JP5705249B2

JP5705249B2 - 置換されたピリジン誘導体

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Publication number: JP5705249B2
Application number: JP2013036417A
Authority: JP
Inventors: トルネー・クリスティアン・ヴェンセル; カーンジン・ニコライ; ロットレンダー・マーリオ; ワトソン・ウィリアム・パトリック; グレーヴェ・ダニエル・ロドリゲス
Original assignee: ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Priority date: 2005-03-03
Filing date: 2013-02-26
Publication date: 2015-04-22
Anticipated expiration: 2026-03-02
Also published as: AU2006220130A1; US7812020B2; US8299071B2; MX2007010547A; EP2298766B1; CY1114561T1; PL2298766T3; EP2298766A1; NO20074959L; JP2013136613A; WO2006092143A1; AU2006220130B2; HRP20130973T1; US20080318953A1; EP1861394A1; JP2008531609A; US20110003811A1; CA2599890C; JP5237643B2; CA2599890A1

Description

本発明は、KCNQファミリーカリウムイオンチャネルの開口薬である化合物に関する。該
化合物は、KCNQファミリーカリウムイオンチャネルの開口に応答する障害および疾患の治
療に有用であり、このような疾患の1つはてんかんである。

イオンチャネルは、カリウム、カルシウム、クロリドおよびナトリウムを含むイオンの
細胞内外への流れを制御する、細胞のタンパク質である。前記チャネルはすべての動物お
よびヒト細胞に存在し、そして神経伝達、筋収縮および細胞分泌を含む種々の過程に影響
を及ぼす。

ヒトは、構造および機能の両方に関して大きな多様性を持つ、70を超えるカリウムチャ
ネルサブタイプをコードする遺伝子を有する（非特許文献1）。脳で見られるニューロン
のカリウムチャネルは主に、活動電位に続く膜再分極の制御と同様、負の静止膜電位の維
持に関連する。

カリウムチャネル遺伝子の1つのサブセットがKCNQファミリーである。5つのKCNQ遺伝子
のうち4つにおける突然変異が、心不整脈、難聴およびてんかんを含む疾患において見ら
れることが示されている（非特許文献1）。

KCNQ4遺伝子は、蝸牛の外有毛細胞および前庭器のＩ型有毛細胞で見られるカリウムチ
ャネル関連の分子をコードしており、この遺伝子の突然変異により遺伝性難聴が形成され
ると考えられる。

KCNQ1(KvLQT1)は、心筋遅延整流性Ｋ(+)電流（cardiac-delayed rectifier-like K(+)
current）を形成するために、心臓でKCNE1（最小のK(+)-チャネルタンパク質）遺伝子産
物と共に会合する。このチャネルにおける突然変異は、難聴の形成に関連するのと同様、
遺伝性ＱＴ延長症候群1型（LQT1）の一形態を引き起こしうる（非特許文献2）。

KCNQ2とKCNQ3遺伝子は1988年に発見され、良性家族性新生児痙攣として知られるてんか
んの遺伝形態において、突然変異が見られる（非特許文献3）。KCNQ2およびKCNQ3遺伝子
によってコードされるタンパク質は、ヒトの、発作の発生および伝播に関連する脳の部位
である皮質および海馬の錐体神経に局在している（非特許文献4）。

KCNQ2とKCNQ3は、インビトロで発現させると「Ｍ電流」を形成する、2つのカリウムチ
ャネルサブユニットである。M電流は多くの神経細胞のタイプで見られる非不活化（non-i
nactivating）カリウム電流である。どの細胞のタイプにおいても、主に活動電位開始の
領域における持続性電流のみによって膜興奮性は制御される（非特許文献5）。M電流の変
調（Modulation）は、神経の興奮性に劇的な効果を及ぼし、例えば前記電流の活性化は神
経の興奮性を減少させる。これらのKCNQチャネル開口薬またはM電流のアクチベーターは
、過剰な神経活性を減少させ、発作およびその他の疾患の治療、ならびに、痙攣性障害、
てんかんおよび神経因性疼痛を含む神経の異常興奮性のような過剰な神経活性を特徴とす
る障害の治療に使用することができる。

レチガビン（Retigabine）（D-23129; N-(2-アミノ-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-フ
ェニル) カルバミン酸エチルエステル）およびその類似体は特許文献1に開示されている
。レチガビンは、インビトロおよびインビボの両方で、作用の広いスペクトルおよび強力
な抗痙攣特性を持つ抗痙攣性の化合物である。それは、電気的に誘導される発作、ペンチ
レンテトラゾール（pentylenetetrazole）、ピクロトキシン（picrotoxin）およびＮ−メ
チル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）により化学的に誘導される発作を含む抗痙攣薬試験の
範囲内におけるラットおよびマウス、および遺伝的動物モデルであるDBA/2マウスでの経
口および腹腔内投与後に活性を有する（非特許文献6）。加えて、レチガビンは複雑部分
発作の扁桃核キンドリング（amygdala kindling）モデルにおいて活性であり、さらにこ
の化合物が抗痙攣治療に効力を有することを示している。臨床試験において、レチガビン
は最近、てんかん患者における発作の発生率を減少させる効果を示している（非特許文献
7）。

レチガビンは、神経細胞においてK(+)電流を活性化し、この誘導される電流の薬理学は
、近年KCNQ2／3K(+)チャネルへテロ多量体と関連付けて発表されているM-チャネルの薬理
学との一致を示す。このことは、KCNQ2／3チャネルの活性化が、この薬剤の一部の抗痙攣
活性の原因となっており（非特許文献8）、そして、その他の同じ機構で作用する薬剤が
類似の用途を持つことを示唆している。

KCNQ2および3チャネルは、神経因性疼痛のモデルにおいてアップレギュレートされるこ
とが報告されており（非特許文献9）、カリウムチャネルモジュレーターは、神経因性疼
痛およびてんかんの両方において活性であると予想されている（非特許文献10）。

レチガビンは、神経因性疼痛の動物モデルにおいても有効であることが示されており（
非特許文献11）、KCNQチャネルの開口薬が神経因性疼痛を含む疼痛性障害の治療に使用す
ることができると考えられる。

KCNQチャネルmRNAの局在化が、脳および痛みに関連するその他の中枢神経系領域におい
て報告されている（非特許文献12）。

神経因性疼痛における役割に加えて、三叉神経および後根神経節および三叉神経尾側核
（trigeminal nucleus caudalis）におけるKCNQ2〜5のmRNAの発現は、これらのチャネル
の開口薬が片頭痛（migraine pain）の感覚的な過程にも影響を及ぼしていることを示唆
するものである（非特許文献12）。

最近の報告では、KCNQ2に加えてKCNQ3および5のｍRNAが星状およびグリア細胞で発現し
ていることが示されている。従って、KCNQ2、3および5チャネルは、CNSにおけるシナプス
活性の調節を助け、KCNQチャネル開口薬の神経保護効果に貢献している（非特許文献13）
。

従って、レチガビンおよびその他のKCNQモジュレーターは、レチガビンがラットにおい
て辺縁系の神経変性、およびカイニン酸（kainic acid）が誘導するてんかん重積状態に
続くアポトーシスマーカーの発現を妨げることが示されているように、てんかんの神経変
性の側面に対する保護を示す（非特許文献14）。これは、患者におけるてんかんの進行の
予防、すなわち、抗てんかん誘発に関連する。レチガビンは、てんかん進行のさらなるモ
デルであるラットにおける海馬キンドリング（hippocampal kindling）の進行を遅らせる
ことが示されている（非特許文献15）。

従って、レチガビンおよびその他のKCNQモジュレーターのこれらの特性により、過剰な
神経活性化によって誘導される神経の損傷を予防することができ、神経変性疾患の治療、
およびてんかん患者における予防維持（または抗てんかん誘発）に使用することができる
と考えられる。

ベンゾジアゼピン（benzodiazepines）およびクロルメチアゾール（chlormethiazole）
のような抗痙攣薬化合物が、エタノール離脱症候群（ethalnol withdrawal syndrome）の
治療に臨床的に使用され、その他の抗痙攣薬化合物、例えばガバペンチン（gabapentin）
がこの症候群の動物モデル（非特許文献16）に非常に有効であるならば、KCNQ開口薬のよ
うなその他の抗痙攣薬化合物がこの状態においても有効であると期待される。

KCNQ2および3サブユニットのmRNAは、不安、および双極性障害のような情動行動と関連
する脳の領域、例えば海馬および扁桃において見られ（非特許文献17）、そして、レチ
ガビンは報告されるところによれば、不安様行動のいくつかの動物モデルで活性であり（
非特許文献18）、その他の臨床的に使用される抗痙攣薬化合物は、双極性障害の治療に使
用されている。従って、KCNQ開口薬は、不安障害および双極性障害の治療に有用である。

特許文献2には、KCNQ2およびKCNQ3遺伝子の発現によって形成されるM電流のモジュレー
ターを、不眠症のために使用する方法が開示されており、さらに特許文献3には、KCNQ5の
モジュレーターが睡眠障害の治療に利用できることが開示されている。

特許文献4には、異痛、痛覚過敏（hyperalgesic pain）、幻想痛（phantom pain）のよ
うな神経因性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、および片頭痛に関連する
神経因性疼痛の予防および治療のために、レチガビンを使用する方法が記載されている。

特許文献5には、不安、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、対人恐怖、パフ
ォーマンス不安（performance anxiety）、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス反応
（acute stress reaction）、適応障害、心気症障害（hypochondriacal disorders）、分
離不安障害（separation anxiety disorder）、広場恐怖症および特定恐怖症（specific
phobias）のような不安障害の治療のために、レチガビンを使用する方法が記載されてい
る。

特許文献6には、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；多発性硬化症および筋萎縮
性側索硬化症のような硬化症；クロイツフェルト・ヤコブ病；パーキンソン病；AIDSによ
って、または風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体による感
染によって誘発される脳症；外傷誘発性神経変性（trauma-induced neurodegenerations
）；薬物離脱症状（medicament withdrawal）または中毒におけるような神経の過興奮状
態（hyperexcitation states）；および多発性神経障害および多発性神経炎（polyneurit
ides）のような末梢神経系の神経変性障害を治療するために、レチガビンを使用する方法
が記載されている。

KCNQチャネル開口薬が脳卒中の治療に有効であることも見出され、従って、選択的なKC
NQ開口薬は、脳卒中の治療に有効であると期待される（非特許文献19；非特許文献20；非
特許文献21）。

KCNQチャネルは、脳の報酬系に関連する脳のドーパミン作動性およびコリン作動性回路
、特に腹側被蓋野において発現することが示されている（非特許文献22）。従って、KCNQ
チャネル開口薬は、脳の報酬系に関連する興奮性亢進障害、例えば、コカイン乱用、ニコ
チン離脱症状およびエタノール離脱症状に有効であると期待される。

KCNQ4サブユニットを含むカリウムチャネルは内耳に発現しており（非特許文献23）、
従って、これらのチャネルの開口は耳鳴を治療すると期待される。

従って、カリウムチャネルのKCNQファミリーの強力な開口薬である新規化合物が切望さ
れている。

レチガビンのようなKCNQファミリーカリウムチャネルの開口薬である公知の化合物と比
較して、改善された特性をもつ新規化合物もまた切望されている。以下のパラメーター：
半減期、クリアランス（clearance）、選択性、他の薬剤との相互作用、生物学的利用能
（bioavailability）、有効性（potency）、製剤化性（formulability）、化学的安定性
、代謝安定性、膜透過性、溶解度および治療指数（therapeutic index）、のうちの1つま
たは2つ以上の改善が所望されている。これらのパラメーターの改善は、以下：
・一日の必要用量を減少することによる、改善した用量での療法
・多剤治療の患者への投与の軽減
・副作用の減少
・治療指数の増大
・忍容性（tolerability）の改善、または
・コンプライアンス（compliance）の改善、
のような改善をもたらす。
欧州特許（EP）第554543号明細書国際公開第200196540号パンフレット国際公開第2001092526号パンフレット国際公開第01/022953号パンフレット国際公開第02/049628号パンフレット国際公開第97/15300号パンフレット Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30 Robbins Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19 Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398 Cooper et al. Proceedings National Academy of Science U S A 2000, 97, 4914-4919 Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504 Rostock et al. Epilepsy Research 1996, 23, 211-223 Bialer et al. Epilepsy Research 2002, 51, 31-71 Wickenden et al. Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600 Wickenden et al. Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7 Schroder et al. Neuropharmacology 2001, 40, 888-898; Blackburn-Munro and Jensen European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116 Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8 Noda et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9 Ebert et al. Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95 Tober et al. European Journal Of Pharmacology 1996, 303, 163-169 Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375 Saganich et al. Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624 Hartz et al. Journal of Psychopharmacology 2003, 17 suppl 3, A28,B16 Schroder et al., Pflugers Arch., 2003;446(5):607-16 Cooper and Jan, Arch Neurol., 2003, 60(4):496-500 Jensen, CNS Drug Rev., 2002,8(4):353-60 Cooper et al., J Neurosci, 2001, 21, 9529-9540 Kubisch et al., Cell., 1999 Feb 5;96(3):437-46

