JP6079642B2 - 医療用チューブ - Google Patents

Description

本発明は、例えば涙道や血管等の生体内に挿入される医療用チューブに関する。

従来より、体内管腔等の生体内に挿入される医療用チューブでは、生体内に挿入される挿入部材の表面に潤滑性を有する層（潤滑性層）を形成することが広く採用されている。このような層を設けることで、生体内に挿入された挿入部材が生体等と接触した時の抵抗が低減され、医療用チューブの挿入性を向上させたり、患者への苦痛や生体への損傷を軽減することができるとされている。

以下では、前記の潤滑性層が形成された治療用チューブが用いられることがある涙道閉塞及び血管内疾患の治療等を例にして、これらの治療等で用いられる涙道チューブ及びオクリュージョンカテーテルの背景技術について説明する。

先ず、涙道チューブについて説明する。この涙道チューブは、流涙症をもたらす涙道閉塞の治療に用いられる治療用チューブである。
ところで、この涙道閉塞の治療には、（i）涙道ブジーによるプロービング、（ii）涙道チューブの留置、（iii）涙嚢鼻腔吻合術（ＤＣＲ）、（iv）涙小管形成術、（v）鼻涙管形成術、（vi）涙丘移動術などがある。

前記（i）涙道ブジーによるプロービングは、ブジーと呼ばれる細管を涙道内に挿入することで閉塞部位を開通させ、涙液の流路を再建するものである。その後に使用する（ii）涙道チューブは、流路の維持と組織の再建を図るために留置する涙道内挿管器具である。これらの治療は容易で低侵襲であることから第一治療として行われる場合が多い。

これに対して（iii）涙嚢鼻腔吻合術（ＤＣＲ）、（iv）涙小管形成術、（v）鼻涙管形成術、（vi）涙丘移動術は、効果は高いが、顔に切開を入れたり骨に穴をあけたりするので相対的に侵襲度が高く、最終手段として行われる。

（ii）において使用される涙道チューブとしては、いわゆるヌンチャク型涙道チューブと称されるものが広く普及している（特許文献１）。このヌンチャク型涙道チューブは、チューブとチューブの両側の切れ目から挿入された一対のブジーからなり、ブジーを操作して涙道チューブを涙道内へと誘導し留置する。尚、図２に示すように、涙道は、涙点（２１、２２）、涙小管（２３、２４）、涙嚢（２６）、鼻涙管（２７）などからなっている。この涙道内にヌンチャク型涙道チューブが挿入される。

従来から一般的に行われている涙道チューブの留置方法では、涙道内での操作を手探り状態で行わなければならず、涙道チューブに挿入されているブジーは盲目的に操作されるため、湾曲または閉塞した涙道内へ正しく挿入する事は容易ではない。挿入時に大きな抵抗を感じた場合に、それが閉塞部の涙道壁と涙道チューブの摩擦に起因するものか、ブジーによる涙道チューブの突き抜けに起因するものか、仮道の形成（正常な涙道以外に穴を開ける事）に起因するものか等の判断が難しく、実際に仮道形成するケースは少なくはない。

近年ではこれを回避するために、涙道内視鏡を用いて涙道内を目視により確認しながら涙道チューブを涙道内へ挿入する操作が普及しつつあり、挿入位置を確認しながら閉塞した涙道に正しく涙道チューブを挿入出来るようになってきている。また、内視鏡を用いた処置が行われるケースが増えるに従い、正しく涙道内へ留置する場合と仮道へ留置した場合では、治療成績に差が有ることが分かってきており、涙道チューブを正しく留置することの重要性が再認識されている。このように、涙道チューブの涙道内への挿入に際し、涙道内視鏡を使用した操作は大変有用であることが認識されてきつつあるものの、機器が高額である等の理由から、未だ一部の病院にしか涙道内視鏡が設置されていないのが現状である。

また、容易に涙道チューブを正しく留置するために、挿入部材であるチューブの表面に滑り性を付与するコーティングを設け、挿入時の抵抗を低減して挿入性を向上させた涙道チューブが提案されている（特許文献２、非特許文献１）。しかし、特許文献２、非特許文献１に記載のコーティングを用いても、必ずしも、実用上満足のいく挿入性等を実現するには至っていないのが現状である。

次に、オクリュージョンカテーテルについて説明する。このオクリュージョンカテーテルは、例えば、（ｉ）胸部や腹部の大動脈瘤破裂時の血管閉塞、（ii）血管内病変部位への薬剤投与時の血流遮断、（iii）術前術中の一時止血、（iv）血流調整による心拍圧測定等各種心機能検査、（v）脳血管を一時的に閉塞し脳の血流の予備能力を測定するバルーンオクルージョンテスト、等に用いられる医療用カテーテルである（一例として、特許文献３参照。）。オクリュージョンカテーテルは、長尺のチューブと、その遠位側端部付近に膨張、収縮が可能なバルーン、その近位側端部にハブを備える。そして、ハブを介して流体を注入、除去して、バルーンを膨張、収縮させることができる。このバルーンを血管内で膨張させることで、血管の閉塞や血流コントロールを行うことができる。

このようにオクリュージョンカテーテルは、胸部や腹部の大動脈、心臓血管、脳血管等に挿入され、病変部位の治療や検査が行われる。その場合、オクリュージョンカテーテルは、大腿、肘、手首の血管から、心臓、脳等の病変部近くにバルーンが位置するように挿入される。その際、カテーテルの体外部分を術者が操作することによって、屈曲した血管内で相応の距離だけオクリュージョンカテーテルを移動させる必要がある。しかし、長尺のチューブを体外での操作によって屈曲した血管内の所望の部位に誘導することは容易ではない。そこで、カテーテルの挿入性を向上させる目的で、長尺のチューブの軸方向硬さを遠位側に向かって連続的又は段階的に柔軟にしたり、チューブ表面に潤滑層を設けて挿入時の抵抗を低減したりして、カテーテルの挿入性を向上させることが一般に行われている。

一方、潤滑性と耐久性に優れた表面コーティングとして、医療器具の基材表面にコーティングされる、湿潤時に潤滑性を有する特定のコーティング組成物、及び、それを用いたコーティング方法などが提案されている（特許文献４）。この特定のコーティング組成物を用いることで、挿入性が向上することは期待できるものの、体内で長期留置する時や、血管の屈曲部の通過時に相応の距離だけ挿通させる時にコーティングが部分的に脱落する等の可能性が全くないわけではなく、例えば、涙道チューブのように長期的に体内に留置されたり、オクリュージョンカテーテルのように屈曲した血管内を相応の距離だけ移動させる医療器具への適用には、耐久性の更なる向上が期待されている。

特許第２５３９３２５号公報 特開２０１１−２００６０１号公報 特開２００１−１０４４８５号公報 国際公開第２００８／１５６１３２号公報

矢部比呂夫ら、「親水性ヘパリン化ポリウレタン涙道チューブの生体適合性とその留置システム試作」、眼科手術、２００８年、第２１巻、ｐ２３７−２４２

本発明の目的は、例えば湾曲又は閉塞した涙道や屈曲した血管等の生体内に容易に挿入、留置でき、且つ、従来より耐久性の向上した潤滑層が形成された医療用チューブを提供することにある。

本発明者らは、前記課題に鑑みて、鋭意検討を行った結果、表面に特定の組成物からなる中間層と潤滑層とが順次積層された医療用チューブにより、例えば湾曲又は閉塞した涙道や屈曲した血管等の生体内へ容易に挿入可能で、耐久性が向上した潤滑層が形成された医療用チューブを提供可能であることを見出し、本発明を完成させるに至った。

