップし、８５℃で１６.５時間加熱した。それを周囲温度に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中に移し、連続的に水（２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水）（２５ｍｌ）、および食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（４ｍｌ）に溶解し、トムスン（Thomson）のシリカゲルカラムに積み、７５−１００％酢酸エチル／ヘキサン、１２９６ｍＬで溶離し、ベンゾイミダゾールＶ１ｅを淡黄色の泡沫物として得た（２８１.４ｍｇ、５７.９％）。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.42 - 12.10 (m, 2H), 7.79 - 7.56 (m, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.10 (m, 2H), 6.98 - 6.78 (m, 2H), 4.91 - 4.60 (br s, 2H), 3.60 - 3.35 (bs, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.35 - 2.14 (br s, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 0.87 (two overlapping bs, 18H), 0.86 - 0.73 (m, 2H), 0.69 - 0.54 (br s, 2H). LC/MS:[M+H]+ C40H45N6O5の分析計算値: 689.35; 測定値:689.40.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.42 - 12.10 (m, 2H), 7.79 - 7.56 (m, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.10 (m, 2H), 6.98 - 6.78 (m, 2H), 4.91 - 4.60 (br s, 2H), 3.60 - 3.35 (bs, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.35 - 2.14 (br s, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 0.87 (two overlapping bs, 18H), 0.86 - 0.73 (m, 2H), 0.69 - 0.54 (br s, 2H). LC/MS:[M+H]+ C40H45N6O5の分析計算値: 689.35; 測定値:689.40.
実施例Ｖ１、工程ｆ
ピロリジンＶ１ｆを、ピロリジンＭ１ｃの合成で記載した手順に従って、ベンゾイミダゾールＶ１ｅから製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.30 - 11.98 (m, 2H), 7.79 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.29 - 7.07 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.28 - 3.04 (br s and m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 2H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.41 - 0.35 (m, 2H). LC/MS:[M+H]+ C30H29N6Oの分析計算値: 489.24; 測定値:489.21.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.30 - 11.98 (m, 2H), 7.79 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.29 - 7.07 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.28 - 3.04 (br s and m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 2H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.41 - 0.35 (m, 2H). LC/MS:[M+H]+ C30H29N6Oの分析計算値: 489.24; 測定値:489.21.
実施例Ｖ１
実施例Ｖ１（ＴＦＡ塩）を、実施例Ｍ１の合成で記載した手順に従って、ピロリジンＶ１ｆから製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.91 - 7.84 (app. bs, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 3H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (app. bs, 2H), 7.27 - 7.12 (m, 3H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 5.20 5.12 (m, 2H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.56 (s, 6H), 2.48 - 2.34 (m, 4H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.06 - 0.96 (m, 2H), 0.95 - 0.88 (m, 6H), 0.87 - 0.74 (m, 8H). LC(M-Cond.3):保持時間=1.96分; >95% 均一性指標;LC/MS:[M+H]+ C44H51N8O7の分析計算値: 803.39; 測定値:803.36.
実施例Ｖ１（ＴＦＡ塩）を、実施例Ｍ１の合成で記載した手順に従って、ピロリジンＶ１ｆから製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.91 - 7.84 (app. bs, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 3H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (app. bs, 2H), 7.27 - 7.12 (m, 3H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 5.20 5.12 (m, 2H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.56 (s, 6H), 2.48 - 2.34 (m, 4H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.06 - 0.96 (m, 2H), 0.95 - 0.88 (m, 6H), 0.87 - 0.74 (m, 8H). LC(M-Cond.3):保持時間=1.96分; >95% 均一性指標;LC/MS:[M+H]+ C44H51N8O7の分析計算値: 803.39; 測定値:803.36.
実施例Ｖ２〜Ｖ５
実施例Ｖ２〜Ｖ３を、実施例Ｖ１で記載した手順に従って、ピロリジンＶ１ｆおよび適当な酸から製造した。（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸をカップリングパートナーとして用いた場合、２つのジアステレオマー（実施例Ｖ４およびＶ５）が得られ、おそらく、ＨＡＴＵ補助されたカップリング工程中に部分的エピマー化した結果であろう。実施例Ｖ２〜Ｖ５を、ＴＦＡ塩として得た。
実施例Ｖ２〜Ｖ３を、実施例Ｖ１で記載した手順に従って、ピロリジンＶ１ｆおよび適当な酸から製造した。（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸をカップリングパートナーとして用いた場合、２つのジアステレオマー（実施例Ｖ４およびＶ５）が得られ、おそらく、ＨＡＴＵ補助されたカップリング工程中に部分的エピマー化した結果であろう。実施例Ｖ２〜Ｖ５を、ＴＦＡ塩として得た。
実施例Ｖ６
メチル （（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（４−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
実施例Ｖ６、工程ａ
４−ブロモフェノール（５ｇ、２８.９ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−ニトロアニリン（４.９９ｇ、２８.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１４５ｍＬ）に、炭酸カリウム（７.９９ｇ、５７.８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃で窒素下４８時間加熱した。混合物を周囲条件に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）中に移し、水（３ｘ５０ｍｌ）、続いて食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（６ｍｌ）に溶解し、トムスン（Thomson）のシリカゲルカラムに積み、５〜１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、臭化物Ｖ６ａを赤褐色の油状物として得た（３.４９５６ｇ、３９.１％）。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.56 (d, J = 8.9, 2H), 7.23 (t, J = 8.3, 1H), 6.98 (d, J = 9.2, 2H), 6.74 (dd, J = 8.5, 0.9, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.19 (dd, J = 8.0, 1.0, 1H). LC/MS:[M+H]+ C12H10 81BrN2O3の分析計算値: 310.99; 測定値:311.00.
メチル （（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（４−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.56 (d, J = 8.9, 2H), 7.23 (t, J = 8.3, 1H), 6.98 (d, J = 9.2, 2H), 6.74 (dd, J = 8.5, 0.9, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.19 (dd, J = 8.0, 1.0, 1H). LC/MS:[M+H]+ C12H10 81BrN2O3の分析計算値: 310.99; 測定値:311.00.
実施例Ｖ６、工程ｂ
塩化スズ（ＩＩ）（８．４６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）に、１２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を攪拌しながら加えた。溶液を油浴６５℃で冷却した。ニトロアニリンＶ６ａ（３．９３９ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍｌ）を塩化スズ（ＩＩ）溶液中に６５℃で滴下して加えた。コンデンサーを備えた反応フラスコを、４．５時間加熱した。反応混合液を周囲温度に冷却し、フリーザー中に終夜置いた。反応液を濾過し、沈殿物を回収した。固形物を水（５０ｍｌ）中に懸濁し、氷／水浴で冷却し、ＮａＯＨ（水）溶液（３．８ｇ、ＮａＯＨを１５ｍＬ水中）を滴下して加えた。混合物を４５分間攪拌し、混合物を濾過し、固形物を減圧中で乾燥し、黄褐色の固形物を得た。固形物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中に移し、ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬの水中で２．８ｇ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮し、ジアミンＶ６ｂを赤色の油状物として得た（２．９８ｇ、８４％）。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 300 MHz): 7.50 - 7.43 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.52 - 6.39 (m, 2H), 6.24 - 6.13 (m, 1H), 5.01 - 4.91 (bs, 0.2H), 4.72 - 4.51 (bs, 1.8H), 4.36 - 4.25 (bs, 0.2H), 4.24 - 4.03 (bs, 1.82H). LC/MS: [M+H]+ C12H7 81BrN2O5の分析計算値:472.11; 測定値:472.01.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 300 MHz): 7.50 - 7.43 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.52 - 6.39 (m, 2H), 6.24 - 6.13 (m, 1H), 5.01 - 4.91 (bs, 0.2H), 4.72 - 4.51 (bs, 1.8H), 4.36 - 4.25 (bs, 0.2H), 4.24 - 4.03 (bs, 1.82H). LC/MS: [M+H]+ C12H7 81BrN2O5の分析計算値:472.11; 測定値:472.01.
実施例Ｖ６、工程ｃ
ピロリジンＶ６ｃを、ジアミンＶ１ｂからピロリジンＶ１ｆの製造で記載した手順に従って、ジアミンＶ６ｂから製造したが、但しＢｏｃ−脱保護後の遊離塩基化工程をＭＣＸ樹脂で行った。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.51 - 11.99 (two overlapping br s, 2H), 7.84 - 7.44 (m, 4H), 7.43 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 2H), 6.83 - 6.69 (m, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 3.47 -3.15 (br s, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 0.73 - 0.63 (m, 2H), 0.42 - 0.32 (m, 2H). LC/MS:[M+H]+ C30H29N6Oの分析計算値: 489.24; 測定値:489.28.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.51 - 11.99 (two overlapping br s, 2H), 7.84 - 7.44 (m, 4H), 7.43 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 2H), 6.83 - 6.69 (m, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 3.47 -3.15 (br s, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 0.73 - 0.63 (m, 2H), 0.42 - 0.32 (m, 2H). LC/MS:[M+H]+ C30H29N6Oの分析計算値: 489.24; 測定値:489.28.
実施例Ｖ６
実施例Ｖ６（ＴＦＡ塩）を、実施例Ｍ１の合成で記載した手順に従って、ピロリジンＶ６ｃから製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 , 1H), 7.78 - 7.75 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.3, 1H), 7.33 (t, J = 7.9, 1H), 7.26 (d, J = 8.5, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.9, 1H), 5.18 (dd, J = 6.6, 6.4, 1H), 5.13 (dd, J = 6.1, 6.1, 1H), 4.44 (q, J = 8.5, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.56 - 2.37 (m, 4H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.0 - 0.97 (m, 2 H), 0.93 - 0.79 (m, 16H). LC(M-Cond.3): 保持時間=1.91分; >95% 均一性指標. LC/MS:[M+H]+ C44H51N8O7の分析計算値: 803.39; 測定値:803.43.
実施例Ｖ６（ＴＦＡ塩）を、実施例Ｍ１の合成で記載した手順に従って、ピロリジンＶ６ｃから製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 , 1H), 7.78 - 7.75 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.3, 1H), 7.33 (t, J = 7.9, 1H), 7.26 (d, J = 8.5, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.9, 1H), 5.18 (dd, J = 6.6, 6.4, 1H), 5.13 (dd, J = 6.1, 6.1, 1H), 4.44 (q, J = 8.5, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.56 - 2.37 (m, 4H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.0 - 0.97 (m, 2 H), 0.93 - 0.79 (m, 16H). LC(M-Cond.3): 保持時間=1.91分; >95% 均一性指標. LC/MS:[M+H]+ C44H51N8O7の分析計算値: 803.39; 測定値:803.43.
実施例Ｖ７〜Ｖ１０
実施例Ｖ７〜Ｖ８（ＴＦＡ塩）を、実施例Ｖ１で記載した手順に従って、ピロリジンＶ６ｃおよび適当な酸から製造した。（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸をカップリングパートナーとして使用する場合、２つのジアステレオマー（実施例Ｖ９およびＶ１０）をＴＦＡ塩として得たが、おそらくＨＡＴＵ補助されたカップリング工程の間における部分的なエピマー化に起因するだろう。
実施例Ｖ７〜Ｖ８（ＴＦＡ塩）を、実施例Ｖ１で記載した手順に従って、ピロリジンＶ６ｃおよび適当な酸から製造した。（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸をカップリングパートナーとして使用する場合、２つのジアステレオマー（実施例Ｖ９およびＶ１０）をＴＦＡ塩として得たが、おそらくＨＡＴＵ補助されたカップリング工程の間における部分的なエピマー化に起因するだろう。
実施例Ｖ１１
メチル （（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
実施例Ｖ１１（ＴＦＡ塩）を、実施例Ｖ６の製造で記載した手順に従って、Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンから製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 , 1H), 7.80 - 7.78 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.3, 1H), 7.38 (t, J = 7.9, 1H), 7.24 (d, J = 8.9, 2H), 6.91 (d, J = 8, 1H), 6.25 (dd, J = 5.9, 5.8, 1H), 5.20 (dd, J = 5.8, 5.5, 1H), 4.14 (d, J = 7.3, 1H), 4.11 (d, J = 7.3, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 5H), 3.55 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 2.24 - 1.94 (m, 9H), 0.90 - 0.74 (m, 14H). LC(M-Cond.3): 保持時間=1.85分; >95% 均一性指標. LC/MS:[M+H]+ C42H51N8O7の分析計算値: 779.39; 測定値:779.49.
メチル （（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 , 1H), 7.80 - 7.78 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.3, 1H), 7.38 (t, J = 7.9, 1H), 7.24 (d, J = 8.9, 2H), 6.91 (d, J = 8, 1H), 6.25 (dd, J = 5.9, 5.8, 1H), 5.20 (dd, J = 5.8, 5.5, 1H), 4.14 (d, J = 7.3, 1H), 4.11 (d, J = 7.3, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 5H), 3.55 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 2.24 - 1.94 (m, 9H), 0.90 - 0.74 (m, 14H). LC(M-Cond.3): 保持時間=1.85分; >95% 均一性指標. LC/MS:[M+H]+ C42H51N8O7の分析計算値: 779.39; 測定値:779.49.
実施例Ｖ１２
メチル （（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
位置異性体である実施例Ｖ１で記載された手順を用いて、実施例Ｖ１２（ＴＦＡ塩）を適当な前駆物質から製造したが、以下の修飾を行った：以下のスキームで強調しているように、別のプロトコールが用いられたのは、アミド化（Ｖ１２ｂからＶ１２ｃ）および鈴木工程である。実施例Ｖ１に記載した対応するカップリング手順は、本反応で行わなかった。
1H NMR ( 400 M Hz, d4-MeOH, d = 7.33 ): δ 7.92 ( s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.7, 2H), 5.38-5.30 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.37-2.20 (m, 6H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.0- 0.9 (m, 12H). 保持時間 = 1.54分 (以下のLC条件下において); >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C42H51N8O7の分析計算値:779.4; 測定値:779.2.
カラム＝Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ１８、４．６ｘ３０ｍｍ、５μＭ；初期％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント時間＝２分；停止時間＝３分；流速＝５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ；溶媒Ａ＝０．１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液中；溶媒Ｂ＝０．１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液中。
メチル （（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
1H NMR ( 400 M Hz, d4-MeOH, d = 7.33 ): δ 7.92 ( s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.7, 2H), 5.38-5.30 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.37-2.20 (m, 6H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.0- 0.9 (m, 12H). 保持時間 = 1.54分 (以下のLC条件下において); >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C42H51N8O7の分析計算値:779.4; 測定値:779.2.
カラム＝Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ１８、４．６ｘ３０ｍｍ、５μＭ；初期％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント時間＝２分；停止時間＝３分；流速＝５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ；溶媒Ａ＝０．１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液中；溶媒Ｂ＝０．１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液中。
実施例Ｆ１
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（１Ｈ，１’Ｈ−５，５’−ビベンゾイミダゾール−２，２’−ジイルジ（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
実施例Ｆ１、工程ａ
実施例Ｍ４０のＴＦＡ塩（９０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を混合したＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）を水素バルーン下３時間攪拌した。反応混合液を０.４５μＭフィルターで濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＨＣｌ／ジオキサン（４N、３ｍＬ）で処理し、５分間攪拌し、次いで揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を精製せずに、実施例Ｆ１の製造に用いた。
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（１Ｈ，１’Ｈ−５，５’−ビベンゾイミダゾール−２，２’−ジイルジ（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
実施例Ｆ１
ＨＡＴＵ（４５.４ｍｇ、０.１１９ｍｍｏｌ）を、ピロリジンＦ１ａのＨＣｌ塩（３０ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）、Ｃａｐ−１（１９.９ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.０８１ｍＬ、０.４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に加え、混合物を周囲条件で３時間攪拌し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で直接精製して、実施例Ｆ１のＴＦＡ塩を白色の粉末として得た。
LC(M-Cond.1b):保持時間=0.99分; >95 % 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C42H47N8O2の分析計算値:695.38; 測定値:895.44.
ＨＡＴＵ（４５.４ｍｇ、０.１１９ｍｍｏｌ）を、ピロリジンＦ１ａのＨＣｌ塩（３０ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）、Ｃａｐ−１（１９.９ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.０８１ｍＬ、０.４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に加え、混合物を周囲条件で３時間攪拌し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で直接精製して、実施例Ｆ１のＴＦＡ塩を白色の粉末として得た。
LC(M-Cond.1b):保持時間=0.99分; >95 % 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C42H47N8O2の分析計算値:695.38; 測定値:895.44.
実施例Ｆ２
ジメチル （１Ｈ，１’Ｈ−５，５’−ビベンゾイミダゾール−２，２’−ジイルビス（（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバメート
実施例Ｆ２のＴＦＡ塩を、実施例Ｆ１の合成で記載した手順に従って、ピロリジンF１ａおよび（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸から製造した。
LC(M-Cond.1b):保持時間=1.27分; >95 % 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C42H43N8O6の分析計算値:755.33; 測定値:755.37.
ジメチル （１Ｈ，１’Ｈ−５，５’−ビベンゾイミダゾール−２，２’−ジイルビス（（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバメート
LC(M-Cond.1b):保持時間=1.27分; >95 % 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C42H43N8O6の分析計算値:755.33; 測定値:755.37.
実施例Ｆ３
５，５’−（１，２−エタンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）
実施例Ｆ３、工程ａ
酸Ｆ３ａを、Gudasheva、 et al. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1996, 31, 151 に記載されたのと類似の手順によって、Ｌ−ピペコリン酸から製造した。
５，５’−（１，２−エタンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）
実施例Ｆ３
実施例Ｆ３のＴＦＡ塩を、実施例ＯＬ１の合成（下記参照）で記載した手順に従って、酸Ｆ３ａおよび中間体ＯＬ１ｃから製造した。
LC (F-Cond.1):保持時間=1.31分; 94 % 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C42H45N6O2の分析計算値:665.36; 測定値:665.24.
実施例Ｆ３のＴＦＡ塩を、実施例ＯＬ１の合成（下記参照）で記載した手順に従って、酸Ｆ３ａおよび中間体ＯＬ１ｃから製造した。
LC (F-Cond.1):保持時間=1.31分; 94 % 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C42H45N6O2の分析計算値:665.36; 測定値:665.24.
実施例Ｆ４〜F６
実施例Ｆ４〜F６、工程ａ
ＮａＨ（６０％；１５８ｍｇ、３.９５ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、室温で４５分間攪拌した。ヨウ化メチル（０.２４０ｍＬ、３.８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流した。次いで、揮発物を減圧中で除去し、残渣を水およびＣＨ２Ｃｌ２で分液処理した。水相を希ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、酸Ｆ４ａを黄色の油状物（２３７ｍｇ）として得て、それをを続く工程でそのまま用いた。類似の方法で、酸Ｆ５ａおよびＦ６ａをそれぞれヨウ化エチルおよびヨウ化プロピルから製造し、粗生成物を続く工程でそのまま用いた。
実施例Ｆ４〜Ｆ６
実施例Ｆ４〜F６のＴＦＡ塩を、実施例ＯＬ１の合成（下記参照）で記載した手順に従って、酸Ｆ４ａ〜F６ａおよび中間体ＯＬ１ｃから製造した。
実施例Ｆ４〜F６のＴＦＡ塩を、実施例ＯＬ１の合成（下記参照）で記載した手順に従って、酸Ｆ４ａ〜F６ａおよび中間体ＯＬ１ｃから製造した。
実施例Ｆ７
Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ，１’Ｈ−５，５’−ビベンゾイミダゾール−２，２’−ジイルビス（（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ジアセトアミド
実施例Ｆ７、工程ａ
ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）を、ピロリジンＦ１ａのＨＣｌ塩（１９０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン（２０５ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に加え、混合物を周囲条件で３時間攪拌し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で直接精製して、カルバメートＦ７ａのＴＦＡ塩を白色の固形物として得た。
LC (G-Cond.1):保持時間=3.75分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C48H55N8O6の分析計算値:839.42; 測定値:839.66.
Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ，１’Ｈ−５，５’−ビベンゾイミダゾール−２，２’−ジイルビス（（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ジアセトアミド
LC (G-Cond.1):保持時間=3.75分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C48H55N8O6の分析計算値:839.42; 測定値:839.66.
実施例Ｆ７、工程ｂ
カルバメートＦ７ａのＴＦＡ塩を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で処理し、１時間攪拌し、次いで揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を精製せずに、次の工程で用いた。
実施例Ｆ７
ピロリジンＦ７ｂのＴＦＡ塩（６０ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ）に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）、続いて無水酢酸（３００ｍｇ、３.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を周囲条件で２時間攪拌し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で直接精製して、実施例Ｆ７のＴＦＡ塩を白色の粉末として得た。
LC (G-Cond.2):保持時間=2.74分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C42H43N8O4の分析計算値:723.34; 測定値:723.45.
ピロリジンＦ７ｂのＴＦＡ塩（６０ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ）に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）、続いて無水酢酸（３００ｍｇ、３.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を周囲条件で２時間攪拌し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で直接精製して、実施例Ｆ７のＴＦＡ塩を白色の粉末として得た。
LC (G-Cond.2):保持時間=2.74分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C42H43N8O4の分析計算値:723.34; 測定値:723.45.
実施例Ｆ８〜F１０
実施例Ｆ８、Ｆ９およびＦ１０をそれぞれＴＦＡ塩として、酸Ｆ４ａ、Ｆ５ａ、およびＦ４ａのｔ−Ｂｕエーテルアナログ（商業的供給源から入手）から、実施例ＯＬ１の製造（下記参照）で記載された手順を用いて製造した。
実施例Ｆ１１
ベンジル （２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート
実施例Ｆ１１を、ピロリジンＭ１ｃの製造で記載した手順に従って、実施例Ｆ１０から製造した。
LC(D-Cond.1a):1.80分;LC/MS: [M+H]+ C40H37N6O6の分析計算値:697.28; 測定値:697.37. HRMS:[M+H]+ C40H37N6O6の分析計算値:697.2775; 測定値:697.2779.
ベンジル （２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート
LC(D-Cond.1a):1.80分;LC/MS: [M+H]+ C40H37N6O6の分析計算値:697.28; 測定値:697.37. HRMS:[M+H]+ C40H37N6O6の分析計算値:697.2775; 測定値:697.2779.
実施例ＯＬ１
ベンジル （（１Ｓ）−１−（５−（２−（２−（（１Ｓ）−１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）カルバメート
実施例ＯＬ１、工程ａ
４，４’−エチレンジアニリン（２．５ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中に懸濁し、０℃（氷水浴）に冷却した。トリフルオロ無水酢酸（１０ｍＬ、３１．２３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いてＫＮＯ３（２．３８ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで氷冷水に移した。固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。茶色がかった固形物で、ビスニトロトリフルオロアセトアミドＯＬ１ａに対応するもの得て（４．９６ｇ）、さらに精製せずに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.62 (s, 2 H), 8.02 (d, J=1.53 Hz, 2 H), 7.70 (dd, J=8.09, 1.68 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 3.05 (s, 4 H). LC (OL-Cond. 1a):保持時間=2.06分; >95% 均一性指標. LC/MS:[M+Na]+ C18H12F6N4NaO6の分析計算値: 517.05; 測定値:517.04.
ベンジル （（１Ｓ）−１−（５−（２−（２−（（１Ｓ）−１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）カルバメート
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.62 (s, 2 H), 8.02 (d, J=1.53 Hz, 2 H), 7.70 (dd, J=8.09, 1.68 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 3.05 (s, 4 H). LC (OL-Cond. 1a):保持時間=2.06分; >95% 均一性指標. LC/MS:[M+Na]+ C18H12F6N4NaO6の分析計算値: 517.05; 測定値:517.04.
実施例ＯＬ１、工程ｂ
Ｋ２ＣＯ３（１．７３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の水溶液（２５ｍＬ）を、ビス−ニトロトリフルオロアセトアミドＯＬ１ａ（２．５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（７５ｍＬ）に加え、生じた混合物を室温で４時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残った橙色の残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に移した。次いで有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。明るい橙色の固形物を、対応するビスニトロアニリンＯＬ１ｂとして得て（１．４８ｇ）、それをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (d, J=2.14 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.26 (s, 5 H), 6.91 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 2.70 (s, 4 H)LC/MS: [M+H]+ C14H15N4O4の分析計算値:303.11; 測定値:303.12.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (d, J=2.14 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.26 (s, 5 H), 6.91 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 2.70 (s, 4 H)LC/MS: [M+H]+ C14H15N4O4の分析計算値:303.11; 測定値:303.12.
実施例ＯＬ１、工程ｃ
ニトロアニリンＯＬ１ｂ（０.２６ｇ、０.８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に懸濁し、混合物をＰｄ（ＯＨ）２（１５０ｍｇ）で充填した。Ｎ２で３回フラスコをフラッシュし、反応液をＨ２（バルーン）の１ａｔｍ下に置き、室温で４時間攪拌した。黒色の懸濁液を珪藻土のパッド［セライト（登録商標）］で濾過し、濾液を４Ｎ ＨＣｌのエーテル（２Ｎ、２ｍＬ）中で処理した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。生じた黄褐色の固形物（０.２６ｇ）を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥した。さらなる精製をせずに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (br. s., 12 H), 7.00 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 6.80 (s, 2 H), 6.66 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 2.70 (s, 4 H). LC/MS: [M+H]+ C14H19N4の分析計算値:243.16; 測定値:243.17.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (br. s., 12 H), 7.00 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 6.80 (s, 2 H), 6.66 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 2.70 (s, 4 H). LC/MS: [M+H]+ C14H19N4の分析計算値:243.16; 測定値:243.17.
