JP5970809B2 - 安定結合構造探索方法、プログラムおよび情報処理装置 - Google Patents

Description

本発明は安定結合構造探索方法、プログラムおよび情報処理装置に関する。

水中におけるタンパク質と化合物分子の安定結合構造を探索する方法が知られている。
古典分子動力学法（ＭＤ法：Molecular Dynamics Method）においては粒子間にはたらく相互作用が所定のポテンシャル関数として設定または仮定される。例えば粒子間の結合がバネ接続であるなどというように仮定して、その結合力を表すためのポテンシャル関数が定義される。

特開２０１１−２２１８６８号公報

安定結合構造を探索する方法として、多くの基準構造を用意しておいて、独立に構造探索を行い、その中でポテンシャル（位置）エネルギーの低いものを探索する方法を考える。この方法では、全ての基準構造を探索するため、処理に時間がかかるという問題がある。

１つの側面では、本発明は、安定結合構造の検索時間を短縮することを目的とする。

上記目的を達成するために、開示の安定結合構造探索方法が提供される。この安定結合構造探索方法は、コンピュータが、第１の物質と第２の物質との第１の相互作用により第１の物質と第２の物質とを備える基準構造の初期運動量分布が変化した第１の構造の第１の位置エネルギーと、第１の物質と第２の物質との第１の相互作用より大きい第２の相互作用により基準構造の初期運動量分布が変化した第２の構造の第２の位置エネルギーとを計算し、計算された第１の位置エネルギーと第２の位置エネルギーの値を比較し、比較した値の小さい方の構造を第２の相互作用により初期運動量分布を変化させた構造の位置エネルギーを計算する際の基準構造に決定する、処理を実行する。

１態様では、安定結合構造の検索時間を短縮することができる。

実施の形態の情報処理装置のハードウェア構成を示す図である。 実施の形態の情報処理装置の機能を示すブロック図である。 探索プロセスを説明する図である。 情報処理装置が実行する処理の一例を示す図である。 情報処理装置の処理を示すフローチャートである。 比較例を示す図である。 実施の形態の情報処理装置の処理結果を示す図である。

以下、実施の形態の情報処理装置を、図面を参照して詳細に説明する。
＜実施の形態＞
図１は、実施の形態の情報処理装置のハードウェア構成を示す図である。

情報処理装置１０は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）１０１によって装置全体が制御されている。ＣＰＵ１０１には、バス１０８を介してＲＡＭ（Random Access Memory）１０２と複数の周辺機器が接続されている。

ＲＡＭ１０２は、情報処理装置１０の主記憶装置として使用される。ＲＡＭ１０２には、ＣＰＵ１０１に実行させるＯＳ（Operating System）のプログラムやアプリケーションプログラムの少なくとも一部が一時的に格納される。また、ＲＡＭ１０２には、ＣＰＵ１０１による処理に使用する各種データが格納される。

バス１０８には、ハードディスクドライブ１０３、グラフィック処理装置１０４、入力インタフェース１０５、ドライブ装置１０６、および通信インタフェース１０７が接続されている。

ハードディスクドライブ１０３は、内蔵したディスクに対して、磁気的にデータの書き込みおよび読み出しを行う。ハードディスクドライブ１０３は、情報処理装置１０の二次記憶装置として使用される。ハードディスクドライブ１０３には、ＯＳのプログラム、アプリケーションプログラム、および各種データが格納される。なお、二次記憶装置としては、フラッシュメモリ等の半導体記憶装置を使用することもできる。

グラフィック処理装置１０４には、モニタ１０４ａが接続されている。グラフィック処理装置１０４は、ＣＰＵ１０１からの命令に従って、画像をモニタ１０４ａの画面に表示させる。モニタ１０４ａとしては、ＣＲＴ（Cathode Ray Tube）を用いた表示装置や、液晶表示装置等が挙げられる。