本発明の要旨は以下のとおりである。
〔１〕生体内へ挿入される挿入部材の表面に、下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）を含有する組成物の乾燥物からなる中間層と、下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）を含有する組成物の乾燥物からなる潤滑層とが順次積層された医療用チューブ；
（ａ）芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、および脂環族ジイソシアネートの少なくとも１種１〜３５重量％、
（ｂ）３官能以上のポリオール１〜３５重量％、
（ｃ１）ポリアルキレングリコール及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコール３０〜９８重量％、
（ｃ２）ポリアルキレングリコール（重量平均分子量が（ｃ１）のポリアルキレングリコールよりも大きいものが含まれる）及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコール（重量平均分子量が（ｃ１）のモノメトキシポリアルキレングリコールよりも大きいものが含まれる）３０〜９８重量％、
（但し、（ｃ１）、（ｃ２）に関し、各グリコールはジオールである。）。
〔２〕前記（ｃ２）の成分として、前記（ｃ１）の成分が１０〜５０重量％含まれる前記〔１〕記載の医療用チューブ。
〔３〕前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分及び溶媒を含有する中間層用コーティング液、並びに、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）の成分及び溶媒を含有する潤滑層用コーティング液を塗布、乾燥させて得られる前記〔１〕又は〔２〕記載の医療用チューブにおいて、前記中間層用コーティング液における（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分の合計濃度が、潤滑層用コーティング液における（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）の成分の合計濃度以下である医療用チューブ。
〔４〕前記中間層用コーティング液における（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分の合計濃度が０．１〜１０重量％であり、前記潤滑層用コーティング液における（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）の成分の合計濃度が、１．０〜１０重量％である前記〔３〕記載の医療用チューブ。
〔５〕前記中間層の組成物が、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分の少なくとも一部を反応させたプレポリマーを含有してなる、及び／又は、前記潤滑層の組成物が前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）、（ｃ２）の成分の少なくとも一部を反応させたプレポリマーを含有してなる前記〔１〕〜〔４〕の何れかに記載の医療用チューブ。
〔６〕前記中間層の組成物が、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分を反応させた反応生成物である、及び／又は、前記潤滑層の組成物が前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）、（ｃ２）の成分を反応させた反応生成物である前記〔１〕〜〔５〕の何れかに記載の医療用チューブ。
〔７〕前記挿入部材を構成する材質が、シリコーン樹脂、イソブチレン系ブロック共重合体、熱可塑性ポリウレタン系樹脂、ポリアミド系樹脂からなる群から選択された少なくとも１種を含む前記〔１〕〜〔６〕の何れかに記載の医療用チューブ。
〔８〕前記医療用チューブが、涙道内に挿入され、留置される涙道チューブである前記〔１〕〜〔７〕の何れかに記載の医療用チューブ。
〔９〕前記挿入部材を構成する材質が、イソブチレン系ブロック共重合体を含有した熱可塑性ポリウレタン系樹脂を含む前記〔８〕記載の医療用チューブ。
〔１０〕前記〔１〕〜〔９〕の何れかに記載の医療用チューブの製造方法であって、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分及び溶媒を含有する中間層用コーティング液を調製した後、該中間層用コーティング液を１０〜５０重量％含むように前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）の成分及び溶媒を含有する潤滑層用コーティング液を調製する工程を含む医療用チューブの製造方法。
〔１１〕前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分及び溶媒を含有する中間層用コーティング液を前記挿入部材に塗布し、乾燥させた後、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）の成分の合計濃度が前記中間層用コーティング液の（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分の合計濃度以上である潤滑層用コーティング液を塗布し、乾燥させて、前記挿入部材の表面に中間層と潤滑層を順次積層する工程を含む、前記〔９〕記載の医療用チューブの製造方法。
〔１２〕前記中間層用コーティング液における（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分の合計濃度が０．１〜１０重量％であり、前記潤滑層用コーティング液における（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）の成分の合計濃度が、１．０〜１０重量％である前記〔１１〕記載の医療用チューブの製造方法。
〔１３〕前記中間層用コーティング液及び／又は前記潤滑層用コーティングを前記留置
部材に塗布する工程が、ディッピング、中間層用コーティング液及び／又は前記潤滑層用
コーティングを含むスポンジによる塗布、中間層用コーティング液及び／又は前記潤滑層
用コーティングを含む刷毛による塗布、又は、噴霧である前記〔１０〕〜〔１２〕の何れかに記載の医療用チューブの製造方法。

本発明によれば、特定の組成物からなる潤滑層は、挿入部材の表面が湿潤時に十分な潤滑性を有するため、医療用チューブを生体内に容易に挿入でき、従来より耐久性が向上しているため、挿入部材表面から潤滑層が脱落することを抑制することができる。
また、医療用チューブが例えば涙道チューブである場合は、涙道チューブの表面が湿潤時に十分な潤滑性を有するため、涙道壁とチューブとに生じる摩擦を軽減することができ、仮道を形成するほどの力がかかる場合には、手元の抵抗が大きくなることから、手元にかかる抵抗の違いにより仮道の形成を認識できるため、過負荷をかけることがなくなり、涙道チューブの突き抜けや仮道形成なく、湾曲又は閉塞した涙道内へ容易に正しく涙道チューブを挿入し、留置することが可能である。また、留置部材の表面に特定の組成物からなる中間層と潤滑層を順次積層していることから、耐久性が向上しており、長期的（例えば、２週間〜２ヶ月程度）な留置が想定されている涙道チューブとして好適である。
更に、医療用チューブが例えばオクリュージョンカテーテル等の屈曲した血管等に挿入されるカテーテルである場合は、オクリュージョンカテーテルの表面が湿潤時に十分な潤滑性を有していることから血管壁等との接触抵抗が低減されることで挿入性が向上し、また、耐久性が向上していることから、血管の屈曲部の通過時に相応の距離だけ挿通させた場合でも、潤滑層が脱落することを抑制することができる。

涙道チューブを示す図である。 涙道の解剖学的な構造を示す説明図である。 （ａ）オクリュージョンカテーテルを示す図である。（ｂ）図３（ａ）のＩ−Ｉ断面を示す図である。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、生体内へ留置される挿入部材の表面に、下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）を含有する組成物からなる中間層と、下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）を含有する組成物からなる潤滑層とが順次積層された医療用チューブであり、下記（ｃ１）、（ｃ２）に関しては、各グリコールはジオールである。
（ａ）芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、および脂環族ジイソシアネ
ートの少なくとも１種１〜３５重量％、
（ｂ）３官能以上のポリオール１〜３５重量％、
（ｃ１）ポリアルキレングリコール及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコール３０〜９８重量％、
（ｃ２）ポリアルキレングリコール（重量平均分子量が（ｃ１）のポリアルキレングリコールよりも大きいものが含まれる）及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコール（重量平均分子量が（ｃ１）のモノメトキシポリアルキレングリコールよりも大きいものが含まれる）３０〜９８重量％。
尚、以下では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）、（ｃ２）を含有する組成物を「コーティング組成物」と称する場合がある。

本発明では、このように、特定の組成物からなる中間層の表面に、当該中間層の（ｃ１）の成分とは重量平均分子量が異なる（ｃ２）の成分を含有する組成物からなる潤滑層を形成して、中間層と潤滑層とを積層している。
特に、潤滑層のポリアルキレングリコールとモノメトキシポリアルキレングリコールの重量平均分子量が、中間層のそれより大きいものを含むことで、潤滑層は、湿潤時には、（ｃ２）成分による十分な潤滑性を有する。また、中間層では、（ｃ１）成分であるポリアルキレングリコール及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコールの重量平均分子量が相対的に小さいものを用いることで、潤滑層との親和性を保持しつつ、（ａ）及び（ｂ）成分に基づく、挿入部材の表面との接合強度を向上させることが可能となる。

このように、特定の組成物からなる中間層を挿入部材と潤滑層との間に配することで、潤滑層が挿入部材から剥離することが効果的に抑制される。即ち、挿入部材の表面に形成された潤滑層及び中間層（以下、両者を含めて、「コーティング層」と称する場合がある。）の接合強度が向上し、医療用チューブが、例えば、涙道チューブである場合は、涙道内に長期間留置された場合でも、コーティング層の剥離が長期に亘り抑制され、耐久性の向上した涙道チューブが得られる。また、涙道チューブを涙道内に挿入する際に、潤滑層が湿潤時に十分な潤滑性を有するため、涙道壁とチューブとの間に生じる摩擦を軽減することが可能である。また、湾曲又は閉塞した涙道内へ盲目的に挿入した時に、涙道チューブと涙道壁との間に不意に負荷がかかった場合でも、接合強度が向上していることから、コーティング層の剥離の可能性も低減することが可能となる。そのため、挿入してそのまま長期期間、留置していても、コーティング層が剥離しにくく、コーティング層が残存しているため、治療完了後の涙道チューブの抜去も容易となる。また、医療用チューブが、例えば、オクリュージョンカテーテルである場合も潤滑層及び中間層の接合強度が向上し、屈曲した血管内を挿通させる時でも、潤滑層により挿入性が向上し、かつ、耐久性が向上していることから、オクリュージョンカテーテルと血管壁等との間の接触による潤滑層の脱落が抑制される。

本発明では、潤滑層は、１層の単層構造であっても良いし、２層以上の多層構造であっても良く、何れの場合であっても、同様の性能の発揮が期待できる。

前記（ａ）について説明する。

（ａ）で使用する、芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、および脂環族ジイソシアネートとは、一分子中に２個のイソシアネート基を有する官能基を有するイソシアネート化合物であり、コーティング組成物にはこれらのうち少なくとも１種のジイソシアネートが含まれる。

芳香族ジイソシアネートとしては、本発明の効果が発揮される限り、特に限定はなく、例えば、２，４−トリレンジイソシアネート、２，６−トリレンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ｐ−フェニレンジイソシアネート、３，３’−ジメチルフェニル４，４’−ジイソシアネート、メタキシリレンジイソシアネート、ジアニシジンジイソシアネート、テトラメチルキシレンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート等が挙げられる。