本発明の目的の1つは、KCNQファミリーカリウムチャネルの強力な開口薬である化合物
を提供することにある。

本発明の化合物は、以下の式I

で表される遊離塩基またはその塩としての置換されたピリジン誘導体であって、
式中、R¹、R²、R³およびq が以下に定義されるとおりである、前記のピリジン誘導体で
ある。

本発明は、薬剤として使用するための式Iの化合物を提供する。

本発明は、式Iの化合物および薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬
調合物を提供する。

本発明は、発作性障害、不安障害、神経因性疼痛および片頭痛の疼痛性障害、または神
経変性障害の治療用薬剤の製造に式Iの化合物を使用する方法を提供する。

本発明はさらに、発作性障害、不安障害、神経因性疼痛および片頭痛の疼痛性障害、ま
たは神経変性障害の治療方法において、式Iの化合物を使用する方法に関する。

＜置換基の定義＞
「ヘテロ原子」という語句は窒素、酸素または硫黄原子を表す。

「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ハロ」はハロゲ
ンを意味する。

「シアノ」は、炭素原子によって分子の残りの部分と結合する

を表す。

「Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）」という表現は、Ｃ_１−６−アルキ
ル、Ｃ_２−６−アルケニルまたはＣ_２−６−アルキニル基を意味する。「Ｃ_１−６−アル
キル」という語句は、メチル、エチル、プロパ−１−イル、プロパ−２−イル、２−メチ
ル−プロパ−１−イル、２−メチル−プロパ−２−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１
−イル、ブタ−１−イル、ブタ−２−イル、３−メチル−ブタ−１−イル、３−メチル−
ブタ−２−イル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、ヘキサ−１
−イル、ヘキサ−２−イルおよびヘキサ−３−イルを含むがこれらに限定されない、１〜
６個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を示す。「Ｃ_２−６−アルケニル
」という語句は、エテニル、プロペニルおよびブテニルを含むがこれらに限定されない、
２〜６個の炭素原子および１個の二重結合を有する分岐または非分岐のアルケニル基を示
す。

「C_2-6-アルキニル」という語句は、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含むがこ
れらに限定されない、2〜6個の炭素原子および1個の三重結合を有する分岐または非分岐
のアルキニル基を示す。

「Ｃ_１−８−アルキル（アルケニル／アルキニル）」という表現は、Ｃ_１−８−アルキ
ル、Ｃ_２−８−アルケニルまたはＣ_２−８−アルキニルを意味する。「Ｃ_１−８−アルキ
ル」という語句は、限定はされないがメチル、エチル、プロパ−１−イル、プロパ−２−
イル、２−メチル−プロパ−１−イル、２−メチル−プロパ−２−イル、２，２−ジメチ
ル−プロパ−１−イル、ブタ−１−イル、ブタ−２−イル、３−メチル−ブタ−１−イル
、３−メチル−ブタ−２−イル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イ
ル、ヘキサ−１−イル、ヘキサ−２−イル、ヘキサ−３−イル、２−メチル−４，４−ジ
メチル−ペンタ−１−イルおよびヘプタ−１−イルを含む、１〜８個の炭素原子を有する
分岐または非分岐アルキル基を示す。

「C_2-8-アルケニル」という語句は、限定はされないがエテニル、プロペニルおよびブ
テニルを含む、2〜8個の炭素原子および1つの二重結合を有する分岐または非分岐アルケ
ニル基を示す。

「C_2-8-アルキニル」という語句は、限定はされないがエチニル、プロピニルおよびブ
チニルを含む、2〜8個の炭素原子および1つの三重結合を有する分岐または非分岐アルキ
ニル基を示す。

「C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）」という表現は、C_3-8-シクロアルキルま
たはC_3-8-シクロアルケニルを意味する。「C_3-8-シクロアルキル」という語句は、限定は
されないがシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロヘプチル、例え
ば、2-ビシクロ[2.2.1]ヘプチルを含む、3〜8個の炭素原子を有する単環式または二環式
の炭素環を表す。

「C_3-8-シクロアルケニル」という語句は、限定はされないがシクロペンテニルおよび
シクロヘキセニルを含む、3〜8個の炭素原子および1個の二重結合を有する単環式または
二環式の炭素環を表す。

「C_3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）」という語句は、C_3-8-ヘテロシク
ロアルキルまたはC_3-8-ヘテロシクロアルケニルを意味する。

「C_3-8-ヘテロシクロアルキル」という語句は、環が、2〜7個の炭素原子および1または
2個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄原子から独立して選択される）から選択される3
〜8個の原子から形成される単環式または二環式の環系を表す。C_3-8-ヘテロシクロアルキ
ルの例としては、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテ
トラヒドロフランが挙げられる。

「C_3-8-ヘテロシクロアルケニル」という語句は、環が、2〜7個の炭素原子および1また
は2個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄原子から独立して選択される）から選択され
る3〜8個の原子から形成され、1個の二重結合を有する単環式または二環式の環系を表す
。C_3-8-ヘテロシクロアルケニルの例としては、ジヒドロピロール、ジヒドロフランおよ
びジヒドロチオフェンが挙げられる。

C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニル）が窒素を含む場合には、C_3-8-ヘテロシクロ
アルキル（アルケニル）は複素環の炭素原子または窒素原子によって分子の残りの部分と
結合する。

C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニル）が窒素を含まない場合には、C_3-8-ヘテロシ
クロアルキル（アルケニル）は複素環の炭素原子によって分子の残りの部分と結合する。

「ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という語句は、限定はされないが
トリフルオロメチルを含む、ハロゲンで置換されるC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキ
ニル）を表す。

同様に、「ハロ-C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）」は、限定はされないがク
ロロシクロプロパンおよびクロロシクロヘキサンを含む、ハロゲンで置換されるC_3-8-シ
クロアルキル（シクロアルケニル）を表す。

同様に、「ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／ア
ルキニル）」は、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）によって分子の残りの部分
と結合するハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）を表す。

「C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ」という語句は、酸素原子によっ
て分子の残りの部分と結合するC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）を表す。

同様に、「C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）オキシ」は、酸素原子によって分子の
残りの部分と結合するC_3-8-シクロアルキル（アルケニル）を表す。

「C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」
、「アリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「アリール-C_3-8-シクロア
ルキル（アルケニル）」、「アリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキ
ル（アルケニル／アルキニル）」、「C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-
アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-
C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）
」、「ヘテロアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「ヘテロアリール
-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）」、「ヘテロアリール-C_3-8-シクロアルキル（アル
ケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「NR⁴R⁵-C_1-6-アルキル（アル
ケニル／アルキニル）」、「NR⁴R⁵-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）」、「NR⁴R⁵-C_3-
₈-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「C_3-8
-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ」、
「C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アル
キニル）」、「C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）オキシ-C_1-6-アルキル（アルケニル
／アルキニル）」および「C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケ
ニル／アルキニル）オキシ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という表現にお
いて、「C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「C_3-8-シクロアルキル（アルケ
ニル）」、「アリール」、「C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニル）」、「ヘテロア
リール」、「C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ」および「C_3-8-シクロア
ルキル（アルケニル）オキシ」という語句は上記の定義のとおりである。

「ヘテロアリール」という語句は、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾ
ール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、ベンゾ
フラン、ベンゾチオフェンおよびインドールからなる群から選択される、単環式または二
環式の複素芳香族系を示す。

アリールという語句は、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される、単環式ま
たは二環式の香族系を示す。

「場合により置換されるアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という
語句は、アリール部分が場合により、例えば、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（アル
ケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（ア
ルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニ
ル／アルキニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキ
ル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケ
ニル／アルキニル）オキシ、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）オキシおよびC_3-8-シク
ロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群
から独立して選択される1、2または3種の置換基で置換されるアリール-C_1-6-アルキル（
アルケニル／アルキニル）を示す。

同様に、「場合により置換されるアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）」とい
う語句は、アリール部分が場合により、例えば、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（ア
ルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（
アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケ
ニル／アルキニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、ハロ-C_3-8-シクロアル
キル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アル
ケニル／アルキニル）オキシ、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）オキシおよびC_3-8-シ
クロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる
群から独立して選択される1、2または3種の置換基で置換されるアリール-C_3-8-シクロア
ルキル（アルケニル）を示す。

同様に、「場合により置換されるアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-
アルキル（アルケニル／アルキニル）」という語句は、アリール部分が場合により、例え
ば、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキ
ル（アルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／
アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_3-8-シクロアル
キル（アルケニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケ
ニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C_3-8-シクロア
ルキル（アルケニル）オキシおよびC_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル
（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択される1、2または3種の
置換基で置換されるアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アル
ケニル／アルキニル）を示す。

＜本発明の詳細な説明＞
本発明は、KCNQカリウムチャネルの開口薬である置換されたピリジン誘導体に関する。

本発明は、一般式I：

で表される遊離塩基またはその塩としての化合物であって、
式中、qが0または1であり；
R¹およびR²がそれぞれ、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル
）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-ア
ルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、
ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C
_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）
オキシ、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）オキシおよびC_3-8-シクロアルキル（アルケ
ニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択さ
れ；そして
R³がC_1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）
、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、場
合によって置換されるアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、場合によっ
て置換されるアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、場合によって置換されるア
リール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）
、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニル
）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニ
ル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキ
ニル）-C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキ
ニル）、ヘテロアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C
_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、ヘテロアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル
）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、NR⁴R⁵-C_1-6-アルキル（アルケニル／ア
ルキニル）、NR⁴R⁵-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、NR⁴R⁵-C_3-8-シクロアルキル（
アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル
／アルキニル）オキシ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキ
ル（アルケニル）オキシ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアル
キル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C_1-6-アルキル（
アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_3-
₈-シクロアルキル（アルケニル）およびハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-
アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され；式中、
R⁴およびR⁵がそれぞれ、水素、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シク
ロアルキル（アルケニル）およびC_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（
アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される、
前記の化合物に関する。

式Iの化合物の1つの実施態様において、qは0であり；式Iの化合物のもう1つの実施態様
において、qは1である。

式Iの化合物の別の実施態様において、R¹およびR²はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ハ
ロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル
）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル
）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C_3-8-シクロアルキル（アルケニ
ル）オキシおよびC_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／ア
ルキニル）オキシからなる群から独立して選択され；もう1つの実施態様において、R¹お
よびR²はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-
₈-シクロアルキル（アルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル
（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C_3-8-
シクロアルキル（アルケニル）オキシおよびC_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-
アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択され；もう1つ
の実施態様において、R¹およびR²はそれぞれ、ハロゲン、シアノおよびC_1-6-アルキル（
アルケニル／アルキニル）およびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシから
なる群から独立して選択され；もう1つの実施態様において、R¹およびR²はそれぞれ、C_1-
₆-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）およびC_3-
₈-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群
から独立して選択され；もう1つの実施態様において、R¹はC_1-6-アルキル（アルケニル／
アルキニル）、例えば、メチルであり；もう1つの実施態様において、R²はC_1-6-アルキ
ル（アルケニル／アルキニル）、例えば、メチルであり；もう1つの実施態様において、R
¹はC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、例えば、メトキシであり、そして
R²はハロゲンであり；もう1つの実施態様において、R¹はハロゲンであり、そしてR²は C₁
_-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、例えば、メトキシである。

典型的には、R¹およびR²は両方ともC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例え
ばメチルである。

式Iの化合物の別の実施態様において、R³はC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）
-C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）
、C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル
）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニ
ル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、NR⁴R⁵-C_1-6-アルキル（アルケニル／
アルキニル）、NR⁴R⁵-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、NR⁴R⁵-C_3-8-シクロアルキル
（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニ
ル／アルキニル）オキシ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアル
キル（アルケニル）オキシ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロア
ルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C_1-6-アルキル
（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C
_3-8-シクロアルキル（アルケニル）およびハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-
₆-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され；もう1つの実施態様に
おいて、R³はC_1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケ
ニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル
）、場合により置換されるアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、場合に
より置換されるアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、場合により置換されるア
リール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）
、ヘテロアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C_3-8-シ
クロアルキル（アルケニル）、ヘテロアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-
₆-アルキル（アルケニル／アルキニル）、NR⁴R⁵-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニ
ル）、NR⁴R⁵-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）およびNR⁴R⁵-C_3-8-シクロアルキル（ア
ルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され；もう1
つの実施態様において、R³はC_1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロア
ルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、場合により置換され
るアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、場合により置換されるアリール
-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、ヘテロアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／ア
ルキニル）およびNR⁴R⁵-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択
され；もう1つの実施態様において、R³はC_1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C₃
_-8-シクロアルキル（アルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル
（アルケニル／アルキニル）、場合により置換されるアリール-C_1-6-アルキル（アルケニ
ル／アルキニル）、場合により置換されるアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）
、場合により置換されるアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（
アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）
、ヘテロアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）およびヘテロアリール-C_3-8-シク
ロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選
択される。