入力インタフェース１０５には、キーボード１０５ａとマウス１０５ｂとが接続されている。入力インタフェース１０５は、キーボード１０５ａやマウス１０５ｂから送られてくる信号をＣＰＵ１０１に送信する。なお、マウス１０５ｂは、ポインティングデバイスの一例であり、他のポインティングデバイスを使用することもできる。他のポインティングデバイスとしては、例えばタッチパネル、タブレット、タッチパッド、トラックボール等が挙げられる。

ドライブ装置１０６は、例えば、光の反射によって読み取り可能なようにデータが記録された光ディスクや、ＵＳＢ（Universal Serial Bus）メモリ等の持ち運び可能な記録媒体に記録されたデータの読み取りを行う。例えば、ドライブ装置１０６が光学ドライブ装置である場合、レーザ光等を利用して、光ディスク２００に記録されたデータの読み取りを行う。光ディスク２００には、Ｂｌｕ−ｒａｙ（登録商標）、ＤＶＤ（Digital Versatile Disc）、ＤＶＤ−ＲＡＭ、ＣＤ−ＲＯＭ（Compact Disc Read Only Memory）、ＣＤ−Ｒ（Recordable）／ＲＷ（ReWritable）等が挙げられる。

通信インタフェース１０７は、ネットワーク５０に接続されている。通信インタフェース１０７は、ネットワーク５０を介して、他のコンピュータまたは通信機器との間でデータを送受信する。

以上のようなハードウェア構成によって、本実施の形態の処理機能を実現することができる。図１に示すようなハードウェア構成の情報処理装置１０内には、以下のような機能が設けられる。

図２は、実施の形態の情報処理装置の機能を示すブロック図である。
情報処理装置１０は、分子動力学法を用いて水中におけるタンパク質および化合物分子の静的、動的安定結合構造を探索する。

情報処理装置１０は、パラメータ受付部１１と、計算部１２と、構造発生部１３と、比較部１４と、収束判断部１５と、構造記憶部１６とを有している。
パラメータ受付部１１は、安定結合構造を探索する探索対象の各物質および溶媒の各構成原子の三次元座標（ｘ，ｙ，ｚ）および運動量（ｐｘ，ｐｙ，ｐｚ）の入力を受け付ける。

図３は、探索プロセスを説明する図である。
本実施の形態では、タンパク質２１と、化合物分子２２が、水等の溶媒２３中で相互作用している系で、タンパク質２１と化合物分子２２とが結合する場合の安定結合状態を求める。タンパク質２１と化合物分子２２は、それぞれ第１の物質と第２の物質の一例である。

再び図２に戻って説明する。
計算部１２は、着目するタンパク質２１と化合物分子２２および溶媒２３間の相互作用エネルギーをλ（０≦λ≦１）倍する。計算部１２は、λ＝０から徐々に（本実施の形態では、０．１倍刻みに）相互作用エネルギーを増加させてポテンシャルエネルギーを計算する。

図４は、情報処理装置が実行する処理の一例を示す図である。
構造発生部１３は、時刻ｔ０において、パラメータ受付部１１が受け付けたパラメータを用いてタンパク質２１と、化合物分子２２の基準構造ｘ₀を発生させる。時間の経過に応じてそれぞれの相互作用エネルギーにより、基準構造ｘ₀が変化する。

構造ｘ₁は、時刻ｔ０と時刻ｔ０から予め決定された一定時間（以下、単位時間という）経過した時刻ｔ１との間で基準構造ｘ₀の相互作用エネルギーλ＝０．１倍の構造を示している。構造ｘ₂は、時刻ｔ０−ｔ１間で基準構造ｘ₀の相互作用エネルギーλ＝０．２倍の構造を示している。

計算部１２は、時刻ｔ１において、構造ｘ₁および構造ｘ₂のポテンシャルエネルギーを計算する。
ここで、計算部１２は、ポテンシャルエネルギーの計算の際、相互作用エネルギーλ＝０．２倍を用いる。以下、ポテンシャルエネルギーの計算の際、相互作用エネルギーλ＝０．２倍を用いた構造ｘ₁のポテンシャルエネルギーをＵ（ｘ₁，０．２）とする。ポテンシャルエネルギーの計算の際、相互作用エネルギーλ＝０．２倍を用いた構造ｘ₂のポテンシャルエネルギーをＵ（ｘ₂，０．２）とする。

