JP5963973B2 - 最小閾値を超えるアルブミン、コレステロール及びｈｄｌの各レベルを有する患者の敗血症の治療方法 - Google Patents

Description

本発明は、敗血症患者の治療に関する。より詳細には、本発明は定義されたサブ集団に属する敗血症患者の治療に関する。

敗血症は年間１８００万症例を超えると推定されている。重症例における死亡率は高く非冠動脈疾患集中治療室における死亡原因の第２位である。例えば、Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ、３７（１１）：２９２９〜２９３８（２００９）（非特許文献１）、Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ、３６（１）：２９６〜３２７（２００８）（非特許文献２）又はＭａｒｓｈａｌｌら、Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ、１９０：５２７〜５３４（２００４）（非特許文献３）（ここに本明細書の一部を構成するものとしてこれらの開示内容を援用する）を参照されたい。

広義の「敗血症」とは、細菌感染に起因する全身性の炎症反応の存在を指す。また、全身性炎症反応とは、体温、心拍数、呼吸数及び血液ガスのうち２項目以上と、白血球数異常の存在として定義される。「重症敗血症」は、上述の感染に対する応答の結果としての１以上の臓器の機能不全に起因する。また、「敗血症性ショック」は、同様に上述の感染に対する応答に起因する低血圧を含む心血管不安定性の発症と共に起こる。「重症敗血症性ショック」とは、重症敗血症及び敗血症性ショックの両者を含む。

本明細書に記載される「敗血症」は、上述の状態全てを包含する。

敗血症を治療するための方法には、とりわけ静脈内輸液、抗生物質、昇圧剤及びステロイドの投与が含まれる。これらのうち特に奏功するものはなく、ステロイドを用いる治療法には各種議論がある。これら方法を採用しても、Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒら（２００９）（上述参照）が報告する通り、敗血症による死亡率は依然として高く、これに対する医学的対策が未だに必要とされている。

ここに本明細書の一部を構成するものとしてその開示内容を援用するＬｅｖｉｎｅらの米国特許第５，６７４，８５５号明細書（特許文献１）は、内毒血症の治療に有効性を示した様々な物質のエマルジョンを開示している。即ち、これらエマルジョンは、リン脂質（ホスファチジルコリン）、中性脂質（トリグリセリド）及びコール酸塩（コール酸ナトリウム）を含有する。互いに関連する様々の物質が記載されている。この特許明細書は、発明に係るエマルジョンを作製するためのプロセスと、その静脈内投与の方法を開示している。

このような配合に基づく製品は、「ＧＲ２７０７７３」と称され、内毒血症の透析患者（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ、識別子ＮＣＴ００５０６４５４を参照）（非特許文献４）における有効性が調べられた。また、その有効性は、Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒ（２００９）（上述参照）により報告される非常に大規模な治験においても調べられた。透析治験においては、いかなる有効性も示されず、Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒら（上述参照）により報告される臨床治験においては、プラセボ治療を超える上述のエマルジョンの有効性が示されなかった。

米国特許第５，６７４，８５５号明細書

Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ、３７（１１）：２９２９〜２９３８（２００９） Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ、３６（１）：２９６〜３２７（２００８） Ｍａｒｓｈａｌｌら、Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ、１９０：５２７〜５３４（２００４） 識別子ＮＣＴ００５０６４５４、インターネット（URL:http://www.clinicaltrials.gov）

しかし本発明者によれば、特許文献１に記載のエマルジョンが、実際に、本明細書に定義されている患者サブセットにおいて驚くべき有効性を有することが判明した。斯かる結果は、上述のエマルジョンが無効であると結論付けた文献からは予想できなかった。
次に、［発明を実施するための形態］の項において、本発明を詳述する。