典型的には、R³はC_1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（
アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、場合により置換されるアリー
ル-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、場合により置換されるアリール-C_3-8-シ
クロアルキル（アルケニル）およびヘテロアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキ
ニル）からなる群から選択される。

本発明を限定することなくさらに説明するためのR³の1つの実施態様は、C_1-8-アルキル
（アルケニル／アルキニル）であり；R³のもう1つの実施態様は、C_3-8-シクロアルキル（
アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり；R³のもう1つの実施態
様は、場合により置換されるアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり
；R³のもう1つの実施態様は、場合により置換されるアリール-C_3-8-シクロアルキル（ア
ルケニル）であり；R³のもう1つの実施態様は、ヘテロアリール-C_1-6-アルキル（アルケ
ニル／アルキニル）である。

式Iの化合物の別の実施態様において、R⁴およびR⁵はそれぞれ、C_3-8-シクロアルキル（
アルケニル）およびC_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／
アルキニル）からなる群から独立して選択され；もう1つの実施態様において、R⁴およびR
⁵はそれぞれ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）および水素からなる群から独立
して選択され；もう1つの実施態様において、R⁴およびR⁵は両方ともC_1-6-アルキル（アル
ケニル／アルキニル）であり；もう1つの実施態様において、R⁴およびR⁵は両方とも水素
である。

式Iの化合物の別の実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部として記載さ
れるヘテロアリールは、ピリジン、フラン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テト
ラゾール、オキサゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェ
ンおよびインドールからなる群から選択され；別の実施態様において、単独でまたは大き
な置換基の一部として記載されるヘテロアリールはチオフェンである。

式Iの化合物の別の実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部として記載さ
れるアリールはフェニルであり；別の実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一
部として記載されるアリールはナフチルである。

式Iの化合物の別の実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部として記載さ
れる場合により置換されるアリールは、1または2個の置換基で置換されていてもよい。

本発明を限定することなくさらに例証すると、1つの実施態様は、単独でまたは大きな
置換基の一部として記載される場合により置換されるアリールが置換されていない式Iの
前記化合物に関し；別の実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部として記載
される場合により置換されるアリールは1個の置換基で置換されており；別の実施態様に
おいて、単独でまたは大きな置換基の一部として記載される場合により置換されるアリー
ルは2個の置換基で置換されている。

式Iの化合物の別の実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部として記載さ
れる場合により置換されるアリールは、シアノ、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、C
_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C
_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-ア
ルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）オキシおよびC
_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシか
らなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；別の実施態様において、単独で
または大きな置換基の一部として記載される場合により置換されるアリールは、ハロゲン
、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アル
キニル）およびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から選択さ
れる置換基で置換されていてもよい。

本発明を限定することなくさらに例証すると、1つの実施態様は、単独でまたは大きな
置換基の一部として記載される場合により置換されるアリールがハロゲンで置換されてい
る式Iの前記化合物に関し；別の実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部と
して記載される場合により置換されるアリールはC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニ
ル）で置換されており；別の実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部として
記載される場合により置換されるアリールはハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニ
ル）で置換されており；別の実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部として
記載される場合により置換されるアリールはC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）
オキシで置換されている。

別の実施態様は、遊離塩基またはその塩としての式Iの化合物に関し、前記化合物は以
下の表の化合物から選択される。

これらの化合物はそれぞれが特定の実施態様であり、個々の請求項に含めることもでき
るものである。

本発明はまた、本発明化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩も含む。本発明の
塩には、酸付加塩、金属塩、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩が含まれる。

本発明の塩は好ましくは酸付加塩である。本発明の酸付加塩は、好ましくは、非毒性の
酸で形成される本発明化合物の薬学的に許容される塩である。酸付加塩には、無機酸およ
び有機酸の塩が含まれる。適当な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リ
ン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が含まれる。適当な有機酸の例には、ギ酸、酢酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマ
ル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マ
ロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic）、ビス
メチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸
、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸
、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸（theophylline aceti
c acids）、および8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモテオフィリン等が含まれる。薬
学的に許容される無機酸または有機酸付加塩のさらなる例としては、参照することにより
本明細書に組み込まれる「J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2」に記載されている薬学的に許容
される塩が含まれる。

本発明化合物が形成することができる水和物も酸付加塩として考えられる。

金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩等が含まれる。

アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩の例としては、アンモニウム、メチル-、
ジメチル-、トリメチル-、エチル-、ヒドロキシエチル-、ジエチル-、n-ブチル-、sec-ブ
チル-、tert-ブチル-、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。

さらに、本発明の化合物は、水、エタノール等のような薬学的に許容される溶剤ととも
に溶媒和体（solvated forms）で存在するものと同様に、溶媒和されないで存在し得る。
概して、本発明の目的においては、溶媒和体は非溶媒和体（unsolvated forms）と同等で
あると考えられる。

本発明の化合物は1つまたは2つ以上の不斉中心を有し、このことは、分割され、純粋な
もしくは部分的に精製された光学異性体およびそれらのラセミ混合物を含む混合物、すな
わち立体異性体の混合物のような光学異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステ
レオマー）がいずれも本発明の範囲に含まれることを意味する。

ラセミ体は、公知の方法、例えば、そのジアステレオマー塩の光学活性な酸を用いる分
離、および塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離により、光学対掌体に分割す
ることができる。ラセミ化合物の光学対掌体への分割のもう１つの方法は、光学活性なマ
トリックスを用いたクロマトグラフィーに基づくものである。本発明のラセミ化合物はま
た、例えば、分別晶出（fractional crystallization）によってもその光学対掌体に分割
することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の形成によっても分
割することができる。さらに、当業者に公知の光学対掌体の分割方法を使用することもで
きる。このような方法には、「J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in “Enantiomers,
Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981) 」により議論
されている方法が含まれる。光学活性化合物はまた、光学活性な出発物質から、または立
体選択的合成により製造することもできる。

さらに、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子内に存在する場合
には、幾何異性体が形成される。分離され、純粋なもしくは部分的に精製された幾何異性
体またはそれらの混合物のようないずれの幾何異性体も、本発明の範囲に含まれる。同様
に、回転が制限される結合を有する分子は幾何異性体を形成し得る。これらもまた、本発
明の範囲に含まれる。

さらに、いくつかの本発明化合物は、異なる互変異性型で存在することができ、前記化
合物が形成することができる互変異性型はいずれも、本発明の範囲に含まれる。

本発明は、投与において、薬学的な活性物質となる前に代謝過程により化学的変換を受
ける、本発明化合物のプロドラッグもまた包含する。概して、前記のプロドラッグは一般
式Iの化合物の機能的な誘導体であり、生体内において容易に、所望である式 Iの化合物
に変換される。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する慣用的な手段は、例
えば「Design of Prodrugs」（ed.H. Bundgaard, Elsevier, 1985）に記載されている。

本発明は、本発明化合物の活性代謝産物（active metabolites）もまた包含する。

本発明の化合物は、下記の「KCNQ2チャネルを通る相対流量」試験によって測定した場
合に、KCNQ2受容体サブタイプに対するアフィニティーを有し、15000 nM未満、例えば100
00 nM未満のEC₅₀を示す。1つの実施態様は、下記の「KCNQ2チャネルを通る相対流量」試
験によって測定した場合に、KCNQ2受容体サブタイプに対するアフィニティーを有し、200
0 nM未満、例えば1500 nM未満のEC₅₀を示す式Iの化合物に関する。本発明を限定すること
なくさらに説明するための実施態様は、下記の「KCNQ2チャネルを通る相対流量」試験に
よって測定した場合に、KCNQ2受容体サブタイプに対するアフィニティーを有し、200 nM
未満、例えば150 nM未満のEC₅₀を示す上記化合物に関する。

1つの実施態様は、下記の「最大電気ショック」試験において15mg／kg未満のED₅₀を有
する式Iの化合物に関する。本発明を限定することなくさらに説明するための実施態様は
、下記の「最大電気ショック」試験において5mg／kg未満のED₅₀を有する前記の化合物に
関する。

1つの実施態様は、下記の「電気的発作閾値試験」および「化学的発作閾値試験」にお
いて5mg／kg未満のED₅₀を有する式Iの化合物に関する。

1つの実施態様は、ほとんど副作用を示さないか、または臨床的に重要でない副作用を
示す式Iの化合物に関する。従って、本発明の一部の化合物は、不要な鎮痛、体温降下お
よび運動失調作用のモデルにおいて試験が行われる。

1つの実施態様は、回転棒（rotating rod）での行動により測定を行った場合に、抗痙
攣効果と副作用、例えば、自発運動（locomotor activity）の障害もしくは運動失調効果
との間で大きな治療指数を有する式Iの化合物に関する。このような化合物は、副作用が
現れる前に、患者に高用量で使用することができる。従って、治療におけるコンプライア
ンスは良好であり、他の薬剤では副作用が現れる患者において、より有効な治療である高
用量の投与が可能であると期待される。

すでに述べたように、本発明の化合物は、KCNQファミリーのカリウムチャネル、特にKC
NQ2サブユニットにおいて効果を有し、従って、これらは哺乳類、例えば、ヒトにおける
電位依存性カリウムチャネルでのイオンの流れを増加させるために有用であると考えられ
る。本発明化合物は、カリウムチャネル、例えば、KCNQファミリーカリウムイオンチャネ
ルでのイオンの流れの増加に応答する障害または疾患の治療に適用可能であると考えられ
る。このような障害または疾患は、好ましくは中枢神経系の障害または疾患である。

1つの態様において、本発明の化合物は、治療的に有効な化合物のみで投与することが
できる。

別の態様において、本発明化合物は併用療法の一部分として投与することができ、すな
わち、本発明化合物は、例えば、抗痙攣特性を有するその他の治療的に有効な化合物と組
み合わせて投与することができる。このような抗痙攣特性を有するその他の化合物の効果
には、限定はされないが以下：
・イオンチャネル、例えば、ナトリウム、カリウム、またはカルシウムチャネル
・興奮性アミノ酸系、例えば、NMDA受容体の遮断または変調
・抑制性神経伝達物質系、例えば、GABA放出、またはGABA取り込みの遮断、または
・膜安定化効果
における活性が含まれる。

現在用いられている抗痙攣薬剤には、限定はされないが、チアガビン（tiagabine）、
カルバマゼピン（carbamazepine）、ナトリウムバルプロエート（valproate）、ラモトリ
ジン（lamotrigine）、ガバペンチン（gabapentin）、プレガバリン（pregabalin）、エ
トスクシミド（ethosuximide）、レベチラセタム（levetiracetam）、フェニトイン（phe
nytoin）、トピラメート（topiramate）、ゾニサミド（zonisamide）、ならびにベンゾジ
アゼピン（benzodiazepine）およびバルビツール酸誘導体（barbiturate）類のメンバー
が含まれる。

本発明の態様は、薬剤として使用するための式Iの化合物の遊離塩基またはその塩を提
供する。

1つの実施態様において、本発明は、治療方法において式Iの化合物の遊離塩基またはそ
の塩を使用する方法に関する。

本発明の実施態様は、式Iの化合物の遊離塩基またはその塩、および薬学的に許容され
るキャリアーもしくは希釈剤を含む医薬調合物に関する。該調合物は、上記のような式I
の実施態様のいずれをも含み得る。

本発明の別の実施態様は、式Iの化合物の遊離塩基またはその塩を、KCNQカリウムチャ
ネル開口薬、例えば、KCNQ2カリウムチャネル開口薬が有益な疾患又は障害の治療用医薬
調合物の製造に使用する方法に関する。通常、このような疾患又は障害は、発作性障害、
不安障害、神経因性疼痛および片頭痛の疼痛性障害、神経変性障害、脳卒中、コカイン乱
用、ニコチン離脱症状、エタノール離脱症状、および耳鳴からなる群から選択される。

本発明の別の実施態様は、式Iの化合物の遊離塩基またはその塩を、発作性障害の治療
用医薬調合物の製造に使用する方法に関する。通常、治療される発作性障害は、急性発作
、痙攣、てんかん重積状態およびてんかん、例えば、てんかん症候群およびてんかん性発
作からなる群から選択される。

本発明の別の実施態様は、式Iの化合物の遊離塩基またはその塩を、不安障害の治療用
医薬調合物の製造に使用する方法に関する。通常、治療される不安障害は、不安、および
、パニック不安、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うパニック障害（panic disorder with ag
oraphobia）、広場恐怖症を伴わないパニック障害（panic disorder without agoraphobi
a）、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症（specific phobias）、対
人恐怖症およびその他の特定恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレ
ス障害、全般性不安障害、一般身体疾患（general medical condition）のための不安障
害、物質誘発性不安障害（substance-induced anxiety disorder）、分離不安障害、適応
障害、パフォーマンス不安（performance anxiety）、心気症障害、一般身体疾患のため
の不安障害および物質誘発性不安障害、およびその他の特定されていない不安障害、に関
連する障害および疾患からなる群から選択される。