実施例ＯＬ１
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７７．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、３，３’，４，４’−ビベンジルテトラアミンＯＬ１ｃ（７１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−アラニン（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（３ｍＬ）中に加え、室温で終夜攪拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、オフホワイトの固形物を得た。酢酸（１０ｍＬ）を残渣に加え、混合物を６５℃で３０分間加熱した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ）で洗浄し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で精製し、実施例ＯＬ１のＴＦＡ塩をオフホワイトの固形物（２１ｍｇ）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.57 (br. s., 2 H), 8.19 (br. s., 2 H), 7.60 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.52 (br. s., 2 H), 7.29 - 7.41 (m, 12 H), 4.97 - 5.14 (m, 6 H), 3.12 (s, 4 H), 1.58 (d, J=7.02 Hz, 6 H). LC (OL-Cond.1):保持時間=2.38分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C36H37N6O4の分析計算値:617.29; 測定値:617.24.
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７７．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、３，３’，４，４’−ビベンジルテトラアミンＯＬ１ｃ（７１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−アラニン（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（３ｍＬ）中に加え、室温で終夜攪拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、オフホワイトの固形物を得た。酢酸（１０ｍＬ）を残渣に加え、混合物を６５℃で３０分間加熱した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ）で洗浄し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で精製し、実施例ＯＬ１のＴＦＡ塩をオフホワイトの固形物（２１ｍｇ）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.57 (br. s., 2 H), 8.19 (br. s., 2 H), 7.60 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.52 (br. s., 2 H), 7.29 - 7.41 (m, 12 H), 4.97 - 5.14 (m, 6 H), 3.12 (s, 4 H), 1.58 (d, J=7.02 Hz, 6 H). LC (OL-Cond.1):保持時間=2.38分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C36H37N6O4の分析計算値:617.29; 測定値:617.24.
実施例ＯＬ２〜ＯＬ１０
実施例ＯＬ２〜ＯＬ１２を、記載したＥＤＣI−カップリング条件および逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２０／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）精製システムを用いて、中間体ＯＬ１ｃおよび適当な酸から製造した。最終生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃｂｚ保護アミノ酸カップリングパートナーを、特に断りながない限り、商業的供給源から入手した。
実施例ＯＬ１１
ベンジル ４−アセチル−２−（５−（２−（２−（４−アセチル−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピペラジンカルボキシレート
実施例ＯＬ１１、工程ａ
ビスピペラジンＯＬ８（０.２３ｇ、０.２６８ｍｍｏｌ）の２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）を脱保護が完了するまで室温で攪拌した（〜１時間）。揮発物を減圧中で除去し、生じた残渣をヘキサンでトリチュレートした。サンプルをさらに精製することなく、次の工程で用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.40 (br. s., 2 H), 7.51 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.24 - 7.47 (m, 12 H), 7.15 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.78 (br. s., 2 H), 5.20 (br. s., 4 H), 4.16 (d, J=13.12 Hz, 2 H), 3.98 (d, J=12.51 Hz, 2 H), 3.52 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 3.19 (br. s., 6 H), 2.98 - 3.09 (m, 4 H), 2.88 (br. s., 2 H). LC (OL-Cond. 1a):保持時間=1.48分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C40H43N8O4の分析計算値:699.34; 測定値:699.24.
ベンジル ４−アセチル−２−（５−（２−（２−（４−アセチル−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピペラジンカルボキシレート
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.40 (br. s., 2 H), 7.51 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.24 - 7.47 (m, 12 H), 7.15 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.78 (br. s., 2 H), 5.20 (br. s., 4 H), 4.16 (d, J=13.12 Hz, 2 H), 3.98 (d, J=12.51 Hz, 2 H), 3.52 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 3.19 (br. s., 6 H), 2.98 - 3.09 (m, 4 H), 2.88 (br. s., 2 H). LC (OL-Cond. 1a):保持時間=1.48分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C40H43N8O4の分析計算値:699.34; 測定値:699.24.
実施例ＯＬ１１
塩化アセチル（２４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ビスアミンＯＬ−１１ａ（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に加え、生じた混合物を室温で３時間攪拌し、続いて２Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）を添加した。０.５時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に移し、有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、実施例ＯＬ１１のＴＦＡ塩をオフホワイトの固形物（２０.１ｍｇ）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.11 - 12.45 (m, 2 H), 6.97 - 7.58 (m, 17 H), 5.30 - 5.57 (m, 2 H), 5.01 - 5.27 (m, 4 H), 4.81 (br. s., 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.23 (d, J=11.90 Hz, 1 H), 3.75 - 4.07 (m, 3 H), 3.61 (dd, J=13.58, 3.20 Hz, 2 H), 3.26 (t, J=11.90 Hz, 2 H), 3.00 (d, J=6.41 Hz, 4 H), 2.68 - 2.81 (m, 1 H), 1.84 - 2.03 (m, 6 H). LC (OL-Cond.1a):保持時間=1.51分; >90% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C44H47N8O6の分析計算値:783.36; 測定値:783.27.
塩化アセチル（２４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ビスアミンＯＬ−１１ａ（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に加え、生じた混合物を室温で３時間攪拌し、続いて２Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）を添加した。０.５時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に移し、有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、実施例ＯＬ１１のＴＦＡ塩をオフホワイトの固形物（２０.１ｍｇ）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.11 - 12.45 (m, 2 H), 6.97 - 7.58 (m, 17 H), 5.30 - 5.57 (m, 2 H), 5.01 - 5.27 (m, 4 H), 4.81 (br. s., 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.23 (d, J=11.90 Hz, 1 H), 3.75 - 4.07 (m, 3 H), 3.61 (dd, J=13.58, 3.20 Hz, 2 H), 3.26 (t, J=11.90 Hz, 2 H), 3.00 (d, J=6.41 Hz, 4 H), 2.68 - 2.81 (m, 1 H), 1.84 - 2.03 (m, 6 H). LC (OL-Cond.1a):保持時間=1.51分; >90% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C44H47N8O6の分析計算値:783.36; 測定値:783.27.
実施例ＯＬ１２〜ＯＬ１３
実施例ＯＬ１２〜ＯＬ１３を中間体ＯＬ１１ａおよび適当な酸塩化物から製造し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２０／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）で精製した。最終生成物をＴＦＡ塩として得た。特に断りがない限り、酸塩化物を商業的供給源から得た。
実施例ＯＬ１４
ベンジル （（１Ｓ）−１−（５−（２−（２−（（１Ｓ）−１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート
実施例ＯＬ１４、工程ａ
ＯＬ９（０.３４ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）の２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）を脱保護が完了するまで室温で攪拌した（〜１時間）。揮発物を減圧中で除去し、生じた残渣をヘキサンでトリチュレートした。サンプルをさらに精製することなく、次の工程で用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.48 (br. s., 2 H), 8.17 (br. s., 2 H), 7.53 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 7.45 (br. s., 2 H), 7.36 (br. s., 6 H), 7.29 - 7.34 (m, 3 H), 7.06 - 7.27 (m, 3 H), 5.25 (q, J=7.02 Hz, 2 H), 5.09 (d, J=12.51 Hz, 2 H), 5.01 (d, J=12.51 Hz, 2 H), 3.07 - 3.16 (m, 2 H), 3.07 (s, 4 H), 2.92 (dd, J=16.48, 7.63 Hz, 2 H). LC (OL-Cond.1a):保持時間=1.48分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C38H37N6O8の分析計算値:705.27; 測定値:705.19.
ベンジル （（１Ｓ）−１−（５−（２−（２−（（１Ｓ）−１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.48 (br. s., 2 H), 8.17 (br. s., 2 H), 7.53 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 7.45 (br. s., 2 H), 7.36 (br. s., 6 H), 7.29 - 7.34 (m, 3 H), 7.06 - 7.27 (m, 3 H), 5.25 (q, J=7.02 Hz, 2 H), 5.09 (d, J=12.51 Hz, 2 H), 5.01 (d, J=12.51 Hz, 2 H), 3.07 - 3.16 (m, 2 H), 3.07 (s, 4 H), 2.92 (dd, J=16.48, 7.63 Hz, 2 H). LC (OL-Cond.1a):保持時間=1.48分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C38H37N6O8の分析計算値:705.27; 測定値:705.19.
実施例ＯＬ１４
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、ＯＬ１４ａ（５８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（１３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２４．５μＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に加え、室温で２４時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で精製し、実施例ＯＬ１４のＴＦＡ塩をオフホワイトの固形物（１７ｍｇ）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (br. s., 2 H), 7.59 (d, J=6.71 Hz, 2 H), 7.51 (br. s., 2 H), 7.36 (d, J=3.66 Hz, 8 H), 7.27 - 7.34 (m, 6 H), 5.27 - 5.39 (m, 2 H), 5.07 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 5.00 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 3.16 (br. s., 4 H), 3.03 - 3.12 (m, 6 H), 2.94 (s, 6 H), 2.78 (s, 6 H). LC (OL-Cond.1a):保持時間=1.51分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C42H47N8O6の分析計算値:759.36; 測定値:759.65.
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、ＯＬ１４ａ（５８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（１３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２４．５μＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に加え、室温で２４時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で精製し、実施例ＯＬ１４のＴＦＡ塩をオフホワイトの固形物（１７ｍｇ）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (br. s., 2 H), 7.59 (d, J=6.71 Hz, 2 H), 7.51 (br. s., 2 H), 7.36 (d, J=3.66 Hz, 8 H), 7.27 - 7.34 (m, 6 H), 5.27 - 5.39 (m, 2 H), 5.07 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 5.00 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 3.16 (br. s., 4 H), 3.03 - 3.12 (m, 6 H), 2.94 (s, 6 H), 2.78 (s, 6 H). LC (OL-Cond.1a):保持時間=1.51分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C42H47N8O6の分析計算値:759.36; 測定値:759.65.
実施例ＯＬ１５
（２Ｒ，２’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，２−エタンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ）−１，１−エタンジイル））ジテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
実施例ＯＬ１５、工程ａ
中間体ＯＬ１５ａを実施例ＯＬ１で記載した手順に従って製造したが、ただし（Ｌ）−Ｃｂｚ−アラニンの代わりに（Ｌ）−Ｂｏｃ−アラニンを用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.96 (d, 2 H), 7.42 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.36 (br. s., 1 H), 7.30 (t, J=8.24 Hz, 3 H), 7.21 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 4.73 - 4.88 (m, 2 H), 2.99 (br. s., 4 H), 1.45 (d, J=7.02 Hz, 6 H), 1.40 (br. s., 18 H). LC (OL-Cond.1a):保持時間=1.38分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C30H41N6O4の分析計算値:549.32; 測定値:549.74.
（２Ｒ，２’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，２−エタンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ）−１，１−エタンジイル））ジテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.96 (d, 2 H), 7.42 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.36 (br. s., 1 H), 7.30 (t, J=8.24 Hz, 3 H), 7.21 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 4.73 - 4.88 (m, 2 H), 2.99 (br. s., 4 H), 1.45 (d, J=7.02 Hz, 6 H), 1.40 (br. s., 18 H). LC (OL-Cond.1a):保持時間=1.38分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C30H41N6O4の分析計算値:549.32; 測定値:549.74.
実施例ＯＬ１５、工程ｂ
ＯＬ１５ａ溶液（０.４０ｇ、０.７３ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中で合わせて、脱保護が完了するまで室温で攪拌した（〜２時間）。揮発物を減圧中で除去し、生じた残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。生じた黄褐色の固形物は、さらに精製することなく、次の工程で用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.40 (br. s., 2 H), 7.51 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.24 - 7.47 (m, 12 H), 7.15 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.78 (br. s., 2 H), 5.20 (br. s., 4 H), 4.16 (d, J=13.12 Hz, 2 H), 3.98 (d, J=12.51 Hz, 2 H), 3.52 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 3.19 (br. s., 6 H), 2.98 - 3.09 (m, 4 H), 2.88 (br. s., 2 H). LC (OL-Cond.1a):保持時間=0.88分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C20H25N6の分析計算値:349.21; 測定値:349.70.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.40 (br. s., 2 H), 7.51 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.24 - 7.47 (m, 12 H), 7.15 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.78 (br. s., 2 H), 5.20 (br. s., 4 H), 4.16 (d, J=13.12 Hz, 2 H), 3.98 (d, J=12.51 Hz, 2 H), 3.52 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 3.19 (br. s., 6 H), 2.98 - 3.09 (m, 4 H), 2.88 (br. s., 2 H). LC (OL-Cond.1a):保持時間=0.88分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C20H25N6の分析計算値:349.21; 測定値:349.70.
実施例ＯＬ１５
ＥＤＣI・ＨＣｌ（４４ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を、ＯＬ１５ｂ（５０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（２１μＬ、０.２１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７２.５μＬ、０.５２ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（３ｍＬ）中に加え、室温で１５時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で精製し、実施例ＯＬ１５のＴＦＡ塩を白色の固形物（２２ｍｇ）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (d, 2 H), 7.60 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.51 (s, 2 H), 7.32 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.25 (quin, J=6.94 Hz, 2 H), 4.29 (dd, J=8.09, 5.65 Hz, 2 H), 3.87 - 3.95 (m, 2 H), 3.79 (q, J=7.02 Hz, 2 H), 3.11 (s, 4 H), 2.08 - 2.18 (m, 2 H), 1.77 - 1.96 (m, 6 H), 1.60 (d, J=7.02 Hz, 6 H) （但し、イミダゾールプロトンシグナルは、あまりにもブロードであり、化学シフトを決定できなかった） LC (OL-Cond.1a):保持時間=1.27分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C30H37N6O4の分析計算値:545.29; 測定値:545.26.
ＥＤＣI・ＨＣｌ（４４ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を、ＯＬ１５ｂ（５０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（２１μＬ、０.２１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７２.５μＬ、０.５２ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（３ｍＬ）中に加え、室温で１５時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で精製し、実施例ＯＬ１５のＴＦＡ塩を白色の固形物（２２ｍｇ）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (d, 2 H), 7.60 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.51 (s, 2 H), 7.32 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.25 (quin, J=6.94 Hz, 2 H), 4.29 (dd, J=8.09, 5.65 Hz, 2 H), 3.87 - 3.95 (m, 2 H), 3.79 (q, J=7.02 Hz, 2 H), 3.11 (s, 4 H), 2.08 - 2.18 (m, 2 H), 1.77 - 1.96 (m, 6 H), 1.60 (d, J=7.02 Hz, 6 H) （但し、イミダゾールプロトンシグナルは、あまりにもブロードであり、化学シフトを決定できなかった） LC (OL-Cond.1a):保持時間=1.27分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C30H37N6O4の分析計算値:545.29; 測定値:545.26.
実施例ＪＧ１
（２Ｒ，２’Ｒ）−１，１’−（２，５−フランジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（１−オキソ−２−フェニル−２−プロパノール）
実施例ＪＧ１、工程ａ
Ｓｅｃ−ブチルリチウム（１０７ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、フラン（４．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびテトラメチルエチレンジアミン（２２．６０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（１５０ｍＬ）に０℃で滴下して加えた。１時間後、反応混合物を室温に加温し、４時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、トリメチル塩化スズ（３２．３ｇ、１６２ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（５０ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を室温に加温し、終夜（１７時間）攪拌した。飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相を飽和硫酸銅水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ＪＧ１ａを橙色の油状物として得た。物質をさらに精製せず、次の工程で用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.65 (s, 2 H), 0.30 (s, 18 H).
（２Ｒ，２’Ｒ）−１，１’−（２，５−フランジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（１−オキソ−２−フェニル−２−プロパノール）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.65 (s, 2 H), 0.30 (s, 18 H).
実施例ＪＧ１、工程ｂ
フリル スタンナンＪＧ１ａ（０.３５ｇ、０.９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.０３３ｇ、０.１８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（０.０４４ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化物Ｍ４７ｂ（０.７５ｇ、１.８１ｍｍｏｌ）を懸濁したＴＨＦ溶液（１４ｍＬ）に加え、５０℃で２０時間加熱した。揮発物を減圧中で除去し、シリカゲルメッシュを生じた残渣から直接製造し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、１.０５ｇのフランＪＧ１ｂを黄褐色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.92 (br. s., 2 H), 7.64 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.00 (s, 2 H), 5.04-4.94 (m, 2 H), 3.63 (br. s., 2 H), 3.50 - 3.40 (m, 2 H), 2.37 (m, 2 H), 2.06-1.93 (m 6H), 1.43 (s, 8 H), 1.10 (s, 10 H). LC: (JG-Cond.1):保持時間=2.52分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C36H43N6O5の分析計算値:639.32;測定値 639.69.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.92 (br. s., 2 H), 7.64 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.00 (s, 2 H), 5.04-4.94 (m, 2 H), 3.63 (br. s., 2 H), 3.50 - 3.40 (m, 2 H), 2.37 (m, 2 H), 2.06-1.93 (m 6H), 1.43 (s, 8 H), 1.10 (s, 10 H). LC: (JG-Cond.1):保持時間=2.52分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C36H43N6O5の分析計算値:639.32;測定値 639.69.
実施例ＪＧ１、工程ｃ
４.０ＭＨＣｌ中のジオキサン（１.６４ｍＬ、６.５６ｍｍｏｌ）を、フランＪＧ１ｂ（１.０５ｇ、１.６４ｍｍｏｌ）を懸濁したジオキサン溶液（３.２ｍＬ）に加え、室温で４時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、フランＪＧ１ｃのＨＣｌ塩を褐色の固形物として得た。物質をさらに精製せずに、次の工程で用いた。
LC: (JG-Cond. 1): 保持時間=0.09分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C26H27N6Oの分析計算値: 439.22;測定値439.19.
LC: (JG-Cond. 1): 保持時間=0.09分; >95% 均一性指標. LC/MS: [M+H]+ C26H27N6Oの分析計算値: 439.22;測定値439.19.
実施例ＪＧ１
ＨＡＴＵ（４２.０ｍｇ、０.１０８ｍｍｏｌ）を、フランＪＧ１ｃ（３０.０ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（１８.０ｍｇ、０.１０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４μＬ、０.３０８ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）中に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で精製し、実施例ＪＧ１のＴＦＡ塩をオフホワイトの固形物（１２.９ｍｇ）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (br. s., 1 H), 8.11-7.98 (m, 2H), 7.82 - 7.95 (m, 2 H), 7.45 (d, J=4.27 Hz, 4.5 H), 7.40-7.21 (m, 7.5 H), 6.08 (br. s., 1 H), 5.25 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 3.87 (br. s., 2 H), 3.55 (br. s., 1 H), 3.06 (br. s., 0.7H), 2.66 (br. s., 0.3H), 2.39-2.21, (m, 1H), 2.07 (br. s., 3 H), 1.88 (br. s., 3 H), 1.71 (br. s., 1 H), 1.53 (d, J=18.31 Hz, 6 H). LC: (JG-Cond.2):保持時間=2.59分; >95% 均一性指標. LRMS: [M+H]+ C44H43N6O5の分析計算値: 735.32; 測定値:735.71. HRMS:[M+H]+ C44H43N6O5の分析計算値:735.3295;測定値735.3275.
ＨＡＴＵ（４２.０ｍｇ、０.１０８ｍｍｏｌ）を、フランＪＧ１ｃ（３０.０ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（１８.０ｍｇ、０.１０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４μＬ、０.３０８ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）中に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で精製し、実施例ＪＧ１のＴＦＡ塩をオフホワイトの固形物（１２.９ｍｇ）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (br. s., 1 H), 8.11-7.98 (m, 2H), 7.82 - 7.95 (m, 2 H), 7.45 (d, J=4.27 Hz, 4.5 H), 7.40-7.21 (m, 7.5 H), 6.08 (br. s., 1 H), 5.25 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 3.87 (br. s., 2 H), 3.55 (br. s., 1 H), 3.06 (br. s., 0.7H), 2.66 (br. s., 0.3H), 2.39-2.21, (m, 1H), 2.07 (br. s., 3 H), 1.88 (br. s., 3 H), 1.71 (br. s., 1 H), 1.53 (d, J=18.31 Hz, 6 H). LC: (JG-Cond.2):保持時間=2.59分; >95% 均一性指標. LRMS: [M+H]+ C44H43N6O5の分析計算値: 735.32; 測定値:735.71. HRMS:[M+H]+ C44H43N6O5の分析計算値:735.3295;測定値735.3275.
実施例ＪＧ２〜ＪＧ４を、ＨＡＴＵカップリング条件を用いて、中間体ＪＧ１ｃおよび適当な酸から製造し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２０／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）で精製した。
実施例Ｊ６〜Ｊ３３
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１７．２５ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を、メチル ２−アミノ−３−ニトロベンゾアート（５.０ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に（１００ｍＬ）窒素下で、一度に加えた。黄色の混合物を勢いよく６５℃で１６時間攪拌し、溶媒をロータリー・エバポレーターで乾固するまで除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に移し、溶液を、１：１＝ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）を含むより大きなビーカーに移し、１５分間攪拌した。沈殿物を濾過により除去し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮して、メチル ２，３−ジアミノベンゾアートを濃い赤色の粘稠性油状物として得た（４.１ｇ、９７％）。
ＨＡＴＵ（１０.６６ｇ、２８.０ｍｍｏｌ）を、メチル ２，３−ジアミノベンゾアート（４．１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（５．４９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（４．９ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を攪拌したＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に一度に加えた。反応混合液を３時間攪拌し、溶媒減圧中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濃縮して、赤褐色の粘稠性の油状物を得て、それを氷酢酸（６０ｍＬ）中に移し、６０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濃縮して、２つに分かれる残渣を得て、それぞれを予めＳｉＯ２（ＣＨ２Ｃｌ２）に吸着させ、４０Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｉＯ２カラムを用いて、グラジエント１０％〜１００％Ｂ（１４４０ｍＬ）；Ａ＝Ｈｅｘ；Ｂ＝ＥｔＯＡｃで溶離し、Ｊ１である（Ｓ）−メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート（７．０５ｇ、８３％）を赤色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 5 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.15-2.0 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.40/1.05 (s, 9H). LC(D-Cond.2):保持時間=1.86分; LC/MS: [M+H]+ C18H24N3O4の分析計算値:346.18;測定値 346.26.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 5 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.15-2.0 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.40/1.05 (s, 9H). LC(D-Cond.2):保持時間=1.86分; LC/MS: [M+H]+ C18H24N3O4の分析計算値:346.18;測定値 346.26.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.04-8.0 (m, 2H), 7.58 (br s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.40/1.06 (s, 9H). LC(D-Cond.2): 保持時間=1.68分;LC/MS: [M+H]+ C17H22N3O4の分析計算値:332.16; 測定値:332.25. HRMS:[M+H]+ C17H22N3O4の分析計算値:322.1610; 測定値:322.1625.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57 (br s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.78 (br. s, 2H). LC(D-Cond.1a): 保持時間=0.55分;LC/MS: [M+H]+ C8H10ClN2Oの分析計算値:185.05; 測定値:185.02. HRMS: [M+H]+ C8H10ClN2Oの分析計算値: 185.0482; 測定値:185.0480.
より多くの物質を得るために、反応を繰り返した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.99/4.93 (s, 1H), 3.60 (br s, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 3H), 1.39/1.06 (s, 9H). LC(D-Cond.2): 保持時間=1.85分;LC/MS: [M+H]+ C18H23ClN3O3の分析計算値:364.14; 測定値:364.20. HRMS:[M+H]+ C18H23ClN3O3の分析計算値:364.1415; 測定値:364.1428.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22/8.03 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.65/7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99-4.93 (m, 3H), 3.60 (br s, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 3H), 1.40/1.06 (s, 9H). LC(D-Cond.2): 保持時間=1.97分 ;LC/MS: [M+H]+ C18H23N6O3の分析計算値:371.19; 測定値:371.32. HRMS:[M+H]+ C18H23N6O3の分析計算値:371.1832; 測定値:371.1825.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.16 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 5H), 5.51 (s, 1H), 5.22 (dd, J = 8.2, 2.8, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.90/2.84 (br. s, 6H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.21-1.89 (m, 3H). LC(D-Cond.2): 保持時間=1.53分;LC/MS: [M+H]+ C23H26N7O2の分析計算値:432.22; 測定値:431.93. HRMS:[M+H]+ C23H26N7O2の分析計算値:432.2148; 測定値:432.2127.
LC(D-Cond.2, 5μ 粒径): 保持時間=1.21分;LC/MS: [M+H]+ C18H25N4O3の分析計算値:345.19; 測定値:345.37
物質を精製せずに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15/7.94 (br s, 3H), 7.78-7.57 (m, 3H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30-5.23 (m, 2H), 5.0/4.95 (s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 6H), 1.41/1.08 (s, 18H). LC(D-Cond.2): 保持時間=2.14分;LC/MS: [M+H]+ C35H44N7O6の分析計算値:658.34; 測定値:658.38. HRMS:[M+H]+ C35H44N7O6の分析計算値:658.3353; 測定値:658.3370.