比較部１４は、構造ｘ₁のポテンシャルエネルギーＵ（ｘ₁，０．２）と構造ｘ₂のポテンシャルエネルギーＵ（ｘ₂，０．２）を比較する。図５に示す例では、構造ｘ₁のポテンシャルエネルギーＵ（ｘ₁，０．２）の方が構造ｘ₂のポテンシャルエネルギーＵ（ｘ₂，０．２）よりも低いものとする。この場合、比較部１４は、時刻ｔ１−ｔ２間における相互作用エネルギーλ＝０．２倍の基準構造に、ポテンシャルエネルギーが低い方の構造ｘ₁を採用する。

収束判断部１５は、計算部１２が計算したポテンシャルエネルギーが、予め備える閾値以下であるか否かを判断する。そして、ポテンシャルエネルギーが、予め備える閾値以下である場合、ポテンシャルエネルギーが収束したと判断し、構造記憶部１６に収束したと判断したポテンシャルエネルギーに対応する構造ｘを記憶する。以下、構造を区別しないときは、構造ｘという。

他方、ポテンシャルエネルギーが、予め備える閾値より大きい場合、比較部１４は、ポテンシャルエネルギーが低い方の構造ｘ₁を時刻ｔ１−ｔ２間における相互作用エネルギーλ＝０．２倍、および０．３倍の基準構造に採用して探索を続ける。具体的には、計算部１２は、時刻ｔ１から単位時間経過した時刻ｔ２の時点で、隣接する相互作用エネルギーλ＝０．２倍の構造ｘ₁₁および相互作用エネルギーλ＝０．３倍の構造ｘ₃それぞれのポテンシャルエネルギーを計算する。

ここで、計算部１２は、ポテンシャルエネルギーの計算の際、相互作用エネルギーλ＝０．３倍を用いる。以下、ポテンシャルエネルギーの計算の際、相互作用エネルギーλ＝０．３倍を用いた構造ｘ₁₁のポテンシャルエネルギーをＵ（ｘ₁₁，０．３）とする。ポテンシャルエネルギーの計算の際、相互作用エネルギーλ＝０．３倍を用いた構造ｘ₃のポテンシャルエネルギーをＵ（ｘ₃，０．３）とする。

比較部１４は、構造ｘ₁₁のポテンシャルエネルギーＵ（ｘ₁₁，０．３）と構造ｘ₃のポテンシャルエネルギーＵ（ｘ₃，０．３）を比較する。仮に、ポテンシャルエネルギーＵ（ｘ₁₁，０．３）の方が低い場合、構造発生部１３は、ポテンシャルエネルギーが低い方の構造ｘ₁₁を時刻ｔ２−ｔ３間における相互作用エネルギーλ＝０．３倍および０．４倍の基準構造に採用する。

このように、異なる相互作用エネルギーλで生成された構造同士を比較し、ポテンシャルエネルギーが低い方の構造を採用して探索を続けることにより、相互作用エネルギーλ＝０．１倍にて発生させた構造ｘの他の相互作用エネルギーλ（図４ではλ＝０．２、０．３倍）での探索が可能となる。従って、安定結合構造に到達する可能性を高めることができる。

次に、情報処理装置の処理を、フローチャートを用いて説明する。
図５は、情報処理装置の処理を示すフローチャートである。
［ステップＳ１］ パラメータ受け付け部１１は、タンパク質２１、化合物分子２２および溶媒２３の各構成原子の座標および運動量の入力を受け付ける。その後、ステップＳ２に遷移する。

［ステップＳ２］ 計算部１２は、相互作用エネルギーλ＝０に設定する。その後、ステップＳ３に遷移する。
［ステップＳ３］ 計算部１２は、ステップＳ１にて受け付けた入力により生成した基準構造ｘ₀のポテンシャルエネルギーを計算する。具体的には、λＨａ＋（１−λ）Ｈｂを計算する。Ｈａ、Ｈｂは、ハミルトニアンである。その後、ステップＳ４に遷移する。