本発明の更なる実施態様は、式Iの化合物の遊離塩基またはその塩を、神経因性疼痛お
よび片頭痛の疼痛性障害の治療用医薬調合物の製造に使用する方法に関する。通常、治療
される神経因性疼痛および片頭痛の疼痛性障害は、異痛、痛覚過敏（hyperalgesic pain
）、幻想痛（phantom pain）、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、三叉神経痛に
関連する神経因性疼痛および片頭痛に関連する神経因性疼痛からなる群から選択される。

本発明の更なる実施態様は、式Iの化合物の遊離塩基またはその塩を、神経変性障害の
治療用医薬調合物の製造に使用する方法に関する。通常、治療される神経変性障害は、ア
ルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフ
ェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、AIDSによりまたは風疹ウイルス、ヘルペスウイルス
、ボレリア菌および未知の病原体による感染により誘発される脳症、外傷誘発性神経変性
（trauma-induced neurodegenerations）、薬物離脱症状（medicament withdrawal）にお
けるもしくは中毒によるような神経の過興奮状態（hyperexcitation states）、および末
梢神経系の神経変性疾患、例えば多発性神経障害および多発性神経炎（polyneuritides）
からなる群から選択される。

本発明の別の実施態様は、式Iの化合物の遊離塩基またはその塩を、双極性障害の治療
用医薬調合物の製造に使用する方法に関する。

本発明の別の実施態様は、式Iの化合物の遊離塩基またはその塩を、睡眠障害、例えば
不眠症の治療用医薬調合物の製造に使用する方法に関する。

本明細書において疾患または障害と関連して使用される場合に、「治療」という語句に
は、場合により、予防、抑制および改善もまた含まれる。

本発明は、以下の試験のうちの1つまたは2つ以上において効果を示す化合物を提供する
：
・「KCNQ２チャネルを通る相対流量」
これは、標的チャネルにおける化合物の有効性を測定するものである
・「最大電気ショック（Maximum electroshock）」
これは、電気的手段による非特異的CNS刺激によって誘導される発作を測定するもので
ある
・「ピロカルピン（Pilocarpine）誘導性発作」
ピロカルピンによって誘導される発作は、しばしば多くの既存の抗発作薬剤により治療
することが困難であるので、「薬剤耐性発作」のモデルを反映する
・「電気的発作閾値試験（Electrical seizure-threshold tests）」および「化学的発作
閾値試験（Chemical seizure-threshold tests）」
これらのモデルは、発作が開始する閾値を測定し、化合物が発作開始を遅らせることが
できるかを検出するモデルである
・「扁桃核キンドリング（Amygdala kindling）」
このモデルにおいては、正常動物がさらなる刺激を受けると該動物において発作がより
重篤になるので、疾患の進行を測定するために用いられる。
・「CHO細胞における電気生理学的パッチクランプ記録」および「卵母細胞におけるKCNQ2
、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5チャネルの電気生理学的記録」
これらの試験においては、電位活性化型KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5電流が記録さ
れる。

＜医薬調合物＞
本発明はまた、医薬調合物に関する。本発明の化合物またはその塩は、単回または複数
回投与で、単独でまたは薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤と組み合わせて投与
することができる。本発明による医薬調合物は、薬学的に許容されるキャリアーまたは希
釈剤ならびに他の公知の佐剤および賦形剤とともに、「Remington: The Science and Pra
ctice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 19
95」に開示されているような慣用の技術に従って製剤化することができる。

前記の医薬調合物は、具体的には経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔および舌下腺
（sublingual）を含む）、経皮、嚢内（intracisternal）、腹腔内、膣および非経口
（皮下、筋肉内、髄腔内（intrathecal）、静脈内および皮内を含む）経路のような
適切な経路、好ましくは経口経路による投与のために製剤化されてもよい。好ましい経路
は、治療対象者の一般的な状態および年齢、治療されるべき障害または疾患の性質および
選択される有効成分に依存するということは認識されるだろう。

そして、本発明化合物および薬学的に許容されるキャリアーを組み合わせることにより
形成される医薬調合物は、開示された投与経路に適した種々の剤形で容易に投与すること
ができる。前記の調合物は、都合よくは、本技術分野において公知の方法によって単位剤
形（unit dosage form）で存在することができる。

本発明の化合物は、通常、遊離塩基としてまたはその薬学的に許容される塩として利用
される。1つの例としては、遊離塩基が有効性を有する化合物の酸付加塩が挙げられる。
本発明化合物が遊離塩基を含む場合には、前記の塩は、本発明の遊離塩基の溶液または懸
濁液を化学的当量の薬学的に許容される酸と処理することにより、慣用の方法で製造され
る。代表的な例は上述したとおりである。

経口投与のための医薬調合物は固体または液体でよい。経口投与のための固体剤形には
、例えば散剤または小丸薬（pellet）の形態で硬ゼラチンカプセルに収納されているか、
またはトローチ剤またはロゼンジ（lozenge）の形態にある、例えばカプセル剤、錠剤、
糖衣錠（dragees）、丸剤（pills）、ロゼンジ、散剤、顆粒剤、錠剤が含まれる。適当な
場合には、経口用医薬調合物は、腸溶コーティング（enteric coatings）のようなコーテ
ィングを伴って製造することができ、またはそれらは有効成分を徐放もしくは持続放出の
ような制御放出（controlled release）をするように公知の方法によって製剤化すること
もできる。経口投与のための液体の剤形には、例えば液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤お
よびエリキシル剤が含まれる。

経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の有効成分を含むカプセル剤ま
たは錠剤のような個別の単位として存在することができ、それらは適当な賦形剤を含むこ
とができる。さらに、経口に利用することができる製剤は、散剤または顆粒剤、水系もし
くは非水系液体での液剤もしくは懸濁剤、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤の形
態でよい。

適当な薬学的キャリアーには、不活性な固体の希釈剤または増量剤、滅菌水溶液および
種々の有機溶剤が含まれる。固体キャリアーの例としては、ラクトース、石膏、ショ糖、
シクロデキストリン、タルク（talc）、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア（acacia）
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、とう
もろこしでんぷん、ジャガイモでんぷん、増粘剤（gums）等が挙げられる。液体のキャリ
アーの例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸ア
ミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。

前記のキャリアーまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸
グリセリンのような本技術分野で公知の徐放物質を、単独でまたはワックスと混合して含
むことができる。

このような目的のために通常使用される、着色剤、香料（flavourings）、保存剤等
のような佐剤または添加剤はいずれも、有効成分と適合するならば使用することができる
。

固体のキャリアーの量は変化し得るが、通常、約25 mg〜約1 gである。

液体のキャリアーが使用される場合には、調合物はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプ
セル剤または水系もしくは非水系の液体懸濁液もしくは溶液のような注射用滅菌液体の形
態でよい。

錠剤は、通常の佐剤または希釈剤とともに活性成分を混合し、引き続き、該混合物を慣
用の打錠機において圧縮することにより製造することができる。

非経口投与のための医薬調合物には、使用に先立って注射用滅菌溶液または分散剤で再
構成される滅菌散剤と同様に、滅菌した水系および非水系の注射溶液、分散剤、懸濁剤
または乳剤が含まれる。デポー注射製剤（Depot injectable formulations）もまた本発
明の範囲に含まれるものとして考えられる。

非経口投与のために、本発明化合物の溶液は、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶
液、ビタミンE水溶液またはゴマ油もしくはピーナッツ油において使用される。前記水溶
液は必要な場合には適当に緩衝され、十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の
希釈剤によりまず等張化される。前記水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投
与に適している。使用される前記滅菌された水系媒体はすべて当業者に公知の標準的な技
術により、容易に利用することができる。

注射溶液は、注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部に有効成分および可能な添加剤を溶
解させ、該溶液を所望の容量に調整し、該溶液を滅菌してそれを適当なアンプルまたはバ
イアルに満たすことにより製造することができる。本技術分野で慣用的に用いられる適当
な添加剤、例えば等張化剤（tonicity agents）、防腐剤、酸化防止剤等を添加すること
ができる。

その他の適当な投与形態としては、坐剤、スプレー剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤
、吸入剤、皮膚パッチ剤（dermal patches）、インプラント等が含まれる。

典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.001〜約100 mg、好ましくは1日に
つき体重1 kgあたり約0.01〜約50 mg、さらに好ましくは1日につき体重1 kgあたり約0.05
〜約10 mgの範囲内で、1〜3回投与のように1回以上投与される。正確な用量は、投与の頻
度および形態、投与対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される障害または
疾患の性質および重篤度、および治療される付随する疾患、および当業者にとって明らか
なその他の因子に依存する。

製剤は、都合よくは、当業者に公知の方法により、単位剤形（unit dosage form）で存
在することができる。1日あたり１〜3回のような1日あたり1回以上の経口投与のための典
型的な単位剤形は、約0.01〜約1000 mg、約0.01〜約100 mg、好ましくは約0.05〜約500 m
g、およびさらに好ましくは約0.5〜約200 mgを含むことができる。

静脈内、髄腔内、筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための用量は、典型的
には経口投与で用いられる用量のほぼ半分である。

本発明の製剤化のための処方の典型的な例は以下のとおりである：
1）遊離塩基として計算して5.0 mgの本発明化合物を含む錠剤：
本発明化合物 5.0 mg
ラクトース 60 mg
メイズスターチ（Maize starch） 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.4 mg
微晶性セルロース（Microcrystalline cellulose） 19.2 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA 2.4 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.84 mg
2）遊離塩基として計算して0.5 mgの本発明化合物を含む錠剤：
本発明化合物 0.5 mg
ラクトース 46.9 mg
メイズスターチ 23.5 mg
ポビドン（Povidone） 1.8 mg
微晶性セルロース 14.4 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA 1.8 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.63 mg
3）1ミリリットルあたりに以下を含むシロップ剤：
本発明化合物 25 mg
ソルビトール（Sorbitol） 500 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 15 mg
グリセロール 50 mg
メチル-パラベン 1 mg
プロピル-パラベン 0.1 mg
エタノール 0.005 mL
フレイバー 0.05 mg
サッカリンナトリウム 0.5 mg
水で1 mLに
4）1ミリリットルあたりに以下を含む注射溶液：
本発明化合物 0.5 mg
ソルビトール 5.1 mg
酢酸 0.05 mg
サッカリンナトリウム 0.5 mg
水で1 mLに
本発明化合物のこのような例は、本明細書において記載される式Iの実施態様のうちの
いずれか1つを意味する。

別の態様において、本発明は、以下に記載されるような本発明化合物の製造方法に関す
る。

＜本発明化合物の製造＞
本発明は一般式I：

で表される遊離塩基またはその塩としての化合物であって、
式中、qが0または1であり；
R¹およびR²がそれぞれ、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル
）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-ア
ルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、
ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C
_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）
オキシ、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）オキシおよびC_3-8-シクロアルキル（アルケ
ニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択さ
れ；そして
R³がC_1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）
、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、場
合により置換されるアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、場合により置
換されるアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、場合により置換されるアリール
-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6
-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニル）-C_1-6
-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニル）-C_1-
₆-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C₃
_-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、
ヘテロアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C_3-8-シク
ロアルキル（アルケニル）、ヘテロアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-
アルキル（アルケニル／アルキニル）、NR⁴R⁵-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル
）、NR⁴R⁵-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、NR⁴R⁵-C_3-8-シクロアルキル（アルケニ
ル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキ
ニル）オキシ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アル
ケニル）オキシ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（ア
ルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C_1-6-アルキル（アルケニ
ル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_3-8-シクロ
アルキル（アルケニル）およびハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル
（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され；式中、
R⁴およびR⁵がそれぞれ、水素、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シク
ロアルキル（アルケニル）およびC_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（
アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される、
前記の化合物に関する。

R¹、R²、R³およびqが上記のように定義される一般式Iの本発明化合物は、スキーム中に
表され、そして以下に記載されるような方法によって製造することができる。

一般式I〜XVの化合物において、R¹、R²、R³およびqは式Iで定義されるとおりである。

一般式II、VII、VIII、IX、X、XIおよびXIIの化合物は、市販のものを入手するか、ま
たは当業者に公知の標準的方法によって製造される。

一般式IIIの化合物（スキーム1）は、適当な温度、例えば室温または還流温度で、適当
な溶剤、例えば、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミドまたはエタノール中
において、触媒、例えばヨウ化ナトリウムの添加を伴ってまたは伴わないで、塩基、例え
ばトリアルキルアミン、炭酸カリウム、またはリチウム-、ナトリウム-もしくはカリウム
アルコレートを添加してまたは添加しないで、一般式IIの化合物をビス-(2-ハロエチル)
エーテルと反応させることにより製造することができる。

一般式IVの化合物（スキーム1）は、例えば「P.B.D. de la Mare and J.H. Ridd, “Pr
eparative methods of nitration” in Aromatic substitutions, pp. 48-56, Butterwor
ths Scientific Publications, London, 1959」に記載されるように、適当な温度での、
適当な溶剤、例えば氷酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、濃硫酸またはこれらの混合物
中における、当業者に公知のニトロ化反応、例えば濃硝酸、亜硝酸ナトリウムまたは硝酸
ナトリウムを用いる反応により、一般式IIIの化合物から製造することができる。