脂肪族ジイソシアネートとしては、本発明の効果が発揮される限り、特に限定はなく、例えば、ｔｒａｎｓ−ビニレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、リシンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート等が挙げられる。

脂環族ジイソシアネートとしては、本発明の効果が発揮される限り、特に限定はなく、例えば、ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジイソシアネート、ｃｉｓ−１，４−シクロヘキサンジイソシアネート、４，４’−ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、イソフォロンジイソシアネート等が挙げられる。

本発明では、これら各イソシアネートの１種または２種以上を組み合わせて用いることが可能である。

本発明では、中間層における、コーティング組成物中の上記のジイソシアネート成分の含有量は、１〜３５重量％であり、好ましくは５〜３０重量％、より好ましくは、１０〜２５重量％である。ジイソシアネート成分の含有量がこの範囲より小さいと、留置部材との接着力が低下したり、中間層の摩擦時の耐久力が低下して好ましくなく、ジイソシアネート成分の含有量がこの範囲より大きいと、中間層が脆くなり好ましくない。

また、湿潤層における、コーティング組成物中の上記のジイソシアネート成分の含有量は、１〜３５重量％であり、好ましくは３〜３０重量％、より好ましくは５〜２０重量％である。ジイソシアネート成分の含有量がこの範囲より小さいと、中間層との接着力が低下したり、湿潤層の摩擦時の耐久力が低下して好ましくなく、ジイソシアネート成分の含有量がこの範囲より大きいと、湿潤層が脆くなり好ましくない。

前記（ｂ）成分について説明する。

（ｂ）で用いる３官能以上のポリオールとは、２官能よりも多いヒドロキシ基を有する実質３官能以上のポリオールである。本発明では、特に３官能以上のポリオールを必須成分としている。３官能以上のポリオールを含むことで、コーティング層の耐久性、特に潤滑層と涙道壁とが接触した時の摩擦荷重の上昇を顕著に抑制することができる。

３官能以上のポリオールとしては、本発明の効果が発揮される限り、特に限定はなく、例えば、ポリエステル系ポリオール、ポリ（オキシプロピレンエーテル）ポリオール、ポリ（オキシエチレン−プロピレンエーテル）ポリオール、ポリテトラメチレングリコール等のポリエーテルポリオール、アクリルポリオールなど高分子ポリオールの分岐誘導体、ひまし油およびその誘導体、グリセリン、トリメチロールプロパン、トリメチロールエタン、１，２，６−ヘキサントリオール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。

本発明では、中間層における、コーティング組成物中の上記の３官能以上のポリオール成分の含有量は、１〜３５重量％であり、好ましくは３〜２５重量％、より好ましくは５〜１５重量％の範囲である。中間層における３官能以上のポリオールの含有量がこの範囲より小さいと、留置部材との接着力が低下したり、中間層の摩擦時の耐久力が低下して好ましくなく、３官能以上のポリオール含有量がこの範囲より大きいと、中間層がべたつきを生じてタッキングが生じるなど好ましくない。

また、湿潤層における、コーティング組成物中の上記の３官能以上のポリオール成分の含有量は、１〜３５重量％であり、好ましくは２〜２５重量％、より好ましくは３〜１５重量％の範囲である。潤滑層における３官能以上のポリオールの含有量がこの範囲より小さいと、中間層との接着力が低下したり、潤滑層の摩擦時の耐久力が低下して好ましくなく、３官能以上のポリオール含有量がこの範囲より大きいと、潤滑層がべたつきを生じてタッキングが生じるなど好ましくない。

尚、（ａ）成分のジイソシアネート、（ｂ）成分の３官能以上のポリオール、（ｃ１）成分の特定のグリコール、（ｃ２）成分の特定のグリコールは、予めその一部を反応さてなるウレタンプレポリマー等として添加することも可能である。この場合、各成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）、（ｃ２）の成分の割合は、反応前の各成分の量を元に計算するものとする。（ａ）成分と反応させプレポリマーを形成させる（ｂ）成分、（ｃ１）、（ｃ２）成分の量は本発明の範囲のコーティング組成物が得られれば特に限定されるものではないが、それぞれ使用する（ａ）成分の１００重量％以下、（ｂ）成分の０〜７５重量％、（ｃ１）、（ｃ２）成分の０〜５０重量％からなるプレポリマーであることが好ましい。（ａ）／（ｂ）の比率は重量比で３／１〜１／３が好適に用いられる。（ｂ）成分の比率がこの範囲以上であるとプレポリマー自体の硬化が進むため（ａ）成分のイソシアネート基と（ｃ１）、（ｃ２）成分との反応が減るため好ましくなく、これ以下であると反応性のプレポリマーのハンドリングが悪化するために好ましくない。（ａ）／（ｃ１）及び（ａ）／（ｃ２）の比率は共に重量比で３／１〜１／３０の範囲が好適に用いられる。（ｃ１）、（ｃ２）成分の量がこの範囲より多いと（ｂ）成分と反応する（ａ）成分のイソシアネート基が少なくなり３次元架橋が減少する為に好ましくなく、これ以下であると反応性のプレポリマーのハンドリングが悪化するために好ましくない。（ａ）成分、（ｂ）成分、（ｃ１）、（ｃ２）成分を同時に添加してプレポリマーを形成する場合はそれぞれについて上記の範囲が好適に用いられる。

前記（ｃ１）、（ｃ２）成分について説明する。

（ｃ１）、（ｃ２）で用いることができるポリアルキレングリコールとしては、本発明の効果が発揮される限り、特に限定はなく、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等が挙げられる。
また、（ｃ１）、（ｃ２）で用いることができるモノメトキシポリアルキレングリコールとしては、本発明の効果が発揮される限り、特に限定はなく、例えば、モノメトキシポリエチレングリコール、モノメトキシポリプロピレングリコールが挙げられる。
また、これらの誘導体としては、本発明の効果が発揮される限り、特に限定はなく、例えば、グリセリンのトリポリエチレングリコールエーテル、ジグリセリンのテトラポリエチレングリコールエーテル、ペンタエリスリトールのテトラポリエチレングリコールエーテル等が挙げられる。
また、本発明では、（ｃ１）、（ｃ２）で用いるポリアルキレングリコール及びモノメトキシポリアルキレングリコールは、上記の誘導体を含めてジオールである。

本発明では、中間層における、コーティング組成物中の上記（ｃ１）のポリアルキレングリコール及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコールの重量平均分子量としては、潤滑層の（ｃ２）のものより小さければ特に限定はないが、５００以上５００００以下が好ましく、より好ましくは１０００以上４００００以下であり、さらに好ましくは２０００以上３００００以下である。重量平均分子量がこれより大きいとコーティング層の耐久性が低下する傾向にある。また、重量平均分子量がこれより小さいと中間層と潤滑層での重量平均分子量の差が大きくなり、潤滑層の耐久性が低下する傾向にある。

本発明では、潤滑層における、コーティング組成物中の上記（ｃ２）のポリアルキレングリコール及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコールの重量平均分子量としては、中間層の（ｃ１）のものより大きいものが含まれれば、特に限定はないが、１００００以上６００００以下が好ましく、より好ましくは１５０００以上５００００以下、さらに好ましくは２００００以上４００００以下である。重量平均分子量がこれより小さいと湿潤時の潤滑性が低く、これよりも大きいとコーティング層の耐久性が低下する傾向にある。

また、本発明では、前記のように、潤滑層の（ｃ２）の各グリコールとして、その重量平均分子量が、中間層の（ｃ１）の各グリコールの重量平均分子量より大きいものを含む。そして、この重量平均分子量の関係としては、潤滑層の各グリコールの重量平均分子量が中間層の各グリコールの重量平均分子量の２〜１２倍であることが好ましく、より好ましくは３〜１０倍、更に好ましくは４〜８倍である。これにより、潤滑性と耐久性を有したコーティングとなる。

本発明では、中間層における、コーティング組成物中の上記（ｃ１）のポリアルキレングリコール及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコール成分の含有量は、３０〜９８重量％であり、好ましくは４０〜９５重量％、より好ましくは５０〜９０重量％の範囲である。ポリアルキレングリコール及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコール成分の含有量がこの範囲より小さいと、ポリアルキレングリコール及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコールと反応すべきイソシアネート基が残りやすい傾向にあり、この範囲より大きいとコーティング層の摩擦時の耐久力が低下する傾向にある。

本発明では、潤滑層における、コーティング組成物中の上記（ｃ２）のポリアルキレングリコール及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコール成分の含有量は、３０〜９８重量％であり、好ましくは４０〜９５重量％、より好ましくは５０〜９０重量％の範囲である。ポリアルキレングリコール及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコール成分の含有量がこの範囲より小さいと、潤滑層の潤滑性が低下する傾向にあり、この範囲より大きいとコーティング層の摩擦時の耐久力が低下する傾向にある。