実施例Ｊ６、工程ｂ
Ｊ６．ａ（１．４３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２１ｍＬ）を約５分、窒素雰囲気下で攪拌し、ヘキサクロロエタン（０．５１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合液を２時間攪拌し、試薬を２当量加えた。２時間以上した後、溶液をＳｉＯ２（予め吸着）に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを４０Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムで行い、グラジエント１％〜１００％Ｂ（Ａ＝ＥｔＯＡｃ；Ｂ＝１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、Ｊ６．ｂの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０８ｇ、７８％）を黄色の泡沫状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.32/8.15 (br s, 1H), 7.95/7.89 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68/7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03/4.95 (s, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.11-1.90 (m, 6H), 1.41/1.08 (s, 18H). LC(D-Cond.2): 保持時間=2.37分;LC/MS: [M+H]+ C35H42N7O5の分析計算値:640.35; 測定値:640.61. HRMS:[M+H]+ C35H42N7O5の分析計算値:640.3247; 測定値:640.3246.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.32/8.15 (br s, 1H), 7.95/7.89 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68/7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03/4.95 (s, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.11-1.90 (m, 6H), 1.41/1.08 (s, 18H). LC(D-Cond.2): 保持時間=2.37分;LC/MS: [M+H]+ C35H42N7O5の分析計算値:640.35; 測定値:640.61. HRMS:[M+H]+ C35H42N7O5の分析計算値:640.3247; 測定値:640.3246.
LC(D-Cond.2): 保持時間=1.76分;LC/MS: [M+H]+ C25H26N7Oの分析計算値:440.22; 測定値:440.28. HRMS:[M+H]+ C25H26N7Oの分析計算値:440.2199; 測定値:440.2191.
実施例Ｊ６
メチル （（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート
４（テトラ）ＨＣｌ塩のＪ６．ｃ（２５．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシン（１９．６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に移し、ＨＡＴＵ（３７．４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、急速に２時間攪拌した。溶媒を窒素流でパージし（１８時間）、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ、２ｘ）で希釈し、そのまま直接ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ １０％〜１００％Ｂで１３分；流速＝４０ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ；溶媒Ａ＝０．１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液；溶媒Ｂ＝０．１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液）で精製して、Ｊ６を得た（２３．９ｍｇ、５３％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22 - 7.56 (シリーズ m, 8H), 7.45-7.31 (m, 8H), 6.92-6.70 (m, 2H), 5.55-5.27 (s, 4H), 4.0-3.93 (m, 2H), 3.83-3.95 (m, 2H), 3.52/3.46 (s, 6H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.28-1.91 (m, 6H). LC(D-Cond.2): 保持時間=2.17分;LC/MS: [M+H]+ C45H44N9O7の分析計算値:822.34; 測定値:822.59. HRMS:[M+H]+ C45H44N9O7の分析計算値:822.3364; 測定値:822.3348.
メチル （（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22 - 7.56 (シリーズ m, 8H), 7.45-7.31 (m, 8H), 6.92-6.70 (m, 2H), 5.55-5.27 (s, 4H), 4.0-3.93 (m, 2H), 3.83-3.95 (m, 2H), 3.52/3.46 (s, 6H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.28-1.91 (m, 6H). LC(D-Cond.2): 保持時間=2.17分;LC/MS: [M+H]+ C45H44N9O7の分析計算値:822.34; 測定値:822.59. HRMS:[M+H]+ C45H44N9O7の分析計算値:822.3364; 測定値:822.3348.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.99/7.91 (s, 2H), 7.79-7.73 (m, 4H), 5.13-5.04 (m, 2H), 3.60 (br. s, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, 6H), 1.40/1.09 (s, 18H). LC (J-Cond.2): 保持時間=1.6分;LC/MS: [M+H]+ C33H41N6O5の分析計算値:601.32; 測定値:601.75. LRMS: [M+H]+ C33H41N6O5の分析計算値: 601.32; 測定値:601.28.
実施例Ｊ３２
ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノン
化合物Ｊ３１（７００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中に移し、２．５時間攪拌した。溶媒を減圧中で除去し、ＨＣｌ塩を１８時間高減圧中にさらし、ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メタノンを得た。ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ塩（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニル酢酸ＨＣｌ塩（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を攪拌したＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に急速に加えた。反応液をＭｅＯＨ（１体積）で希釈し、そのままｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｎｅｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ、８分かけて１５％〜１００％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ；溶媒Ａ＝０．１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液；溶媒Ｂ＝０．１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液）で精製してＪ３２を得た（１６．７５ｍｇ、２０％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.94 (s, 2H), 7.67-7.55 (m, 14H), 6.98-6.75 (m, 2H), 5.26-5.20 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.90/2.43 (br. s, 12H), 2.33-1.89 (m, 8H). LC (J-Cond.2): 保持時間=1.2分;LC/MS: [M+H]+ C43H47N8O3の分析計算値:723.38; 測定値:723.79. LRMS: [M+H]+ C33H47N8O3の分析計算値: 723.38; 測定値:723.34.
ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.94 (s, 2H), 7.67-7.55 (m, 14H), 6.98-6.75 (m, 2H), 5.26-5.20 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.90/2.43 (br. s, 12H), 2.33-1.89 (m, 8H). LC (J-Cond.2): 保持時間=1.2分;LC/MS: [M+H]+ C43H47N8O3の分析計算値:723.38; 測定値:723.79. LRMS: [M+H]+ C33H47N8O3の分析計算値: 723.38; 測定値:723.34.
（一般的なｃａｐの合成）
（化合物の分析条件）
純度評価および低分解質量分析は、島津ＬＣシステムとＷａｔｅｒs Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ＭＳシステムを組み合わせて行った。保持時間が装置によって微妙に異なるかもしれない点は留意すべきである。特に断りがない限り、現在のセクションにさらなるＬＣ条件を適用できる。
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ２
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ５
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝３０
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｄ１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｄ２
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｍ３
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝４０
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
条件Ｉ
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
条件ＩＩ
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
条件ＩＩＩ
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間 ＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
（化合物の分析条件）
純度評価および低分解質量分析は、島津ＬＣシステムとＷａｔｅｒs Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ＭＳシステムを組み合わせて行った。保持時間が装置によって微妙に異なるかもしれない点は留意すべきである。特に断りがない限り、現在のセクションにさらなるＬＣ条件を適用できる。
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ２
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−ＭＳ−Ｗ５
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝３０
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｄ１
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｄ２
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃｏｎｄ．−Ｍ３
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝４０
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
条件Ｉ
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
条件ＩＩ
カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４.６ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
条件ＩＩＩ
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ３.０ｘ５０ｍｍ Ｓ７
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間 ＝３分
停止時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡの１０％メタノール／９０％Ｈ２０溶液
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡの９０％メタノール／１０％Ｈ２０溶液
Ｃａｐ−１
１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を懸濁したメタノール溶液（１０ｍＬ）を、（Ｒ）−２−フェニルグリシン（１０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３３ｍＬ、水中に３７重量％）、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物に加え、Ｈ２（６０ｐｓｉ）に３時間さらした。反応混合液を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。生じた粗物質をイソプロパノールから再結晶し、Ｃａｐ−１のＨＣｌ塩を白色の針状晶（４．０ｇ）として得た。
旋光度：−１１７．１°［ｃ＝９．９５ｍｇ／ｍＬのＨ２０中；λ＝５８９ｎｍ］。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): δ 7.43-7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H); LC (Cond. I): RT=0.25;LC/MS:[M+H]+ C10H14NO2の分析計算値;180.10;測定値180.17; HRMS: [M+H]+ C10H14NO2の分析計算値;180.1025;測定値180.1017.
旋光度：−１１７．１°［ｃ＝９．９５ｍｇ／ｍＬのＨ２０中；λ＝５８９ｎｍ］。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): δ 7.43-7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H); LC (Cond. I): RT=0.25;LC/MS:[M+H]+ C10H14NO2の分析計算値;180.10;測定値180.17; HRMS: [M+H]+ C10H14NO2の分析計算値;180.1025;測定値180.1017.
Ｃａｐ−２
ＮａＢＨ３ＣＮ（６.２２ｇ、９４ｍｍｏｌ）を数分かけて何回かで、冷却した（氷／水）、（Ｒ）−２−フェニルグリシン（６.０２ｇ、３９.８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物に加え、５分間攪拌した。アセトアルデヒド（１０ｍＬ）を１０分かけて滴下して加え、同じ冷却温度で４５分間および周囲温度で〜６.５時間攪拌した。反応混合液を氷水浴で再び冷却し、水（３ｍＬ）で処理し、次いで濃ＨＣｌを〜４５分かけて滴下添加によりクエンチして、混合物のｐＨを〜１.５〜２.０にした。冷却槽を除去し、濃ＨＣｌを加えながら攪拌し、混合物のｐＨを１.５〜２.０に維持した。反応混合液を終夜攪拌し、濾過して白色の懸濁液を除去し、濾液を減圧中で濃縮した。粗製物質をエタノールから再結晶し、Ｃａｐ−２のＨＣｌ塩を輝く白色の固形物として二つの収穫物で得た（収穫物−１：４.１６ｇ；収穫物−２：２.１９ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 10.44 (1.00, br s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (br m, 2H), 2.98 (br m, 2H), 1.20 (app br s, 6H).
収穫物−１：［α］２５−１０２．２１°（ｃ＝０．３５７、Ｈ２０）；収穫物−２：［α］２５−９９．７°（ｃ＝０．３５７、Ｈ２０）。
LC (Cond. I): RT=0.43分;LC/MS: [M+H]+ C12H18NO2の分析計算値:208.13;測定値 208.26.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 10.44 (1.00, br s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (br m, 2H), 2.98 (br m, 2H), 1.20 (app br s, 6H).
収穫物−１：［α］２５−１０２．２１°（ｃ＝０．３５７、Ｈ２０）；収穫物−２：［α］２５−９９．７°（ｃ＝０．３５７、Ｈ２０）。
LC (Cond. I): RT=0.43分;LC/MS: [M+H]+ C12H18NO2の分析計算値:208.13;測定値 208.26.
Ｃａｐ−３
アセトアルデヒド（５.０ｍＬ、８９.１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７２０ｍｇ）のメタノール／Ｈ２０懸濁液（４ｍＬ／１ｍＬ）を連続して、冷却した（〜１５℃）（Ｒ）−２−フェニルグリシン（３.０９６ｇ、２０.４８ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）の混合物に加えた。冷却槽を除去し、反応混合物をＨ２バルーン下で１７時間攪拌した。さらにアセトアルデヒド（１０ｍＬ、１７８.２ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ２気圧下で２４時間攪拌した。なお、反応を通して必要なＨ２をくまなく補充した。反応混合液を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。生じた粗物質をイソプロパノールから再結晶し、（Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２−フェニル酢酸のＨＣｌ塩を輝く白色の固形物（２.８４６ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 14.15 (br s, 1H), 9.55 (br s, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 2.88 (br m, 1H), 2.73 (br m, 1H), 1.20 (app t, J=7.2, 3H). LC (Cond. I): RT=0.39分; >95 % 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2の分析計算値:180.10;測定値 180.18.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 14.15 (br s, 1H), 9.55 (br s, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 2.88 (br m, 1H), 2.73 (br m, 1H), 1.20 (app t, J=7.2, 3H). LC (Cond. I): RT=0.39分; >95 % 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2の分析計算値:180.10;測定値 180.18.
１０％Ｐｄ／Ｃ（５３６ｍｇ）を懸濁したメタノール／Ｈ２０溶液（３ｍＬ／１ｍＬ）を、（Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２−フェニル酢酸／ＨＣｌ（１.４９２ｇ、６.９１８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２０ｍＬ、水中で３７重量％）、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびメタノール（２３ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合液をＨ２バルーン下で〜７２時間攪拌し、必要であればＨ２を補充した。反応混合液を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。生じた粗物質をイソプロパノール（５０ｍＬ）から再結晶し、Ｃａｐ−３のＨＣｌ塩を白色の固形物（９８５ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.48 (br s, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (app br s, 2H), 2.65 (br s, 3H), 1.24 (br m, 3H). LC (Cond. I): 保持時間=0.39分; >95 % 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2の分析計算値:194.12;測定値 194.18;HRMS:[M+H]+ C11H16NO2の分析計算値:194.1180;測定値194.1181.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.48 (br s, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (app br s, 2H), 2.65 (br s, 3H), 1.24 (br m, 3H). LC (Cond. I): 保持時間=0.39分; >95 % 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2の分析計算値:194.12;測定値 194.18;HRMS:[M+H]+ C11H16NO2の分析計算値:194.1180;測定値194.1181.
Ｃａｐ−４
ＣｌＣＯ２Ｍｅ（３.２ｍＬ、４１.４ｍｍｏｌ）を、冷却した（氷／水）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−フェニルアセテート／ＨＣｌ（９.８７７ｇ、４０.５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４.２ｍＬ、８１.５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１０ｍＬ）半溶液に６分かけて滴下して加え、同じくらいの温度で５.５時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で分液処理した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた無色の油状物をヘキサンからトリチュレートし、濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセテートを白色の固形物（７.７ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 7.98 (d, J=8.0, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J=8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC (Cond. I): 保持時間=1.53分; ~90 % 均一性指標;LC/MS:[M+Na]+ C14H19NNaO4の分析計算値: 288.12;測定値288.15.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 7.98 (d, J=8.0, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J=8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC (Cond. I): 保持時間=1.53分; ~90 % 均一性指標;LC/MS:[M+Na]+ C14H19NNaO4の分析計算値: 288.12;測定値288.15.
ＴＦＡ（１６ｍＬ）を、冷却した（氷／水）、上記生成物のＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）溶液に７分かけて滴下して加え、冷却槽を除去し、反応混合物を２０時間攪拌した。脱保護が完了しなかったので、さらなるＴＦＡ（１.０ｍＬ）を加え、さらに２時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、得られた油状残渣をジエチルエーテル（１５ｍＬ）およびヘキサン（１２ｍＬ）で処理して、沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル／ヘキサン（〜１：３の割合；３０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥し、Ｃａｐ−４をふわふわした白色の固形物（５.５７ｇ）として得た。
旋光度：−１７６．９°［ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬのＨ２０溶液；λ＝５８９ｎｍ］。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.84 (br s, 1H), 7.96 (d, J=8.3, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J=8.3, 1H), 3.55 (s, 3H). LC (Cond. I): 保持時間=1.01分; >95 % 均一性指標;LC/MS:[M+H]+ C10H12NO4 210.08の分析計算値;測定値210.17; HRMS: [M+H]+ C10H12NO4 210.0766の分析計算値;測定値210.0756.
旋光度：−１７６．９°［ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬのＨ２０溶液；λ＝５８９ｎｍ］。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.84 (br s, 1H), 7.96 (d, J=8.3, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J=8.3, 1H), 3.55 (s, 3H). LC (Cond. I): 保持時間=1.01分; >95 % 均一性指標;LC/MS:[M+H]+ C10H12NO4 210.08の分析計算値;測定値210.17; HRMS: [M+H]+ C10H12NO4 210.0766の分析計算値;測定値210.0756.
Ｃａｐ−５
（Ｒ）−２−フェニルグリシン（１.０ｇ、６.６２ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（１.５７ｇ、７.２７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２.１０ｇ、１９.８ｍｍｏｌ）を混合したエタノール溶液（４０ｍＬ）を１００℃で２１時間加熱した。反応混合液を周囲温度に冷却し、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残渣をエタノール中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ３〜４として、揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を逆相ＨＰＬＣ（水／メタノール／ＴＦＡ）で精製して、Ｃａｐ−５のＴＦＡ塩を半粘稠性の白色の泡沫物（１.０ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 10.68 (br s, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (app br s, 2H), 3.05 (app br s, 2H), 1.95 (app br s, 4H); 保持時間=0.30分 (Cond. I); >98% 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2の分析計算値:206.12;測定値 206.25.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 10.68 (br s, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (app br s, 2H), 3.05 (app br s, 2H), 1.95 (app br s, 4H); 保持時間=0.30分 (Cond. I); >98% 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2の分析計算値:206.12;測定値 206.25.
Ｃａｐ−６
Ｃａｐ−５の製造方法を用いて、Ｃａｐ−６のＴＦＡ塩を（Ｒ）−２−フェニルグリシンおよび１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンから合成した。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.20 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (app br s, 4H), 3.08 (app br s, 2H), 2.81 (app br s, 2H); 保持時間=0.32分 (Cond. I); >98%;LC/MS: [M+H]+ C12H16NO3の分析計算値:222.11;測定値 222.20; HRMS: [M+H]+ C12H16NO3の分析計算値: 222.1130;測定値222.1121.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.20 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (app br s, 4H), 3.08 (app br s, 2H), 2.81 (app br s, 2H); 保持時間=0.32分 (Cond. I); >98%;LC/MS: [M+H]+ C12H16NO3の分析計算値:222.11;測定値 222.20; HRMS: [M+H]+ C12H16NO3の分析計算値: 222.1130;測定値222.1121.
Ｃａｐ−７
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８.６５ｇ、４５.４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を滴下して、冷却した（−５℃）、（Ｓ）−ベンジル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（１０.０ｇ、４１.３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５.７５ｍＬ、４１.３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０.５０４ｇ、４.１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２００ｍＬ）に加え、その間、温度を−５℃および０℃に保った。反応液を０℃で９時間攪拌し、次いでフリーザー（−２５℃）に１４時間貯蔵した。それを周囲温度に解凍し、水（２００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、ベンジル２−フェニル−２−（トシルオキシ）アセテートを粘稠性の油状物として得て、それを静置させて凝固した（１６.５ｇ）。生成物のキラル整合性を確認し、生成物をさらに精製せず、次の工程で用いた。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.78 (d, J= 8.6, 2H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J=12.5, 1H), 5.10 (d, J=12.5, 1H), 2.39 (s, 3H). 保持時間=3.00 (Cond. III); >90% 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C22H20NaO5Sの分析計算値:419.09;測定値 419.04.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.78 (d, J= 8.6, 2H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J=12.5, 1H), 5.10 (d, J=12.5, 1H), 2.39 (s, 3H). 保持時間=3.00 (Cond. III); >90% 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C22H20NaO5Sの分析計算値:419.09;測定値 419.04.
ベンジル ２−フェニル−２−（トシルオキシ）アセテート（６.０ｇ、１５.１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３.３６ｍＬ、３０.３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３.２ｍＬ、７５.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７５ｍＬ）を６５℃で７時間加熱した。反応液を周囲温度に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび水で分液処理し、有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、酢酸エチル）、ベンジル ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルアセテートをオレンジがかった褐色の粘稠性油状物（４.５６ｇ）として得た。キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ）は、サンプルが、３８.２と５８.７の割合であるエナンチオマー混合物であることを示した。エナンチオマーの分離は以下のように行った：生成物を１２０ｍＬのエタノール／ヘプタン（１：１）中に溶解し、キラルＨＰＬＣカラム（ＣｈｉｒａｃｅｌＯＪ、５ｃｍ ＩＤｘ５０ｃｍＬ、２０μｍ）に注入し（５ｍＬ／注入）、７５ｍＬ／分、８５：１５ヘプタン／エタノールで溶離し、２２０ｎｍで検出した。エナンチオマー−１（１．４７４ｇ）およびエナンチオマー−２（２．２１４９ｇ）を粘稠性油状物として回収した。
1H NMR (CDCl3, δ=7.26, 500 MHz) 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J=12.5, 1H), 5.08 (d, J=12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.38 (app br s, 8H), 2.25 (s, 3H). 保持時間=2.10 (Cond. III); >98% 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C20H25N2O2の分析計算値:325.19;測定値 325.20.
1H NMR (CDCl3, δ=7.26, 500 MHz) 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J=12.5, 1H), 5.08 (d, J=12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.38 (app br s, 8H), 2.25 (s, 3H). 保持時間=2.10 (Cond. III); >98% 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C20H25N2O2の分析計算値:325.19;測定値 325.20.
ベンジル ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルアセテートのエナンチオマーのいずれかの（１.０ｇ、３.１ｍｍｏｌ）メタノール溶液（１０ｍＬ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を懸濁したメタノール溶液（５.０ｍＬ）に加えた。注意深くモニターしながら、反応混合液を水素バルーンにさらした（＜５０分）。反応の完了後すぐに、触媒を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、濾液を減圧中で濃縮し、Ｃａｐ−７を黄褐色の泡沫物として得た（フェニル酢酸混入）（８６７.６ｍｇ；マスは理論上の収率を上回った）。生成物をさらに精製せず、次の工程で用いた。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63-2.48 (app. br s, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H); 保持時間=0.31 (Cond. II); >90% 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C13H19N2O2の分析計算値:235.14;測定値 235.15; HRMS: [M+H]+ C13H19N2O2の分析計算値: 235.1447;測定値235.1440.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63-2.48 (app. br s, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H); 保持時間=0.31 (Cond. II); >90% 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C13H19N2O2の分析計算値:235.14;測定値 235.15; HRMS: [M+H]+ C13H19N2O2の分析計算値: 235.1447;測定値235.1440.
Ｃａｐ−８およびＣａｐ−９の合成を、Ｃａｐ−７の合成に従って、ＳＮ２の置換工程に適当なアミンを用いて［すなわち、Ｃａｐ−８については４−ヒドロキシピペリジン、Ｃａｐ−９については（Ｓ）−３−フルオロピロリジン］、またそれぞれの立体異性体中間体の分離にあたり条件を修飾して、下記のように行った。
Ｃａｐ−８
中間体ベンジル ２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテートのエナンチオマー分離を以下の条件を用いて行った。化合物（５００ｍｇ）をエタノール／ヘプタン（５ｍＬ／４５ｍＬ）中に溶解した。生じた溶液をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ、２ｃｍ ＩＤｘ２５ｃｍ Ｌ、１０μｍ）に注入し（５ｍＬ／注入）、１０ｍＬ／分、８０：２０ヘプタン／エタノールで溶離し、２２０ｎｍでモニターし、１８６.３ｍｇのエナンチオマー−１および２０９.１ｍｇのエナンチオマー−２を淡い黄色の粘稠性油状物として得た。Ｃａｐ−７の製造に従って、これらのベンジルエステルを水素分解して、Ｃａｐ−８を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.40 (d, J=7, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). 保持時間=0.28 (Cond. II); >98% 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C13H18NO3の分析計算値:236.13;測定値 236.07; HRMS: Calcd. for [M+H]+ C13H18NO3: 236.1287;測定値236.1283.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.40 (d, J=7, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). 保持時間=0.28 (Cond. II); >98% 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C13H18NO3の分析計算値:236.13;測定値 236.07; HRMS: Calcd. for [M+H]+ C13H18NO3: 236.1287;測定値236.1283.
Ｃａｐ−９
中間体ベンジル ２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−フェニルアセテートのジアステレオマー分離を以下の条件で行った。エステル（２２０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、０.４６ｃｍ ＩＤｘ２５ｃｍ Ｌ、５μｍ）で分離し、０．１％ＴＦＡの９５％ＣＯ２／５％メタノールで溶離、１０バール気圧、流速７０ｍＬ／分、３５℃の温度で行った。それぞれの立体異性体のＨＰＬＣ溶離を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、水性溶媒（１０ｍＬ水＋１ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３溶液）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、９２．５ｍｇのフラクション−１および５９．６ｍｇのフラクション−２を得た。Ｃａｐ−７の製造に従って、これらのベンジルエステルを水素分解して、Ｃａｐ９ａおよび９ｂを製造した。Ｃａｐ−９ａ（ジアステレオマー−１；サンプルは、Ｈ２０／メタノール／ＴＦＡ溶媒を用いる逆相ＨＰＬＣによって生じたＴＦＡ塩）：
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.55-7.48 (m, 5H), 5.38 (d of m, J=53.7, 1H), 5.09 (br s, 1H), 3.84-2.82 (br m, 4H), 2.31-2.09 (m, 2H). 保持時間=0.42 (Cond. I); >95% 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2の分析計算値:224.11;測定値 224.14;
Ｃａｐ−９ｂ（ジアステレオマー−２）：
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H), 5.19 (d of m, J=55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95-2.43 (m, 4H), 2.19-1.78 (m, 2H). 保持時間=0.44 (Cond. I);LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2の分析計算値:224.11;測定値 224.14.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.55-7.48 (m, 5H), 5.38 (d of m, J=53.7, 1H), 5.09 (br s, 1H), 3.84-2.82 (br m, 4H), 2.31-2.09 (m, 2H). 保持時間=0.42 (Cond. I); >95% 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2の分析計算値:224.11;測定値 224.14;
Ｃａｐ−９ｂ（ジアステレオマー−２）：
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H), 5.19 (d of m, J=55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95-2.43 (m, 4H), 2.19-1.78 (m, 2H). 保持時間=0.44 (Cond. I);LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2の分析計算値:224.11;測定値 224.14.
Ｃａｐ−１０
Ｄ−プロリン（２.０ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２.０ｍＬ、Ｈ２０中３７重量％）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を懸濁したメタノール溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を水素バルーン下２３時間攪拌した。反応混合液を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、減圧中で濃縮し、Ｃａｐ−１０をオフホワイトの固形物（２.１５ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J=9.4, 6.1, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H). 保持時間=0.28 (Cond. II); >98% 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C6H12NO2の分析計算値:130.09;測定値 129.96.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J=9.4, 6.1, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H). 保持時間=0.28 (Cond. II); >98% 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C6H12NO2の分析計算値:130.09;測定値 129.96.
Ｃａｐ−１１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（０.５０ｇ、３.８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０.５ｍＬ、Ｈ２０中に３７重量％）、１２ＮのＨＣｌ（０.２５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を混合したメタノール溶液（２０ｍＬ）を水素バルーン下で１９時間攪拌した。反応混合液を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残渣をイソプロパノールから再結晶し、Ｃａｐ−１１のＨＣｌ塩を白色の固形物（３３７.７ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 5.39 (d m, J=53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J=31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J=25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H). 保持時間=0.28 (Cond. II); >98% 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C6H11FNO2の分析計算値:148.08;測定値 148.06.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 5.39 (d m, J=53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J=31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J=25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H). 保持時間=0.28 (Cond. II); >98% 均一性指標;LC/MS: [M+H]+ C6H11FNO2の分析計算値:148.08;測定値 148.06.