［ステップＳ４］ 計算部１２は、相互作用エネルギーλに０．１を加える。その後、ステップＳ５に遷移する。
［ステップＳ５］ 計算部１２は、相互作用エネルギーλ＝１倍か否かを判断する。相互作用エネルギーλ＝１倍である場合（ステップＳ５のＹｅｓ）、ステップＳ６に遷移する。λ＝１倍ではなければ（ステップＳ５のＮｏ）、ステップＳ３に遷移する。

［ステップＳ６］ 構造発生部１３は、分子動力学を用いて基準構造を発生させる。単位時間経過した後、ステップＳ７に遷移する。なお、後述するステップＳ１０から遷移した場合、構造発生部１３は、ステップＳ９にて変更された構造ｘを基準構造に用いる。

［ステップＳ７］ 計算部１２は、λ＝ｉの構造ｘで、相互作用エネルギーλ＝（ｉ＋１）倍のポテンシャルエネルギーＵ（λ（ｉ））を計算する。また、計算部１２は、相互作用エネルギーλ＝（ｉ＋１）倍の構造ｘで相互作用エネルギーλ＝（ｉ＋１）倍のポテンシャルエネルギーＵ（λ（ｉ＋１））を計算する。ここで、ｉは、初期値が０で０．１刻みずつ変化し、最大値は１である。例えば、相互作用エネルギーλｉ＝０．１倍であれば、相互作用エネルギーλ（ｉ＋１）＝０．２倍である。その後、ステップＳ８に遷移する。

［ステップＳ８］ 比較部１４は、ポテンシャルエネルギーＵ（λ（ｉ＋１））が、ポテンシャルエネルギーＵ（λ（ｉ））より大きいか否かを判断する。ポテンシャルエネルギーＵ（λ（ｉ＋１））が、ポテンシャルエネルギーＵ（λ（ｉ））より大きい場合（ステップＳ８のＹｅｓ）、ステップＳ９に遷移する。ポテンシャルエネルギーＵ（λ（ｉ＋１））が、ポテンシャルエネルギーＵ（λ（ｉ））以下である場合（ステップＳ８のＮｏ）、ステップＳ１０に遷移する。

［ステップＳ９］ 比較部１４は、相互作用エネルギーλ＝（ｉ＋１）倍で生成された構造ｘを相互作用エネルギーλ＝ｉで生成された構造ｘに交換する。その後、ステップＳ１０に遷移する。

［ステップＳ１０］ 収束判断部１５は、ステップＳ８にて比較した大きい方のポテンシャルエネルギーが予め用意された閾値より低いか否かを判断する。ポテンシャルエネルギーが予め用意された閾値より低い場合（ステップＳ１０のＹｅｓ）、ステップＳ１１に遷移する。ポテンシャルエネルギーが予め用意された閾値以上である場合（ステップＳ１０のＮｏ）、ステップＳ６に遷移する。

［ステップＳ１１］ 収束判断部１５は、構造記憶部１６に収束時の構造ｘを記憶する。その後、図５の処理を終了する。
なお、図５に示す処理では、収束判断部１５が予め用意された閾値を用いてポテンシャルエネルギーの収束を判断した。しかし、これに限らず、ステップＳ６〜Ｓ９の処理を繰り返しながらλ＝１まで全てのポテンシャルエネルギーを計算し、計算が終了した時点でポテンシャルエネルギーが最も小さい構造ｘを構造記憶部１６に記憶するようにしてもよい。

また、図５に示す処理では、相互作用エネルギーλの倍率が隣接する構造ｘ同士のポテンシャルエネルギーを比較した。しかし、これに限らず、相互作用エネルギーλの倍率が０．１倍以上離れた相互作用エネルギーλの倍率の構造ｘ同士のポテンシャルエネルギーを比較するようにしてもよい。