本発明では、前記潤滑層の（ｃ２）の各グリコールには、その重量平均分子量が前記中間層の（ｃ１）の各グリコールの重量平均分子量より大きいものが含まれる。そして、潤滑層の各グリコールの全てが、重量平均分子量が中間層のものより大きくても良いし、一部に中間層のものと同程度以下の重量平均分子量のものを含んでも良い。
また、後者の場合は、例えば、潤滑層の（ｃ２）のポリアルキレングリコール及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコール成分には、中間層の（ｃ１）のそれ（又はそれら）が、好ましくは１０〜５０重量％、より好ましくは１５〜４５重量％、更に好ましくは２０〜４０重量％含まれるように構成してもよい。これにより、中間層と潤滑層の耐久性が保持されることとなる。

本発明では、挿入部材の表面に中間層と潤滑層を形成する際に、中間層用コーティング液と潤滑層用コーティング液を調製する。そして、中間層用コーティング液における、上記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）、の合計濃度、潤滑層用コーティング液における、（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）の合計濃度、即ち、コーティング組成物の濃度の関係として、中間層用コーティング液の濃度が、潤滑層用コーティング液の濃度以下が好ましい。これにより、最終的に形成される潤滑層の膜厚を確保して、十分な潤滑性を保持し、中間層の膜厚を小さくして、潤滑層と留置部材表面との接合強度を確保することができる。
また、この際の、各コーティング液中のコーティング組成物の濃度は、上記の関係を維持できれば、特に限定はないが、中間層用コーティング液の濃度が、好ましくは０．１〜１０重量％であり、より好ましくは０．１５〜９．０重量％、更に好ましくは０．２〜８．０重量％の範囲であり、潤滑層用コーティング液の濃度が、好ましくは１．０〜１０重量％であり、より好ましくは１．１〜９．０重量％、更に好ましくは１．２〜８．０重量％の範囲である。ただし涙道チューブは、長期的な留置が想定されるため、より薄い濃度である事が望ましく、中間層用コーティング液の濃度が、好ましくは０．２０〜５．０重量％であり、より好ましくは０．６０〜４．０重量％、更に好ましくは０．７０〜３．０重量％の範囲であり、潤滑層用コーティング液の濃度が、好ましくは１．０〜１０重量％であり、より好ましくは１．１〜９．０重量％、更に好ましくは１．２〜８．０重量％の範囲である。上記の濃度の大小関係を保持しつつ、それぞれのコーティング液をこのような濃度範囲とすることにより、中間層と潤滑層の耐久性かつ潤滑層の潤滑性が保持されることとなる。

本発明の医療用チューブを構成する挿入部材の材質について説明する。挿入部材は、医療用チューブのうち、生体内に挿入し、必要により留置される部分だけでなく、生体内には位置しないが、生体又は生体由来の液体と接触する部分を構成する部材を意味する。
本発明で使用可能な挿入部材の材質は、医療用チューブとして一般的に使用可能な材質を用いることができ、例えば、ポリオレフィン系樹脂、ポリウレタン系樹脂、ポリアミド系樹脂、シリコーン系樹脂、ポリエステル系樹脂、イソブチレン系共重合体、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、及び、これらのアロイ等を含む樹脂組成物が挙げられる。

本発明の医療用チューブが涙道チューブである場合を例に、涙道チューブを構成する挿入部材の材質について説明する。尚、以下では、涙道チューブを構成する挿入部材を「留置部材」と称して説明する。また、後述する材質は、涙道チューブに限らず、医療用チューブの用途に応じて使用することができる。涙道チューブにおいて、留置部材とは、後述の涙道チューブを構成する全ての部材を意味する。後述するヌンチャク型涙道チューブの場合を例にすると、筒形状又はロッド形状の中央部、中央部の両端にそれぞれ連設される筒形状の部材が含まれる。
本発明の涙道チューブで用いる留置部材の材質は特に限定されず、例えば、シリコーン樹脂、ポリウレタン、ポリウレタン系樹脂、イソブチレン系共重合体、及び、これらのアロイ等を含む樹脂組成物を用いることが可能である。
本発明では、イソブチレン系共重合体とポリウレタン系樹脂とのアロイを含む樹脂組成物を好適に用いることができる。中でも、イソブチレン系共重合体としてイソブチレン系ブロック共重合体、ポリウレタン系樹脂として熱可塑性ポリウレタン系樹脂を用いた樹脂組成物を用いるのが好ましい。
イソブチレン系ブロック共重合体（Ａ）と熱可塑性ポリウレタン系樹脂（Ｂ）からなる樹脂の場合、イソブチレン系ブロック共重合体（Ａ）と、熱可塑性ポリウレタン系樹脂（Ｂ）との割合を調整することで、留置部材（以下、単に「チューブ」と称する場合がある。）の硬さを調整できる。例えば、熱可塑性ポリウレタン系樹脂（Ｂ）の割合を大きく設定するほど、チューブの硬度を大きくすることができる。
このように、（Ａ）と（Ｂ）の混合割合は、適宜設定することができるが、抗血栓性、表面滑り性、柔軟性の観点からは、イソブチレン系ブロック共重合体（Ａ）が１重量％以上（イソブチレン系ブロック共重合体（Ａ）と熱可塑性ポリウレタン系樹脂（Ｂ）の割合が、重量比で（Ａ）／（Ｂ）＝１／９９以上）含まれていることが好ましい。耐摩耗性の観点からは、イソブチレン系ブロック共重合体（Ａ）と熱可塑性ポリウレタン系樹脂（Ｂ）の割合が、重量比で（Ａ）／（Ｂ）＝１／９９〜７０／３０であることが好ましい。圧縮応力の観点からは、イソブチレン系ブロック共重合体（Ａ）と熱可塑性ポリウレタン系樹脂（Ｂ）の割合が、重量比で（Ａ）／（Ｂ）＝１／９９〜５０／５０であることが好ましい。

本発明では、留置部材に用いられる材質として、イソブチレン系ブロック共重合体（Ａ）と熱可塑性ポリウレタン系樹脂（Ｂ）のみからなるものでもよいが、更に薬効成分、血液抗凝固剤、崩壊剤、薬効成分の吸収促進剤、可塑剤、安定化剤、放射線吸収剤および所望により上記以外の高分子化合物などこの分野において通常用いられる種々の配合剤が配合されてもよい。

イソブチレン系ブロック共重合体（Ａ）としては、例えば、スチレンーイソブチレンースチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＢＳという場合がある）であるカネカ社製の「ＳＩＢＳＴＡＲ（登録商標）１０２Ｔ」を用いることができるが、これに限定されるものではない。
熱可塑性ポリウレタン系樹脂（Ｂ）としては、例えば、エーテル系芳香環式ポリウレタンである日本ミラクトラン社製の「ミラクトラン（登録商標）Ｅ３８５ＰＮＡＴ」、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社製「テコタンＴＴ１０７４Ａ」、エーテル系脂環式ポリウレタンであるＬｕｂｒｉｚｏｌ社製の「テコフレックスＥＧ１００Ａ」、「テコフレックスＥＧ８５Ａ」、ポリカーボネート系ポリウレタンであるＬｕｂｒｉｚｏｌ社製「カルボタンＰＣ３５７５Ａ」などを用いることができるが、これらに限定されるものではない。

本発明では、特定のコーティング組成物からなる中間層を採用することで、留置部材へのコーティング層の接合強度が向上したものであるが、留置部材と中間層との接合強度をより向上させる観点からは、中間層のコーティング組成物に含まれる成分の官能基と、涙道チューブを構成する留置部材の材質に含まれる官能基とが共通する部分を有することが好ましい。これにより、留置部材表面と中間層との親和性が向上し、両者の接合強度、ひいてはコーティング層の耐久性が向上する。また、このような観点から、中間層のコーティング組成物に含まれる官能基と留置部材を構成する材質に含まれる官能基は、同一であることがより好ましい。このような官能基は、上述したコーティング組成物と留置部材を構成する材質とを適宜組み合わせればよく、例えば、カルボキシル基、アミド結合を含む基、ウレタン結合を含む基、などが挙げられる。中でも、水素結合の観点からは、カルボキシル基が好ましく、アミド結合を含む基がより好ましく、ウレタン結合を含む基が更に好ましい。尚、中間層のコーティング組成物と留置部材に含まれる官能基の関係については、涙道チューブに限らず、後述するオクルージョンカテーテル等の他の医療用チューブについても当てはまる。