Ｃａｐ−１２（ｃａｐ５２と同様）
Ｌ−アラニン（２．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を１０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に溶解し、クロロギ酸メチル（４．０ｍＬ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応混合液を周囲条件下で４．５時間攪拌し、減圧中で濃縮した。生じた白色の固形物を水中に溶解し、１ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ〜２〜３とした。生じた溶液を酢酸エチルで抽出し（３ｘ１００ｍＬ）、有機相を合わせて、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、無色の油状物を得た（２．５８ｇ）。この物質の５００ｍｇを逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２０／メタノール／ＴＦＡ）で精製して、１５０ｍｇのＣａｐ−１２を無色の油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J=7.3, 0.8H), 7.10 (br s, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J=7.3, 0.8H), 7.10 (br s, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
Ｃａｐ−１３
Ｌ−アラニン（２.５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（８.４ｇ、３７重量％）、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を混合したメタノール溶液（３０ｍＬ）を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、５時間攪拌した。反応混合液を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、濾液を減圧中で濃縮し、Ｃａｐ−１３のＨＣｌ塩を油状物として得て、それを減圧下で静置させて凝固した（４.４ｇ；質量は理論上の収率を上回った）。生成物をさらに精製せずに用いた。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.1 (br s, 1H), 4.06 (q, J=7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J=7.3, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.1 (br s, 1H), 4.06 (q, J=7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J=7.3, 3H).
Ｃａｐ−１４
工程１：（Ｒ）−（−）−Ｄ−フェニルグリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．７７３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．６９０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３５２ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール中、０℃で攪拌した。この混合物に、グルタルジアルデヒド（２．２３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。反応混合液を周囲温度に加温し攪拌し、同一の温度で１６時間攪拌した。溶媒を連続的に除去し、残渣を１０％ＮａＯＨ水および酢酸エチルで分液処理した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮し、清澄な油状物を得た。この物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、３０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−０．１％ＴＦＡ）で精製して、中間体エステル（２．７０ｇ、５６％）を清澄な油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.44 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J=1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). LC/MS:C17H25NO2の分析計算値: 275; 測定値:276 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.44 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J=1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). LC/MS:C17H25NO2の分析計算値: 275; 測定値:276 (M+H)+.
工程２：中間体エステル（１.１２ｇ、２.８８ｍｍｏｌ）を攪拌したジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合液を周囲温度で４時間攪拌し、次いでそれを乾固するまで濃縮し、淡黄色の油状物を得た。油状物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、３０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−０．１％ＴＦＡ）で精製した。適当なフラクションを合わせて、減圧中で乾固するまで濃縮した。残渣を次いで最小量のメタノール中に溶解し、ＭＣＸ ＬＰ抽出カートリッジを用いた（２ｘ６ｇ）。カートリッジをメタノール（４０ｍＬ）ですすぎ、次いで目的の化合物を２Ｍのアンモニアのメタノール溶液（５０ｍＬ）で溶離した。生成物を含むフラクションを合わせて、濃縮し、残渣を水中に移し。この溶液を凍結乾燥して、表題化合物（０．４９２ｇ、７８％）を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (br s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (br s, 2H). LC/MS:C13H17NO2の分析計算値: 219; 測定値:220 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (br s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (br s, 2H). LC/MS:C13H17NO2の分析計算値: 219; 測定値:220 (M+H)+.
Ｃａｐ−１５
工程１：（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−ブロモ−２−フェニルアセテート：α−ブロモフェニル酢酸（１０．７５ｇ、０．０５０ｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエタノール（７．９４ｇ、０．０６５ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を混合した乾燥ジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、ＥＤＣＩ（１２．４６ｇ、０．０６５ｍｏｌ）固形物を全部１回で加えた。生じた溶液を室温、Ａｒ下で１８時間攪拌し、次いでそれを酢酸エチルで希釈し、洗浄し（Ｈ２０ｘ２、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、淡黄色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ヘキサン−酢酸エチル、４：１）して、表題化合物（１１．６４ｇ、７３％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 1.5H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 1.5H).
工程２：（Ｓ）−１−フェニルエチル （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート：（Ｓ）−１−フェニルエチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート（０．４６４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）にトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．２１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で５分間攪拌し、次いで４−メチル−４−ヒドロキシピペリジン（０．２５１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を１時間室温で攪拌し、次いでそれを５５〜６０℃（油浴温度）で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ２０ｘ２、食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、最初に表題化合物の（Ｓ，Ｒ）−異性体を白色の固形物として得て（０．３０６ｇ、６０％）次いで対応する（Ｓ，Ｓ）−異性体も白色の固形物として得た（０．１２０ｇ、２３％）。
(S,R)-異性体: 1H NMR (CD3OD) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H). LCMS: C22H27NO3の分析計算値: 353; 測定値:354 (M+H)+.
(S,S)-異性体: 1H NMR (CD3OD) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). LCMS: C22H27NO3の分析計算値: 353; 測定値:354 (M+H)+.
(S,R)-異性体: 1H NMR (CD3OD) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H). LCMS: C22H27NO3の分析計算値: 353; 測定値:354 (M+H)+.
(S,S)-異性体: 1H NMR (CD3OD) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). LCMS: C22H27NO3の分析計算値: 353; 測定値:354 (M+H)+.
工程３：（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−フェニル酢酸：（Ｓ）−１−フェニルエチル （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート（０．１８５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。揮発物を連続的に減圧中で除去し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、２０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（ＴＦＡ塩として）を淡い青色の固形物として得た（０，１２８ｇ、９８％）。
LCMS: C14H19NO3の分析計算値: 249; 測定値:250 (M+H)+.
LCMS: C14H19NO3の分析計算値: 249; 測定値:250 (M+H)+.
Ｃａｐ−１６
工程１：（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−（２−フルオロフェニル）アセテート：２−フルオロフェニル酢酸（５.４５ｇ、３５.４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−フェニルエタノール（５.６２ｇ、４６.０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣI（８.８２ｇ、４６.０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.５６１ｇ、４.６０ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）を室温で１２時間攪拌した。溶媒を次いで濃縮し、残渣をＨ２０−酢酸エチルで分液した。相を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した（２ｘ）。有機相を合わせて、洗浄し（Ｈ２０、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ／０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物を無色の油状物として得た（８.３８ｇ、９２％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.23 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.5 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.23 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.5 Hz, 3H).
工程２：（Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）２−（２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセテート：０℃で、（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−（２−フルオロフェニル）アセテート（５.００ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２００ｍＬ）に、ＤＢＵ（６.１９ｇ、４０.７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に加温し、その間、３０分間攪拌した。溶液を次いで−７８℃に冷却し、ＣＢｒ４（１３.５ｇ、４０.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を−１０℃に加温し、この温度で２時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチルで逆抽出し（２ｘ）、有機相を合わせて、洗浄し（Ｈ２０、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣にピペリジン（５.７３ｍＬ、５８.１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２４時間攪拌した。揮発物を次いで減圧中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ／０〜３０％ジエチルエーテル−ヘキサン）で精製して、ジアステレオマーの純粋な混合物（２：１の比率）を黄色の油状物として得た（２.０７ｇ、３１％）。また、未反応の出発物質も一緒に得た（２.５３ｇ、５１％）。さらにジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーして（Ｂｉｏｔａｇｅ／０〜１０％ジエチルエーテル−トルエン）、表題化合物を無色の油状物として得た（０.７３７ｇ、１１％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (ddd, J=9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1), 7.23 - 7.23 (m, 4H), 7.02 - 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C21H24FNO2の分析計算値: 341; 測定値:342 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (ddd, J=9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1), 7.23 - 7.23 (m, 4H), 7.02 - 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C21H24FNO2の分析計算値: 341; 測定値:342 (M+H)+.
工程３：（Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）酢酸：（Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセテート（０．７３７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０７０ｇ）を混合したエタノール溶液（３０ｍＬ）を、室温、気圧下（Ｈ２バルーン）で２時間水素化した。溶液を次いでＡｒでパージし、珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、減圧中で濃縮した。表題化合物を無色の固形物として得た（０．５０３ｇ、９８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (ddd, J=9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (br s, 4H), 1.62 (br s, 2H). LCMS: C13H16FNO2の分析計算値: 237; 測定値:238 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (ddd, J=9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (br s, 4H), 1.62 (br s, 2H). LCMS: C13H16FNO2の分析計算値: 237; 測定値:238 (M+H)+.
Ｃａｐ−１７
工程１：（Ｓ）−１−フェニルエチル （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート：（Ｓ）−１−フェニルエチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート（１.５０ｇ、４.７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）にトリエチルアミン（１.３１ｍＬ、９.４２ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.３４７ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で５分間攪拌し、次いで４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジン（１.００ｇ、５.６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、次いでそれを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ２０ｘ２、食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０〜６０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、ジアステレオマーの混合物を約２：１で得た（１Ｈ ＮＭＲにより判定）。これらの異性体を超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ；２０％エタノールのＣＯ２溶液、３５℃で）を用いて分離し、最初に表題化合物の（Ｒ）−異性体を黄色の油状物として得て（０.５３４ｇ、２７％）、次いで対応する（Ｓ）−異性体を黄色の油状物として得た（０.２７１ｇ、１４％）。
(S,R)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.47 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 10H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C27H29NO3の分析計算値: 415; 測定値:416 (M+H)+;
(S,S)-異性体: H1NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C27H29NO3の分析計算値: 415; 測定値:416 (M+H)+.
以下のエステルを、似たような方法で製造した。
保持時間を決定するためのキラルＳＦＣ条件
条件Ｉ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム、４.６２ｘ５０ｍｍ、５μｍ
溶媒：０.１％ＤＥＡを含む９０％ＣＯ２−１０％メタノール溶液
温度：３５℃
気圧：１５０バール
流速：２.０ｍＬ／分
２２０ｎｍでＵＶ観察
インジェクション（注入）：１.０ｍｇ／３ｍＬ メタノール
条件ＩＩ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラム、４.６２ｘ５０ｍｍ、５μｍ
溶媒：０.１％ＤＥＡを含む９０％ＣＯ２−１０％メタノール溶液
温度：３５℃
気圧：１５０バール
流速：２.０ｍＬ／分
２２０ｎｍでＵＶ観察
インジェクション（注入）：１.０ｍｇ／ｍＬ メタノール
(S,R)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.47 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 10H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C27H29NO3の分析計算値: 415; 測定値:416 (M+H)+;
(S,S)-異性体: H1NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C27H29NO3の分析計算値: 415; 測定値:416 (M+H)+.
以下のエステルを、似たような方法で製造した。
条件Ｉ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム、４.６２ｘ５０ｍｍ、５μｍ
溶媒：０.１％ＤＥＡを含む９０％ＣＯ２−１０％メタノール溶液
温度：３５℃
気圧：１５０バール
流速：２.０ｍＬ／分
２２０ｎｍでＵＶ観察
インジェクション（注入）：１.０ｍｇ／３ｍＬ メタノール
条件ＩＩ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラム、４.６２ｘ５０ｍｍ、５μｍ
溶媒：０.１％ＤＥＡを含む９０％ＣＯ２−１０％メタノール溶液
温度：３５℃
気圧：１５０バール
流速：２.０ｍＬ／分
２２０ｎｍでＵＶ観察
インジェクション（注入）：１.０ｍｇ／ｍＬ メタノール
Ｃａｐ１７、工程２；（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−フェニル酢酸：（Ｓ）−１−フェニルエチル （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート（０.３５０ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。揮発物を連続的に減圧中で除去し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、２０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（ＴＦＡ塩として）を白色の固形物として得た（０．２３０ｇ、８８％）。
LCMS: C19H21NO3の分析計算値: 311.15; 測定値:312 (M+H)+.
以下のカルボン酸を、同様の手順で、光学的に純粋な形態で製造した：
保持時間を決定するためのＬＣＭＳ条件
条件I
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４.６Ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％Ｈ２０−０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
条件II
カラム：Ｗａｔｅｒｓ−Ｓｕｎｆｉｒｅ ４.６Ｘ５０ｍｍ Ｓ５
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
条件III
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １０μ ３.０Ｘ５０ｍｍ
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
LCMS: C19H21NO3の分析計算値: 311.15; 測定値:312 (M+H)+.
以下のカルボン酸を、同様の手順で、光学的に純粋な形態で製造した：
条件I
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４.６Ｘ５０ｍｍ Ｓ１０
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝４分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％Ｈ２０−０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
条件II
カラム：Ｗａｔｅｒｓ−Ｓｕｎｆｉｒｅ ４.６Ｘ５０ｍｍ Ｓ５
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
条件III
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １０μ ３.０Ｘ５０ｍｍ
初期％Ｂ＝０
最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝２分
流速＝４ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ
Ｃａｐ−１８
工程１；（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（４−ピリジル）−２−ブロモアセテート：０℃でアルゴン下、エチル ４−ピリジルアセテート（１.００ｇ、６.０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に、ＤＢＵ（０.９９ｍＬ、６.６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３０分かけて室温に加温し、次いでそれを−７８℃に冷却した。この混合物にＣＢｒ４（２.２１ｇ、６.６６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合液を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、相を分離した。有機相を洗浄し（食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた黄色の油状物を直ちにフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２／ヘキサン−酢酸エチル、１：１）、表題化合物（１.４０ｇ、９５％）を不安定な黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS: C9H10BrNO2の分析計算値: 242, 244; 測定値:243, 245 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS: C9H10BrNO2の分析計算値: 242, 244; 測定値:243, 245 (M+H)+.
工程２；（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（４−ピリジル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセテート：室温で、（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（４−ピリジル）−２−ブロモアセテート（１.４０ｇ、８.４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ジメチルアミンを加えた（２ＭのＴＨＦ溶液、８.５ｍＬ、１７.０ｍｍｏｌ）。反応の完了後（薄層クロマトグラフィーにより判断）、揮発物を減圧中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０＋Ｍ ＳｉＯ２カラム；５０％〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）、表題化合物（０.５３９ｇ、３１％）を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.0 Hz). LCMS: C11H16N2O2の分析計算値: 208; 測定値:209 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.0 Hz). LCMS: C11H16N2O2の分析計算値: 208; 測定値:209 (M+H)+.
工程３；（Ｒ，Ｓ）−２−（４−ピリジル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）酢酸：（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（４−ピリジル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセテート（０.２００ｇ、０.９６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ−メタノール−Ｈ２０混合溶液（１：１：１、６ｍＬ）に、粉末のＬｉＯＨ（０.１２０ｇ、４.９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を３時間攪拌し、次いでそれを１ＮのＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。水相を酢酸エチルで洗浄し、次いでそれを凍結乾燥し、表題化合物の二塩酸塩を黄色の固形物として得た（ＬｉＣｌを含む）。生成物を続く工程でそのまま用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).
以下の実施例を、上述した方法と同様の方法で製造した。
Ｃａｐ−３７
工程１；（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（キノリン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アセテート：エチル Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート（０.４６２ｇ、３.５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１.９０ｇ、８.９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０.０９０ｇ、０.１７６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物をＡｒバブル流で１５分間脱気した。次いで、反応混合液を１００℃で１２時間加熱し、それを室温に冷却し、Ｈ２０に移した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２ｘ）、有機相を合わせて、洗浄し（Ｈ２０、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、３０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）でまず精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ヘキサン−酢酸エチル、１：１）で精製し、表題化合物（０.１２８ｇ、１７％）を橙色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H). LCMS: C15H18N2O2の分析計算値: 258; 測定値:259 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H). LCMS: C15H18N2O2の分析計算値: 258; 測定値:259 (M+H)+.
工程２；（Ｒ，Ｓ） ２−（キノリン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）酢酸：（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（キノリン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセテート（０.１２２ｇ、０.４７２ｍｍｏｌ）および６ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧中で除去し、表題化合物の二塩酸塩（０.１６９ｇ、＞１００％）を淡黄色の泡沫状物として得た。純粋でない物質を続く工程で精製せずに用いた。
LCMS: C13H14N2O2の分析計算値: 230; 測定値:231 (M+H)+.
LCMS: C13H14N2O2の分析計算値: 230; 測定値:231 (M+H)+.
Ｃａｐ−３８
工程１；（Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテートおよび（Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート：（ＲＳ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）酢酸（２．６０ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２０９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−フェニルエタノール（２．０９ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）を混合したＣＨ２Ｃｌ２溶液（４０ｍＬ）に、ＥＤＣＩ（３．２９ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を次いで減圧中で除去し、残渣を酢酸エチル−Ｈ２０で分液した。層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出し（２ｘ）、有機相を合わせて、洗浄し（Ｈ２０、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ／０〜５０％ジエチルエーテル−ヘキサン）で精製した。生じた純粋なジアステレオマー混合物を次いで逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、３０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ）で分離して、（Ｓ）−１−フェネチル（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート（０.５０１ｇ、１３％）を最初に得て、次いで（Ｓ）−１−フェネチル（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−アセテート（０.７２７ｇ、１８％）を得て、いずれもＴＦＡ塩としてだった。
(S,R)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.70 (m, 1H), 7.55-7.60 (ddd, J=9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C18H20FNO2の分析計算値: 301; 測定値:302 (M+H)+; (S,S)-異性体:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.63 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C18H20FNO2の分析計算値: 301; 測定値:302 (M+H)+.
(S,R)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.70 (m, 1H), 7.55-7.60 (ddd, J=9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C18H20FNO2の分析計算値: 301; 測定値:302 (M+H)+; (S,S)-異性体:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.63 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C18H20FNO2の分析計算値: 301; 測定値:302 (M+H)+.
工程２；（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）酢酸：（Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテートＴＦＡ塩（１.２５ｇ、３.０１ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０.１２５ｇ）を混合したエタノール溶液（３０ｍＬ）を、室温で気圧（Ｈ２バルーン）下、４時間水素化した。溶液を次いでＡｒでパージし、珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、減圧中で濃縮した。表題化合物を無色の固形物として得た（０.５０３ｇ、９８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H). LCMS: C10H12FNO2の分析計算値: 197; 測定値:198 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H). LCMS: C10H12FNO2の分析計算値: 197; 測定値:198 (M+H)+.
Ｓ−異性体を、（Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテートＴＦＡ塩から同様の手順で得ることができた。
Ｃａｐ−３９
（Ｒ）−（２−クロロフェニル）グリシン（０.３００ｇ、１.６２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３５％水溶液、０.８０ｍＬ、３.２３ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０.０５０ｇ）の混合物を室温で、気圧（Ｈ２バルーン）下、４時間水素化した。溶液を次いでＡｒでパージし、珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、減圧中で濃縮した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、３０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物である（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）酢酸をＴＦＡ塩として無色の油状物で得た（０.２９０ｇ、５５％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.65 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H). LCMS: C10H12ClNO2の分析計算値: 213; 測定値:214 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.65 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H). LCMS: C10H12ClNO2の分析計算値: 213; 測定値:214 (M+H)+.
Ｃａｐ−４０
（Ｒ）−（２−クロロフェニル）グリシン（１.００ｇ、５.３８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０.８６２ｇ、２１.６ｍｍｏｌ）のＨ２０氷冷溶液（５.５ｍＬ）に、クロロギ酸メチル（１.００ｍＬ、１３.５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでそれを濃ＨＣｌ添加により（２.５ｍＬ）酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２ｘ）、有機相を合わせて、洗浄し（Ｈ２０、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、表題化合物（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）酢酸を黄色がかった橙色の泡沫物として得た（１.３１ｇ、９６％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H). LCMS: C10H10ClNO4の分析計算値: 243; 測定値:244 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H). LCMS: C10H10ClNO4の分析計算値: 243; 測定値:244 (M+H)+.
Ｃａｐ−４１
２−（２−（クロロメチル）フェニル）酢酸（２.００ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）を懸濁したＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、モルホリン（１.８９ｇ、２１.７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合液を次いで酢酸エチルで希釈し、Ｈ２０で抽出した（２ｘ）。水相を凍結乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ／０〜１０％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物の２−（２−（モルホリノメチル）フェニル）酢酸を無色の固形物として得た（２.２２ｇ、８７％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.44 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (br s, 4H). LCMS: C13H17NO3の分析計算値: 235; 測定値:236 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.44 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (br s, 4H). LCMS: C13H17NO3の分析計算値: 235; 測定値:236 (M+H)+.
以下の実施例をＣａｐ−４１で記載した方法と同様にして製造した。
Ｃａｐ−４５ａ
ＨＭＤＳ（１.８５ｍＬ、８.７７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸 ｐ−トルエンスルホナート（２.８３ｇ、８.７７ｍｍｏｌ）を懸濁したＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。メチルイソシアネート（０.５ｇ、８.７７ｍｍｏｌ）を一度に加え、３０分間攪拌した。反応液をＨ２０（５ｍＬ）でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２０およびｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥した。（Ｒ）−２−（３−メチルウレイド）−２−フェニル酢酸（１.５ｇ；８２％）を白色の固形物として得て、それをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H). LCMS: C10H12N2O3 208.08 の分析計算値;測定値 209.121 (M+H)+；
ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ−１８ ３.０ｘ４６ｍｍ、２分かけて、０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、保持時間＝１.３８分、９０％均一性指標。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H). LCMS: C10H12N2O3 208.08 の分析計算値;測定値 209.121 (M+H)+；
ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ−１８ ３.０ｘ４６ｍｍ、２分かけて、０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、保持時間＝１.３８分、９０％均一性指標。
Ｃａｐ−４６
目的生成物をＣａｐ−４５ａで記載した方法に従って製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94-3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H). LCMS: C11H14N2O3 222.10 の分析計算値;測定値 223.15 (M+H)+.
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ３.０ｘ５０６ｍｍ、２分かけて、０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、保持時間＝０.８７分、９０％均一性指標。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94-3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H). LCMS: C11H14N2O3 222.10 の分析計算値;測定値 223.15 (M+H)+.
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ３.０ｘ５０６ｍｍ、２分かけて、０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、保持時間＝０.８７分、９０％均一性指標。
Ｃａｐ−４７
工程１；（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニルアセテート：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−２−フェニルアセテート（１.０ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１.７９ｍＬ、１０.２５ｍｍｏｌ）を攪拌したＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）に、ジメチルカルバモイルクロリド（０.３８ｍＬ、４.１８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。室温で３時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機層をＨ２０、１ＮのＨＣｌ水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニルアセテートを白色の固形物（０.８６ｇ；７５％）として得て、それをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24-7.41 (m, 5H). LCMS: C15H22N2O3 278.16 の分析計算値;測定値 279.23 (M+H)+；
ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ−１８ ４.６ｘ５０ｍｍ、４分かけて、０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、保持時間＝２.２６分、９７％均一性指標。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24-7.41 (m, 5H). LCMS: C15H22N2O3 278.16 の分析計算値;測定値 279.23 (M+H)+；
ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ−１８ ４.６ｘ５０ｍｍ、４分かけて、０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、保持時間＝２.２６分、９７％均一性指標。
工程２；（Ｒ）−２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニル酢酸：（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニルアセテート（０.８６ｇ、３.１０ｍｍｏｌ）を攪拌したＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５０ｍＬ）に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。次いで目的化合物を溶液から沈殿させ、併せてＥｔＯＡＣ：ヘキサン（５：２０）の混合物を得て、濾過し、減圧下で乾燥した。（Ｒ）−２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニル酢酸を白色の固形物（０.５９ｇ、８６％）として得て、さらに精製せずに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H). LCMS: C11H14N2O3の分析計算値: 222.24; 測定値:223.21 (M+H)+.
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ３.０ｘ５０ｍｍ、２分かけて、０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、保持時間＝０.７５分、９３％均一性指標。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H). LCMS: C11H14N2O3の分析計算値: 222.24; 測定値:223.21 (M+H)+.
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ３.０ｘ５０ｍｍ、２分かけて、０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、保持時間＝０.７５分、９３％均一性指標。
Ｃａｐ−４８
工程１；（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニルアセテート：（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸 塩酸塩（１.０ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１.０ｍＬ、６.１５ｍｍｏｌ）を攪拌したＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、シクロペンチルイソシアネート（０.４６ｍＬ、４.１０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。室温で３時間攪拌後、反応液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を酢酸エチルに移した。有機層をＨ２０および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニルアセテートを不透明な油状物（１.３２ｇ；１００％）として得て、さらに精製せずに用いた。
1H NMR (500 MHz, CD3Cl-D) δ ppm 1.50-1.57 (m, 2H) 1.58-1.66 (m, 2H) 1.87-1.97 (m, 2H) 3.89-3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H). LCMS: C18H26N2O3 318.19 の分析計算値;測定値 319.21 (M+H)+;
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ３.０ｘ５０ｍｍ、４分かけて、０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、保持時間＝２.８２分、９６％均一性指標。
1H NMR (500 MHz, CD3Cl-D) δ ppm 1.50-1.57 (m, 2H) 1.58-1.66 (m, 2H) 1.87-1.97 (m, 2H) 3.89-3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H). LCMS: C18H26N2O3 318.19 の分析計算値;測定値 319.21 (M+H)+;
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ３.０ｘ５０ｍｍ、４分かけて、０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、保持時間＝２.８２分、９６％均一性指標。
工程２；（Ｒ）−２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニル酢酸：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニルアセテート（１.３１ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）を攪拌したＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍＬ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ）およびトリエチルシラン（１.６４ｍＬ；１０.３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で６時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチル／ペンタンで再結晶し、（Ｒ）−２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニル酢酸を白色の固形物として得た（０.６９ｇ、６４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17-1.35 (m, 2H) 1.42-1.52 (m, 2H) 1.53-1.64 (m, 2H) 1.67-1.80 (m, 2H) 3.75-3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24-7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H). LCMS: C14H18N2O3の分析計算値: 262.31; 測定値:263.15 (M+H)+.