本発明は、敗血症を治療するための方法であって、１．５ｇ／ｄＬ以上の血清アルブミン（以後「Ａｌｂ」）レベルと、４０ｍｇ／ｄＬ以上の総コレステロール（以後「ＴＣ」）及び／又は２０ｍｇ／ｄＬ以上の高密度リポタンパク質（以後「ＨＤＬ」）とを示す被験者に、（ｉ）リン脂質、（ｉｉ）中性脂質及び（ｉｉｉ）コール酸塩を含む一定量のエマルジョンを静脈内投与することを含む方法に関する。ここで、これらのバイオマーカーレベルを示す被験者は、十分なリポタンパク質レベルを示し、当該エマルジョンに応答し、敗血症の原因となる毒素を排除するのに十分な肝機能を有する。
いかなる理論に拘束されることを望むものではないが、本発明で利用されるパラメータは、敗血症原因毒素クリアランスの鍵となる機能のマーカーとなると考えられて選択された。アルブミンは、肝臓によって産生され、その血清中濃度は多くの因子により影響される。例えば、重篤疾患における低アルブミンレベルは、肝臓での合成低下、異化反応の増加及び毛細血管漏出に関係すると考えられる。従って、アルブミンレベルは、リン脂質の肝クリアランスを測定する手段として役立つ。

コレステロール及びＨＤＬに関しては、本発明の治療用エマルジョンの試験において、ＨＤＬ及び他のリポタンパク質へのリン脂質の送達を介して本エマルジョンが機能したことを示した。理論的には、本発明エマルジョン由来のリン脂質がこれらリポタンパク質に十分に取り込まれない程度の低レベルの内在性リポタンパク質が存在する筈である。この内在性リポタンパク質は本エマルジョンを無効にする。

上に規定する判断基準に適合するのに十分なＡｌｂとＴＣ或いはＡｌｂ及びＨＤＬを示す被験者は、そうでない患者よりもはるかに高いレベルで、本発明に係るエマルジョンの投与の恩恵を受ける。

本発明のエマルジョンは、互いに相対的な比率として、約５重量％〜約１０重量％のコール酸塩、約５重量％〜約１０重量％の中性脂質及び約８０重量％〜約９０重量％のリン脂質を含有する。他の成分、例えば、担体又は他の不活性成分を添加することもできるが、互いに相対的な３成分比率は、上述通りとなるべきである。好ましくは、コール酸塩は、コール酸ナトリウムであり、中性脂質は、トリグリセリドであり、リン脂質は、ホスファチジルコリンである。各種製剤に関する情報については、ここに本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する米国特許第５，６７４，８５５号明細書（上述参照）を参照されたい。

本発明エマルジョンは、３日間の期間に亘り、約５００ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５００ｍｇ／ｋｇ体重の量、被験者に静脈内投与する。最も好ましくは、約７５０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の用量が好ましい。他の投薬スケジュールを用いることもできる。

斯かる用量は、初回高負荷投与量と、後続のより低い維持量とにより達成することができる。例えば、７５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒのボーラスを２時間投与し、続いて１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒを７０時間投与すると、結果として７２時間に亘る８５０ｍｇ／ｋｇの用量を達成できる。

以下、実施例においては、７．０ｗｔ．％トリグリセリド、７．２ｗｔ．％コール酸ナトリウム及び８５．８ｗｔ．％ホスファチジルコリンを含有するエマルジョンを調製した。被験者に、７２時間に亘り、本発明エマルジョンを体重１ｋｇ当たり８５０ｍｇの用量にて静脈内投与した。

実施例１
敗血症患者にとっての医薬は、全死亡率を少なくとも５％、好ましくは、少なくとも７％低下させれば成功したとされる（下の利益の欄における「Ｐ−Ｅ」を参照）。しかし、成功医薬に救済される患者の数を直接示すには、相対的利益１５％〜２０％が、しばしばより優れた指標（下の利益の欄における「相対的」を参照）となる。

被験者から採取した試料の解析は、Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒら（２００９）（上述参照）の報告に従って行った。この「Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒ」試験は「ＬＩＰＯＳ」治験として知られており、以降「ＬＩＰＯＳ」と記す。