以下に、本発明の涙道チューブの構造の一実施形態を簡単に説明するが、その説明に先立ち、本発明の涙道チューブが挿入、留置される涙道について図面をもとに簡単に説明する。図２は、涙道の解剖学的な構造を模式的に示したものである。涙道とは、図２に示すように、上／下涙点（２１／２２）、上／下涙小管（２３／２４）、総涙小管（２５）、涙嚢（２６）、鼻涙管（２７）、鼻腔管（図示せず）、Ｈａｎｓｅｒ ｖａｌｖｅ（図示せず）から構成され、涙腺（図示せず）から産出された涙液を眼表面から下鼻道（２８）へと導く管（眼球付属器）である。尚、上涙点（２１）から、上涙小管（２３）、総涙小管（２５）を経て下鼻道（２８）へと導く管を上涙道といい、下涙点（２２）から下涙小管（２４）、総涙小管（２５）、を経て下鼻道（２８）へと導く管を下涙道という。

本発明の涙道チューブの構造は、上記のような涙道に挿入、留置可能であれば、特に限定はなく、例えば、前記のいわゆるヌンチャク型の涙道チューブを採用することができる。このヌンチャク型の涙道チューブについて図面に基づき簡単に説明する。
図１は、ヌンチャク型の涙道チューブ１（ブジーを挿入した状態のもの）の一例を示したものである。このヌンチャク型の涙道チューブ１は、略中央部分に、涙点、涙小管、総涙小管、涙嚢に留置される部位となる、筒形状またはロッド形状の中央部４、中央部４の一端に連設され、涙嚢、鼻涙管、Ｈａｎｓｅｒ ｖａｌｖｅ、下鼻道に留置される部位となる、筒形状の第１筒状部５ａ、中央部４の他端に連設され、涙嚢、鼻涙管、Ｈａｎｓｅｒ ｖａｌｖｅ、下鼻道に留置される部位となる、筒形状の第２筒状部５ｂから構成される。中央部４は、第１筒状部５ａおよび第２筒状部５ｂよりも細く形成され、いわゆるヌンチャク型を形成している。

本例では、第１筒状部５ａの第１末端６および第２筒状部５ｂの第２末端８は盲端となっており、その先端はとがった形状となっているが、内視鏡を用いて涙道内を確認するため、各筒状部の末端は開口していてもよい。また、第１末端６を含む先端部分は、第２末端８を含む先端部分と術者が見分けることを容易にするために、着色されている。また、第１筒状部５ａの第１末端６から所定位置に２つのマーク９ａが付されており、挿入深度を術者が視認できるようになっている。第２筒状部５ｂにも、同様に、マーク９ｂが付されている。

また、第１筒状部５ａおよび第２筒状部５ｂの中央部４の近傍の側壁には、それぞれブジー挿入用の切れ目７ａおよび７ｂが配され、切れ目７ａおよび７ｂを介して、第１ブジー２ａおよび第２ブジー２ｂが、それぞれ第１筒状部５ａおよび第２筒状部５ｂの中空部に挿通されている。中央部４には、ヌンチャク型の涙道チューブ１の略中央となる位置に中点のマーク３を設け、挿入位置や留置位置の確認を容易とすることができる。

更に、第１筒状部５ａ及び第２筒状部５ｂ、並びに、必要により中央部４の表面に、前記のコーティング層（図示せず）が形成されている。

本発明の医療用チューブがオクリュージョンカテーテルである場合を例に、オクリュージョンカテーテルを構成する挿入部材の材質について説明する。
オクリュージョンカテーテルにおいて挿入部材とは、血管内に挿入され、血管壁等と接触する部分を構成する部材であり、後述する実施形態では、内管（特に遠位側端部）、外管及びバルーンの基材である。
オクリュージョンカテーテルで用いる挿入部材の材質は、特に限定されず、例えば、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー等のポリオレフィン系樹脂、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー等のポリウレタン系樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー等のポリアミド系樹脂、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル系樹脂、シリコーン系樹脂、スチレンエラストマー等のスチレン系樹脂等の合成樹脂が挙げられ、これらを１種又は２種以上用いることができる。また、これらの材質は、挿入部材の用途に応じて適宜選択することができる。
また、内管及び外管の基材を多層構造にする場合は、これらの合成樹脂を含む層が中間層と接するように、挿入部材の表面に配置するのが好ましい。また、このように多層構造にする場合に、内管及び／又は外管を補強するために、補強層を設けても良い。補強層を構成する材質は、例えば、ステンレス、タングステン、Ｃ−Ｍｎ−Ｓｉ−Ｐ−Ｓ−Ｃｒ−Ｍｏ−Ｎｉ−Ｆｅ−Ｘ（Ｘ＝Ａｕ，Ｏｓ，Ｐｄ，Ｒｅ，Ｔａ，Ｉｒ，Ｒｕ）合金、Ｃ−Ｍｎ−Ｓｉ−Ｐ−Ｓ−Ｃｒ−Ｍｏ−Ｎｉ−Ｘ（Ｘ＝Ａｕ，Ｏｓ，Ｐｄ，Ｒｅ，Ｔａ，Ｉｒ，Ｒｕ）合金、銅、ニッケル、チタン、ピアノ線、Ｃｏ−Ｃｒ合金、Ｎｉ−Ｔｉ合金、Ｎｉ−Ｔｉ−Ｃｏ合金、Ｎｉ−Ａｌ合金、Ｃｕ−Ｚｎ合金、Ｃｕ−Ｚｎ−Ｘ合金（例えば、Ｘ＝Ｂｅ、Ｓｉ、Ｓｎ、Ａｌ、Ｇａ）のような合金、アモルファス合金等の各種金属が挙げられる。更に、内管の内側にはガイドワイヤの挿通性を向上させるために内層を設けても良い。内層を構成する材質は、潤滑性を有する材質が好ましく、例えば、ポリテトラフルオロエチレン等のフッ素系樹脂、ポリエチレン等のポリオレフィン系樹脂等の合成樹脂が挙げられる。
更に、内管及び／又は外管の軸方向の硬さを変化させるために、オクリュージョンカテーテルの軸方向に沿って硬度が異なる樹脂を複数配置してもよい。

以下に、オクリュージョンカテーテルの構造の一実施形態を図面に基づき簡単に説明する。
図３（ａ）は、オクリュージョンカテーテル３０の構造を模式的に示した図であり、図３（ｂ）は、図３（ａ）のＩ−Ｉ断面を模式的に示した図である。図３に示すように、本実施形態のオクリュージョンカテーテルは、内管３１と外管３２とで構成される長尺のチューブと、バルーン３３と、ハブ３４とを備える。
バルーン３３は円筒状の構造を有し、円筒状の内部を内管３１が貫通している。そして、バルーン３３の遠位側端部は、内管３１の遠位側端部近傍部に接合され、バルーン３３の近位側端部は、外管３２の遠位側端部に接合されている。
内管３１は、遠位端と近位端で開口して、遠位端から近位端に亘って連通する内腔部３６を備え、ガイドワイヤの挿通、薬液の注入、体内液の排出などに利用される。
外管３２は、遠位端と近位端で開口して、遠位端から近位端に亘って連通する内腔部を備える。そして、この内腔部に内管３１が配置されることで、内管３１の外周面と外管３２の内周面とで構成される部分（図３（ｂ）の符号３５）が形成される。この部分が、バルーン３３を膨張させるための流体を通すバルーン用ルーメン３５として機能する。
ハブ３４は、内管３１の内腔部３６と連通し、ガイドワイヤ挿通、薬剤注入等に使用する第１開口部４１を備える。また、ハブ３４は、バルーン用ルーメン３５と連通し、バルーン３３を膨張させるためのバルーン用流体を注入、除去するために使用する第２開口部４２を備える。

図３（ｂ）に示すように、本実施形態では、内管３１の基材は内層３７と外層３８の２層構造を有する。内層３７を構成する材質は、前記のように、ガイドワイヤの挿通性を向上させる材質を選択するのが好ましい。また、外層３８を構成する材質は、前記の各種樹脂を用いることができる。また、必要により、外層３８の軸方向の硬さを変化させるために、遠位側から近位側に向かうに従い、硬度が漸次大きくなるように異なる硬度を有する複数の樹脂を配置しても良い。また、内層３７と外層３８の間に更に補強層を設けてもよい。
また、図示しないが、オクリュージョンカテーテル３０の遠位側端部及び、バルーン３３の位置をＸ線透視下で確認するため、内管３１の基材の遠位側端部やバルーン３３の内腔部４３に配置される部分にＸ線不透過マーカーを配置しても良い。Ｘ線不透過マーカーは、公知の金属材料を用いることができる。
更に、内管３１の遠位側端部でバルーン３３と外管３２とで覆われていない部分４４には、コーティング層が設けられている。