一般式Vの化合物（スキーム2）は、一般式IVの化合物の製造に関するスキーム1に記載
されるような当業者に公知のニトロ化反応により、一般式IIの化合物から製造することが
できる。

一般式IVの化合物（スキーム2）は、一般式IIIの化合物の製造に関するスキーム1に記
載されるように、一般式Vの化合物を適当に置換されたビス-(2-ハロエチル)エーテルと反
応させることにより製造することができる。

一般式VIの化合物（スキーム3）は、適当な温度でまたは超音波照射下で、酢酸または
塩酸水溶液のような酸の存在下において適当な還元剤、例えば亜鉛もしくは鉄粉を用いる
ことにより、あるいは、適当な溶剤、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチルまたは
テトラヒドロフラン中において、適当な水素化触媒、例えばパラジウム・活性炭の存在下
で水素ガスまたはギ酸アンモニウムにより、ニトロ基をアミノ基に還元することによって
、一般式IVの化合物から製造することができる。あるいは、塩化スズ（II）または亜ジチ
オン酸ナトリウムを当業者に公知の条件下で還元剤として使用してもよい。

一般式Iの化合物（スキーム3）は、適当な温度、例えば室温または還流温度で、適当な
溶剤、例えば酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジエ
チルエーテル中において、塩基、例えばピリジン、トリアルキルアミン、炭酸カリウム、
酸化マグネシウム、またはリチウム-、ナトリウム-もしくはカリウムアルコレートの添加
を伴ってまたは伴わないで、一般式VIの化合物を適当な求電子試薬、例えば、これらに限
定はされないが適当に置換されたカルボン酸フロリド、カルボン酸クロリド、カルボン酸
ブロミド、カルボン酸ヨージド、カルボン酸無水物、活性化エステル、クロロホルメート
と反応させることにより製造することができる。活性化エステルおよびカルボン酸無水物
は、例えば「F. Albericio and L.A. Carpino, “Coupling reagents and activation”
in Methods in enzymology: Solid-phase peptide synthesis, pp. 104-126, Academic P
ress, New York, 1997」に記載されるような当業者に公知の条件下で、適当に置換され
たカルボン酸から製造することができる。カルボン酸ハライドは、当業者に公知の条件下
における、試薬、例えばこれらに限定はされないが塩化チオニル、塩化オキサリル、三臭
化リンまたは三ヨウ化リンを用いた活性化により、適当に置換されたカルボン酸から製造
することができる。

一般式IIの化合物（スキーム4）は、例えば「J. Lecocq, Bull.Soc.Chim.Fr., 1950, 1
88」に記載されるように、適当な温度、例えば還流温度で、適当な溶剤、例えばキシレン
中において、一般式VIIの化合物をナトリウムアミドと反応させることにより製造するこ
とができる。

R²がF、Cl、BrまたはIである一般式VIIの化合物（スキーム5）は、例えば「F. Mongin
and G. Queguiner, Tetrahedron, 2001, 57, 4059」に記載されるように、適当な温度、
例えば-78℃または室温で、適当な溶剤、例えばヘプタンまたはテトラヒドロフラン中に
おいて、適当な求電子試薬、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、四臭化炭素またはヘキ
サクロロエタンのその後の添加を伴って、適当な塩基、例えばブチルリチウムまたはリチ
ウムジ-t-ブチル(2,2,6,6-テトラメチルピペリジノ)ジンケートを用いる、メタル化、お
よびそれに続く当業者に公知の適当な求電子試薬との反応によって、一般式VIIIの化合物
から製造することができる。

R¹がF、Cl、BrまたはIである一般式VIIの化合物（スキーム5）は、上述のようなメタル
化およびそれに続く求電子芳香族置換によって、一般式IXの化合物から製造することがで
きる。

R²がC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）
、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハ
ロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル
）またはハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキ
ニル）である一般式VIIの化合物（スキーム6）は、根岸カップリング（E.-I. Negishi, A
.O. King and N. Okukado, J.Org.Chem., 1977, 42, 1821）、薗頭カップリング（K. Son
ogashira, Y. Tohda and N. Hagihara, Tet.Lett., 1975, 16, 4467）のような当業者に
公知のクロスカップリング反応、または、その他の遷移金属触媒を用いるクロスカップリ
ング反応、例えば、銅触媒反応（W. Dohle, D.M. Lindsay and P. Knochel, Org.Lett.,
2001， 3, 2871）により、一般式Xの化合物から製造することができる。

R¹がC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）
、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハ
ロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル
）またはハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキ
ニル）である一般式VIIの化合物（スキーム6）は、上記のクロスカップリング反応によっ
て、一般式XIの化合物から製造することができる。

さらに、R²がシアノである一般式VIIの化合物（スキーム6）は、ニッケル触媒を用いる
、例えば「L. Cassar, J.Organomet.Chem., 1973, 54, C57-C58」に記載されるような当
業者に公知のシアン化反応により、一般式Xの化合物から製造することができる。

R¹がシアノである一般式VIIの化合物（スキーム6）は、上記のようなニッケル触媒を用
いるシアン化反応により、一般式XIの化合物から製造することができる。

R¹＝R²である一般式VIIの化合物（スキーム6）は、上記のようなクロスカップリング反
応またはシアン化反応により、一般式Xの化合物から製造することができる。

さらに、R1およびR2がハロゲンである一般式XIIIの化合物（スキーム7）は、一般式IV
の化合物の製造に関するスキーム1に記載されるような当業者に公知のニトロ化反応によ
って、R1およびR2がハロゲンである一般式XIIの2,4,6-トリハロピリジンから製造するこ
とができる。

R1およびR2がハロゲンである一般式XIVの化合物（スキーム7）は、適当な温度、例えば
室温または還流温度での、塩基、例えばピリジン、トリアルキルアミン、炭酸カリウム、
酸化マグネシウムの添加を伴うまたは伴わない、適当な溶剤、例えばジメチルスルホキシ
ドまたはN-メチルピロリジノン中におけるモルホリンとの反応により、R1およびR2がハロ
ゲンである一般式XIIの化合物から製造することができる。

一般式XVの化合物は、適当な温度、例えば室温または還流温度での、塩基、例えばピリ
ジン、トリアルキルアミン、炭酸カリウム、酸化マグネシウムの添加を伴うまたは伴わな
い、適当な溶剤、例えばジメチルスルホキシドまたはN-メチルピロリジノン中におけるモ
ルホリンとの反応により、一般式XIIIの化合物から製造することができる。さらに、一般
式XVの化合物は、一般式IVの化合物の製造に関するスキーム1に記載されるような当業者
に公知のニトロ化反応により、一般式XIVの化合物から製造することができる。

さらに、R¹もしくはR²が、またはR¹およびR²の両方がシアノである一般式IVの化合物（
スキーム7）は、上記のようなシアン化反応を用いて一般式XVの化合物から製造すること
ができる。R¹もしくはR²が、またはR¹およびR²の両方がシアノである一般式IIIの化合物
は、上記のようなシアン化反応を用いて一般式XIVの化合物から製造することができる。

R¹がC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）
、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハ
ロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル
）またはハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキ
ニル）である一般式IIIの化合物（スキーム6）は、上記（スキーム6）のようなクロスカ
ップリング反応により、一般式XIVの化合物から製造することができる。

R²がC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）
、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハ
ロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル
）またはハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキ
ニル）である一般式IIIの化合物（スキーム6）は、上記（スキーム6）のようなクロスカ
ップリング反応により、一般式XIVの化合物から製造することができる。

R¹がC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）
、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハ
ロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル
）またはハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキ
ニル）である一般式IVの化合物（スキーム6）は、上記（スキーム6）のようなクロスカッ
プリング反応により、一般式XVの化合物から製造することができる。

R²がC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）
、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハ
ロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル
）またはハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキ
ニル）である一般式IVの化合物（スキーム6）は、上記（スキーム6）のようなクロスカッ
プリング反応により、一般式XVの化合物から製造することができる。

R¹もしくはR²が、またはR¹およびR²の両方がC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル
）オキシ、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）オキシまたはC_3-8-シクロアルキル（アル
ケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシである一般式IVの化合物は、
適当な温度、例えば室温または還流温度での、適当な溶剤、例えばジオキサン中における
、硫酸銅のような触媒の添加を伴うまたは伴わない、塩基、例えば、水酸化リチウム、水
酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムもしくは水
素化カリウムの存在下での、適当なリチウム-、ナトリウム-もしくはカリウムアルコレー
トまたはアルコールとの反応により、一般式XVの化合物から製造することができる。

R¹もしくはR²が、またはR¹およびR²の両方がC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル
）オキシ、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）オキシまたはC_3-8-シクロアルキル（アル
ケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシである一般式IIIの化合物は
、適当な温度、例えば室温または還流温度での、適当な溶剤、例えばジオキサン中におけ
る、硫酸銅のような触媒の添加を伴うまたは伴わない、塩基、例えば、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムもしくは
水素化カリウムの存在下での、適当なリチウム-、ナトリウム-もしくはカリウムアルコレ
ートまたはアルコールとの反応により、一般式XIVの化合物から製造することができる。

さらに、R¹およびR²の別のバリエーションに関して、メトキシ基を含む化合物は、当業
者に公知の方法、例えば、適当な温度、例えば0℃または室温での、適当な溶剤、例えば
ジクロロメタン中における三臭化ホウ素での処理により、脱メチル化することができる。
得られるフェノールはその後、当業者に公知の方法によりアルキル化することができる。
このような方法には、以下：（a）適当な温度、例えば室温または還流温度での、適当な
溶剤、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドまたは1,2-ジクロロエタン
中における、適当な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下での求電子試薬、例えば塩化アル
キル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、炭酸クロリド、炭酸ブロミドまたは炭酸無水物と
の反応；（b）光延反応（O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1）として知られる条件下での
アルキルアルコールとの反応、が含まれる。

示された反応条件に適合しない官能基、例えばヒドロキシ基を含む化合物は、例えば、
「T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd editi
on, Wiley Interscience, 1991」に記載されるような当業者に公知の方法によって保護お
よび脱保護することができる。特にヒドロキシ基は、これらに限定はされないがメチル-
、tert-ブチル-、トリアルキルシリル-、トリアリールシリル-、アリル-またはトリチル
エーテルとして保護することができる。

薗頭反応により製造したアルキンは、例えば、「S. Siegel, “Heterogeneous catalyt
ic hydrogenation of C=C and alkynes” in Comprehensive Organic Synthesis, v. 8,
pp. 417-442, Pergamon Press, 1991」に記載されるように、適当な温度での、適当な溶
剤、例えばメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン中における、適当な水素化
触媒、例えばパラジウム・活性炭または白金・活性炭の存在下での、水素ガスまたはギ酸
アンモニウムを用いる還元により、アルケンまたはアルカンに還元することができる。

＜本発明化合物の製造＞

分析LC-MSデータは、大気圧光イオン化を装備したPE Sciex API 150EX装置およびShima
dzu LC-8A/SLC-10A LCシステムで得た。カラム: 粒子サイズ3.5 μmの 30 X 4.6 mm Wate
rs Symmetry C18 カラム；溶剤系: A = 水/トリフルオロ酢酸 (100:0.05) および B = 水
/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 (5:95:0.03)；方法：4分間で90% A から100% Bまで
および流速2 mL/分の直線的勾配による溶出。純度はUV (254 nm) およびELSD トレースの
積分により決定した。保持時間 (t_R) は分で表す。

分取LC-MS-精製（Preparative LC-MS-purification）は大気圧化学イオン化を用いる同
一の装置で行った。カラム: 粒子サイズ5 μmの 50 X 20 mm YMC ODS-A；方法：7分間で8
0% A から100% Bまでおよび流速22.7 mL/分の直線的勾配による溶出。フラクションの回
収は分流MS検出（split-flow MS detection）により行った。

分析LC-MS-TOF （TOF＝飛行時間型）データは、Waters 2488/Sedex 754検出システムを
装備したmicromass LCT 4-ways MUXにより得た。カラム：粒子サイズ3.5 μmの 30 X 4.6
mm Waters Symmetry C18 カラム；溶剤系: A = 水/トリフルオロ酢酸 (100:0.05) およ
び B = 水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 (5:95:0.03)；方法：4分間で90% A から10
0% Bまでおよび流速2 mL/分の直線的勾配による溶出。純度は、UV (254 nm) およびELSD
トレースの積分により決定した。保持時間（t_R）は分で表す。

Varian社製Varian Saturn 2000イオントラップマススペクトロメーターと連結したPh
enomenex社製カラム（Zebron ZB-5、長さ：15メートル、内径：0.25 mm）を取り付けたVa
rian社製 CP 3800ガスクロマトグラフにおいて、GC-MSデータを得た。方法：時間：15分
、カラム流速：1.4 mL/分（キャリアガスはヘリウムであった）、オーブンの勾配：0〜1
分、60℃；1〜13分、60〜300℃；13〜15分、300℃であった。