本技術分野においてよく知られた方法を用いて、血液試料のＡｌｂ、ＴＣ及びＨＤＬを測定した。Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒら（２００９）は、患者のＡｌｂを測定しておらず、ＴＣ及びＨＤＬの測定値を得ることができなかった。ＬＩＰＯＳの元データからＴＣ及びＨＤＬの測定値が欠けている。

上の表１において、ＬＩＰＯＳは、Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒら（２００９）の報告の治験にて調査された被験者を示す。「ＡｌｂＴＣ」は、上記の通りＡｌｂ≧１．５ｇ／ｄＬ及びＴＣ≧４０ｍｇ／ｄＬのサブ集団を指す。「ＡｌｂＨＤＬ」は、上記の通りのＡｌｂレベル及びＨＤＬ≧２０ｍｇ／ｄＬを有する群を表す。
「利益」に関しては、「Ｐ−Ｅ」は死亡率低下であり、エマルジョン投与被験者及びプラセボ投与被験者の間の生存差である。「相対的利益」は、１−ＲＲであり、式中、ＲＲ（相対リスク）は、エマルジョン群対プラセボ群における死亡率の比である。

相対的利益は、全ＬＩＰＯＳ集団において僅か４．２％であったが、ＡｌｂＴＣ及びＡｌｂＨＤＬ群においてはそれぞれ８．２％及び１６．７％であり、明らかに望ましい範囲内であった。

実施例２
昇圧剤コルチゾールを静脈内投与しなかったＬＩＰＯＳ被験者のサブ集団をターゲットとし、更に解析した。これは、該被験者がＡｌｂＴＣ及びＡｌｂＨＤＬの両判断基準に対してどのように応答するかを決定するために行った。

表２は、コルチゾールを投与しなかった被験者からＡｌｂＴＣ及びＡｌｂＨＤＬ判断基準応答性の被験者をどのように選択するかを示す。判断基準適用無しの４．８％と比較して、このサブ群へとＡｌｂＴＣ又はＡｌｂＨＤＬ判断基準を適用することにより、それぞれ６．２％及び１０．８％のＰ−Ｅ利益が得られる。

このサブ集団の被験者は、ＡｌｂＴＣ及びＡｌｂＨＤＬの両方に関して５％Ｐ−Ｅ利益判断基準を上回り、相対的利益は、それぞれ有意に２４．３％及び４０．０％であった。

実施例３
他の解析では、腹腔内感染症に罹っていないＬＩＰＯＳ被験者のサブ集団を採用した。これら被験者は、グラム陰性菌血症、院内肺炎又は腎盂腎炎であった。
表３は、腹腔内感染症の被験者を除外し、グラム陰性菌血症、院内肺炎又は腎盂腎炎の被験者のみを取り込むことにより得られるこのサブ群を示す。この結果、ＡｌｂＴＣ及びＡｌｂＨＤＬの両判断基準は、これらの判断基準を用いない４．２％と比較して、６．２％及び８．９％のＰ−Ｅ治療利益を生じた。

このサブ集団の被験者も、ＡｌｂＴＣ及びＡｌｂＨＤＬの両方に関して５％Ｐ−Ｅ利益判断基準を上回り、それぞれ２２．０％及び３１．９％の高い相対的利益を有した。

以上の開示は、本発明の詳述するものである。具体的には、（ｉ）１．５ｇ／ｄＬ以上の血清アルブミンレベルを示し、（ｉｉ）４０ｍｇ／ｄＬ以上の総コレステロールレベル及び２０ｍｇ／ｄＬ以上の高密度リポタンパク質のうち少なくとも一方を示す被験者の敗血症を治療するための方法であって、（ｉ）リン脂質、（ｉｉ）中性脂質及び（ｉｉｉ）コール酸塩を含むエマルジョンであって、互いに相対的な比率として、リン脂質が、約８０重量％〜９０重量％で存在し、中性脂質が、約５重量％〜１０重量％で存在し、コール酸塩が、約５重量％〜１０重量％で存在するエマルジョンを前記敗血症の治療に十分な量にて静脈内投与する、方法である。好ましくは、前記エマルジョンは、約５００ｍｇ／ｋｇ〜約１５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、約７５０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の量にて、３日間に亘り投与される。最も好ましくは、用量は、８５０ｍｇ／ｋｇ体重に設定される。