外管３２の基材３９は、本実施形態では単層であるが、内管３１の基材と同様に多層構造にしても良いし、補強層を設けても良い。また、内管３１の基材と同様にして、軸方向の硬さを変化させても良い。さらに、軸方向の外径を近位側に向かうに従い大きくしても良い。
基材３９の外周面には前記の特定の中間層と潤滑層とが順次積層されたコーティング層４０が形成される。

バルーン３３の基材は、オクリュージョンカテーテル３０の軸方向に直交する断面の構造は、単層でも良いし、多層でも良い。また、バルーン３３は、バルーン３３の内腔部４３への流体の注入量に応じて外径が変化するコンプライアントバルーンであることが好ましい。従って、バルーン３３の基材の材質は、柔軟な材質を用いるのが好ましく、例えば、ポリウレタンエラストマー、シリコーン樹脂、ポリアミド樹脂等が挙げられる。バルーン３３の基材の外周面には前記の特定の中間層と潤滑層とが順次積層されたコーティング層が形成される。

尚、本発明の医療用チューブにつき、涙道チューブ及びオクリュージョンカテーテルを例にその構成を詳細に説明したが、これらに限らず、前記のコーティング層は各種の医療用チューブに適用可能である。

本発明の医療用チューブの製造方法の実施形態を簡単に説明する。
本発明に係る製造方法の一実施形態では、先ず、所望の構造を有する挿入部材を備えた医療用チューブを作製する。医療用チューブが涙道チューブであれば、例えば図１に示す構造（但し、コーティング層を除く）を有する涙道チューブを作製し、オクリュージョンカテーテルであれば、例えば図３に示す構造（但し、コーティング層を除く）を有するオクリュージョンカテーテルを作製する。次に、この医療用チューブの挿入部材の表面に中間層及び潤滑層を順次形成して得ることができる。
また、他の実施形態としては、医療用チューブを構成する各部材を作製する段階で、各部材の表面に中間層及び潤滑層を順次形成し、その後、各部材を組立て、医療用チューブを作製してもよい。例えば、図１に示す涙道カテーテルの場合、第１筒状部５ａ、第２筒状部５ｂ、中央部４の各製造段階で、中間層及び潤滑層を順次形成し、その後、これらを組立てて、涙道チューブ１を製造することができる。このようにすることで、第１、２筒状部、中央部を予め多数製造することができ涙道チューブの生産効率を高めることができる。また、例えば図３に示すオクリュージョンカテーテル３０の場合も同様に構成部材を作製する段階で、生体と接することになる部材（例えば、図３中の外管３２、バルーン３３、内管３１の先端部分）の表面に中間層及び潤滑層を順次形成し、その後、各部材を組立て、オクリュージョンカテーテル３０を作製してもよい。

中間層及び潤滑層を形成する方法としては、特に限定されるものではなく、例えば、前述の（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分を含むコーティング組成物と溶媒とを混合した中間層用コーティング液、及び、前述の（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）（必要により更に（ｃ１））の成分を含むコーティング組成物と溶媒とを混合した潤滑層用コーティング液を調製し、中間層用コーティング液を挿入部材の表面に塗布し、乾燥させた後、その表面に潤滑層用コーティング液を塗布し、乾燥させることで、挿入部材の表面に中間層と潤滑層を順次積層したコーティング層を形成することができる。

本発明では、コーティング層を形成する際に、中間層用コーティング液及び潤滑層用コーティング液を調製する。この際、中間層用コーティング液を１０〜５０重量％含むようにして、潤滑層用コーティング液を調製してもよい。また、所定のコーティング組成物の濃度の中間層用コーティング液と、この中間層用コーティング液のコーティング組成物の濃度以上のコーティング組成物の濃度の潤滑層用コーティング液を調製し、それらを用いて所望のコーティング層を形成してもよく、また、その際のコーティング組成物の濃度として、中間層用コーティング液を０．１〜１０．０重量％とし、かつ、潤滑層用コーティング液を１．０〜１０重量％としてもよい。

挿入部材の表面に、各コーティング液を塗布する方法としては、特に限定はなく、例えば、コーティング液を挿入部材の表面に接触させて挿入部材表面にコーティング組成物を吸着させることで塗布する方法、各コーティング液をスポンジ又は刷毛に染みこませ、例えば挿入部材の長さ方向にスポンジ又は刷毛を移動させながら、挿入部材の表面にコーティング液を塗布する方法、コーティング液を挿入部材の表面に噴霧して塗布する方法、ディッピングにより塗布する方法などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

各コーティング液を調製する際に用いる溶媒としては、特に限定はないが、例えば、（ａ）成分と（ｂ）成分が反応して生成されるポリウレタン系樹脂の経時劣化を防ぐために活性水素を有さず、挿入部材の表面と適度な親和性を有する溶解性パラメーター値δが８〜１３［（ｃａｌ／ｃｍ）^1/2］の非水溶媒が好ましい。より好ましくは、溶解性パラメーター値δが９〜１２の非水溶媒である。また、コーティング層の均一性、溶媒除去の容易性の観点から、揮発性の非水溶媒、特に有機溶媒を用いるのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素などが例示出来る。尚、例えばＴＨＦ、アセトンは溶解性パラメーター値δが９〜１２の非水溶媒である。

本発明では、中間層及び／又は潤滑層のコーティング組成物を反応させて反応生成物を得る場合、特にその添加順序や反応順序が限定されるものではなく、上記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）、（ｃ２）の成分の少なくとも一部を予め反応させたプレポリマーとして含み、これらのプレポリマーと未反応の（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）、（ｃ２）の成分を反応させて反応生成物としてもよいし、未反応の（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）、（ｃ２）の成分の混合物を反応させて反応生成物としてもよいが、原料の入手のし易さの点から、特に（ａ）の成分の各ジイソシアネートと（ｂ）の成分の３官能以上のポリオールの反応性生物に、（ｃ１）、（ｃ２）の成分のポリアルキレングリコール及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコールを加えて反応させて作成することが好ましい。（ａ）の成分に少量の（ｂ）の成分を添加した材料が市販されており、これを好適に使用できる。

一方、これらの反応の際に反応が不十分であると、形成されたコーティング層中にイソシアネート基が残存することとなり、コーティングを施した表面同士や、コーティングを施した涙道チューブとパッケージや保護部材との間で貼り付きや粘着を起こす虞がある。その為、（ａ）の成分の各ジイソシアネート、（ｂ）の成分の３官能以上のポリオール、更に（ｃ１）、（ｃ２）の成分のポリアルキレングリコール及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコールを加えて反応させる方法としては、所期の反応生成物が得られれば特に限定されるものではないが、反応が不十分となることを低減する上で、更には反応速度と組成の均一分散の観点から、特に溶液系での反応が好適に用いられる。このとき用いられる溶媒としては、イソシアネート基と反応する活性水素を有さない有機溶媒を用いることが好ましい。このような溶媒としては、上述した所定の溶解性パラメーター値δが８〜１３［（ｃａｌ／ｃｍ）^1/2］の非水溶媒が好ましく用いることができる。

尚、活性水素化合物として水を用いると不溶性のウレアが形成されたりウレア結合生成による発泡などが生じ、溶液の安定性や潤滑性が低下したりするため好ましくない。

以上のようにして得られた、挿入部材の表面に特定組成の中間層と湿潤時に潤滑性を示す潤滑層を順次積層した医療用チューブは、湿潤時に良好な潤滑性を有して挿入性が良好で、コーティング層の耐久性がより向上し、生体内で長期的に留置する場合や屈曲した血管などの生体内を相応の距離だけ移動させる場合に特に好適に使用可能である。

以下、実施例によって発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

［初期特性］
（１）摩擦荷重の測定
実施例及び比較例で作製したコーティング層を形成した挿入部材（チューブ）を用い、ＨＥＩＤＯＮ社製摩擦試験機（型番：ＴＹＰＥ−１４ＤＲ）で、速度５［ｍｍ／ｓｅｃ］、ストローク２０［ｍｍ］、摩擦子に直径１０［ｍｍ］の硬質塩化ビニル製摩擦子を用いて、１００［ｇｆ］（１［Ｎ］）荷重でＲＯ水に浸して摺動を行い、２０〜１０００往復後の摩擦荷重を測定し、潤滑性を評価した。荷重値は４０〜６０往復した時の各往復での最大荷重値を測定し、それらの平均値として算出した。評価基準は、以下のとおりである。
○：摩擦荷重が１０ｇｆ（０．１Ｎ）以下である。
×：摩擦荷重が１０ｇｆ（０．１Ｎ）より大きい。

（２）外観
実施例及び比較例で作製したコーティング層を形成した挿入部材（チューブ）を用い、コーティング層表面に対して、基材は染色されないがコーティング組成物のみ染色されるエヴァンスブルーを水に溶かし１重量％とした溶液を塗布して、目視によりコーティング層の状態を観察した。評価基準は、以下のとおりである。
○：コーティング塗布直後にコーティング組成物の塗りむらが認められない。
×：コーティング塗布直後にコーティング組成物の塗りむらが認められる。