図６は、比較例を示す図である。
図６に示す比較例は、タンパク質２１と、化合物分子２２の三次元空間における初期位置がそれぞれ異なる１００個の基準構造ｘ₀を用意し、相互作用エネルギーλを０から１に変更させた場合を示している。この方法においても結果としてポテンシャルエネルギーＵの低い構造は探索できるが、例えば１６０個のＣＰＵを用いてひとつの基準構造ｘ₀あたり１０⁴日かかる計算量となる。

図７は、実施の形態の情報処理装置の処理結果を示す図である。
図７に示す処理結果は、タンパク質２１と、化合物分子２２の三次元空間における初期位置がそれぞれ異なる１個の基準構造ｘ₀を用意し、相互作用エネルギーλを０から１倍に変更した場合を示している。相互作用エネルギーλを０から１倍に変更する過程で、ポテンシャルエネルギーの大小に応じて異なる相互作用エネルギーλ倍で生成された構造ｘへの変更を許すことで、元々の相互作用エネルギーλ倍では探索していなかった構造空間への移動が可能となる。この結果、比較例に比べて、用意する基準構造ｘ₀の個数を減らすことができる。従って、計算量を減らすことができ、処理時間の短縮を図ることができる。

以上述べたように、情報処理装置１０によれば、相互作用エネルギーλの値が異なるポテンシャルエネルギーで生成された構造ｘへの変更を許すことで元々のλの値では探索していなかった構造への移動、探索を可能にした。これにより、処理開始時点でのλの値で探索していない構造空間への移動、探索が可能となる。このため少ない基準構造数で最安定結合構造への到達の可能性が増加する。従って、処理時間の短縮を図ることができる。

なお、本実施の形態では、タンパク質と化合物分子の安定結合構造を探索したが、安定結合構造を探索できる物質はタンパク質と化合物分子の組み合わせに限定されない。また、本実施の形態では、タンパク質と化合物分子の安定結合構造を探索したが、安定結合構造を探索する物質の数は２つに限定されず、３つ以上であってもよい。

以上、本発明の安定結合構造探索方法、プログラムおよび情報処理装置を、図示の実施の形態に基づいて説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、各部の構成は、同様の機能を有する任意の構成のものに置換することができる。また、本発明に、他の任意の構成物や工程が付加されていてもよい。

また、本発明は、前述した各実施の形態のうちの、任意の２以上の構成（特徴）を組み合わせたものであってもよい。
なお、上記の処理機能は、コンピュータによって実現することができる。その場合、情報処理装置１０が有する機能の処理内容を記述したプログラムが提供される。そのプログラムをコンピュータで実行することにより、上記処理機能がコンピュータ上で実現される。処理内容を記述したプログラムは、コンピュータで読み取り可能な記録媒体に記録しておくことができる。コンピュータで読み取り可能な記録媒体としては、磁気記憶装置、光ディスク、光磁気記録媒体、半導体メモリ等が挙げられる。磁気記憶装置には、ハードディスクドライブ、フレキシブルディスク（ＦＤ）、磁気テープ等が挙げられる。光ディスクには、ＤＶＤ、ＤＶＤ−ＲＡＭ、ＣＤ−ＲＯＭ／ＲＷ等が挙げられる。光磁気記録媒体には、ＭＯ（Magneto-Optical disk）等が挙げられる。

プログラムを流通させる場合には、例えば、そのプログラムが記録されたＤＶＤ、ＣＤ−ＲＯＭ等の可搬型記録媒体が販売される。また、プログラムをサーバコンピュータの記憶装置に格納しておき、ネットワークを介して、サーバコンピュータから他のコンピュータにそのプログラムを転送することもできる。

プログラムを実行するコンピュータは、例えば、可搬型記録媒体に記録されたプログラムもしくはサーバコンピュータから転送されたプログラムを、自己の記憶装置に格納する。そして、コンピュータは、自己の記憶装置からプログラムを読み取り、プログラムに従った処理を実行する。なお、コンピュータは、可搬型記録媒体から直接プログラムを読み取り、そのプログラムに従った処理を実行することもできる。また、コンピュータは、ネットワークを介して接続されたサーバコンピュータからプログラムが転送される毎に、逐次、受け取ったプログラムに従った処理を実行することもできる。