投与方法は特に限定されない。即ち、所定の時間枠に亘って完全に継続的でもよく、上述のように、大量の「前倒し」的なボーラス用量と、続くより少量の継続投薬の形式を採用することもできる。

本発明により治療すべき被験者は、コルチゾール等、昇圧剤を投与されていてもされていなくてもよく、腹腔内感染症を呈さないものの、院内肺炎、腎盂腎炎又は菌血症のうち１種以上を呈する被験者であることができる。菌血症は、通常敗血症と同様、グラム陰性及び／又はグラム陽性菌が原因となり得る。

本発明の他の特色は、当業者には明らかであろう。従って、ここでは繰り返す必要はない。

本明細書で用いられる用語及び表現は、説明のための用語として用いられており、限定のためのものではない。斯かる用語及び表現の使用において、提示され記載されている特色又はその一部のいかなる均等物を除外する意図もなく、本発明の範囲内で種々の修正が可能であると解釈されたい。

Claims (16)

1. （ａ）１．５ｇ／ｄＬ以上の血清アルブミンレベルと、（ｂ）４０ｍｇ／ｄＬ以上の総コレステロールレベル及び２０ｍｇ／ｄＬ以上の高密度リポタンパク質レベルのうち一方又は両方を示す敗血症を患う被験者を治療するための治療薬であって、（ｉ）リン脂質、（ｉｉ）中性脂質及び（ｉｉｉ）コール酸塩を含むエマルジョンを含有し、前記エマルジョンは敗血症の軽減に十分な量にて静脈内投与される治療薬。
2. 前記エマルジョンは、
   （ｉ）８０重量％〜９０重量％リン脂質と、
   （ｉｉ）５重量％〜１０重量％中性脂質と、
   （ｉｉｉ）５重量％〜１０重量％コール酸塩と
   を含む、請求項１に記載の治療薬。
3. 前記リン脂質はホスファチジルコリンである、請求項１に記載の治療薬。
4. 前記中性脂質はトリグリセリドである、請求項１に記載の治療薬。
5. 前記コール酸塩はコール酸ナトリウムである、請求項１に記載の治療薬。
6. ５００ｍｇ／ｋｇ（前記被験者の体重）〜１５００ｍｇ／ｋｇ（前記被験者の体重）の前記エマルジョンが投与される、請求項１に記載の治療薬。
7. ７２時間に亘り前記エマルジョンが投与される、請求項６に記載の治療薬。
8. ７５０ｍｇ／ｋｇ（前記被験者の体重）〜１０００ｍｇ／ｋｇ（前記被験者の体重）の量の前記エマルジョンが投与される、請求項６に記載の治療薬。
9. 前記被験者は、昇圧剤を与えられた又は与えられている、請求項１に記載の治療薬。
10. 前記被験者は、昇圧剤を与えられていない、請求項１に記載の治療薬。
11. 前記敗血症はグラム陰性菌に起因する、請求項１に記載の治療薬。
12. 前記敗血症はグラム陽性菌に起因する、請求項１に記載の治療薬。
13. 前記被験者は菌血症を患う、請求項１に記載の治療薬。
14. 前記被験者は院内肺炎を患う、請求項１に記載の治療薬。
15. 前記被験者は腎盂腎炎を患う、請求項１に記載の治療薬。
16. 前記被験者は腹腔内感染症を患っていない、請求項１に記載の治療薬。