［耐久性］
＜１＞長期留置耐久性
実施例及び比較例で作製したコーティング層を有するチューブを３７℃の生理食塩水に浸漬させて、１週間後に取り出して、下記（１）摩擦荷重の測定及び（２）外観の観察を行った。評価方法及び基準は、以下のとおりである。
（１）摩擦荷重の測定
［初期特性］の（１）と同様にして測定を行い、同じ基準により評価した。
（２）外観の観察
［初期特性］の（２）と同様にして、目視によりコーティング層の状態を観察した。評価基準は以下のとおりである。
○：コーティング組成物の剥がれが認められない。
×：コーティング組成物の剥がれが認められる。

＜２＞摩擦耐久性（摩擦荷重の推移）
［初期特性］の（１）と同様にして測定を行い、１００および１０００往復時の荷重値の２往復時の荷重値に対する比を算出した。

（実施例１）
＜コーティング液の製造＞
（１）Ａ液の調製
１０Ｌ反応器に以下の物質を仕込んだ。
４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート ６．０［ｋｇ］
窒素気流下で撹拌しつつ７０℃まで加熱し、さらに撹拌を続けながら次の物質を２時間かけて連続的に滴下した。
ひまし油 ３．２［ｋｇ］
さらに窒素気流下で７０℃に保ちつつ２時間撹拌を続けてポリウレタンプレポリマーを得た。

（２）Ｂ液の調製
前記Ａ液４．８ｇ、ひまし油１．２ｇとＴＨＦ３４ｇを加え、よく攪拌してＢ液を得た。

（３）Ｃ液の調製
Ｂ液５ｇに対して、ポリエチレングリコール４０００（ＰＥＧ４０００）の１０重量％ＴＨＦ溶液２５ｇを加え、４０℃に昇温して、３時間攪拌してＣ液を得た。得られたＣ液中のＴＨＦ以外の成分（コーティング組成物）の濃度は１０．８重量％である。得られた液をＣ液（１）とする。
このＣ液（１）の一部に対して、ＴＨＦを加えて４倍に希釈し、コーティング組成物の濃度が２．７重量％となるＣ液（１／４）を得た。また、Ｃ液（１）の一部に対して、ＴＨＦを加えて８倍に希釈し、コーティング組成物の濃度が１．４重量％となるＣ液（１／８）を得た。

（４）Ｄ液の調製
Ｂ液１．２５ｇに対して、ポリエチレングリコール３５０００（ＰＥＧ３５０００）の１０重量％ＴＨＦ溶液２５ｇを加え、４０℃に昇温して３時間攪拌して、Ｄ液を得た。得られたＤ液中のＴＨＦ以外の成分（コーティング組成物）の濃度は１０．２重量％である。得られた液をＤ液（１）とする。
このＤ液（１）の一部に対して、ＴＨＦを加えて４倍に希釈し、コーティング組成物の濃度が２．６重量％となるＤ液（１／４）を得た。

（５）Ｅ液の調製
（３）及び（４）で調製したコーティング組成物の希釈倍率が同じであるＣ液とＤ液を１：２の比率（重量基準）で混合させて、Ｅ液を調製した。Ｃ液（１／４）とＤ液（１／４）とをこの比率で混合したものをＥ液（１／４）とした。

上記（１）〜（５）の各液うち、コーティング組成物について、Ｃ液（１）及びＤ液（１）の組成／組成比並びにＥ液の組成比を表１に示す。

＜スポンジ塗りによる中間層及び潤滑層の形成＞
エーテル系脂環式ポリウレタン（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社製、テコフレックスＥＧ８５Ａ）とＳＩＢＳ（株式会社カネカ製、ＳＩＢＳＴＡＲ１０２Ｔ）の重量比が９０／１０である樹脂組成物を用いて、外径１．０ｍｍ、内径０．５ｍｍ、の挿入部材（チューブ）を作製した。
中間層用コーティング液として前記（３）で得られたＣ液（１／８）をスポンジ（ウレタンスポンジ、Ｅ−１６（白）、有限会社真船エンジニアリング社製、縦×横×高さ＝２５ｍｍ×２５ｍｍ×２５ｍｍ）に含ませて、四方から上記のチューブを挟みスポンジをチューブの長さ方向に所定長さ平行に動かし、Ｃ液（１／８）をチューブの表面に塗布した。その後、４０℃で６分間乾燥させてチューブの表面に中間層を形成した。
潤滑層用コーティング液として前記（５）で得られたＥ液（１／４）をスポンジに含ませて、四方から中間層が形成されたチューブを挟みスポンジをチューブの長さ方向に平行に動かし、Ｅ液（１／４）を塗布した。その後、４０℃で６分間乾燥させて、チューブの表面に中間層と潤滑層とが順次積層されたチューブを得た。
得られたチューブについて、上記の各評価試験を行った。評価結果を表２に示した。

（実施例２）
＜コーティング液の製造＞
実施例１における（１）〜（５）と同様にして、Ａ液、Ｂ液、Ｃ液（１）、Ｃ液（１／４）、Ｃ液（１／８）、Ｄ液（１）、Ｄ液（１／４）、Ｅ液（１／４）を調製した。
また、実施例１における（３）と同様にして、Ｃ液（１）の一部にＴＨＦを加えて１６倍に希釈し、コーティング組成物の濃度が０．５７重量％となるＣ液（１／１６）、及び、同様に３２倍に希釈して、コーティング組成物の濃度が０．２９重量％となるＣ液（１／３２）を調製した。

＜スポンジ塗りによるコーティング層の形成＞
表４に示すように、中間層用コーティング液としてＣ液（１／３２）、Ｃ液（１／１６）及びＣ液（１／８）を用い、潤滑層用コーティング液としてＥ液（１／４）を用いて、実施例１と同様にして、チューブの表面に中間層と潤滑層とが順次積層されたチューブを得た。得られたそれぞれのチューブについて、上記の各評価試験を行った。評価結果を表４に示した。

（実施例３）
＜コーティング液の製造＞
実施例１における（１）〜（４）と同様にして、Ａ液、Ｂ液、Ｃ液（１）、Ｃ液（１／２）、Ｄ液（１）、Ｄ液（１／２）を調製した。コーティング組成物の希釈倍率が同じであるＣ液（１／２）とＤ液（１／２）の同量を混合して４０℃で１時間撹拌し、Ｈ液（１／２）を得た。Ｈ液の組成比を表１に示す。

＜ディッピングによるコーティング層の形成＞
外径１．０ｍｍ、長さ２００ｍｍのＰｅｂａｘ製のチューブを使用した。
中間層用コーティング液のＣ液（１／２）に浸漬し、１０ｍｍ／ｓｅｃの一定速度でチューブの長さ方向に平行に引き上げ、Ｃ液（１／２）をチューブ表面に塗布した。その後、室温にて１時間乾燥させて、チューブ表面に中間層を形成した。
潤滑層用コーティング液のＨ液（１／２）に浸漬し、１０ｍｍ／ｓｅｃの一定速度でチューブの長さ方向に平行に引き上げ、Ｈ液（１／２）をチューブ表面に塗布した。その後、室温にて１時間乾燥させて、チューブの表面に中間層と潤滑層とが順次積層されたチューブを得た。
得られたチューブについて、上記の各評価試験を行った。評価結果を表３に示した。

（比較例１）
＜コーティング液の製造＞
（１）Ｆ液の調製
実施例１と同様にして、Ａ液を調製した。
前記Ａ液１．２ｇ、ひまし油０．３ｇとＴＨＦ８．５ｇを加え、よく攪拌した。次に、ポリエチレングリコール２００００（ＰＥＧ２００００）の１０重量％ＴＨＦ溶液８０．１ｇを加えて、４０℃に昇温して、３時間攪拌し、Ｆ液を調製した。

＜スポンジ塗りによる潤滑層の形成＞
実施例１と同様にしてチューブを作製した。
得られたＦ液をスポンジに含ませて、四方から上記チューブを挟みスポンジをチューブの長さ方向に平行に動かし、Ｆ液を塗布した。その後、４０℃にて６分間乾燥させてチューブ表面に潤滑層のみが形成されたチューブを得た。
得られたチューブについて、上記の各評価試験を行った。評価結果を表２に示した。