また、上記の処理機能の少なくとも一部を、ＤＳＰ（Digital Signal Processor）、ＡＳＩＣ（Application Specific Integrated Circuit）、ＰＬＤ（Programmable Logic Device）等の電子回路で実現することもできる。

１０ 情報処理装置
１１ パラメータ受付部
１２ 計算部
１３ 構造発生部
１４ 比較部
１５ 収束判断部
１６ 構造記憶部
２１ タンパク質
２２ 化合物分子
２３ 溶媒

Claims (6)

1. 少なくとも２つの物質の安定結合構造を探索する安定結合構造探索方法において、
   コンピュータが、
   第１の物質と第２の物質との第１の相互作用により前記第１の物質と前記第２の物質とを備える基準構造の初期運動量分布が変化した第１の構造の第１の位置エネルギーと、前記第１の物質と前記第２の物質との前記第１の相互作用より大きい第２の相互作用により前記基準構造の初期運動量分布が変化した第２の構造の第２の位置エネルギーとを計算し、
   計算された前記第１の位置エネルギーと前記第２の位置エネルギーの値を比較し、
   比較した値の小さい方の構造を前記第２の相互作用により初期運動量分布を変化させた構造の位置エネルギーを計算する際の基準構造に決定する、
   処理を実行する
   ことを特徴とする、安定結合構造探索方法。
2. 前記第１の位置エネルギーは、前記第１の構造と前記第２の相互作用を用いて計算し、前記第２の位置エネルギーは、前記第２の構造と前記第２の相互作用を用いて計算する
   ことを特徴とする、請求項１記載の安定結合構造探索方法。
3. 決定された前記基準構造に対し、前記第２の相互作用により前記基準構造の初期運動量分布が変化した第３の構造の第３の位置エネルギーと、前記第２の相互作用より大きい第３の相互作用により前記基準構造の初期運動量分布が変化した第４の構造の第４の位置エネルギーとを計算し、
   計算された前記第３の位置エネルギーと前記第４の位置エネルギーの値を比較する
   ことを特徴とする、請求項１記載の安定結合構造探索方法。
   
4. 相互作用エネルギーの大きさを段階的に変化させ、
   前記第１の相互作用と前記第２の相互作用は段階的に変化させたときの隣接する大きさである
   ことを特徴とする、請求項１記載の安定結合構造探索方法。
5. 少なくとも２つの物質の安定結合構造を探索するプログラムにおいて、
   コンピュータに、
   第１の物質と第２の物質との第１の相互作用により前記第１の物質と前記第２の物質とを備える基準構造の初期運動量分布が変化した第１の構造の第１の位置エネルギーと、前記第１の物質と前記第２の物質との前記第１の相互作用より大きい第２の相互作用により前記基準構造の初期運動量分布が変化した第２の構造の第２の位置エネルギーとを計算し、
   計算された前記第１の位置エネルギーと前記第２の位置エネルギーの値を比較し、
   比較した値の小さい方の構造を前記第２の相互作用により初期運動量分布を変化させた構造の位置エネルギーを計算する際の基準構造に決定する、
   処理を実行させる
   ことを特徴とする、プログラム。
6. 少なくとも２つの物質の安定結合構造を探索する情報処理装置において、
   第１の物質と第２の物質との第１の相互作用により前記第１の物質と前記第２の物質とを備える基準構造の初期運動量分布が変化した第１の構造の第１の位置エネルギーと、前記第１の物質と前記第２の物質との前記第１の相互作用より大きい第２の相互作用により前記基準構造の初期運動量分布が変化した第２の構造の第２の位置エネルギーとを計算する計算部と、
   計算された前記第１の位置エネルギーと前記第２の位置エネルギーの値を比較し、比較した値の小さい方の構造を前記第２の相互作用により初期運動量分布を変化させた構造の位置エネルギーを計算する際の基準構造に決定する決定部と、
   を有する
   ことを特徴とする、情報処理装置。
   

Images