¹H NMRスペクトルはブルカ社製Avance DRX500装置において、500.13 MHzで記録した。
重水素置換ジメチルスルホキシド（99.8%D）を溶剤として使用した。テトラメチルシラン
を内部参照標準として使用した。化学シフト値はテトラメチルシランに対するppm値で表
す。以下の略語：s =シングレット（singlet）、 d =ダブレット（doublet）、 t =トリ
プレット（triplet）、q = カルテット（quartet）、 qui = クインテット（quintet）、
h = ヘプテット（heptet）、 dd = ダブルダブレット（double doublet）、ddd = ダブ
ルダブルダブレット（double double doublet）、dt =ダブルトリプレット（double trip
let）、 dq = ダブルカルテット（double quartet）、 tt = トリプレットのトリプレッ
ト（triplet of triplets）、 m = マルチプレット（multiplet）および b = ブロード（
broad）なシングレット、をNMRシグナルの多重度に対して使用する。

＜中間体の製造＞
4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-モルホリン
2-アミノ-4,6-ジメチルピリジン（50 g）、ビス(2-クロロエチル)エーテル（57.5 mL）
、ヨウ化ナトリウム（6.13 g）およびトリエチルアミン（137 mL）をアルゴン下でN,N-ジ
メチルホルムアミド（1 L）中において混合し、150℃で16時間加熱した。水／ブライン／
飽和重炭酸ナトリウム水溶液（2:1:1, 750 mL）を冷却した反応混合物に添加し、それを
酢酸エチル（5x 200 mL）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で約500 mLに濃縮した。
水（500 mL）および濃塩酸水溶液（35 mL）を添加し、相を分離して、水性相を酢酸エチ
ル（200 mL）で洗浄した。濃水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）の添加により水性相を塩
基性にし、酢酸イソプロピル（5x 200 mL）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮することにより、44.0 g（収率56%）の表題化合物を黒色油状物とし
て得た。粗製生成物をさらに精製することなく使用した。GC-MS (m/z) 192 (M⁺); t_R = 5
.60。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 2.08 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.68 (
m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.44 (s, 1H)。

4-(4,6-ジメチル-5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-モルホリン
0℃に冷却したトリフルオロ酢酸（250 mL）に溶解した4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イ
ル)-モルホリン（9.4 g）に亜硝酸ナトリウム（3.54 g）を15分かけて添加し、反応混合
物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下で約100 mLに濃縮し、濃水酸化ナトリウ
ム水溶液（150 mL）を用いてpHを11に調節した。ブライン（200 mL）を添加し、混合物を
ジエチルエーテル（4x 150 mL）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧
下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘプタン／酢酸エチ
ル 4:1）に付すことにより、2.01 g（収率17%）の表題化合物を黄色の固体として得た。G
C-MS (m/z) 237 (M⁺); t_R= 7.69。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 2.28 (s, 3H), 2.39 (s,
3H), 3.60 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.72 (s, 1H)。

2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イルアミン
0℃に冷却したテトラヒドロフラン（100 mL）における亜鉛粉（2.76 g）および4-(4,6-
ジメチル-5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-モルホリン（2.01 g）の混合物に、氷酢酸（25 mL
）をゆっくりと添加した。その後、反応混合物を25℃で16時間撹拌し、セライトを通して
ろ過し、25%アンモニア水で塩基性にし、そしてテトラヒドロフラン（3x 75 mL）で抽出
した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、1.76
g（100%）の表題化合物を暗赤色の固体として得た。GC-MS (m/z) 207 (M⁺); t_R = 7.27
。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 2.07 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.67 (m,
4H), 4.10 (b, 2H), 6.38 (s, 1H)。

4-(4,6-ジクロロピリジン-2-イル)-モルホリン
アセトニトリル（100 mL）における2,4,6-トリクロロピリジン（10.0 g）および炭酸ナ
トリウム（5.9 g）の懸濁液にモルホリン（5.0 g）を添加した。その後、反応混合物を70
℃で16時間撹拌し、常温に冷却し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗製生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘプタン／酢酸エチル 4:1）に付すことに
よって、3.90 g（収率30%）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (m/z)
323.8 (M⁺); t_R = 3.10, (UV, ELSD) 98.5%, 98.9%。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 3.50
(m, 4H), 3.80 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 6.67 (s, 1H)。

4-(4,6-ジクロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-モルホリン
濃硫酸（40 mL）における4-(4,6-ジクロロピリジン-2-イル)-モルホリン（3.90 g）の
溶液に硝酸カリウム（1.80 g）を10分間かけて添加した。反応混合物を常温で16時間撹拌
し、その後クラッシュアイス（500 g）に加えた。反応混合物を濃水酸化ナトリウムでア
ルカリ性にし、酢酸エチル（2x100 mL）で抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘプ
タン／酢酸エチル 3:1）に付すことによって、2.26 g（収率49%）の表題化合物を黄色の
固体として得た。LC-MS (m/z) 278.0 (M⁺); t_R = 3.10, (UV, ELSD) 96.5%, 98.8%。¹H N
MR (500 MHz, CDCl₃): 3.62 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 6.50 (s, 1H)。

4-(4-クロロ-6-メトキシ-5-ニトロピリジン-2-イル)-モルホリンおよび4-(6-クロロ-4-
メトキシ-5-ニトロピリジン-2-イル)-モルホリン
メタノール（15 ml）における4-(4,6-ジクロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-モルホリン
（2.02 g）の溶液に、ナトリウムメトキシド（0.98 g）を添加し、混合物を65℃で16時間
加熱した。常温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（SiO₂、ヘプタン／酢酸エチル 3:1）に付すことによって、0.89 g（収率
45%）の4-(4-クロロ-6-メトキシ-5-ニトロピリジン-2-イル)-モルホリン（早く溶出する
バンド）および0.38 g（19%）の4-(6-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロピリジン-2-イル)-モ
ルホリン（遅く溶出するバンド）を両方とも黄色の固体として得た。
4-(4-クロロ-6-メトキシ-5-ニトロピリジン-2-イル)-モルホリン：LC-MS (m/z) 273 (M⁺
); t_R =2.77, (UV, ELSD) 95%, 97 %。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 3.60 (m, 4H), 3.80 (
m, 4H), 3.96 (s, 1H), 6.17 (s, 1H)。
4-(6-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロピリジン-2-イル)-モルホリン：LC-MS (m/z) 273 (M⁺
); t_R = 2.39, (UV, ELSD) 93%, 95%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 3.57 (m, 4H), 3.80 (
m, 4H), 3.95 (s, 3H), 5.95 (s, 1H)。

4-クロロ-2-メトキシ-6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イルアミン
濃塩酸（50 mL）における4-(4-クロロ-6-メトキシ-5-ニトロピリジン-2-イル)-モルホ
リン（0.82 g）の溶液に、濃塩酸（80 mL）における二塩化スズ（3.38 g）の溶液を添加
した。反応混合物を75℃に1時間加熱し、その後クラッシュアイス（400 g）に加え、酢酸
エチル（2x100 mL）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
濃縮することによって、0.45 g（収率61%）の表題化合物をオフホワイトの固体として得
た。LC-MS (m/z) 244 (M⁺); t_R = 1.48, (UV, ELSD) 89%, 94%。¹H NMR (500 MHz, CDCl
₃): 3.30 (m, 4H), 3.65 (br s, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 6.20 (s, 1H)。

2-クロロ-4-メトキシ-6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イルアミン
濃塩酸（60 mL）における4-(6-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロピリジン-2-イル)-モルホ
リン（0.82 g）の溶液に、濃塩酸（60 mL）における二塩化スズ（1.57 g）の溶液を添加
した。反応混合物を75℃に5分間加熱し、その後クラッシュアイス（100 g）に加え、酢酸
エチル（2x20 mL）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
濃縮することによって、0.28 g（収率83%）の表題化合物をオフホワイトの固体として得
た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 3.35 (m, 4H), 3.65 (br s, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.90 (
s, 3H), 6.10 (s, 1H)。

＜本発明の化合物＞
本発明の化合物の酸付加塩は、当業者に公知の方法により容易に形成させることができ
る。

＜実施例1＞
1aa (2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-カルバミン酸ベンジルエ
ステル
ベンジルクロロホルメート（18 mg）を1,2-ジクロロエタン（1 mL）における0.085 M 2
,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イルアミンおよび0.17 M N,N-ジイソプロ
ピル-エチルアミンの溶液に添加した。バイアルをアルゴン下で16時間振とうし、減圧下
で濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液（1 M, 1 mL）を添加し、粗製混合物を酢酸イソプ
ロピル／テトラヒドロフラン（4:1, 2x 1 mL）で抽出した。有機相をブライン（1 mL）で
洗浄し、減圧下で濃縮して、1-プロパノール／ジメチルスルホキシド（1:1, 0.4 mL）に
溶解し、そのうちの2 mLを分取LC-MS精製に付すことによって、4.5 mg（収率31%）の表題
化合物を油状物として得た。LC-MS (m/z) 342 (MH⁺); t_R= 1.58, (UV, ELSD) 99%, 99%。

以下の化合物を同様に製造した：
1ab (2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-カルバミン酸2-クロロ-ベ
ンジルエステル
収率：18%。LC-MS (m/z) 376 (MH⁺); t_R = 1.78, (UV, ELSD) 99%, 100%。

1ac 2-(4-クロロ-フェニル)-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)
-アセトアミド
収率：4%。LC-MS (m/z) 360 (MH⁺); t_R = 1.59, (UV, ELSD) 96%, 100%。

1ad 2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリ
ジン-3-イル)-アミド
収率：24%。LC-MS (m/z) 352 (MH⁺); t_R = 1.64, (UV, ELSD) 96%, 100%。

1ae N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-チオフェン-2-イル-
アセトアミド
収率：16%。LC-MS (m/z) 332 (MH⁺); t_R = 1.20, (UV, ELSD) 93%, 99%。

1af 3-シクロヘキシル-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-プロ
ピオンアミド.
収率：15%。LC-MS (m/z) 346 (MH⁺); t_R = 1.81, (UV, ELSD) 91%, 100%。

1ag (2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-カルバミン酸イソブチル
エステル
収率：29%。LC-MS (m/z) 308 (MH⁺); t_R = 1.44, (UV, ELSD) 97%, 99%。

1ah 3-(3-クロロ-フェニル)-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)
-プロピオンアミド
塩化オキサリル（ジクロロメタン中において2 M、1 mL）中において、アルゴン下、25
℃で3-(3-クロロフェニル)プロピオン酸（20 mg）を2時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去
し、1,2-ジクロロエタン（1 mL）における0.085 M 2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-
ピリジン-3-イルアミンおよび0.17 M N,N-ジイソプロピル-エチルアミンの溶液を反応混
合物に添加した。バイアルをアルゴン下で16時間振とうし、減圧下で濃縮した。水酸化ナ
トリウム水溶液（1 M, 1 mL）を添加し、粗製混合物を酢酸イソプロピル／テトラヒドロ
フラン（4:1, 2x 1 mL）で抽出した。有機相をブライン（1 mL）で洗浄し、減圧下で濃縮
して、1-プロパノール／ジメチルスルホキシド（1:1, 0.4 mL）に再溶解し、そのうちの0
.2 mLを分取LC-MS精製に付すことによって、2.3 mg（収率14%）の表題化合物を油状物と
して得た。LC-MS (m/z) 374 (MH⁺); t_R= 1.71, (UV, ELSD) 99%, 99%。

以下の化合物を同様に製造した：
1ai N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジメチル-フェ
ニル)-アセトアミド
収率：19%。LC-MS (m/z) 354 (MH⁺); t_R = 1.69, (UV, ELSD) 99%, 99%。

1aj N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-3-p-トリル-プロピオン
アミド
収率：20%。LC-MS (m/z) 354 (MH⁺); t_R = 1.64, (UV, ELSD) 99%, 100%。

1ak 2-(3-クロロ-フェニル)-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)
-アセトアミド
収率：14%。LC-MS (m/z) 360 (MH⁺); t_R = 1.58, (UV, ELSD) 97%, 99%。

1al 2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-
イル)-アセトアミド
収率：9%。LC-MS (m/z) 395 (MH⁺); t_R = 1.84, (UV, ELSD) 97%, 99%。

1am N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-チオフェン-3-イル-
アセトアミド
収率：18%。LC-MS (m/z) 332 (MH⁺); t_R = 1.18, (UV, ELSD) 97%, 99%。

1an N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-p-トリル-アセトアミ
ド
収率：16%。LC-MS (m/z) 340 (MH⁺); t_R = 1.50, (UV, ELSD) 96%, 99%。

1ao 2-(3-ブロモ-フェニル)-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)
-アセトアミド
収率：12%。LC-MS (m/z) 405 (MH⁺); t_R = 1.63, (UV, ELSD) 96%, 99%。

1ap N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-(3-トリフルオロメチ
ル-フェニル)-アセトアミド
収率：20%。LC-MS (m/z) 394 (MH⁺); t_R = 1.77, (UV, ELSD) 94%, 99%。

1aq N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-フェニル-アセトアミ
ド
収率：11%。LC-MS (m/z) 326 (MH⁺); t_R = 1.29, (UV, ELSD) 93%, 99%。