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ３.０ｘ５０ｍｍ、２分かけて、０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、保持時間＝１.２４分、１００％均一性指標。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17-1.35 (m, 2H) 1.42-1.52 (m, 2H) 1.53-1.64 (m, 2H) 1.67-1.80 (m, 2H) 3.75-3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24-7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H). LCMS: C14H18N2O3の分析計算値: 262.31; 測定値:263.15 (M+H)+.
ＨＰＬＣ ＸＴＥＲＲＡ Ｃ−１８ ３.０ｘ５０ｍｍ、２分かけて、０〜１００％Ｂ、１分保持、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.２％Ｈ３ＰＯ４、保持時間＝１.２４分、１００％均一性指標。
Ｃａｐ−４９
２−（ベンジルアミノ）酢酸（２.０ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）を攪拌したギ酸溶液（９１ｍＬ）に、ホルムアルデヒド（６.９４ｍＬ、９３.２ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、７０℃で、反応混合物を減圧下で２０ｍＬに濃縮して、白色の固形物が沈殿した。濾過して、母液を回収し、さらに減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ ３０Ｘ１００ｍｍ、２２０ｎｍで検出、流速３５ｍＬ／分、０〜３５％Ｂ、８分かけて；Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物の２−（ベンジル（メチル）−アミノ）酢酸をＴＦＡ塩で（７２３ｍｇ、３３％）、無色のワックスとして得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29-7.68 (m, 5H). LCMS: C10H13NO2の分析計算値: 179.09; 実測値: 180.20 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29-7.68 (m, 5H). LCMS: C10H13NO2の分析計算値: 179.09; 実測値: 180.20 (M+H)+.
Ｃａｐ−５０
３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸（０.５０ｇ、３.８１ｍｍｏｌ）を攪拌した水溶液（３０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（２.６３ｇ、１９.１ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（１.３２ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬｘ２）、水層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ ３０ｘ１００ｍｍ、２２０ｎｍで検出、流速４０ｍＬ／分、２０〜８０％Ｂ６分かけて；Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）で精製して、２−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸、ＴＦＡ塩（１２６ｍｇ、１９％）を無色のワックスとして得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33-2.48 (m, 1H) 2.54-2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29-7.65 (m, 5H). LCMS: C13H19NO2の分析計算値: 221.14; 実測値: 222.28 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33-2.48 (m, 1H) 2.54-2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29-7.65 (m, 5H). LCMS: C13H19NO2の分析計算値: 221.14; 実測値: 222.28 (M+H)+.
Ｃａｐ−５１
Ｎａ２ＣＯ３（１.８３ｇ、１７.２ｍｍｏｌ）をＬ−バリン（３.９ｇ、３３.２９ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ（１Ｍ／Ｈ２０中３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）溶液に加え、得られた溶液を氷水浴で冷却した。クロロギ酸メチル（２.８ｍＬ、３６.１ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して加え、冷却槽を除去し、反応混合物を周囲温度で３.２５時間攪拌した。反応混合液をエーテル（５０ｍＬ、３ｘ）で洗浄し、水相を氷水浴で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ値を１〜２とし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、３ｘ）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧中で蒸発させ、、Ｃａｐ−５１を白色の固形物（６ｇ）として得た。
主要な回転異性体の1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6, 1H), 3.84 (dd, J=8.4, 6.0, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H). HRMS:[M+H]+C7H14NO4の分析計算値:176.0923;測定値176.0922.
主要な回転異性体の1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6, 1H), 3.84 (dd, J=8.4, 6.0, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H). HRMS:[M+H]+C7H14NO4の分析計算値:176.0923;測定値176.0922.
Ｃａｐ−５２（Ｃａｐ−１２と同様）
Ｃａｐ−５２を、Ｃａｐ−５１の合成で記載した手順に従って、Ｌ−アラニンから合成した。測定のために、粗物質の一部を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２０／メタノール／ＴＦＡ）で精製して、Ｃａｐ−５２を無色の粘稠性の油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.49 (br s, 1H), 7.43 (d, J=7.3, 0.88H), 7.09 (app br s, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.49 (br s, 1H), 7.43 (d, J=7.3, 0.88H), 7.09 (app br s, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
Ｃａｐ５３〜６４を、Ｃａｐ−５１の合成で記載した手順に従って、適当な出発物質から製造したが、必要であれば適宜修飾を加えた。
Ｃａｐ−６５
クロロギ酸メチル（０.６５ｍＬ、８.３９ｍｍｏｌ）を、冷却し（氷水）た、Ｎａ２ＣＯ３（０.４４９ｇ、４.２３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１Ｍ／Ｈ２０中、８.２ｍＬ、８.２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（１.０４ｇ、７.８１ｍｍｏｌ）の混合物に、５分かけて滴下して加えた。反応混合液を４５分間攪拌し、次いで冷却槽を除去し、さらに３.７５時間攪拌した。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、水相を氷水浴で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ値を１−２とした。揮発物を減圧中で除去し、残渣を２：１混合物のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に移し、濾過し、濾液を除去し、Ｃａｐ−６５を白色の半粘稠性の泡沫物（１.２３６ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 6.94 (d, J = 8.5, 0.9 H), 6.53 (br s, 0.1H), 3.89 (d, J = 8.8, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 6.94 (d, J = 8.5, 0.9 H), 6.53 (br s, 0.1H), 3.89 (d, J = 8.8, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
Ｃａｐ−６６および−６７を、Ｃａｐ−６５の合成で記載された手順を用いて、市販品として入手可能な、適当な出発物質から製造した。
Ｃａｐ−６６
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.58 (br s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3, 0.13H), 6.81 (d, J = 8.8, 0.67H), 4.10-4.02 (m, 1.15H), 3.91 (dd, J = 9.1, 3.5, 0.85H), 3.56 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.2, 3H).
ＮＨの主要なシグナルのみ記録した。
ＮＨの主要なシグナルのみ記録した。
Ｃａｐ−６７
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.51 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4, 0.75H), 7.12 (br d, J = 0.4, 0.05H), 6.86 (br s, 0.08H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.3, 3H).
ＮＨの主要なシグナルのみ記録した。
ＮＨの主要なシグナルのみ記録した。
Ｃａｐ−６８
クロロギ酸メチル（０.３８ｍＬ、４.９ｍｍｏｌ）を、１ＮのＮａＯＨ（水）（９.０ｍＬ、９.０ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａＨＣＯ３（水）（９.０ｍＬ、９.０ｍｏｌ）、Ｌ−アスパラギン酸 β−ベンジルエステル（１.０ｇ、４.５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（９ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合液を周囲条件で３時間攪拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ、３ｘ）で洗浄した。水層を１２ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ〜１−２とし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、Ｃａｐ−６８を淡黄色の油状物として得た（１.３７ｇ；質量は理論上の収率を上回り、生成物をさらに精製せずに用いた）。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 12.88 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.13 (d, J = 12.8, 1H), 5.10 (d, J = 12.9, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 16.2, 5.5, 1H), 2.71 (dd, J =16.2, 8.3, 1H). LC (Cond. 2):保持時間=1.90分;LC/MS:[M+H]+ C13H16NO6の分析計算値: 282.10;測定値282.12.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 12.88 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.13 (d, J = 12.8, 1H), 5.10 (d, J = 12.9, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 16.2, 5.5, 1H), 2.71 (dd, J =16.2, 8.3, 1H). LC (Cond. 2):保持時間=1.90分;LC/MS:[M+H]+ C13H16NO6の分析計算値: 282.10;測定値282.12.
Ｃａｐ−６９ａおよび−６９ｂ
ＮａＣＮＢＨ３（２.４１６ｇ、３６.５ｍｍｏｌ）を、冷却した（〜１５℃）、アラニン（１.３３８ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）の水（１７ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に一気に加えた。数分後、アセトアルデヒド（４.０ｍＬ、７１.３ｍｍｏｌ）を４分かけて滴下して加え、冷却槽を除去し、反応混合物を周囲条件で６時間攪拌した。さらにアセトアルデヒド（４.０ｍＬ）を加え、反応液を２時間攪拌した。濃ＨＣｌを反応混合物にゆっくり加え、ｐＨを〜１.５とし、生じた混合物を１時間、４０℃で加熱した。ほとんどの揮発物を減圧中で除去し、残渣をＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８−１００イオン交換樹脂（カラムを水で洗浄し、化合物を希ＮＨ４ＯＨで溶離し、１８ｍＬのＮＨ４ＯＨおよび２８２ｍＬの水を混合して製造）で精製して、Ｃａｐ−６９（２.０ｇ）をオフホワイトの柔らかい吸湿性固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 3.44 (q, J = 7.1, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.1, 3H), 1.13 (t, J = 7.3, 6H).
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 3.44 (q, J = 7.1, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.1, 3H), 1.13 (t, J = 7.3, 6H).
Ｃａｐ−７０から−７４ｘを、Ｃａｐ−６９の合成で記載した手順に従って、適当な出発物質を用いて製造した。
Ｃａｐ−７５
Ｃａｐ−７５、工程ａ
ＮａＢＨ３ＣＮ（１.６ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）を、冷却した（氷／水浴）、Ｈ−Ｄ−Ｓｅｒ−ＯＢｚl ＨＣｌ（２.０ｇ、８.６ｍｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）／メタノール（１５ｍｌ）溶液に加えた。アセトアルデヒド（１.５ｍＬ、１２.５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加え、冷却槽を除去し、反応混合物を周囲条件で２時間攪拌した。反応液を注意深く１２ＮのＨＣｌでクエンチし、減圧中で濃縮した。残渣を水中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で精製して、（Ｒ）−ベンジル ２−（ジエチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノアートのＴＦＡ塩を無色の粘稠性油状物（１.９ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 9.73 (br s, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 5.32 (d, J = 12.2, 1H), 5.27 (d, J = 12.5, 1H), 4.54-4.32 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.43-3.21 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.2, 6H). LC/MS (Cond. 2):保持時間=1.38分;LC/MS: [M+H]+ C14H22NO3の分析計算値:252.16;測定値 252.19.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 9.73 (br s, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 5.32 (d, J = 12.2, 1H), 5.27 (d, J = 12.5, 1H), 4.54-4.32 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.43-3.21 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.2, 6H). LC/MS (Cond. 2):保持時間=1.38分;LC/MS: [M+H]+ C14H22NO3の分析計算値:252.16;測定値 252.19.
Ｃａｐ−７５
ＮａＨ（０.０７２７ｇ、１.８２ｍｍｏｌ、６０％）を、冷却した（氷水）、上記で製造したＴＦＡ塩としての（Ｒ）−ベンジル２−（ジエチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート（０.３０１９ｇ、０.８２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３.０ｍＬ）溶液に加え、混合物を１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（５６μL、０.９０ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌し、その間、浴を周囲条件にして解凍した。反応液を水でクエンチし、ＭｅＯＨプレコンディション（pre−conditioned）ＭＣＸ（６ｇ）カートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、続いて化合物を２ＮのＮＨ３／メタノールで溶離した。揮発物を減圧中で除去して、Ｃａｐ−７５を［（Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸が混入］黄色の半固形物として得た（１００ｍｇ）。生成物をさらに精製せずにそのまま用いた。
ＮａＨ（０.０７２７ｇ、１.８２ｍｍｏｌ、６０％）を、冷却した（氷水）、上記で製造したＴＦＡ塩としての（Ｒ）−ベンジル２−（ジエチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート（０.３０１９ｇ、０.８２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３.０ｍＬ）溶液に加え、混合物を１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（５６μL、０.９０ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌し、その間、浴を周囲条件にして解凍した。反応液を水でクエンチし、ＭｅＯＨプレコンディション（pre−conditioned）ＭＣＸ（６ｇ）カートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、続いて化合物を２ＮのＮＨ３／メタノールで溶離した。揮発物を減圧中で除去して、Ｃａｐ−７５を［（Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸が混入］黄色の半固形物として得た（１００ｍｇ）。生成物をさらに精製せずにそのまま用いた。
Ｃａｐ−７６
ＮａＣＮＢＨ３（１.６０ｇ、２４.２ｍｍｏｌ）を、冷却した（〜１５℃）、（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（２.１７ｇ、９.９４ｍｍｏｌ）の水／ＭｅＯＨ（各々、１２ｍＬ）溶液に塊で加えた。数分後、アセトアルデヒド（２.７ｍＬ、４８.１ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下して加え、冷却槽を除去し、反応混合物を周囲条件で３.５時間攪拌した。さらにアセトアルデヒド（２.７ｍＬ、４８.１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０.５時間攪拌した。ほとんどのＭｅＯＨ構成物を減圧中で除去し、残った混合物を濃ＨＣｌで処理し、ｐＨを〜１.０として、次いで２時間４０℃で加熱した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）で処理し、周囲条件で７.５時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８−１００イオン交換樹脂（カラムを水で洗浄し、化合物を希ＮＨ４ＯＨで溶離し、１８ｍＬのＮＨ４ＯＨおよび２８２ｍＬの水から製造）で精製して、中間体である（Ｓ）−２−アミノ−４−（ジエチルアミノ）ブタン酸をオフホワイトの固形物として得た（１.７３ｇ）。
クロロギ酸メチル（０.３６ｍＬ、４.６５ｍｍｏｌ）を１１分かけて、冷却し（氷水）た、Ｎａ２ＣＯ３（０.２４３ｇ、２.２９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１Ｍ／Ｈ２０中で４.６ｍＬ、４.６ｍｍｏｌ）および上記生成物（８０２.４ｍｇ）の混合物に滴下して加えた。反応混合液を５５分間攪拌し、次いで冷却槽を除去し、さらに５.２５時間攪拌した。反応混合液を等量の水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（３０ｍＬ、２ｘ）、水相を氷水浴で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ値を２とした。揮発物を次いで減圧中で除去し、粗物質をＭＣＸ樹脂（６.０ｇ；カラムを水で洗浄し、サンプルを２.０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離）で遊離塩基化し、不純なＣａｐ−７６をオフホワイトの固形物（７０４ｍｇ）として得た。
1H NMR (MeOH-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz): δ 3.99 (dd, J = 7.5, 4.7, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3, 6H). LC/MS: [M+H]+ C10H21N2O4の分析計算値:233.15;測定値 233.24.
1H NMR (MeOH-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz): δ 3.99 (dd, J = 7.5, 4.7, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3, 6H). LC/MS: [M+H]+ C10H21N2O4の分析計算値:233.15;測定値 233.24.
Ｃａｐ−７７ａおよび−７７ｂ
Ｃａｐ−７７の合成をＣａｐ−７で記載した手順に従って行ったが、ＳＮ２置換工程には７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンを用い、中間体ベンジル ２−（７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）−２−フェニルアセテートのエナンチオマー分離には以下の条件を用いた。中間体（３０３.７ｍｇ）をエタノール中に溶解し、得られた溶液をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ−Ｈ カラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）に注入し、９０％ＣＯ２−１０％ＥｔＯＨ、７０ｍＬ／分、温度３５℃で溶離して、１２４.５ｍｇのエナンチオマー−１および１３３.８ｍｇのエナンチオマー−２を得た。これらのベンジルエステルを、Ｃａｐ−７の製造に従って水素分解し、Ｃａｐ−７７を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.55 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.54 (app br s, 2H), 2.08-1.88 (m, 4 H), 1.57-1.46 (m, 4H). LC (Cond. 1):保持時間=0.67分;LC/MS: [M+H]+ C14H18NO2の分析計算値:232.13;測定値 232.18. HRMS:[M+H]+ C14H18NO2の分析計算値:232.1338;測定値232.1340.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.55 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.54 (app br s, 2H), 2.08-1.88 (m, 4 H), 1.57-1.46 (m, 4H). LC (Cond. 1):保持時間=0.67分;LC/MS: [M+H]+ C14H18NO2の分析計算値:232.13;測定値 232.18. HRMS:[M+H]+ C14H18NO2の分析計算値:232.1338;測定値232.1340.
Ｃａｐ−７８
ＮａＣＮＢＨ３（０.５８２８ｇ、９.２７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２−フェニル酢酸のＨＣｌ塩（Ｃａｐ−３の合成の中間体；０.９９２３ｍｇ、４.６０ｍｍｏｌ）および（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１.６４０ｇ、９.４０ｍｍｏｌ）を混合したＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に加え、半不均一な混合物を油浴（５０℃）で２０時間加熱した。さらなる（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１５０ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（５２ｍｇ、０.８２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３.５時間加熱した。それを次いで周囲温度に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨを２として、混合物を濾過し、濾液を除去した。生じた粗物質をｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中に移し、加熱して溶解させ、溶解していないものを濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。生じた粗物質の約１／３を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２０／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）で精製して、Ｃａｐ−７８のＴＦＡ塩を無色の粘稠性油状物（３５３ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz; D2O変換後): δ 7.56-7.49 (m, 5H), 5.35 (S, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (app br s, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.3, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.83-0.44 (m, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=0.64分;LC/MS: [M+H]+ C13H18NO2の分析計算値:220.13;測定値 220.21. HRMS:[M+H]+ C13H18NO2の分析計算値:220.1338;測定値220.1343.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz; D2O変換後): δ 7.56-7.49 (m, 5H), 5.35 (S, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (app br s, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.3, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.83-0.44 (m, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=0.64分;LC/MS: [M+H]+ C13H18NO2の分析計算値:220.13;測定値 220.21. HRMS:[M+H]+ C13H18NO2の分析計算値:220.1338;測定値220.1343.
Ｃａｐ−７９
オゾンを、冷却した（−７８℃）、Ｃａｐ−５５（３６９ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）溶液に約５０分間バブルして、反応混合物を青色にした。Ｍｅ２Ｓ（ピペットで１０滴）を加え、反応混合物を３５分間攪拌した。−７８℃浴を−１０℃浴に置き換えて、さらに３０分攪拌し、次いで揮発物を減圧中で除去し、無色の粘稠性油状物を得た。
ＮａＢＨ３ＣＮ（１４９ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ）を、上記の粗物質およびモルホリン（５００μＬ、５.７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５.０ｍＬ）溶液に加え、混合物を周囲条件で４時間攪拌した。それを氷水温度に冷却し、濃ＨＣｌで処理してそのｐＨを〜２.０とし、次いで２.５時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をＭＣＸ樹脂（ＭｅＯＨ洗浄；２.０ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶離）および逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２０／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）の組み合わせで精製して、Ｃａｐ−７９を、未知量のモルホリンを含んで得た。
モルホリン混入物を消費するために、上記の物質をＣＨ２Ｃｌ２（１.５ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０.２７ｍＬ、１.９４ｍｍｏｌ）続いて無水酢酸（０.１０ｍＬ、１.０６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲条件で１８時間攪拌した。ＴＨＦ（１.０ｍＬ）およびＨ２０（０.５ｍＬ）を加え、１.５時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、生じた残渣をＭＣＸ樹脂（ＭｅＯＨ洗浄；２.０ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶離）に通し、不純なＣａｐ−７９を褐色の粘稠性油状物として得て、それを次の工程でそのまま精製せずに用いた。
Ｃａｐ−８０ａおよび−８０ｂ
ＳＯＣｌ２（６.６０ｍＬ、９０.５ｍｍｏｌ）を１５分かけて、冷却した（氷水）、（Ｓ）−３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン酸（１０.０４ｇ、４４.９８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）の混合物に滴下して加え、冷却槽を除去し、反応混合物を周囲条件で２９時間攪拌した。ほとんどの揮発物を減圧中で除去し、残渣を注意深くＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で分液処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（１５０ｍＬ、２ｘ）、有機相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、（Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル ２−アミノコハク酸エステルを無色の油状物（９.７０６ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (app t, J = 6.6, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 15.9, 6.3, 1H), 2.58 (dd, J = 15.9, 6.8, 1H), 1.96 (s, 2H). LC (Cond. 1):保持時間=0.90分;LC/MS: [M+H]+ C12H16NO4の分析計算値:238.11;測定値 238.22.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (app t, J = 6.6, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 15.9, 6.3, 1H), 2.58 (dd, J = 15.9, 6.8, 1H), 1.96 (s, 2H). LC (Cond. 1):保持時間=0.90分;LC/MS: [M+H]+ C12H16NO4の分析計算値:238.11;測定値 238.22.
Ｐｂ（ＮＯ３）２（６.０６ｇ、１８.３ｍｍｏｌ）を１分かけて、（Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル ２−アミノコハク酸エステル（４.５０ｇ、１９.０ｍｍｏｌ）、９−ブロモ−９−フェニル−９Ｈ−フルオレン（６.４４ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３.０ｍＬ、２１.５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に加え、不均一な混合物を周囲条件で４８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＭｇＳＯ４で処理し、再び濾過し、最後の濾液を濃縮した。生じた粗物質をＢｉｏｔａｇｅ（３５０ｇシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２溶離）で精製して、（Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル ２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）コハク酸エステルを非常に粘稠な無色の油状物（７.９３ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.82 (m, 2H), 7.39-7.13 (m, 16H), 4.71 (d, J = 12.4, 1H), 4.51 (d, J = 12.6, 1H), 3.78 (d, J = 9.1, NH), 3.50 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H, 溶媒と部分的にオーバーラップ). LC (Cond. 1):保持時間=2.16分;LC/MS: [M+H]+ C31H28NO4の分析計算値:478.20;測定値 478.19.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.82 (m, 2H), 7.39-7.13 (m, 16H), 4.71 (d, J = 12.4, 1H), 4.51 (d, J = 12.6, 1H), 3.78 (d, J = 9.1, NH), 3.50 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H, 溶媒と部分的にオーバーラップ). LC (Cond. 1):保持時間=2.16分;LC/MS: [M+H]+ C31H28NO4の分析計算値:478.20;測定値 478.19.
ＬｉＨＭＤＳ（１.０Ｍ／ＴＨＦ溶液中９.２ｍＬ、９.２ｍｍｏｌ）を１０分かけて、冷却した（−７８℃）、（Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）コハク酸エステル（３.９０７ｇ、８.１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に滴下して加え、〜１時間攪拌した。ＭｅＩ（０.５７ｍＬ、９.２ｍｍｏｌ）を８分かけて、混合物に滴下して加え、１６.５時間攪拌し、その間、冷却槽を室温で解凍した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ほとんどの有機物を減圧中で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で分液処理した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅ（３５０ｇシリカゲル；２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１−ベンジル４−メチル ３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）コハク酸エステルの２Ｓ／３Ｓおよび２Ｓ／３Ｒジアステレオマー混合物（３．６５ｇ）を〜１．０：０．６５の割合（１Ｈ ＮＭＲ）で得た。主要な異性体の立体化学をこの段階では測定せず、混合物を分離せずに次の工程で用いた。
部分的な1H NMRデータ (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 主要なジアステレオマー, δ 4.39 (d, J = 12.3, 1H of CH2), 3.33 (s, 3H, H20 シグナルとオーバーラップ), 3.50 (d, J = 10.9, NH), 1.13 (d, J = 7.1, 3H); 副生成物のジアステレオマー, δ 4.27 (d, J =12.3, 1H of CH2), 3.76 (d, J = 10.9, NH), 3.64 (s, 3H), 0.77 (d, J = 7.0, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=2.19分;LC/MS: [M+H]+ C32H30NO4の分析計算値:492.22;測定値 492.15.
部分的な1H NMRデータ (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 主要なジアステレオマー, δ 4.39 (d, J = 12.3, 1H of CH2), 3.33 (s, 3H, H20 シグナルとオーバーラップ), 3.50 (d, J = 10.9, NH), 1.13 (d, J = 7.1, 3H); 副生成物のジアステレオマー, δ 4.27 (d, J =12.3, 1H of CH2), 3.76 (d, J = 10.9, NH), 3.64 (s, 3H), 0.77 (d, J = 7.0, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=2.19分;LC/MS: [M+H]+ C32H30NO4の分析計算値:492.22;測定値 492.15.
水素化ジイソブチルアルミニウム（２０.５７ｍＬを１.０Ｍのヘキサン溶液中、２０.５７ｍｍｏｌ）を１０分かけて、冷却した（−７８℃）、上記で製造した（２Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル ３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）コハク酸エステル（３.３７ｇ、６.８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２０ｍＬ）に滴下して加え、−７８℃で２０時間攪拌した。反応混合液を冷却槽から除去し、急速に〜１ＭのＨ３ＰＯ４／Ｈ２０（２５０ｍＬ）に攪拌しながら移し、混合物をエーテルで抽出した（１００ｍＬ、２ｘ）。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。粗物質のシリカゲルメッシュを作り、クロマトグラフィー［２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；グラビティ（Gravity）溶離］で精製して、１.１ｇの（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアート（ベンジルアルコール混入）を無色の粘稠性油状物として得て、また（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアートを（２Ｓ，３Ｒ）立体異性体不純物として含んだ。後者のサンプルを同一のカラムクロマトグラフィーで再度精製し、７５０ｍｇの精製物質を白色の泡沫状物として得た。なお、上記の条件下では、（２Ｓ，３Ｓ）異性体は、（２Ｓ，３Ｒ）異性体の前に溶離した。
(2S, 3S) 異性体:1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (m, 2H), 7.39-7.08 (m, 16H), 4.67 (d, J = 12.3, 1H), 4.43 (d, J = 12.4, 1H), 4.21 (app t, J = 5.2, OH), 3.22 (d, J = 10.1, NH), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), ~2.5 (m, 1H, 溶媒シグナルとオーバーラップ), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=2.00分;LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3の分析計算値:464.45;測定値 464.22.