（比較例２）
＜コーティング液の製造＞
比較例１と同様にしてＦ液を調製した。
＜ディッピングによるコーティング層の形成＞
実施例１と同様にしてチューブを作製した。
得られたＦ液を浸漬用容器（深さ約７０ｍｍ）に入れ、上記のチューブを、５ｍｍ／ｓｅｃの一定の速度で降下させてＦ液に所定部分を浸漬した後、直ちに同じ速度でチューブの長さ方向に平行に引き上げ、室温にて５秒間乾燥させた。この一連の操作を５回繰り返した後、４０℃にて６分間乾燥させて、チューブの表面に湿潤層のみが形成されたチューブを得た。
得られたチューブについて、上記の各評価試験を行った。評価結果を表２に示した。

（比較例３）
＜コーティング液の製造＞
比較例１と同様にしてＦ液を調製した。
＜刷毛塗りによるコーティング層の形成＞
実施例１と同様にしてチューブを作製した。
得られたＦ液を刷毛に含ませて、上記チューブの四方から挟み刷毛をチューブの長さ方向に平行に動かし、Ｆ液を塗布した。その後、４０℃にて６分間乾燥させてチューブ表面に潤滑層のみが形成されたチューブを得た。
得られたチューブについて、上記の各評価試験を行った。評価結果を表２に示した。

（比較例４）
＜コーティング液の製造＞
（１）Ｇ液の調製
実施例１と同様にして、Ａ液を調製した。
前記Ａ液０．９ｇ、ひまし油０．６ｇとＴＨＦ８．５ｇを加え、よく攪拌した。次にポリエチレングリコール２００００の１０重量％ＴＨＦ溶液８０ｇを加えて、４０℃に昇温して、３時間攪拌し、Ｇ液を調製した。
＜ディッピングによるコーティング層の形成＞
実施例１と同様にしてチューブを作製した。
得られたＧ液を浸漬用容器（深さ約７０ｍｍ）に入れ、上記チューブを、５ｍｍ／ｓｅｃの一定の速度で降下させてＧ液に所定部分を浸漬した後、直ちに同じ速度でチューブの長さ方向に平行に引き上げ、室温にて５秒間乾燥させた。この一連の操作を５回繰り返した後、４０℃にて６分間乾燥させて、チューブの表面に湿潤層のみが形成されたチューブを得た。評価結果を表２に示した。

（比較例５）
＜コーティング液の製造＞
比較例１と同様にしてＦ液を調製した。また、実施例１における（３）と同様にして、Ｆ液（１）の一部にＴＨＦを加えて２倍に希釈し、コーティング組成物の濃度が５．３重量％となるＦ液（１／２）を調製した。

＜ディッピングによるコーティング層の形成＞
得られたＦ液（１／２）に対して、外径１．０ｍｍ、長さ２００ｍｍのＰｅｂａｘ製のチューブを浸漬し、１０ｍｍ／ｓｅｃの一定速度でチューブの長さ方向に平行に引き上げ、室温にて１時間乾燥し、チューブの表面に潤滑層のみが形成されたチューブを得た。
得られたチューブについて、上記の各評価試験を行った。評価結果を表３に示した。

表２、３より、実施例１と比較例１との対比、および、実施例３と比較例５との対比から、中間層と湿潤層との２層のコーティング層を備えたチューブの場合、その評価結果が、潤滑層の１層のみの場合よりも優れており、所定の中間層を備えることで、耐久性が向上していることが分かる。また、実施例１の結果より、生体内に長期留置が必要な用途に用いられる医療用カテーテルへの適用が期待でき、実施例３の結果より、例えば生体内の屈曲部を挿通させる必要がある用途に用いられる医療用カテーテルへの適用が期待できる。尚、比較例１〜３によれば、塗布方法により初期特性の外観の評価結果に違いはあるものの、初期特性の摩擦荷重は何れも良好な結果であり、何れの塗布方法でも初期の摩擦荷重に対する影響はなく、２層のコーティング層を形成する場合も同様の結果になることが示唆された。

表４より、中間層用コーティング液より潤滑層用コーティング液の濃度が高い場合に、耐久性が良好であることが分かった。

１ 涙道チューブ
２ａ 第１ブジー
２ｂ 第２ブジー
３ マーク
４ 中央部
５ａ 第１筒状部
５ｂ 第２筒状部
６ 第１末端
７ ブジー挿入用の切れ目
８ 第２末端
２１ 上涙点
２２ 下涙点
２３ 上涙小管
２４ 下涙小管
２５ 総涙小管
２６ 涙嚢
２７ 鼻涙管
２８ 下鼻道
３０ オクリュージョンカテーテル
３１ 内管
３２ 外管
３３ バルーン
３４ ハブ
３５ バルーン用ルーメン
３６ 内腔部
３７ 内層
３８ 外層
３９ 基材
４０ コーティング層
４１ 第１開口部
４２ 第２開口部
４３ 内腔部

Claims (13)

1. 生体内へ挿入される挿入部材の表面に、下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）を含有する組成物の乾燥物からなる中間層と、下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）を含有する組成物の乾燥物からなる潤滑層とが順次積層された医療用チューブ；
   （ａ）芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、および脂環族ジイソシアネートの少なくとも１種１〜３５重量％、
   （ｂ）３官能以上のポリオール１〜３５重量％、
   （ｃ１）ポリアルキレングリコール及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコール３０〜９８重量％、
   （ｃ２）ポリアルキレングリコール（重量平均分子量が（ｃ１）のポリアルキレングリコールよりも大きいものが含まれる）及び／又はモノメトキシポリアルキレングリコール（重量平均分子量が（ｃ１）のモノメトキシポリアルキレングリコールよりも大きいものが含まれる）３０〜９８重量％、
   （但し、（ｃ１）、（ｃ２）に関し、各グリコールはジオールである。）。
2. 前記（ｃ２）の成分として、前記（ｃ１）の成分が１０〜５０重量％含まれる請求項１記載の医療用チューブ。
3. 前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分及び溶媒を含有する中間層用コーティング液、並びに、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）の成分及び溶媒を含有する潤滑層用コーティング液を塗布、乾燥させて得られる請求項１又は２記載の医療用チューブにおいて、前記中間層用コーティング液における（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分の合計濃度が、潤滑層用コーティング液における（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）の成分の合計濃度以下である医療用チューブ。
4. 前記中間層用コーティング液における（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分の合計濃度が０．１〜１０重量％であり、前記潤滑層用コーティング液における（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）の成分の合計濃度が、１．０〜１０重量％である請求項３記載の医療用チューブ。
5. 前記中間層の組成物が、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分の少なくとも一部を反応させたプレポリマーを含有してなる、及び／又は、前記潤滑層の組成物が前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）、（ｃ２）の成分の少なくとも一部を反応させたプレポリマーを含有してなる請求項１〜４の何れかに記載の医療用チューブ。
6. 前記中間層の組成物が、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分を反応させた反応生成物である、及び／又は、前記潤滑層の組成物が前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）、（ｃ２）の成分を反応させた反応生成物である請求項１〜５の何れかに記載の医療用チューブ。
7. 前記挿入部材を構成する材質が、シリコーン樹脂、イソブチレン系ブロック共重合体、熱可塑性ポリウレタン系樹脂、ポリアミド系樹脂からなる群から選択された少なくとも１種を含む請求項１〜６の何れかに記載の医療用チューブ。
8. 前記医療用チューブが、涙道内に挿入され、留置される涙道チューブである請求項１〜７の何れかに記載の医療用チューブ。
9. 前記挿入部材を構成する材質が、イソブチレン系ブロック共重合体を含有した熱可塑性ポリウレタン系樹脂を含む請求項８記載の医療用チューブ。
10. 請求項１〜９の何れかに記載の医療用チューブの製造方法であって、
    前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分及び溶媒を含有する中間層用コーティング液を調製した後、該中間層用コーティング液を１０〜５０重量％含むように前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）の成分及び溶媒を含有する潤滑層用コーティング液を調製する工程を含む医療用チューブの製造方法。
11. 前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分及び溶媒を含有する中間層用コーティング液を前記挿入部材に塗布し、乾燥させた後、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）の成分の合計濃度が前記中間層用コーティング液の（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分の合計濃度以上である潤滑層用コーティング液を塗布し、乾燥させて、前記挿入部材の表面に中間層と潤滑層を順次積層する工程を含む、請求項１０記載の医療用チューブの製造方法。
12. 前記中間層用コーティング液における（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）の成分の合計濃度が０．１〜１０重量％であり、前記潤滑層用コーティング液における（ａ）、（ｂ）、（ｃ２）の成分の合計濃度が、１．０〜１０重量％である請求項１１記載の医療用チューブの製造方法。
13. 前記中間層用コーティング液及び／又は前記潤滑層用コーティングを前記挿入部材に塗布する工程が、ディッピング、中間層用コーティング液及び／又は前記潤滑層用コーティングを含むスポンジによる塗布、中間層用コーティング液及び／又は前記潤滑層用コーティングを含む刷毛による塗布、又は、噴霧である請求項１０〜１２の何れかに記載のチューブの製造方法。

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