1ar 3,5,5-トリメチル-ヘキサン酸(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イ
ル)-アミド
収率：20%。LC-MS (m/z) 348 (MH⁺); t_R = 1.97, (UV, ELSD) 93%, 99%。

1as オクタン酸(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド
収率：44%。LC-MS (m/z) 334 (MH⁺); t_R = 1.92, (UV, ELSD) 92%, 99%。

1at N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-ナフタレン-2-イル-
アセトアミド
収率：4%。LC-MS (m/z) 376 (MH⁺); t_R = 1.73, (UV, ELSD) 92%, 99%。

1au ヘプタン酸(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド
収率：24%。LC-MS (m/z) 320 (MH⁺); t_R = 1.56, (UV, ELSD) 90%, 99%。

1av N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジメチル-フェ
ニル)-アセトアミド
収率：26%。LC-MS (m/z) 354 (MH⁺); t_R = 1.65, (UV, ELSD) 77%, 99%。

１ａｗ２−シクロヘキサ−１−エニル−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−モルホリン−
４−イル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
収率：１３％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０（ＭＨ^＋）；ｔ_Ｒ＝１．５０，（ＵＶ，ＥＬ
ＳＤ）７２％，９９％。

1ax N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-(4-メトキシ-3-メチ
ル-フェニル)-アセトアミド
収率：16%。LC-MS (m/z) 370 (MH⁺); t_R = 1.56, (UV, ELSD) 94%, 99%。

1ay N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-(4-メトキシ-フェニ
ル)-アセトアミド
収率：19%。LC-MS (m/z) 356 (MH⁺); t_R = 1.35, (UV, ELSD) 96%, 99%。

1az N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシ-フェニ
ル)-プロピオンアミド
収率：15%。LC-MS (m/z) 370 (MH⁺); t_R = 1.48, (UV, ELSD) 76%, 99%。

1ba N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-m-トリル-アセトアミ
ド
m-トリル酢酸（0.33 g）、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン（0.90 mL）およびN-[(ジ
メチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イル-メチレン]-N-メチル-メタ
ンアミニウムヘキサフルオロ-ホスフェートN-オキシド（1.00 g）を乾燥N,N-ジメチルホ
ルムアミド（3 mL）中で混合し、アルゴン下で2分間撹拌した。乾燥N,N-ジメチルホルム
アミド（2 mL）に溶解した2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イルアミン（
0.30 g）を反応混合物に添加し、これをアルゴン下で25℃において16時間撹拌した。酢酸
エチル（20 mL）を添加し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液／水（1:1、20 mL）、
水（20 mL）、ブライン／水（1:1、20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘプタン／酢酸エチル 3:1）によっ
て精製することにより、0.069 g（収率14%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS
(m/z) 340 (MH⁺); t_R = 1.42, (UV, ELSD) 96%, 100%。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 2.0
0 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.67 (m, 4H),
6.52 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 9.30 (s, 1H)。

以下の化合物を同様に製造した：
1bb N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-(4-フルオロ-フェニ
ル)-アセトアミド
収率：14%。LC-MS (m/z) 344 (MH⁺); t_R = 1.34, (UV, ELSD) 99%, 99%。¹H NMR (500 MH
z, DMSO-d₆): 1.99 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.66 (m, 4H
), 6.52 (s, 1H), 7.16 (dd, 2H), 7.38 (dd, 2H), 9.33 (s, 1H)。

1bc N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチル-ブチルア
ミド
収率：53%。LC-MS (m/z) 306 (MH⁺); t_R = 1.26, (UV, ELSD) 99%, 98%。¹H NMR (500
MHz, DMSO-d₆): 1.05 (s, 9H), 2.07 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.37 (m,
4H), 3.67 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 9.01 (s, 1H)。

1bd N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-(3-フルオロ-フェニ
ル)-アセトアミド
収率：15%。LC-MS (m/z) 344 (MH⁺); t_R = 1.54, (UV, ELSD) 100%, 100%。¹H NMR (50
0 MHz, DMSO-d₆): 2.00 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.66 (m
, 4H), 6.52 (s, 1H), 7.08 (dt, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 9.34 (s, 1H)。

１ｂｅ２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−Ｎ−（２，４−ジメチル−６
−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
収率：６２％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４４（ＭＨ^＋）；ｔ_Ｒ＝１．５８，（ＵＶ，ＥＬ
ＳＤ）９９％，９９％。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．１４（ｍ，
４Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０
４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ）
，３．３７（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ
，１Ｈ）。

1bf 2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3
-イル)-アセトアミド
収率：9%。LC-MS (m/z) 362 (MH⁺); t_R = 1.52, (UV, ELSD) 95%, 99%。¹H NMR (500 MHz
, DMSO-d₆): 2.00 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.66 (m, 4H)
, 6.52 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 9.32 (s, 1H)。

1bg 4-メチル-ペンタン酸(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミ
ド
収率：34%。LC-MS (m/z) 306 (MH⁺); t_R = 1.33, (UV, ELSD) 100%, 99%。¹H NMR (500 M
Hz, DMSO-d₆): 0.91 (d, 6H), 1.49 (dt, 2H), 1.58 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.16 (s,
3H), 2.28 (t, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.07 (s, 1H)。

１ｂｈ２−シクロペンタ−２−エニル−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−モルホリン−
４−イル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
収率：１３％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１６（ＭＨ^＋）；ｔ_Ｒ＝１．２５，（ＵＶ，ＥＬ
ＳＤ）９７％，９４％。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．５１（ｍ，
１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２
６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ）
，３．６８（ｍ，４Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ
，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）。

1bi 2-シクロヘキシル-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アセ
トアミド
収率：12%。LC-MS (m/z) 332 (MH⁺); t_R = 1.50, (UV, ELSD) 99%, 95%。¹H NMR (500 MH
z, DMSO-d₆): 0.98 (m, 2H), 1.20 (m, 3H), 1.71 (m, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.15 (d, 2H
), 2.16 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.05 (s, 1H)。

1bj 5-メチル-ヘキサン酸(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミ
ド
収率：40%。LC-MS-TOF (m/z) 320 (MH⁺); t_R = 1.51, (UV, ELSD) 97%, 100%。¹H NMR (5
00 MHz, DMSO-d₆): 0.87 (d, 6H), 1.21 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.16 (
s, 3H), 2.25 (t, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.05 (s, 1H)。

1bk 2-シクロペンチル-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アセ
トアミド
2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イルアミン（0.22 g）およびシクロペ
ンチルアセチルクロリド（0.19 mL）をアセトニトリル（5 mL）に溶解し、密閉したマイ
クロ波プロセスバイアル中で150℃に10分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フ
ラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘプタン／酢酸エチル 3:1）によって精製すること
により、0.17 g（収率49%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 318 (MH⁺)
; t_R = 1.40, (UV, ELSD) 97%, 99%。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 1.21 (m, 2H), 1.52
(m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2
.26 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.05 (s, 1H)。

以下の化合物を同様に製造した（フラッシュクロマトグラフィー後に酢酸エチルから再
結晶化させた1blおよび1bmを除く）：
1bl 3-シクロペンチル-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-プロ
ピオンアミド
収率：34%。LC-MS (m/z) 332 (MH⁺); t_R = 1.57, (UV, ELSD) 99%, 99%。¹H NMR (500 MH
z, DMSO-d₆): 1.11 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.77 (m, 3H), 2.04 (s, 3H
), 2.16 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.06 (s
, 1H)。

1bm ヘキサン酸(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド
収率：51%。LC-MS (m/z) 306 (MH⁺); t_R = 1.39, (UV, ELSD) 99%, 99%。¹H NMR (500 MH
z, DMSO-d₆): 0.88 (t, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.16 (s, 3H
), 2.27 (t, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.03 (s, 1H)。

1bn N-(4-クロロ-2-メトキシ-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-シクロペンチ
ルアセトアミド
収率：53%。LC-MS (m/z) 354 (MH⁺); t_R = 2.68, (UV, ELSD) 98%, 99%。¹H NMR (500 MH
z, CDCl₃): 1.25 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.45 (m, 3H), 3.45 (m,
4H), 3.77 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.50 (s, 1H)。

1bo N-(2-クロロ-4-メトキシ-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-シクロペンチ
ルアセトアミド
収率：69%。LC-MS (m/z) 354 (MH⁺); t_R = 2.39, (UV, ELSD) 99%, 99%。¹H NMR (500 MH
z, CDCl₃): 1.25 (m, 2H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.35 (m, 3H), 3.50 (m,
4H), 3.80 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.45 (s, 1H)。

1bp N-(2-クロロ-4-メトキシ-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブ
チルアミド
収率：56%。LC-MS (m/z) 342 (MH⁺); t_R = 2.31, (UV, ELSD) 99%, 99%。¹H NMR (500 MH
z, CDCl₃): 1.10 (s, 9H), 2.25 (s, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 3.85 (s, 3H),
6.00 (s, 1H), 6.45 (s, 1H)。

1bq N-(4-クロロ-2-メトキシ-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブ
チルアミド
収率：68%。LC-MS (m/z) 342 (MH⁺); t_R = 1.39, (UV, ELSD) 99%, 99%。¹H NMR (500 MH
z, DMSO-d₆): 1.10 (s, 9H), 2.15 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.80 (s, 3H
), 6.45 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)。

1br N-(4-クロロ-2-メトキシ-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミ
ド
収率：71%。LC-MS (m/z) 300 (MH⁺); t_R = 0.97, (UV, ELSD) 98%, 98%。¹H NMR (500 MH
z, DMSO-d₆): 1.05 (t, 3H), 2.25 (q, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.80 (s, 3H
), 6.45 (s, 1H), 9.00 (s, 1H)。

表1 実施例1における化合物の製造に使用した試薬

＜生体外（In vitro）および生体内（in vivo）試験＞
本発明の化合物について試験が行われ、以下の1つまたは２つ以上のモデルにおいて効
果が示された。

＜KCNQ2チャネルを通る相対流量＞
ここでは本発明化合物を評価するためのKCNQ2スクリーニングプロトコールを例証する
。このアッセイは、KCNQ2チャネルを通る相対流量を測定し、hERGカリウムチャネルに関
して「Tang et al. (Tang, W. et. al., J. Biomol. Screen. 2001, 6, 325-331)」に記
載されている方法に以下の記載のように改良を加えて実施した。

電位依存性KCNQ2チャネルを安定発現するCHO細胞を、実験を行う前の日に一層のコンフ
ルエントな層を得るために十分な密度でプレートに適当な数播種した。細胞に1 μCi/ml
の[⁸⁶Rb]を一晩ロード（loaded）した。実験当日に細胞をHBSS含有緩衝液（ハンクス平衡
塩溶液、Invitrogen製、カタログ番号：14025-050）で洗浄した。細胞を薬剤と共に30分
間プレインキュベートし（pre-incubated）、薬剤を引き続き30分間存在させた中で、最
大下濃度（submaximal concentration）の15 mM 塩化カリウムによって⁸⁶Rb⁺流出を刺激
した。適当な時間のインキュベーションの後、上清を除去して、液体シンチレーションカ
ウンター（Tricarb製）で計測した。細胞を2 mM 水酸化ナトリウムで溶解し、⁸⁶Rb⁺量を
計測した。相対的流量を計算した((CPM_super/(CPM_super+ CPM_cell))_Cmpd/ (CPM_super/(CP
M_super+ CPM_cell))_{15mM KCl})*100-100 。

本発明の化合物は20000nM 未満のEC₅₀を有し、ほとんどの場合で2000nM 未満のEC₅₀、
そして多くの場合で200nM 未満のEC₅₀を有していた。従って、本発明の化合物はKCNQ フ
ァミリーカリウムチャネルと関連する疾患の治療において有用であると考えられる。

＜CHO細胞における電気生理学的パッチクランプ記録＞
電位活性化型KCNQ2電流を、全細胞パッチクランプ法における慣用のパッチクランプ記
録技術を用いることによって、哺乳類CHO細胞から記録した（Hamill OP et.al. Pflueger
s Arch 1981; 391: 85-100）。電位活性化型KCNQ2チャネルを安定発現するCHO細胞を、CO
₂インキュベーター中、通常の細胞培養条件下で培養し、播種から1〜7日後に電気生理学
的な記録のために使用した。KCNQ2カリウムチャネルは、電圧を- 100 mV〜- 40 mVの膜の
保持電位から5〜20 mVずつ増加させることで（またはランププロトコールを用いて）+ 80
mV まで上げることにより活性化させた（Tatulian L et al. J Neuroscience 2001; 21
(15): 5535-5545）。化合物により誘導される電気生理学的効果について、電位活性化型K
CNQ2電流の種々のパラメーターにより評価を行った。特に、電流に対する活性化閾値およ
び最大の誘導電流における効果について検討した。

本発明のいくつかの化合物についてこの試験における試験を行った。活性化閾値の左方
移動または最大誘導カリウム電流の増加は、神経ネットワークにおける活性を減少させ、
従って、前記化合物はてんかんのような神経活性の増加を伴う疾患に有用であると期待さ
れる。