(2S, 3R) 異性体:1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (d, J = 7.5, 2H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.63 (d, J= 12.1, 1H), 4.50 (app t, J = 4.9, 1H), 4.32 (d, J = 12.1, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 9.0, 8.3, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.57 (d, J = 6.8, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=1.92分;LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3の分析計算値:464.45;測定値 464.52.
(2S, 3S) 異性体:1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (m, 2H), 7.39-7.08 (m, 16H), 4.67 (d, J = 12.3, 1H), 4.43 (d, J = 12.4, 1H), 4.21 (app t, J = 5.2, OH), 3.22 (d, J = 10.1, NH), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), ~2.5 (m, 1H, 溶媒シグナルとオーバーラップ), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=2.00分;LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3の分析計算値:464.45;測定値 464.22.
(2S, 3R) 異性体:1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (d, J = 7.5, 2H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.63 (d, J= 12.1, 1H), 4.50 (app t, J = 4.9, 1H), 4.32 (d, J = 12.1, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 9.0, 8.3, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.57 (d, J = 6.8, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=1.92分;LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3の分析計算値:464.45;測定値 464.52.
ＤＩＢＡＬ−還元生成物の相対的な立体化学的な決定は、各異性体から製造したラクトン誘導体で、ＮＯＥ研究に基づいて、以下のプロトコールを用いて行った。ＬｉＨＭＤＳ（１.０Ｍ／ＴＨＦ中の５０μＬ、０.０５ｍｍｏｌ）を、冷却した（氷水）、（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアート（６２.７ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２.０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を同じくらいの温度で〜２時間攪拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）で分液処理した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅ（４０ｇシリカゲル；１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを無色の膜状固形物として得た（２８.１ｍｇ）。（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−３−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンと同様にして、（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアートも得た。
（３Ｓ，４Ｓ）−ラクトン異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.83 (d, J = 7.5, 2H), 7.46-7.17 (m, 11H), 4.14 (app t, J = 8.3, 1H), 3.60 (d, J = 5.8, NH), 3.45 (app t, J = 9.2, 1H), ~2.47 (m, 1H, 溶媒シグナルと部分的にオーバーラップ), 2.16 (m, 1H), 0.27 (d, J = 6.6, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=1.98分;LC/MS:[M+Na]+ C24H21NNaO2の分析計算値: 378.15;測定値378.42.
（３Ｓ，４Ｒ）−ラクトン異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.89 (d, J = 7.6, 1H), 7.85 (d, J = 7.3, 1H), 7.46-7.20 (m, 11H), 3.95 (dd, J = 9.1, 4.8, 1H), 3.76 (d, J = 8.8, 1H), 2.96 (d, J = 3.0, NH), 2.92 (dd, J = 6.8, 3, NCH), 1.55 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=2.03分;LC/MS:[M+Na]+ C24H21NNaO2の分析計算値: 378.15;測定値378.49.
（３Ｓ，４Ｓ）−ラクトン異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.83 (d, J = 7.5, 2H), 7.46-7.17 (m, 11H), 4.14 (app t, J = 8.3, 1H), 3.60 (d, J = 5.8, NH), 3.45 (app t, J = 9.2, 1H), ~2.47 (m, 1H, 溶媒シグナルと部分的にオーバーラップ), 2.16 (m, 1H), 0.27 (d, J = 6.6, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=1.98分;LC/MS:[M+Na]+ C24H21NNaO2の分析計算値: 378.15;測定値378.42.
（３Ｓ，４Ｒ）−ラクトン異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.89 (d, J = 7.6, 1H), 7.85 (d, J = 7.3, 1H), 7.46-7.20 (m, 11H), 3.95 (dd, J = 9.1, 4.8, 1H), 3.76 (d, J = 8.8, 1H), 2.96 (d, J = 3.0, NH), 2.92 (dd, J = 6.8, 3, NCH), 1.55 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=2.03分;LC/MS:[M+Na]+ C24H21NNaO2の分析計算値: 378.15;測定値378.49.
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（４８ｍｇ、０.３１２ｍｍｏｌ）続いてイミダゾール（２８.８ｍｇ、０.４２３ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアート（１１９.５ｍｇ、０.２５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ｍｌ）に加え、混合物を周囲条件で１４.２５時間攪拌した。反応混合液を次いでＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。生じた粗物質をＢｉｏｔａｇｅ（４０ｇシリカゲル；５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアート（主にＴＢＤＭＳ不純物が混入）を無色の粘稠性の油状物として得た（１２４.４ｍｇ）。（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアートと同様にして、（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアートを得た。
（２Ｓ，３Ｓ）−シリルエーテル異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 4.1, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H), 7.38-7.07 (m, 16 H), 4.70 (d, J = 12.4, 1H), 4.42 (d, J = 12.3, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 10.1, 5.5, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8, 3H), 0.70 (s, 9H), -0.13 (s, 3H), -0.16 (s, 3H). LC (Cond. 1, ランタイムを４分に延ばした）:保持時間=3.26分;LC/MS: [M+H]+ C37H44NO3Siの分析計算値:578.31;測定値 578.40.
（２Ｓ，３Ｒ）−シリルエーテル異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 3.0, 1H), 7.80 (d, J = 3.1, 1H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.66 (d, J = 12.4, 1H), 4.39 (d, J = 12.4, 1H), 3.61 (dd, J = 9.9, 5.6, 1H), 3.45 (d, J = 9.5, 1H), 3.41 (dd, J = 10, 6.2, 1H), 2.55 (dd, J = 9.5, 7.3, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.61 (d, J = 7.1, 3H), -0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).
（２Ｓ，３Ｓ）−シリルエーテル異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 4.1, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H), 7.38-7.07 (m, 16 H), 4.70 (d, J = 12.4, 1H), 4.42 (d, J = 12.3, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 10.1, 5.5, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8, 3H), 0.70 (s, 9H), -0.13 (s, 3H), -0.16 (s, 3H). LC (Cond. 1, ランタイムを４分に延ばした）:保持時間=3.26分;LC/MS: [M+H]+ C37H44NO3Siの分析計算値:578.31;測定値 578.40.
（２Ｓ，３Ｒ）−シリルエーテル異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 3.0, 1H), 7.80 (d, J = 3.1, 1H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.66 (d, J = 12.4, 1H), 4.39 (d, J = 12.4, 1H), 3.61 (dd, J = 9.9, 5.6, 1H), 3.45 (d, J = 9.5, 1H), 3.41 (dd, J = 10, 6.2, 1H), 2.55 (dd, J = 9.5, 7.3, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.61 (d, J = 7.1, 3H), -0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).
（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアート（８３６ｍｇ、１.４４７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２１３ｍｇ）を混合したＥｔＯＡｃ溶液（１６ｍＬ）に水素バルーンをさらし、混合物を室温で〜２１時間攪拌し、必要であればバルーンにＨ２を再充填した。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、珪藻土のパッド［セライト−５４５（登録商標）］で濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１混合物、２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、濃縮し、シリカゲルメッシュを得られた粗物質から作り、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２０の８：２：１混合物）で精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸を白色のふわふわした固形物（３２５ｍｇ）として得た。（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸と同様にして、（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノアートを得た。
（２Ｓ，３Ｓ）−アミノ酸異性体：1H NMR (メタノール-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76 (dd, J = 10.5, 5.2, 1H), 3.73 (d, J = 3.0, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 7.0, 1H), 2.37 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). LC/MS: [M+H]+ C11H26NO3Siの分析計算値:248.17;測定値 248.44.
（２Ｓ，３Ｒ）−アミノ酸異性体:1H NMR (メタノール-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 4.1, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.3, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). [M+H]+ C11H26NO3Siの分析計算値: 248.17;測定値248.44.
（２Ｓ，３Ｓ）−アミノ酸異性体：1H NMR (メタノール-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76 (dd, J = 10.5, 5.2, 1H), 3.73 (d, J = 3.0, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 7.0, 1H), 2.37 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). LC/MS: [M+H]+ C11H26NO3Siの分析計算値:248.17;測定値 248.44.
（２Ｓ，３Ｒ）−アミノ酸異性体:1H NMR (メタノール-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 4.1, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.3, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). [M+H]+ C11H26NO3Siの分析計算値: 248.17;測定値248.44.
水（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（０.１８ｍＬの１.０Ｍ／Ｈ２０溶液中、０.１８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸（４１.９ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１.９ｍｇ、０.１１２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、約１分間、超音波処理して、反応物を溶解させた。次いで混合物を氷水浴で冷却し、クロロギ酸メチル（０.０２ｍＬ、０.２５９ｍｍｏｌ）を３０秒間加え、勢いよく、同じくらいの温度で４０分間攪拌し、次いで周囲温度で２.７時間攪拌した。反応混合液を水（５ｍＬ）で希釈し、氷水浴で冷却し、１.０ＮのＨＣｌ水溶液（〜０.２３ｍＬ）で滴下処理した。混合物をさらに水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍＬ、２ｘ）。有機相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、Ｃａｐ−８０ａをオフホワイトの固形物として得た。（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸を同様にして、Ｃａｐ−８０ｂを得た。
Ｃａｐ−８０ａ：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 12.57 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3, 0.3H), 7.19 (d, J = 8.8, 0.7H), 4.44 (dd, J = 8.1, 4.6, 0.3H), 4.23 (dd, J = 8.7, 4.4, 0.7H), 3.56/3.53 (2つ一重項, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), ~0.84 (d, 0.9H, ｔ−Ｂｕとオーバーラップ), 0.79 (d, J = 7, 2.1H), 0.02/0.01/0.00 (3つのオーバーラップ一重項, 6H). LC/MS:[M+Na]+ C13H27NNaO5Siの分析計算値: 328.16;測定値328.46.
Ｃａｐ−８０ｂ：1H NMR (CDCl3, δ = 7.24 ppm, 400 MHz), 6.00 (br d, J = 6.8, 1H), 4.36 (dd, J = 7.1, 3.1, 1H), 3.87 (dd, J = 10.5, 3.0, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 10.6, 4.8, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, J = 7.1, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LC/MS:[M+Na]+ C13H27NNaO5Siの分析計算値: 328.16;測定値328.53.
粗生成物をさらに精製せずに用いた。
Ｃａｐ−８０ａ：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 12.57 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3, 0.3H), 7.19 (d, J = 8.8, 0.7H), 4.44 (dd, J = 8.1, 4.6, 0.3H), 4.23 (dd, J = 8.7, 4.4, 0.7H), 3.56/3.53 (2つ一重項, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), ~0.84 (d, 0.9H, ｔ−Ｂｕとオーバーラップ), 0.79 (d, J = 7, 2.1H), 0.02/0.01/0.00 (3つのオーバーラップ一重項, 6H). LC/MS:[M+Na]+ C13H27NNaO5Siの分析計算値: 328.16;測定値328.46.
Ｃａｐ−８０ｂ：1H NMR (CDCl3, δ = 7.24 ppm, 400 MHz), 6.00 (br d, J = 6.8, 1H), 4.36 (dd, J = 7.1, 3.1, 1H), 3.87 (dd, J = 10.5, 3.0, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 10.6, 4.8, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, J = 7.1, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LC/MS:[M+Na]+ C13H27NNaO5Siの分析計算値: 328.16;測定値328.53.
粗生成物をさらに精製せずに用いた。
Ｃａｐ−８１
Falb et al. Synthetic Communications 1993, 23, 2839で記載されたプロトコール
に従って製造した。
に従って製造した。
Ｃａｐ−８２〜Ｃａｐ−８５
Ｃａｐ−８２〜Ｃａｐ−８５を、Ｃａｐ−５１またはＣａｐ−１３で記載した手順に従って、適当な出発物質から合成した。サンプルは、それらのエナンチオマー（すなわち、各々、Ｃａｐ−４、Ｃａｐ−１３、Ｃａｐ−５１およびＣａｐ−５２）と類似のスペクトル特性を示した。
Ｃａｐ−８２〜Ｃａｐ−８５を、Ｃａｐ−５１またはＣａｐ−１３で記載した手順に従って、適当な出発物質から合成した。サンプルは、それらのエナンチオマー（すなわち、各々、Ｃａｐ−４、Ｃａｐ−１３、Ｃａｐ−５１およびＣａｐ−５２）と類似のスペクトル特性を示した。
Ｃａｐ−８６
Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニン（３.０ｇ、２２.５５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０.９０２ｇ、２２.５５ｍｍｏｌ）を混合したＨ２０溶液（１５ｍＬ）に、ＣｌＣＯ２Ｍｅ（１.７４ｍＬ、２２.５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を１２時間攪拌し、１ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ １とした。水相をＥｔＯＡｃ（２x２５０ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、減圧中で濃縮して、無色の油状物として得た（４.１８ｇ、９７％）。それは、続く工程で用いるのに十分に純粋だった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.7 Hz, 3H). LCMS:C7H13NO5の分析計算値: 191; 測定値:190 (M-H)-.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.7 Hz, 3H). LCMS:C7H13NO5の分析計算値: 191; 測定値:190 (M-H)-.
Ｃａｐ−８７
Ｌ−ホモセリン（２.０ｇ、９.７９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２.０８ｇ、１９.５９ｍｍｏｌ）を混合したＨ２０溶液（１５ｍＬ）に、ＣｌＣＯ２Ｍｅ（０.７６ｍＬ、９.７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を４８時間攪拌し、１ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ １とした。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、減圧中で濃縮し、無色の固形物（０.７１９ｇ、２８％）を得た。それは、続く工程で用いるのに十分に純粋だった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43-3.49 (m, 2H), 2.08 - 2.14 (m, 1H), 1.82 - 1.89 (m, 1H). LCMS:C7H13NO5の分析計算値: 191; 測定値:192 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43-3.49 (m, 2H), 2.08 - 2.14 (m, 1H), 1.82 - 1.89 (m, 1H). LCMS:C7H13NO5の分析計算値: 191; 測定値:192 (M+H)+.
Ｃａｐ−８８
Ｌ−バリン（１.０ｇ、８.５４ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（１.８ｍＬ、１８.７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２.４５ｇ、１７.７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１６９ｍｇ、０.８８７ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）を１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、Ｈ２０（約１５０ｍＬ）に移し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で洗浄した。有機層を少量のＨ２０で抽出し、水相を併せて、６ＮのＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化した。体積を約３分の１に減少させ、２０ｇの陽イオン交換樹脂（Ｓｔｒａｔａ）を加えた。スラリーを２０分間静置し、陽イオン交換樹脂（Ｓｔｒａｔａ）（約２５ｇ）のパッドに充填した。パッドをＨ２０（２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、次いでＮＨ３（３ＭのＭｅＯＨ溶液、２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。適当なフラクションを減圧中で濃縮し、残渣（約１.１ｇ）をＨ２０中に溶解し、凍らせ、凍結乾燥した。表題化合物を泡沫物として得た（１.０２ｇ、６２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, br, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.01 (s, br, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, br, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.04 - 2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: C10H14N2O2の分析計算値: 194; 測定値:195 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, br, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.01 (s, br, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, br, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.04 - 2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: C10H14N2O2の分析計算値: 194; 測定値:195 (M+H)+.
Ｃａｐ−８９
Ｌ−バリン（１.０ｇ、８.５４ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（４.０３ｇ、１７.０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２.４０ｇ、１７.４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７９ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）を１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、Ｈ２０（約１５０ｍＬ）に移し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で洗浄した。有機層を少量のＨ２０で抽出し、水相を合わせて、６ＮのＨＣｌで酸性化して約ｐＨ２とした。体積を約３分の１に減少させ、２０ｇの陽イオン交換樹脂（Ｓｔｒａｔａ）を加えた。スラリーを２０分間静置し、陽イオン交換樹脂（Ｓｔｒａｔａ）（約２５ｇ）のパッドに充填した。パッドをＨ２０（２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、次いでＮＨ３（３ＭのＭｅＯＨ溶液、２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。適当なフラクションを減圧中で濃縮し、残渣（約１.１ｇ）をＨ２０中に溶解し、凍らせ、凍結乾燥した。表題化合物を泡沫物として得た（１.０２ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）は、混合物がバリンを含んでいることを示し、純度は測定できなかった。物質を次の反応で用いた。
LCMS: C9H13N3O2の分析計算値: 195; 測定値:196 (M+H)+.
LCMS: C9H13N3O2の分析計算値: 195; 測定値:196 (M+H)+.
Ｃａｐ−９０
Ｃａｐ−９０を、Ｃａｐ−１の製造で記載した方法に従って製造した。粗製物質を続く工程でそのまま用いた。
LCMS: C11H15NO2の分析計算値: 193; 測定値:192 (M-H)-.
LCMS: C11H15NO2の分析計算値: 193; 測定値:192 (M-H)-.
以下のｃａｐを、特に断りがない限り、ｃａｐ５１の製造で用いた方法に従って製造した。
Ｃａｐ−１１７〜Ｃａｐ−１２３
Ｃａｐ−１１７〜Ｃａｐ−１２３のの製造に関して、Ｂｏｃアミノ酸を商業的供給源から得て、２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液で処理して脱保護した。ＬＣＭＳに基づいて反応が完了したら、Ｃａｐ−５１で記載した手順に従って、溶媒を減圧中で除去し、対応するアミノ酸のＴＦＡ塩をクロロギ酸メチルでカルバモイル化した。
Ｃａｐ−１１７〜Ｃａｐ−１２３のの製造に関して、Ｂｏｃアミノ酸を商業的供給源から得て、２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液で処理して脱保護した。ＬＣＭＳに基づいて反応が完了したら、Ｃａｐ−５１で記載した手順に従って、溶媒を減圧中で除去し、対応するアミノ酸のＴＦＡ塩をクロロギ酸メチルでカルバモイル化した。
Ｃａｐ−１２４
Ｃａｐ−５１の手順に従って、Ｌ−スレオニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩酸塩をカルバモイル化した。粗製の反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ〜１とし、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、減圧中で濃縮し、無色の油状物を得て、それを静置させて凝固した。水層を減圧中で濃縮し、生じた混合物、生成物および無機塩をＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１：１：０.１）でトリチュレートし、次いで有機相を減圧中で濃縮し、無色の油状物を得て、ＬＣＭＳはそれが目的生成物であることを示した。両方の収穫物を合わせて、０.５２ｇの固形物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.60 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS: C5H7NO4の分析計算値: 145; 測定値:146 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.60 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS: C5H7NO4の分析計算値: 145; 測定値:146 (M+H)+.
Ｃａｐ−１２５
Ｐｄ（ＯＨ）２、（２０％、１００ｍｇ）、水性ホルムアルデヒド（３７重量％、４ｍｌ）、酢酸、（０.５ｍＬ）を懸濁したメタノール溶液（１５ｍＬ）に、（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１ｇ、４.４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を水素で数回パージし、水素バルーン下、室温で終夜攪拌した。反応混合液を珪藻土のパッド［セライト（登録商標）］を通して濾過し、揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質をそのまま次の工程で用いた。LC/MS:C11H22N2O4の分析計算値: 246; 測定値:247 (M+H)+.
Ｃａｐ−１２６
この手順は、Ｃａｐ−５１を製造するのに用いた方法を修飾している。０℃で、３−メチル−Ｌ−ヒスチジン（０.８０ｇ、４.７０ｍｍｏｌ）を懸濁した、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２０（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（０.８８ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＣｌＣＯ２Ｍｅ（０.４０ｍＬ、５.２０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で攪拌した。約２時間攪拌後、ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。反応液を６ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨを２とした。
溶媒を減圧中で除去し、残渣を２０ｍＬの２０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液中に懸濁した。混合物を濾過し、濃縮し、淡黄色の泡沫物を得た（１.２１ｇ，）。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲが示したのは、物質が、メチルエステルおよび目的生成物の９：１混合物。この物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２０（１０ｍＬ）中に移し、０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（２４９.１ｍｇ、１０.４ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間攪拌後、ＬＣＭＳはエステルが残っていないことを示した。したがって、混合物を６ＮのＨＣｌで酸性化し、溶媒を減圧中で除去した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲで、エステルが存在しないことを確認した。表題化合物をそのＨＣｌ塩として得た（無機塩が混入）（１.９１ｇ、＞１００％）。化合物をさらなる精製をせずに、次の工程でそのまま用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84, (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 4.5, 15.6 Hz, 1H, 溶媒によって部分的に不明瞭), 3.12 (dd, J = 9.0, 15.6 Hz, 1H).LCMS: C9H13N3O4の分析計算値: 227.09; 測定値:228.09 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84, (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 4.5, 15.6 Hz, 1H, 溶媒によって部分的に不明瞭), 3.12 (dd, J = 9.0, 15.6 Hz, 1H).LCMS: C9H13N3O4の分析計算値: 227.09; 測定値:228.09 (M+H)+.
Ｃａｐ−１２７
Ｃａｐ−１２７を、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸（１.１１ｇ、６.５６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１.２１ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｍｅ（０.５６ｍＬ、７.２８ｍｍｏｌ）から出発して、上述のＣａｐ−１２６の方法に従って製造した。表題化合物をそのＨＣｌ塩として得た（無機塩が混入）（１.７９ｇ、＞１００％）。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、約５％のメチルエステルが存在することを示した。粗混合物をさらなる精製をせずに次の工程でそのまま用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (m, 1H); LCMS: C9H13N3O4の分析計算値: 227.09; 測定値:228 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (m, 1H); LCMS: C9H13N3O4の分析計算値: 227.09; 測定値:228 (M+H)+.
Ｃａｐ−１２８の製造
工程１。（Ｓ）−ベンジル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−イノアート（ynoate）（ｃｊ−２７ｂ）の製造
０℃で、ｃｊ−２７ａ（１.０１ｇ、４.７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５８ｍｇ、０.４７５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１.７ｍＬ、９.８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）に、Ｃｂｚ−Ｃｌ（０.６８ｍＬ、４.８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間０℃で攪拌し、洗浄し（１ＮのＫＨＳＯ４、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＴＬＣ ６：１ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１.３０ｇ、９１％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 5H), 5.35 (d, br, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 1H), 2.68 - 2.81 (m, 2H), 2.00 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). LCMS: C17H21NO4の分析計算値: 303; 測定値:304 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 5H), 5.35 (d, br, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 1H), 2.68 - 2.81 (m, 2H), 2.00 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). LCMS: C17H21NO4の分析計算値: 303; 測定値:304 (M+H)+.
工程２．（Ｓ）−ベンジル ３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（ｃｊ−２８）の製造
室温で、（Ｓ）−ベンジル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−イノアート（０.５０ｇ、１.６５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０.０３６ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４−５Ｈ２０（０.０２２ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（０.１３ｇ、２.１ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ−Ｈ２０溶液（５ｍＬ、４：１）に、ＢｎＢｒ（０.２４ｍＬ、２.０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃に加温した。５時間後、ＬＣＭＳはわずかな変換を示した。さらなる量のＮａＮ３（１００ｍｇ）を加え、１２時間加熱を続けた。反応液をＥｔＯＡｃおよびＨ２０に移し、振盪した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、有機相を合わせて、洗浄し（Ｈ２０ｘ３、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した残渣をフラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０＋Ｍ ０−５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液；ＴＬＣ３％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して、淡黄色の油状物を得て、それを静置させて凝固した（７４８.３ｍｇ、１０４％）。ＮＭＲは目的生成物を示したが、ＤＭＦの存在も示した。物質をさらなる精製をせずに次の工程でそのまま用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 1.0, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 5.3, 14.7 Hz), 2.96 (dd, J = 9.1, 14.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
LCMS: C24H28N4O4の分析計算値: 436; 測定値:437 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 1.0, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 5.3, 14.7 Hz), 2.96 (dd, J = 9.1, 14.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
LCMS: C24H28N4O4の分析計算値: 436; 測定値:437 (M+H)+.
工程３．（Ｓ）−ベンジル ３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（ｃｊ−２９）の製造
（Ｓ）−ベンジル ３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（０.５２ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、ＴＦＡに加えた（４ｍＬ）。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧中で濃縮し、無色の油状物を得て、それを静置させて凝固した。この物質をＴＨＦ−Ｈ２０中に溶解し、０℃に冷却した。固体ＮａＨＣＯ３（０.２５ｇ、３.００ｍｍｏｌ）続いてＣｌＣＯ２Ｍｅ（０.２５ｍＬ、３.２５ｍｍｏｌ）を加えた。１.５時間攪拌後、混合物を６ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ〜２とし、次いでＨ２０−ＥｔＯＡｃに移した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機層を合わせて、洗浄し（Ｈ２０、食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮し、無色の油状物を得た（５０５.８ｍｇ、１１１％、ＮＭＲは不明な不純物が存在することを示した）。それをポンプ（pump）で静置させて凝固した。物質をさらなる精製をせずに次の工程でそのまま用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 5.6, 14.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 14.7 Hz, 1H). LCMS: C21H22N4O4の分析計算値: 394; 測定値:395 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 5.6, 14.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 14.7 Hz, 1H). LCMS: C21H22N4O4の分析計算値: 394; 測定値:395 (M+H)+.
工程４．（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン酸 （Ｃａｐ−１２８）の製造
（Ｓ）−ベンジル ３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（５０２ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ−Ｃ（８２ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）の存在下、大気圧下で１２時間、水素化した。混合物を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、減圧中で濃縮した。（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン酸を無色のガム状として得た（２６６ｍｇ、１１１％）（約１０％のメチルエステルが混入）。物質をさらなる精製をせずに次の工程でそのまま用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, br, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.8 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.9, 15.0 Hz, 1H). LCMS: の分析計算値C7H10N4O4: 214; 測定値:215 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, br, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.8 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.9, 15.0 Hz, 1H). LCMS: の分析計算値C7H10N4O4: 214; 測定値:215 (M+H)+.