＜卵母細胞におけるKCNQ2、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5チャネルの電気生理学的記録＞
電位活性化型KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5電流を、KCNQ2、KCNQ2+KCNQ3またはKCNQ5
イオンチャネルをコードするmRNAを注入したアフリカツメガエル卵母細胞から記録した（
Wang et al., Science 1998, 282, 1890-1893; Lerche et al., J Biol Chem 2000, 275,
22395-400）。KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5カリウムチャネルは、電圧を膜の保持電
位（- 100 mV〜- 40 mV）から5〜20 mVずつ増加させることで（またはランププロトコー
ルを用いて）+ 40 mV まで上げることにより活性化させた。化合物により誘導される電気
生理学的効果について、電位活性化型KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5電流の種々のパラ
メーターにより評価を行った。特に、電流に対する活性化閾値および最大の誘導電流にお
ける効果について検討した。いくつかの化合物の過分極効果についてもまた、電流クラン
プの間の膜電位において直接試験を行った。

＜最大電気ショック＞
緊張性の後肢伸張（tonic hind limb extension）により特徴付けられる痙攣を誘導す
るために、角膜電極および26 mAで0.4秒間の方形波電流処理を用いて、雄マウスの群で試
験を実施した(Wlaz et al. Epilepsy Research 1998, 30, 219-229)。

＜ピロカルピン誘導性発作＞
ピロカルピン誘導性発作を、雄マウスの群への250 mg/kgピロカルピンの腹腔内注射に
より誘導させて、30分以内の姿勢保持の喪失（loss of posture）を生じる発作活性を観
察した（Starr et al. Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993, 45, 321-325）
。

＜電気的発作−閾値試験＞
上下変動法（up-and-down method）（Kimball et a., Radiation Research 1957, 1-12
）の改法を、雄マウス群において、角膜電気ショックに応答する緊張性の後肢伸張（toni
c hind-limb extension）を誘導する閾値中央値を測定するために使用した。14 mA（0.4
s, 50 Hz）の電気ショックを受けたそれぞれの群の最初のマウスの発作活性を観察した。
発作が観察された場合は、次のマウスに対する電流を1mA ずつ減少させるが、発作が観察
されなかった場合は、電流を1mA ずつ増加させた。この工程を処置群における15匹のマウ
ス全てに対して繰り返した。

＜化学的発作−閾値試験＞
間代性痙攣を誘導するために必要なペンチレンテトラゾール（pentylenetetrazole）の
閾値用量を、ペンチレンテトラゾールの雄マウス群の外側尾（lateral tail）静脈への持
続注入（0.5 mL/分で5mg/mL）により測定した（Nutt et al. J Pharmacy and Pharmacolo
gy 1986, 38, 697-698）。

＜扁桃核キンドリング（Amygdala kindling）＞
ラットの外側扁桃体に三極電極を植え込むために外科処置を行った。外科処置後、ラッ
ト群が各用量の試験化合物または薬剤のビヒクルのどちらか一方を受ける前に、動物を回
復させた。この動物を、閾値である+ 25 μAでの放電後、3〜5週の間、連日初期と同じ電
流で刺激し、そのたびごとに発作重症度、発作継続時間、および放電後の電気の継続時間
を観察した（Racine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1972, 3
2, 281-294）。

＜副作用＞
中枢神経系の副作用を、マウスがロータロッド装置に留まる時間を測定することにより
（Capacio et al. Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177-201）；または、試験
ケージ中を横切る赤外線の数の計測によって自発運動を測定すること（Watson et al. Ne
uropharmacology 1997, 36, 1369-1375）により測定した。化合物の動物中核体温におけ
る体温降下作用を、直腸プローブまたは温度を測定できるインプラントの遠隔送信機によ
り測定した（Keeney et al. Physiology and Behaviour 2001, 74, 177-184）。

＜薬物動態＞
前記化合物の薬物動態特性を、Spraque Dawleyラットへの静脈注射（i.v.）および経口（p.o.）投与およびその後20時間にわたって採取した血液サンプルによって決定した。血漿濃度をLC/MS/MSで測定した。

本発明は以下の態様を含み得る。

［１］
一般式I：

を有する遊離塩基またはその塩としての化合物であって、
式中、qが0または1であり；
R¹およびR²がそれぞれ、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル
）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-ア
ルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、
ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C
_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）
オキシ、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）オキシおよびC_3-8-シクロアルキル（アルケ
ニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択さ
れ；そして
R³がC_1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）
、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、場
合によって置換されるアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、場合によっ
て置換されるアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、場合によって置換されるア
リール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）
、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニル
）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニ
ル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキ
ニル）-C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキ
ニル）、ヘテロアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C
_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、ヘテロアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル
）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、NR⁴R⁵-C_1-6-アルキル（アルケニル／ア
ルキニル）、NR⁴R⁵-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、NR⁴R⁵-C_3-8-シクロアルキル（
アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル
／アルキニル）オキシ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキ
ル（アルケニル）オキシ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアル
キル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C_1-6-アルキル（
アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_3-
₈-シクロアルキル（アルケニル）およびハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-
アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され；式中、
R⁴およびR⁵がそれぞれ、水素、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シク
ロアルキル（アルケニル）およびC_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（
アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される、
前記の化合物。
［２］
qが0である、［１］記載の化合物。
［３］
qが1である、［１］記載の化合物。
［４］
R¹およびR²がそれぞれ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアル
キル（アルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル
／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシおよびハロゲンから
なる群から独立して選択される、［１］〜［３］のいずれか1つに記載の化合物。
［５］
R¹およびR²の両方がC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、［４］記載の
化合物。
［６］
R¹がC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシであり、R²がハロゲンであるか
、もしくは、R¹がハロゲンであり、R²がC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキ
シである、［４］記載の化合物。
［７］
R³がC_1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）
、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、場
合により置換されるアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、場合により置
換されるアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、場合により置換されるアリール
-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテ
ロアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C_3-8-シクロア
ルキル（アルケニル）、ヘテロアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アル
キル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される、［１］〜［６］のいずれか1つ
に記載の化合物。
［８］
R³がC_1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）
-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、場合により置換されるアリール-C_1-6-アル
キル（アルケニル／アルキニル）、場合により置換されるアリール-C_3-8-シクロアルキル
（アルケニル）およびヘテロアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からな
る群から選択される、［７］記載の化合物。
［９］
場合により置換されるアリールがハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／ア
ルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）
-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキ
ニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケ
ニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アル
キニル）オキシ、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）オキシおよびC_3-8-シクロアルキル
（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立し
て選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、［１］、［７］または［８］の
いずれか1つに記載の化合物。
［１０］
場合により置換されるアリールがハロゲン、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル
）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC_1-6-アルキル（アルケニル
／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で
置換されていてもよい、［９］記載の化合物。
［１１］
前記化合物が以下：

からなる群から選択される、［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の遊離塩基またはその
塩としての化合物。
［１２］
1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤、および遊離塩基ま
たはその塩としての一般式Iの化合物であって、

式中、qが0または1であり；
R¹およびR²がそれぞれ、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル
）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-ア
ルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、
ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、ハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C
_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）
オキシ、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）オキシおよびC_3-8-シクロアルキル（アルケ
ニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択さ
れ；そして
R³がC_1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）
、C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、場
合によって置換されるアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、場合によっ
て置換されるアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、場合によって置換されるア
リール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）
、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニル
）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニ
ル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキ
ニル）-C_3-8-ヘテロシクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキ
ニル）、ヘテロアリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C
_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、ヘテロアリール-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル
）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、NR⁴R⁵-C_1-6-アルキル（アルケニル／ア
ルキニル）、NR⁴R⁵-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）、NR⁴R⁵-C_3-8-シクロアルキル（
アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル
／アルキニル）オキシ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキ
ル（アルケニル）オキシ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアル
キル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C_1-6-アルキル（
アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_3-
₈-シクロアルキル（アルケニル）およびハロ-C_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-
アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され；式中、
R⁴およびR⁵がそれぞれ、水素、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シク
ロアルキル（アルケニル）およびC_3-8-シクロアルキル（アルケニル）-C_1-6-アルキル（
アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される、前記の化合物を含む医薬
調合物。
［１３］
哺乳類、例えば、ヒトのカリウムチャネルでのイオンの流れを増加させるために［１２］記載の医薬調合物を使用する方法。
［１４］
カリウムチャネルでのイオンの流れの増加に応答する障害または疾患の治療のための［１３］記載の使用方法であって、前記の障害または疾患が好ましくは中枢神経系の障害ま
たは疾患である、前記の使用方法。
［１５］
治療される障害または疾患が発作性障害、不安障害、神経因性疼痛および片頭痛の疼痛
性障害、神経変性障害、脳卒中、コカイン乱用、ニコチン離脱症状、エタノール離脱症状
、および耳鳴からなる群から選択される、［１４］記載の使用方法。
［１６］
発作性障害が急性発作、痙攣、てんかん重積状態、てんかん、例えば、てんかん症候群
およびてんかん性発作からなる群から選択される、［１５］記載の使用方法。
［１７］
不安障害が不安、および、パニック不安、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うパニック障害
、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖症、特定
恐怖症、対人恐怖症およびその他の特定恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、
急性ストレス障害、全般性不安障害、一般身体疾患のための不安障害、物質誘発性不安障
害、分離不安障害、適応障害、パフォーマンス不安、心気症障害、一般身体疾患のための
不安障害および物質誘発性不安障害、およびその他の特定されていない不安障害、に関連
する障害および疾患からなる群から選択される、［１５］記載の使用方法。
［１８］
神経因性疼痛および片頭痛の疼痛性障害が、異痛、痛覚過敏、幻想痛、糖尿病性神経障
害に関連する神経因性疼痛、三叉神経痛に関連する神経因性疼痛および片頭痛に関連する
神経因性疼痛からなる群から選択される、［１５］記載の使用方法。
［１９］
神経変性障害が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、筋萎縮性側
索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、AIDSによりまたは風疹ウイル
ス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌もしくは未知の病原体による感染により誘発される脳
症、外傷誘発性神経変性、薬物離脱症状におけるもしくは中毒によるような神経の過興奮
状態、および末梢神経系の神経変性疾患、例えば多発性神経障害および多発性神経炎から
なる群から選択される、［１５］記載の使用方法。
［２０］
治療される障害または疾患が双極性障害からなる群から選択される、［１４］記載の使
用方法。
［２１］
治療される障害または疾患が睡眠障害、例えば不眠症からなる群から選択される、［１４］記載の使用方法。

Claims

一般式Ｉ：

を有する遊離塩基またはその塩としての化合物であって、
式中、ｑが０であり；
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）、Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ−Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）、ハロ−Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）オキシおよびＣ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択され；そして
Ｒ^３がＣ_１−８−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）、Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、場合によって置換されるナフチル−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、場合によって置換されるナフチル−Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）、場合によって置換されるナフチル−Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）−Ｃ_３−８−ヘテロシクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ_３−８−ヘテロシクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）−Ｃ_３−８−ヘテロシクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）オキシ−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ−Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）およびハロ−Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される、
前記の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ、Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）、Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２の両方がＣ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）である、請求項２記載の化合物。
Ｒ^１がＣ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシであり、Ｒ^２がハロゲンであるか、もしくは、Ｒ^１がハロゲンであり、Ｒ^２がＣ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシである、請求項２記載の化合物。
Ｒ^３がＣ_１−８−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）、Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、場合により置換されるナフチル−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、場合により置換されるナフチル−Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）、および場合により置換されるナフチル−Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒ^３がＣ_１−８−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、場合により置換されるナフチル−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、および場合により置換されるナフチル−Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）からなる群から選択される、請求項５記載の化合物。
場合により置換されるナフチルがハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）、Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ−Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）、ハロ−Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、Ｃ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）オキシおよびＣ_３−８−シクロアルキル（アルケニル）−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１、５または６に記載の化合物。
場合により置換されるナフチルがハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）およびＣ_１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項７記載の化合物。
前記化合物が以下：
3-シクロヘキシル-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド；
3,5,5-トリメチル-ヘキサン酸(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド；
オクタン酸(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド；
N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-ナフタレン-2-イル-アセトアミド；
ヘプタン酸(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド；
2-シクロヘキシ-1-エニル-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アセトアミド；
N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド；
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アセトアミド；
4-メチル-ペンタン酸(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド；
2-シクロペント-2-エニル-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アセトアミド；
2-シクロヘキシル-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アセトアミド；
5-メチル-ヘキサン酸(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド；
2-シクロペンチル-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アセトアミド；
3-シクロペンチル-N-(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド；
ヘキサン酸(2,4-ジメチル-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド；
N-(4-クロロ-2-メトキシ-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-シクロペンチルアセトアミド；
N-(2-クロロ-4-メトキシ-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2-シクロペンチルアセトアミド；
N-(2-クロロ-4-メトキシ-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブチルアミド；
N-(4-クロロ-2-メトキシ-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチルブチルアミド；および
N-(4-クロロ-2-メトキシ-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド；

からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１つに記載の遊離塩基またはその塩としての化合物。