Ｃａｐ−１２９の製造
工程１．（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（ｃｊ−３１）の製造
（Ｓ）−ベンジル ２−オキソオキセタン−３−イルカルバメート（０.６７ｇ、３.０３ｍｍｏｌ）、およびピラゾール（０.２２ｇ、３.２９ｍｍｏｌ）を懸濁したＣＨ３ＣＮ溶液（１２ｍＬ）を５０℃で２４時間加熱した。混合物を終夜、室温に冷却し、固形物を濾過して、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸を得た（３３０．１ｍｇ）。濾液を減圧中で濃縮し、次いで少量のＣＨ３ＣＮ（約４ｍＬ）でトリチュレートし、第二の収穫物を得た（４３．５ｍｇ）。総合した収率は３７０.４ｍｇ（４４％）。融点：１６５.５〜１６８℃。限界融点（lit m.p.）：１６８.５〜１６９.５［Vederas et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105］。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 2.0, 1H), 7.48 (s, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 5H), 6.23 m, 1H), 5.05 (d, 12.7 H, 1H), 5.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 2H), 4.42 - 4.49 (m, 1H). LCMS: C14H15N3O4の分析計算値: 289; 測定値:290 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 2.0, 1H), 7.48 (s, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 5H), 6.23 m, 1H), 5.05 (d, 12.7 H, 1H), 5.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 2H), 4.42 - 4.49 (m, 1H). LCMS: C14H15N3O4の分析計算値: 289; 測定値:290 (M+H)+.
工程２．（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（Ｃａｐ−１２９）の製造
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（０.２０ｇ、０.７０ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ−Ｃ（４５ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）の存在下、大気圧で２時間水素化した。生成物はＭｅＯＨに不溶にみえたので、反応混合物を５ｍＬのＨ２０および数滴の６ＮのＨＣｌで希釈した。均一溶液を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、ＭｅＯＨを減圧中で除去した。残った溶液を凍らせ、凍結乾燥して、黄色の泡沫物を得た（１８８.９ｍｇ）。この物質をＴＨＦ−Ｈ２０（１：１、１０ｍＬ）中に懸濁し、次いで０℃に冷却した。冷たい混合物に、ＮａＨＣＯ３（１４６.０ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）を注意深く加えた（ＣＯ２発生）。気体の発生が終了したら（約１５分）、ＣｌＣＯ２Ｍｅ（０.０６ｍＬ、０.７８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２時間攪拌し、６ＮのＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃに移した。層を分離し、水相をＥｔＯＡＣで抽出した（ｘ５）。有機層を合わせて、洗浄し（食塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を無色の固形物として得た（１１７.８ｍｇ、７９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.19 (app t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.41 (m, 2H), 3.48 (s, 3H). LCMS: C8H11N3O4の分析計算値: 213; 測定値:214 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.19 (app t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.41 (m, 2H), 3.48 (s, 3H). LCMS: C8H11N3O4の分析計算値: 213; 測定値:214 (M+H)+.
Ｃａｐ−１３０
Ｃａｐ−１３０を、Calmes, M.; Daunis, J.; Jacquier, R.; Verducci, J. Tetrahedron, 1987, 43(10), 2285 に類似する手順で、市販品として入手可能な（Ｒ）−フェニルグリシンのアシル化によって製造した。
Ｃａｐ−１３１
工程ａ：塩化ジメチルカルバモイル（０.９２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ベンジル ２−アミノ−３−メチルブタノアート塩酸塩（２.４４ｇ；１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３.６７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）にゆっくり加えた。生じた白色の懸濁液を室温で終夜攪拌し（１６時間）、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で分液処理した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。フラクションを回収して、減圧濃縮して、２.３５ｇ（８５％）の清澄な油状物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, J=6.95 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.59 Hz, 3H), 1.98-2.15 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 5.01-5.09 (m, J=12.44 Hz, 1H), 5.13 (d, J=12.44 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H). LC (Cond. 1):保持時間=1.76分; MS: [M+H]+ C16H22N2O3の分析計算値: 279.17;測定値279.03.
Ｃａｐ−１３１
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, J=6.95 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.59 Hz, 3H), 1.98-2.15 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 5.01-5.09 (m, J=12.44 Hz, 1H), 5.13 (d, J=12.44 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H). LC (Cond. 1):保持時間=1.76分; MS: [M+H]+ C16H22N2O3の分析計算値: 279.17;測定値279.03.
工程ｂ：上記で製造した中間体（２.３５ｇ；８.４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％；２００ｍｇ）を加え、得られた黒色の懸濁液をＮ２でフラッシュし（３ｘ）、１気圧のＨ２下で静置した。混合物を室温で終夜攪拌し、マイクロファイバーフィルターで濾過し、触媒を除去した。生じた清澄な溶液を次いで減圧下で濃縮して、１.４３ｇ（８９％）のＣａｐ−１３１を白色の泡沫状物として得た。それをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=4.27 Hz, 3H), 0.88 (d, J=3.97 Hz, 3H), 1.93-2.11 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 3.90 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1H), 5.93 (d, J=8.54 Hz, 1H), 12.36 (s, 1H). LC (Cond. 1):保持時間=0.33分; MS: [M+H]+ C8H17N2O3の分析計算値: 189.12;測定値189.04.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=4.27 Hz, 3H), 0.88 (d, J=3.97 Hz, 3H), 1.93-2.11 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 3.90 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1H), 5.93 (d, J=8.54 Hz, 1H), 12.36 (s, 1H). LC (Cond. 1):保持時間=0.33分; MS: [M+H]+ C8H17N2O3の分析計算値: 189.12;測定値189.04.
Ｃａｐ−１３２
Ｃａｐ−１３２を、Ｃａｐ−１３１で記載した方法に従って、（Ｓ）−ベンジル２−アミノプロパノアート塩酸塩から製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (d, J=7.32 Hz, 3H), 2.80 (s, 6H), 4.06 (qt, 1H), 6.36 (d, J=7.32 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H). LC (Cond. 1):保持時間=0.15分; MS: [M+H]+ C6H13N2O3の分析計算値: 161.09;測定値161.00.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (d, J=7.32 Hz, 3H), 2.80 (s, 6H), 4.06 (qt, 1H), 6.36 (d, J=7.32 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H). LC (Cond. 1):保持時間=0.15分; MS: [M+H]+ C6H13N2O3の分析計算値: 161.09;測定値161.00.
Ｃａｐ−１３３
Ｃａｐ−１３３を、Ｃａｐ−４７で記載した方法に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−３−メチルブタノアート塩酸塩および２−フルオロエチル クロロホルメートから製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J = 6.71 Hz, 6H), 1.97-2.10 (m, 1H), 3.83 (dd, J=8.39, 5.95 Hz, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 12.54 (s, 1H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J = 6.71 Hz, 6H), 1.97-2.10 (m, 1H), 3.83 (dd, J=8.39, 5.95 Hz, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 12.54 (s, 1H).
Ｃａｐ−１３４
Ｃａｐ−１３４を、Ｃａｐ−５１で記載した方法に従って、（Ｓ）−ジエチルアラニンおよびクロロギ酸メチルから製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72-0.89 (m, 6H), 1.15-1.38 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 1H), 3.46-3.63 (m, 3H), 4.09 (dd, J = 8.85, 5.19 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H). LC (Cond. 2):保持時間=0.66分;LC/MS: [M+H]+ C9H18NO4の分析計算値:204.12;測定値 204.02.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72-0.89 (m, 6H), 1.15-1.38 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 1H), 3.46-3.63 (m, 3H), 4.09 (dd, J = 8.85, 5.19 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H). LC (Cond. 2):保持時間=0.66分;LC/MS: [M+H]+ C9H18NO4の分析計算値:204.12;測定値 204.02.
Ｃａｐ−１３５
Ｄ−２−アミノ−（４−フルオロフェニル）酢酸（３３８ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）、１ＮのＨＣｌをジエチルエーテル溶液中（２.０ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）およびホルマリン（３７％、１ｍＬ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を、１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）で、１６時間２５℃で、バルーン水素化にさらした。混合物を次いでセライトで濾過し、Ｃａｐ−１３５のＨＣｌ塩を白色の泡沫物として得た（３１６ｍｇ、８０％）。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.59 (dd, J = 8.80, 5.10 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.05 (v br s, 3H), 2.63 (v br s, 3H); 保持時間=0.19分 (Cond.-MS-W5); 95% 均一性指標; LRMS: [M+H]+ C10H13FNO2の分析計算値: 198.09; 測定値:198.10.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.59 (dd, J = 8.80, 5.10 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.05 (v br s, 3H), 2.63 (v br s, 3H); 保持時間=0.19分 (Cond.-MS-W5); 95% 均一性指標; LRMS: [M+H]+ C10H13FNO2の分析計算値: 198.09; 測定値:198.10.
Ｃａｐ−１３６
冷却した（−５０℃）、１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール（１.５８ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を懸濁した無水ジエチルエーテル溶液（５０ｍＬ）に、窒素下、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍのヘキサン溶液、４.０ｍＬ、１０.０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−５０℃で２０分間攪拌した後、乾燥二酸化炭素を反応混合物に１０分間バブリングし（Ｄｒｉｅｒｉｔｅを通して）、それを２５℃で加温した。反応混合物に二酸化炭素を添加し、重い沈殿物が形成し、濾過して、吸湿性の白色の固形物を得て、それを水（７ｍＬ）中に移し、酸性化しｐＨ＝３として、冷却し、ひっかいて結晶を促した。この沈殿物を濾過して、白色の固形物を得て、それをメタノール中に懸濁し、１ＮのＨＣｌ／ジエチルエーテル（４ｍＬ）で処理し、減圧中で濃縮した。水（５ｍＬ）の残渣の凍結乾燥によって、Ｃａｐ−１３６のＨＣｌ塩を白色の固形物（８１７ｍｇ、４０％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 5.77 (s, 2H); 保持時間=0.51分 (Cond.-MS-W5); 95% 均一性指標; LRMS: [M+H]+ C11H12N2O2の分析計算値: 203.08; 測定値:203.11.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 5.77 (s, 2H); 保持時間=0.51分 (Cond.-MS-W5); 95% 均一性指標; LRMS: [M+H]+ C11H12N2O2の分析計算値: 203.08; 測定値:203.11.
Ｃａｐ−１３７
Ｃａｐ−１３７、工程ａ
１−クロロ−３−シアノイソキノリン（１８８ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ；ＷＯ２００３／０９９２７４号の手順に従って製造）（１８８ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３０３.８ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムジクロリド（１０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）フラン（３７８μＬ、１.２０ｍｍｏｌ）を懸濁した無水ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を、窒素下、８０℃で１６時間加熱し、それを２５℃に冷却し、飽和フッ化カリウム水溶液で処理し、勢いよく１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で分液処理し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、Ｃａｐ−１３７、工程ａを白色の固形物として得て、それそのまま用いた（２３０ｍｇ、１０５％）。
保持時間=1.95分 (Cond.-MS-W2); 90%均一性指標; LRMS: [M+H]+ C14H8N2Oの分析計算値: 221.07; 測定値:221.12.
保持時間=1.95分 (Cond.-MS-W2); 90%均一性指標; LRMS: [M+H]+ C14H8N2Oの分析計算値: 221.07; 測定値:221.12.
Ｃａｐ−１３７
Ｃａｐ１３７、工程ａ、（１１０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３８ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ）を懸濁した四塩化炭素（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）溶液に、三塩化テルテニウム水和物（２ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌し、次いでジクロロメタンおよび水で分液処理した。水層を分離し、ジクロロメタンでさらに２回抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートして、Ｃａｐ−１３７（５５ｍｇ、５５％）を灰色の固形物として得た。
保持時間=1.10分 (Cond.-MS-W2); 90%均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H8N2O2の分析計算値: 200.08; 測定値:200.08.
保持時間=1.10分 (Cond.-MS-W2); 90%均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H8N2O2の分析計算値: 200.08; 測定値:200.08.
Ｃａｐ１３８〜１５８
合成方法、方法Ａ
Ｃａｐ−１３８
Ｃａｐ−１３８、工程ａ
５−ヒドロキシイソキノリン（ＷＯ２００３／０９９２７４号の手順に従って製造）（２.０ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４.３ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）を懸濁した、乾燥テトラヒドロフラン攪拌溶液（２０ｍＬ）に、乾燥メタノール（０.８ｍＬ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（３.０ｍＬ、１６.５ｍｍｏｌ）を一気に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、それを酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに予め吸着させ、精製して（４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、Ｃａｐ−１３８、工程ａを淡黄色の固形物として得た（１.００ｇ、４５％）。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.19 (s, 1H), 8.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H); 保持時間=0.66分 (Cond. D2); 95%均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H10NOの分析計算値: 160.08;測定値160.10.
合成方法、方法Ａ
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.19 (s, 1H), 8.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H); 保持時間=0.66分 (Cond. D2); 95%均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H10NOの分析計算値: 160.08;測定値160.10.
Ｃａｐ−１３８、工程ｂ
Ｃａｐ１３８、工程ａ（２.３４ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）を攪拌した無水ジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、室温で、メタ−クロロ過安息香酸（７７％、３.４２ｇ、１９.８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２０時間攪拌した後、粉末炭酸カリウム（２.０ｇ）を加え、混合物を１時間室温で攪拌し、それを濾過し、濃縮して、Ｃａｐ−１３８、工程ｂを淡黄色の固形物として得て、それは続く反応のために十分純粋であった（２.１５ｇ、８３.３％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); 保持時間=0.92分,(Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H10NO2の分析計算値: 176.07; 測定値:176.0.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); 保持時間=0.92分,(Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H10NO2の分析計算値: 176.07; 測定値:176.0.
Ｃａｐ−１３８、工程ｃ
Ｃａｐ１３８、工程ｂ（０.７０ｇ、４.００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.１ｍＬ、８.００ｍｍｏｌ）を攪拌した乾燥アセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に、室温で窒素下、シアン化トリメチルシリル（１.６０ｍＬ、１２.００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で２０時間加熱し、それを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーし（５％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、Ｃａｐ−１３８、工程ｃ（４９８.７ｍｇ）を白の結晶性固形物として得て、それとともに２２３ｍｇのさらなるＣａｐ−１３８、工程ｃを濾液から回収した。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); 保持時間=1.75分,(Cond.-D1); 90%均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H9N2Oの分析計算値: 185.07; 測定値:185.10.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); 保持時間=1.75分,(Cond.-D1); 90%均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H9N2Oの分析計算値: 185.07; 測定値:185.10.
Ｃａｐ−１３８
Ｃａｐ−１３８、工程ｃ（０.４５ｇ、２.４４ｍｍｏｌ）を５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を８５℃で４時間加熱し、２５℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎの塩酸で酸性化した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、４分の１の体積まで濃縮し、濾過し、Ｃａｐ−１３８を黄色の固形物として得た（０.４４ｇ、８８.９％）。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.6 (br s, 1H), 8.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); 保持時間=0.70分 (Cond.-D1); 95% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H10NO3の分析計算値: 204.07; 測定値:204.05.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.6 (br s, 1H), 8.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); 保持時間=0.70分 (Cond.-D1); 95% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H10NO3の分析計算値: 204.07; 測定値:204.05.
合成方法、方法Ｂ （Tetrahedron Letters, 2001, 42, 6707に由来）
Ｃａｐ−１３９
Ｃａｐ−１３９、工程ａ
壁が太くて先がねじられた（screw−top）容器に、アルゴンで脱気した１−クロロ−６−メトキシイソキノリン（１.２ｇ、６.２ｍｍｏｌ；ＷＯ２００３／０９９２７４号に記載した手順に従って製造）、シアン化カリウム（０.４０ｇ、６.２ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（０.２７ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（II）（７０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を懸濁した無水トルエン溶液（６ｍＬ）を入れ、これに、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０.２９ｍＬ、２.４８ｍｍｏｌ）を加えた。容器を封管し、１５０℃で２２時間加熱し、次いで２５℃に冷却した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（５％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、Ｃａｐ−１３９、工程ａを白色の固形物（６６９.７ｍｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.54 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H); 保持時間=1.66分 (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H9N2Oの分析計算値: 185.07; 測定値:185.20.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.54 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H); 保持時間=1.66分 (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H9N2Oの分析計算値: 185.07; 測定値:185.20.
Ｃａｐ−１３９
Ｃａｐ−１３９を、Ｃａｐ１３８で記載した手順に従って、５ＮのＮａＯＨを用いてＣａｐ−１３９、工程ａを塩基性加水分解により製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (v br s, 1H), 8.60 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H); 保持時間=0.64分 (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H10NO3の分析計算値: 204.07; 測定値:204.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (v br s, 1H), 8.60 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H); 保持時間=0.64分 (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C11H10NO3の分析計算値: 204.07; 測定値:204.05.
Ｃａｐ−１４０
Ｃａｐ−１４０、工程ａ
１，３−ジクロロ−５−エトキシイソキノリン（４８２ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ；ＷＯ２００５／０５１４１０号に記載した手順に従って製造）、酢酸パラジウム（II）（９ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２３ｍｇ、２.１０ｍｍｏｌ）および１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（３５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を、勢いよく攪拌して混合した乾燥ジメチルアセトアミド溶液（２ｍＬ）に、２５℃の窒素下で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（６０ｍＬ、０.４０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合物を１５０℃に加熱し、次いでアセトンシアノヒドリンのストック溶液［アセトンシアノヒドリン（４５７μＬ）のＤＭＡ溶液（４.３４ｍＬ）から製造］を、シリンジポンプを用いて、１ｍＬの量で、１８時間かけて加えた。混合物を次いで酢酸エチルおよび水で分液処理し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、Ｃａｐ−１４０、工程ａを黄色の固形物として得た（１６０ｍｇ、３４％）。
保持時間=2.46分 (Cond.-MS-W2); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C12H9ClN2Oの分析計算値: 233.05; 測定値:233.08.
保持時間=2.46分 (Cond.-MS-W2); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C12H9ClN2Oの分析計算値: 233.05; 測定値:233.08.
Ｃａｐ−１４０
Ｃａｐ−１４０を、後述するＣａｐ１４１の製造手順のようにして、１２ＮのＨＣｌを用いて、Ｃａｐ−１４０、工程ａの酸加水分解から製造した。
保持時間=2.24分 (Cond.-MS-W2); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C12H11ClNO3の分析計算値: 252.04; 測定値:252.02.
保持時間=2.24分 (Cond.-MS-W2); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C12H11ClNO3の分析計算値: 252.04; 測定値:252.02.
Ｃａｐ−１４１
Ｃａｐ−１４１、工程ａ
Ｃａｐ−１４１、工程ａを、Ｃａｐ−１４０、工程ａの製造手順で記載したように（上記参照）、１−ブロモ−３−フルオロイソキノリンから製造した（J. Med. Chem. 1970, 13, 613に記載された手順を用いて、３−アミノ−１−ブロモイソキノリンから製造）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H); 保持時間=1.60分 (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H6FN2の分析計算値: 173.05; 測定値:172.99.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H); 保持時間=1.60分 (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H6FN2の分析計算値: 173.05; 測定値:172.99.
Ｃａｐ−１４１
Ｃａｐ−１４１、工程ａ（８３ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を１２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、得られたスラリーを８０℃で１６時間加熱し、それを室温に冷却し、水で希釈した（３ｍＬ）。混合物を１０分間攪拌し、次いで濾過して、Ｃａｐ−１４１をオフホワイトの固形物として得た（４４.１ｍｇ、４７.８％）。濾液をジクロロメタンで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、さらなるＣａｐ−１４１を得て、それは次の工程をそのまま行うのに十分に純粋であった（２９.３０ｍｇ、３１.８％）。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.0 (br s, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H); 保持時間=1.33分 (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H7FNO2の分析計算値: 192.05; 測定値:191.97.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.0 (br s, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H); 保持時間=1.33分 (Cond.-D1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H7FNO2の分析計算値: 192.05; 測定値:191.97.
Ｃａｐ−１４２
Ｃａｐ−１４２、工程ａ
Ｃａｐ−１４２、工程ａを、製造Ｃａｐ−１３８、工程ｂおよびｃの製造で記載した２段階の手順に従って、４−ブロモイソキノリンＮ−オキシドから製造した。
保持時間=1.45分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H6BrN2の分析計算値: 232.97; 測定値:233.00.
保持時間=1.45分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C10H6BrN2の分析計算値: 232.97; 測定値:233.00.
Ｃａｐ−１４２、工程ｂ
アルゴンで脱気したＣａｐ−１４２、工程ａ（１１６ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性（１７０ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（３.４ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１１ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を懸濁した無水トルエン溶液（１ｍＬ）に、モルホリンを加えた（６１μＬ、０.７０ｍｍｏｌ）。混合物を１００℃で１６時間加熱し、２５℃に冷却し、珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過した。残渣をシリカゲルで精製し（１０％から７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、Ｃａｐ−１４２、工程ｂ（３８ｍｇ、３２％）を黄色の固形物として得て、それを次の工程でそのまま用いた。
保持時間=1.26分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C14H14N3Oの分析計算値: 240.11; 測定値:240.13.
保持時間=1.26分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C14H14N3Oの分析計算値: 240.11; 測定値:240.13.
Ｃａｐ−１４２
Ｃａｐ−１４２を、Ｃａｐ１３８の手順で記載したように、５Ｎの水酸化ナトリウムを用いて、Ｃａｐ−１４２、工程ｂから製造した。
保持時間=0.72分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C14H15N2O3の分析計算値: 259.11; 測定値:259.08.
保持時間=0.72分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C14H15N2O3の分析計算値: 259.11; 測定値:259.08.
Ｃａｐ−１４３
Ｃａｐ−１４３、工程ａ
３−アミノ−１−ブロモイソキノリン（４４４ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）を攪拌した無水ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（６０％、未洗浄、９６ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２５℃で５分間攪拌し、２−ブロモエチルエーテル（９０％、２５０μL、２.００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに２５℃で５時間、および７５℃で７２時間攪拌し、それを２５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、Ｃａｐ−１４３、工程ａを黄色の固形物として得た（１８０ｍｇ、３１％）。
保持時間=1.75分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C13H14BrN2Oの分析計算値: 293.03; 測定値:293.04.
保持時間=1.75分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C13H14BrN2Oの分析計算値: 293.03; 測定値:293.04.
Ｃａｐ−１４３
冷たい（−６０℃）、Ｃａｐ−１４３、工程ａ（１５４ｍｇ、０.５２７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２.５Ｍ、０.２５ｍＬ、０.６３３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、乾燥二酸化炭素を反応混合物に１０分間バブリングして、それを１ＮのＨＣｌでクエンチし、２５℃に加温した。混合物を次いでジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、減圧中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）、Ｃａｐ−１４３を得た（１６ｍｇ、１２％）。
保持時間=1.10分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C14H15N2O3の分析計算値: 259.11; 測定値:259.08.
保持時間=1.10分 (Cond.-MS-W1); 90% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C14H15N2O3の分析計算値: 259.11; 測定値:259.08.
Ｃａｐ−１４４
Ｃａｐ−１４４、工程ａ
１，３−ジクロロイソキノリン（２.７５ｇ、１３.８９ｍｍｏｌ）を、少量ずつ、冷たい（０℃）、発煙硝酸（１０ｍＬ）および濃硫酸（１０ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を０℃で０.５時間攪拌し、それを徐々に２５℃で加温し、それを１６時間攪拌した。混合物を次いで砕いた氷および水を含むビーカーに移し、得られた懸濁液を１時間０℃で攪拌し、それを濾過し、Ｃａｐ−１４４、工程ａ（２.７３ｇ、８１％）を黄色の固形物として得て、それを直接用いた。
保持時間=2.01分. (Cond.-D1); 95% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C9H5Cl2N2O2の分析計算値: 242.97; 測定値:242.92.
保持時間=2.01分. (Cond.-D1); 95% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C9H5Cl2N2O2の分析計算値: 242.97; 測定値:242.92.
Ｃａｐ−１４４、工程ｂ
Ｃａｐ−１４４、工程ａ（０.３０ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）中に移し、酸化白金（３０ｍｇ）で処理し、懸濁液を７ｐｓｉのＨ２で１.５時間、パール（Parr）水素化にさらした。次いで、ホルマリン（５ｍＬ）およびさらなる酸化白金（３０ｍｇ）を加え、懸濁液を再び、４５ｐｓｉのＨ２で１３時間、パール（Parr）水素化にさらした。それを次いで珪藻土［セライト（登録商標）］で吸引濾過し、体積が４分の１になるまで濃縮した。確認された沈殿物を吸引濾過して、表題化合物を黄色の固形物として得て、それをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーし（５％酢酸エチルのヘキサン溶液〜２５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離）、Ｃａｐ−１４４、工程ｂ（２３１ｍｇ、７８％）を淡黄色の固形物として得た。
保持時間=2.36分 (Cond.-D1); 95% 均一性指標; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H); LCMS: [M+H]+ C11H11Cl2N2の分析計算値: 241.03; 測定値:241.02. HRMS: [M+H]+ C11H11Cl2N2の分析計算値: 241.0299; 実測値: 241.0296.
保持時間=2.36分 (Cond.-D1); 95% 均一性指標; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H); LCMS: [M+H]+ C11H11Cl2N2の分析計算値: 241.03; 測定値:241.02. HRMS: [M+H]+ C11H11Cl2N2の分析計算値: 241.0299; 実測値: 241.0296.
Ｃａｐ−１４４、工程ｃ
Ｃａｐ−１４４、工程ｃを、Ｃａｐ−１３９、工程ａの製造で記載した手順に従って、Ｃａｐ−１４４、工程ｂから製造した。
保持時間=2.19分 (Cond.-D1); 95% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C12H11ClN3の分析計算値: 232.06; 測定値:232.03. HRMS: [M+H]+ C12H11ClN3の分析計算値: 232.0642; 測定値:232.0631.
保持時間=2.19分 (Cond.-D1); 95% 均一性指標; LCMS: [M+H]+ C12H11ClN3の分析計算値: 232.06; 測定値:232.03. HRMS: [M+H]+ C12H11ClN3の分析計算値: 232.0642; 測定値:232.0631.
Ｃａｐ−１４４
Ｃａｐ−１４４を、Ｃａｐ−１４１で記載した手順に従って製造した。
保持時間=2.36分 (Cond.-D1); 90%; LCMS: [M+H]+ C12H12ClN2O2の分析計算値: 238.01; 測定値:238.09.
保持時間=2.36分 (Cond.-D1); 90%; LCMS: [M+H]+ C12H12ClN2O2の分析計算値: 238.01; 測定値:238.09.
Ｃａｐ−１４５から１６２
Ｃａｐ−１４５〜１６２を、後述するように、特に断りがない限り、Ｃａｐ−１３８（方法Ａ）またはＣａｐ−１３９（方法Ｂ）の製造で記載した手順に従って、適当な１−クロロイソキノリンから製造した。
Ｃａｐ−１４５〜１６２を、後述するように、特に断りがない限り、Ｃａｐ−１３８（方法Ａ）またはＣａｐ−１３９（方法Ｂ）の製造で記載した手順に従って、適当な１−クロロイソキノリンから製造した。
Ｃａｐ−１６３
２−ケト酪酸（１.０ｇ、９.８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２５ｍｌ）に、フェニルマグネシウム臭化物（２２ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を滴下して加えた。反応液を〜２５℃の窒素下で１７.５時間攪拌した。反応液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍｌ）。有機層を合わせて、水続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮後、減圧中で、白色の固形物を得た。固形物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、Ｃａｐ−１６３を白色の針状晶（８８３.５ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.71 (br s, 1 H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 5.52-5.39 (br s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.79 (app t, J=7.4 Hz, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.71 (br s, 1 H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 5.52-5.39 (br s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.79 (app t, J=7.4 Hz, 3H).
Ｃａｐ−１６４
２−アミノ−２−フェニル酪酸（１.５ｇ、８.４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１４ｍＬ、水中で３７％）、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５ｍｇ）を混合したＭｅＯＨ溶液（４０ｍＬ）を、５０ｐｓｉで、パールボトル中、４２時間、Ｈ２にさらした。反応液をセライトで濾過し、減圧中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（３６ｍＬ）中に移し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で精製して、Ｃａｐ−１６４のＴＦＡ塩を白色の固形物（１.７ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz) 7.54-7.47 (m, 5H), 2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.31 (m, 1H), 0.95 (app t, J=7.3 Hz, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz) 7.54-7.47 (m, 5H), 2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.31 (m, 1H), 0.95 (app t, J=7.3 Hz, 3H).
Ｃａｐ−１６５
２−アミノ−２−インデンカルボン酸（２５８.６ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）およびギ酸（０.６ｍＬ、１５.９ｍｍｏｌ）を混合した１，２−ジクロロエタン溶液（７ｍｌ）に、ホルムアルデヒド（０.６ｍＬ、水中で３７％）を加えた。混合物を〜２５℃で１５分間攪拌し、次いで７０℃で８時間加熱した。揮発物を減圧中で除去し、残渣をＤＭＦ（１４ｍＬ）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＴＦＡ）で精製して、Ｃａｐ−１６５のＴＦＡ塩を粘稠性の油状物（１２０.２ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 7.29-7.21 (m, 4 H), 3.61 (d, J=17.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J=17.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H). LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2の分析計算値:206.12; 測定値:206.07.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 7.29-7.21 (m, 4 H), 3.61 (d, J=17.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J=17.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H). LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2の分析計算値:206.12; 測定値:206.07.
Ｃａｐ−１６６ａおよび−１６６ｂ
Ｃａｐ−１６６ａおよび−１６６ｂを、Ｃａｐ−７ａおよびＣａｐ−７ｂの合成で記載した方法に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン（２ＨＢｒ）から製造したが、ベンジルエステル中間体を分離するのに以下を用いた。Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ Ｃｈｒｉａｌｃｅｌ ＯＪ カラム、２０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ（８５：１５ヘプタン／エタノール混合物で溶離、１０ｍＬ／分の溶離速度で２５分間）。
Ｃａｐ−１６６ｂ:1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 7.45 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.34 (app br s, 1H), 3.16 (app br s, 1H), 2.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J=9.8 Hz, 1H). LC/MS: [M+H]+ C14H19N2O2の分析計算値:247.14; 測定値:247.11.
Ｃａｐ−１６６ｂ:1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 7.45 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.34 (app br s, 1H), 3.16 (app br s, 1H), 2.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J=9.8 Hz, 1H). LC/MS: [M+H]+ C14H19N2O2の分析計算値:247.14; 測定値:247.11.
Ｃａｐ−１６７
ラセミ体Ｂｏｃ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールカルボン酸（１.０ｇ、３.８ｍｍｏｌ）の２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、〜２５℃で４時間攪拌した。あらゆる揮発物を減圧下で除去した。生じた粗製物質、ホルムアルデヒド（１５ｍＬ、水中で３７％）、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を混合したＭｅＯＨ溶液を、パールボトルで２３時間、Ｈ２（４０ＰＳＩ）にさらした。反応混合液をセライトで濾過し、減圧中で濃縮し、Ｃａｐ−１６７を黄色の泡沫物（８７３.５ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz) 7.59-7.38 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.84 (d, J=14 Hz, 1H), 4.50 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C10H12NO2の分析計算値:178.09; 測定値:178.65.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz) 7.59-7.38 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.84 (d, J=14 Hz, 1H), 4.50 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C10H12NO2の分析計算値:178.09; 測定値:178.65.
Ｃａｐ−１６８
ラセミ体Ｃａｐ−１６８を、Ｃａｐ−１６７の製造で記載した手順に従って、ラセミ体Ｂｏｃ−アミノインダン−１−カルボン酸から製造した。粗製物質をそのまま用いた。
Ｃａｐ−１６９
２−アミノ−２−フェニルプロパン酸塩酸塩（５.０ｇ、２.５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１５ｍＬ、水中で３７％）、１ＮのＨＣｌ（１５ｍｌ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（１.３２ｇ）を混合したＭｅＯＨ溶液（６０ｍＬ）を、パールボトルに入れ、水素（５５ＰＳＩ）下で４日間振蘯した。反応混合液をセライトで濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に移し、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）で精製して、Ｃａｐ−１６９のＴＦＡ塩を粘稠性の半固形物（２.１ｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3, δ=7.26 ppm, 500 MHz): 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.39-7.33 (m, 3H), 2.86 (br s, 3H), 2.47 (br s, 3H), 1.93 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2の分析計算値:194.12; 測定値:194.12.
1H NMR (CDCl3, δ=7.26 ppm, 500 MHz): 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.39-7.33 (m, 3H), 2.86 (br s, 3H), 2.47 (br s, 3H), 1.93 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2の分析計算値:194.12; 測定値:194.12.
Ｃａｐ−１７０
（Ｓ）−２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（５０５ｍｇ；３.１８ｍｍｏｌ；Ａｓｔａｔｅｃｈから入手）の水溶液中（１５ｍｌ）に、炭酸ナトリウム（６７３ｍｇ；６.３５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を０℃に冷却し、次いでクロロギ酸メチル（０.２６ｍｌ；３.３３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。反応液を１８時間攪拌し、その間、浴を周囲温度で解凍した。反応混合液を次いで１ＮのＨＣｌおよび酢酸エチルで分液処理した。有機層を除去し、水層をさらに２回、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮し、Ｃａｐ−１７０を無色の残渣として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (1 H, br s), 7.44 (1 H, d, J=8.24 Hz), 3.77 - 3.95 (3 H, m), 3.54 (3 H, s), 3.11 - 3.26 (2 H, m), 1.82 - 1.95 (1 H, m), 1.41 - 1.55 (2 H, m), 1.21 - 1.39 (2 H, m);LC/MS: [M+H]+ C9H16NO5の分析計算値: 218.1;測定値 218.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (1 H, br s), 7.44 (1 H, d, J=8.24 Hz), 3.77 - 3.95 (3 H, m), 3.54 (3 H, s), 3.11 - 3.26 (2 H, m), 1.82 - 1.95 (1 H, m), 1.41 - 1.55 (2 H, m), 1.21 - 1.39 (2 H, m);LC/MS: [M+H]+ C9H16NO5の分析計算値: 218.1;測定値 218.1.
Ｃａｐ−１７１
メチル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イルイデン）アセテート［２００ｍｇ、０.７２１ｍｍｏｌ；Il Farmaco (2001), 56, 609-613］の酢酸エチル（７ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４.００ｍｌ）溶液を窒素で１０分間バブリングして脱気した。二炭酸ジメチル（０.１１６ｍＬ、１.０８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を水素バルーンにさらし、周囲温度で終夜攪拌し、ＴＬＣは変換が完了したことを示した［９５：５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１ｇのＣｅ（ＮＨ４）２ＳＯ４、６ｇのモリブデンアンモニウム、６ｍｌの硫酸、および１００ｍｌの水で作った染色剤によって視覚化］。反応液をセライトで濾過し、濃縮した残渣をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）で精製した（２５サンプルにジクロロメタンで充填；３ＣＶ ジクロロメタンで２５Ｓカラム容離、次いで０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで２５０ｍｌ、次いで２５０ｍｌの５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで保持；９ｍｌフラクション）。目的物質を含むフラクションを回収し、濃縮して、１２０ｍｇ（８１％）のメチル ２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセテートを無色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.29 - 3.40 (m, J=6.71 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.55 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 4.58 - 4.68 (m, 2 H) 4.67 - 4.78 (m, 2 H) 5.31 (br s, 1 H). LC/MS: [M+H]+ C8H14NO5の分析計算値: 204.2;測定値 204.0.
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.29 - 3.40 (m, J=6.71 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.55 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 4.58 - 4.68 (m, 2 H) 4.67 - 4.78 (m, 2 H) 5.31 (br s, 1 H). LC/MS: [M+H]+ C8H14NO5の分析計算値: 204.2;測定値 204.0.
メチル ２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセテート（５０ｍｇ、０.２４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１０.３３ｍｇ、０.２４６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を終夜周囲温度で攪拌した。ＴＬＣ（１：１ ＥＡ／Ｈｅｘ；Ｈａｎｅｓｓｉａｎ染色［１ｇのＣｅ（ＮＨ４）２ＳＯ４、６ｇのモリブデンアンモニウム、６ｍｌの硫酸、および１００ｍｌの水］）は、出発物質が〜１０％残っていることを示した。追加の３ｍｇのＬｉＯＨを加え、終夜攪拌したところ、ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。減圧中で濃縮し、終夜高減圧下に置いて、５５ｍｇのリチウム ２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセテートを無色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.28 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 4.64 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 4.68 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=7.63 Hz, 2 H).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.28 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 4.64 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 4.68 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=7.63 Hz, 2 H).
（生物学的活性）
ＨＣＶレプリコンアッセイを本発明において用い、同じ出願人に帰属するＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１９７およびO’Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1346-53 に記載のとおり製造し、実施し、実証した。ルシフェラーゼ・レポーターを用いるアッセイ方法も知られている（Ａｐａｔｈ．ｃｏｍ）。
ＨＣＶレプリコンアッセイを本発明において用い、同じ出願人に帰属するＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１９７およびO’Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1346-53 に記載のとおり製造し、実施し、実証した。ルシフェラーゼ・レポーターを用いるアッセイ方法も知られている（Ａｐａｔｈ．ｃｏｍ）。
ＮＳ５Ａにおいて突然変異を有する、ＨＣＶ−ネオレプリコン細胞およびレプリコン細胞を用いて、本願で記載した化合物の代表的なものを試験した。化合物は、突然変異細胞を含む細胞において、野生型細胞よりも、１０倍以上低い阻害活性を有することが見いだされた。したがって、本発明の化合物はＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害するのに役立つことができ、また、前述の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１９７および本願と同一の出願人であるＷＯ／Ｏ４０１４８５２にあるように、組み合わせで効果的であることとも理解される。さらに、本願化合物はＨＣＶ １ｂ遺伝子型に対して有効である。また、本発明の化合物は複数の遺伝子型のＨＣＶを阻害することができるとも考えられる。表２は、ＨＣＶ１ｂ遺伝子型に対する、代表的な本発明の化合物のＥＣ５０値（５０％有効阻害濃度）を示す。ある態様に置いて、本願の化合物は、１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、および５ａ遺伝子型に対して阻害的である。ＨＣＶ １ｂに対するＥＣ５０値は、以下：Ａ（１〜１０μＭ）；Ｂ（１００〜９９９ｎＭ）；Ｃ（４．５７〜９９ｎＭ）；Ｄ（＜４．５７ｎＭ）。
本発明の化合物は、ＮＳ５Ａ阻害に加えてまたはＮＳ５Ａ阻害以外のメカニズムによりＨＣＶを阻害し得る。一実施態様において、本発明の化合物はＨＣＶレプリコンを阻害し、別の実施態様において、本発明の化合物はＮＳ ５Ａを阻害する。
本発明は前述の説明的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲に対する言及ならびに特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含するとみなされることが望ましい。
Claims (28)
- 式（Ｉ）：
Ｌは、結合または
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、
ここでｎは、０、１、２、また３であり；
Ｒ３は、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルファニルアルキル、カルボキシアルキル、および（ＮＲａＲｂ）カルボニルアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素およびアルキルから選択され；
各Ｒ５は独立して、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、およびオキソから選択され、
ここでアルキルは適宜、隣接する炭素原子で縮合３〜６員環を形成することができ、
ここで３〜６員環は適宜、１または２個のアルキル基で置換され；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素およびＲ８−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ８は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択され；
Ｒ ａ およびＲ ｂ は独立して水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、およびホルミルから選択されるか；または、Ｒ ａ およびＲ ｂ はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの別のヘテロ原子を含む５または６員環を形成してもよく；
Ｒ ｃ およびＲ ｄ は独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、（ＮＲ ｅ Ｒ ｆ ）アルキル、（ＮＲ ｅ Ｒ ｆ ）アルキルカルボニル、（ＮＲ ｅ Ｒ ｆ ）カルボニル、（ＮＲ ｅ Ｒ ｆ ）スルホニル、−Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ’、または−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ ｘ Ｒ ｙ から選択され、ここでＲ’はアルキルおよび無置換フェニルから選択され、該アリールアルキルのアルキル部分、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロサイクリルアルキル、および該ヘテロサイクリルアルキルカルボニルは１つの−ＮＲ ｅ Ｒ ｆ 基でさらに適宜置換されており；該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロサイクリル、並びに該ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロサイクリルアルキル、該ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、該ヘテロサイクリルカルボニル、および該ヘテロサイクリルオキシカルボニルのヘテロサイクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基でさらに適宜置換され；
Ｒ ｅ およびＲ ｆ は独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換（シクロアルキル）アルキル、無置換ヘテロサイクリル、無置換ヘテロサイクリルアルキル、（ＮＲ ｘ Ｒ ｙ ）アルキル、または（ＮＲ ｘ Ｒ ｙ ）カルボニルから選択され；並びに
Ｒ ｘ およびＲ ｙ は独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロサイクリル、または（ＮＲ ｘ’ Ｒ ｙ’ ）カルボニルから選択され、ここでＲ ｘ’ およびＲ ｙ’ は独立して水素またはアルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - Ｌが、
- Ｒ１およびＲ２が各々、
- Ｒ１およびＲ２が各々、
- Ｌが、
- Ｒ１およびＲ２が各々、
- Ｒ１およびＲ２が各々、
- Ｒ１およびＲ２が各々、
- Ｒ１およびＲ２が各々、
- Ｌが、
- Ｒ１およびＲ２が各々独立して、
- Ｌが、結合、
- Ｒ１およびＲ２が各々独立して、
- Ｌが、
- Ｒ１およびＲ２が各々、
- 以下：
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−プロピオニル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−イソブチリル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジニル）−５−（（２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
２−（（２Ｓ）−１−ベンゾイル−２−ピロリジニル）−５−（（２−（（２Ｓ）−１−ベンゾイル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（２−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルアセチル）−２−ピロリジニル）−５−（（２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（（２Ｓ）−１−（シクロブチルカルボニル）−２−ピロリジニル）−５−（（２−（（２Ｓ）−１−（シクロブチルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（２−チエニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（３−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（３−フロイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（テトラヒドロ−３−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（２−オキソ−１−フェニルエタノール）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（１−オキソ−２−フェニル−２−プロパノール）；
２，２’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル））ビス（７−メトキシキノリン）；
３−クロロ−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−メトキシイソキノリン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ジホルムアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アセトアミド；
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（４−モルホリニル）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
ジメチル （１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバメート；
メチル （（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
メチル （（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバメート；
メチル （（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｄ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバメート；
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（３−ピリジニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
３−クロロ−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ）−１−（（３−クロロ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）イソキノリン；
２，２’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（２−オキソ−１−フェニルエタノン）；
ベンジル （２Ｓ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボキシレート；
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（２−フロイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
（２Ｒ，２’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ）−１，１−エタンジイル））ビス（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ）−１，１−エタンジイル））ビス（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−（（２−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）−２−フェニルアセトアミド；
（２Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−（（２−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）−２−フェニルアセトアミド；
ジメチル （１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ）−１，１−エタンジイルイミノ（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバメート；
Ｎ，Ｎ’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ）−１，１−エタンジイル））ビス（Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド）；
（２Ｒ，２’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ）−１，１−エタンジイル））ビス（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ）−１，１−エタンジイル））ビス（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルプロパンアミド）；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−（（２−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）（メチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド；
ジメチル （１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ）−１，１−エタンジイル（メチルイミノ）（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバメート；
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
（３Ｒ，５Ｓ，３’Ｒ，５’Ｓ）−５，５’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル））ビス（１−（フェニルアセチル）−３−ピロリジノール）；
（３’Ｓ，５’Ｓ，３’’’’Ｓ，５’’’’Ｓ）−５’，５’’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル））ビス（１’−（フェニルアセチル）−１，３’−ビピロリジン）；
５，５’−（１，２−エチンジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−モルホリニル）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
５，５’−（１，２−エタンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
２，２’−ビス（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ，１’Ｈ−５，５’−ビベンゾイミダゾール；
ジベンジル （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（１Ｈ，１’Ｈ−５，５’−ビベンゾイミダゾール−２，２’−ジイル）ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）；
２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジニル）−５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５，５’−（１，２−エタンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
５，５’−（１，２−エタンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（２−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルアセチル）−２−ピロリジニル）−５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（（２Ｓ）−１−（シクロブチルカルボニル）−２−ピロリジニル）−５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（シクロブチルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５，５’−（１，２−エタンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（２−チエニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
５，５’−（１，２−エタンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（３−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
メチル （（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（６−（４−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
ジメチル （１，４−フェニレンビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３，２−ジイル（２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバメート；
ジメチル （１，４−フェニレンビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３，２−ジイル（２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバメート；
メチル （（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピペリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（３Ｒ，５Ｓ，３’Ｒ，５’Ｓ）−５，５’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル））ビス（１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−３−ピロリジノール）；
（３Ｓ，５Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（１，２−エチンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル））ビス（Ｎ−イソブチル−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−３−ピロリジンアミン）；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（２−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（３−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（２−チエニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（２−フロイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
ベンジル （２Ｓ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボキシレート；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−ベンゾイル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（２−エチルベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（３−ピリジニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（２−チエニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（３−フロイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−プロピオニル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−イソブチリル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（シクロブチルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−メチル−２−（（（２Ｓ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）アニリン；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（２−プロポキシベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−ベンジル−２−（（（２Ｓ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）アニリン；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（２−メトキシ−５−メチルベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−（３−フェノキシプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（３−メトキシフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−ベンゾイル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（２−エチルベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（２−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（３−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（３−ピリジニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（２−チエニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（２−チエニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
ベンジル （２Ｓ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボキシレート；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−プロピオニル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（シクロブチルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
メチル （（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（４−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
メチル （（１Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（５−（４−（（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバメート；
メチル （２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（５−（４−（（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（（メトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）アセチル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート；
メチル （２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（５−（４−（（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（（メトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）アセチル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート；
メチル （（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
メチル （（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
ベンジル （２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−メトキシ−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−１−ピロリジンカルボキシレート；
ベンジル （２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エトキシ−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−エトキシ−１−ピロリジンカルボキシレート；
ベンジル （２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ピロリジンカルボキシレート；
ベンジル （２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−（（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート；
５，５’−（１，３−ブタジイン−１，４−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
メチル （（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−ブタジイン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
メチル （（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（５−（４−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−ブタジイン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
メチル （（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（５−（３−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
メチル （（１Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（５−（３−（（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバメート；
メチル （（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（５−（３−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
メチル （２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（５−（３−（（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（（メトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）アセチル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート；
メチル （２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（５−（３−（（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（（メトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）アセチル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート；
メチル （（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（４−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（１Ｈ，１’Ｈ−５，５’−ビベンゾイミダゾール−２，２’−ジイルジ（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
ジメチル （１Ｈ，１’Ｈ−５，５’−ビベンゾイミダゾール−２，２’−ジイルビス（（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバメート；
５，５’−（１，２−エタンジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
ベンジル （２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−メトキシ−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−１−ピロリジンカルボキシレート；
ベンジル （２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エトキシ−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−エトキシ−１−ピロリジンカルボキシレート；
ベンジル （２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−プロポキシ−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−プロポキシ−１−ピロリジンカルボキシレート；
Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ，１’Ｈ−５，５’−ビベンゾイミダゾール−２，２’−ジイルビス（（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ジアセトアミド；
ベンジル （（１Ｓ）−１−（５−（２−（２−（（１Ｓ）−１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）カルバメート；
ベンジル （（１Ｒ）−１−（５−（２−（２−（（１Ｒ）−１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）カルバメート；
ベンジル （２Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−オキソ−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−オキソ−１−ピロリジンカルボキシレート；
ベンジル （（１Ｓ）−１−（５−（２−（２−（（１Ｓ）−１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（メチルスルファニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（メチルスルファニル）プロピル）カルバメート；
ベンジル （２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ピロリジンカルボキシレート；
ベンジル （（１Ｒ）−１−（５−（２−（２−（（１Ｒ）−１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）カルバメート；
ベンジル （（１Ｓ）−１−（５−（２−（２−（（１Ｓ）−１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル）カルバメート；
１−ベンジル ４−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（２−（２−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（２−（２−（（１Ｓ）−１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパノアート；
ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｓ）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（５−（２−（２−（（１Ｓ）−１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ブタノアート；
ベンジル ４−アセチル−２−（５−（２−（２−（４−アセチル−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピペラジンカルボキシレート；
ベンジル ２−（５−（２−（２−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（シクロプロピルカルボニル）−１−ピペラジンカルボキシレート；
ベンジル ２−（５−（２−（２−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−イソニコチノイル−２−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−イソニコチノイル−１−ピペラジンカルボキシレート；
ベンジル （（１Ｓ）−１−（５−（２−（２−（（１Ｓ）−１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート；
（２Ｒ，２’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，２−エタンジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ）−１，１−エタンジイル））ジテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド；
（２Ｒ，２’Ｒ）−１，１’−（２，５−フランジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（１−オキソ−２−フェニル−２−プロパノール）；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（２，５−フランジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（２−オキソ−１−フェニルエタノール）；
（１Ｓ，１’Ｓ）−２，２’−（２，５−フランジイルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（２−オキソ−１−フェニルエタノール）；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−２−フリル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
メチル （（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート；
メチル （（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（アセトアミド（フェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート；
２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
メチル （（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバメート；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタノール；
メチル （（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アセトアミド；
１−（２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）（フェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−４−ピペリジノール；
２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチル−１−ピペラジニル）（フェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチル−１−ピペラジニル）（フェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−クロロ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−メトキシイソキノリン；
５，５’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタノール；
（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−オキソ−２−フェニル−２−プロパノール；
メチル （（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アセトアミド；
３−クロロ−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−メトキシイソキノリン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アセトアミド；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）−２−フェニルアセトアミド；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（（ジメチルアミノ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
メチル （（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート；
メチル （（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート；
ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノン；および
ジメチル （カルボニルビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバメート
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
- 抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物をさらに含む、請求項１７の組成物。
- 少なくとも１つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１８の組成物。
- インターフェロンが、インターフェロンアルファ−２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ−２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項１９の組成物。
- 少なくとも１つの別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１８の組成物。
- 少なくとも１つの別の化合物が、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項１８の組成物。
- 請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、ＨＣＶ感染の治療剤。
- 抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することを特徴とする、請求項２３の剤。
- 少なくとも１つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項２４の剤。
- インターフェロンが、インターフェロンアルファ−２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ−２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項２５の剤。
- 少なくとも１つの別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項２４の剤。
- 少なくとも１つの別の化合物が、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項２４の剤。
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