JP6143675B2

JP6143675B2 - 難溶性薬物の制御放出経口剤形及びその使用

Info

Publication number: JP6143675B2
Application number: JP2013544776A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．チェンミング; フウイホ‐ワフ; シェンクイアオルエ
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 2010-12-16
Filing date: 2011-12-15
Publication date: 2017-06-07
Anticipated expiration: 2031-12-15
Also published as: WO2012083017A3; ES2753198T3; US20140018404A1; EP2651400A2; EP2651400B2; JP2013545814A; EP2651400B1; CN103442698A; WO2012083017A2; MX354210B; MX2013006591A; ES2753198T5; CA2821805A1; CN103442698B

Description

本出願は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている2010年12月16日に出願された米国仮特許出願第61/424,003号に対する優先権を主張する。

(1.発明の分野)
本明細書で提供されるのは、難溶性薬物の制御放出経口剤形、該剤形の作製方法、並びに様々な疾患及び/又は障害の治療のためのその使用方法である。

(2.発明の背景)
薬物の開発における1つの目的は、数時間一定に保たれる特定の量又は濃度の薬物を対象の体内で維持することを可能にする剤形を提供することである。多くの場合、これは、従来の急速崩壊錠によっては達成され得ないが、それは、これらの錠剤がその中に含まれる活性成分を全て一度に放出するからである。このため、その中に含まれる薬物を制御された様式でかつ長時間にわたって連続的に放出することができる剤形が開発されている。経口制御薬物送達は、通常、錠剤、カプセル剤、ミクロスフェア、顆粒剤、及び懸濁剤を含む固体剤形によるものである。

胃の中での長期保持時間を有する薬物送達系である胃内保持系は、薬物の制御放出経口送達の有望な手法である。多くのそのような系が開発されている。例えば、米国特許第6,635,280号及び第6,723,340号は、胃内保持錠のための組成物を記載しており、該錠剤は、経口投与されたときに、該錠剤が胃から容易に抜け出すことができないようなサイズに膨潤する。薬物は、錠剤が膨潤するときにポリマーマトリックスに取り込まれ、溶液拡散によって該マトリックスから胃液中に放出される。米国特許第6,635,280号を参照されたい。したがって、錠剤は、制御放出胃内保持系として作用する。他の同様の胃内保持系が当技術分野で記載されている。例えば、欧州特許EP 941071 B1号を参照されたい。

胃の中で拡大又は膨潤するように設計された種々のポリマー賦形剤が胃内保持系の調製に使用されている。例えば、米国特許第6,210,710号;第6,217,903号;第5,945,125号;第5,451,409号;第4,915,952号;米国特許公開第 2003/0104053号;第2003/0104062号;及び第2010/0129445号を参照されたい。そのような系は、特に、難溶性薬物の制御放出に利用されている。例えば、米国特許第6,635,280号及び国際公開WO 97/22335号を参照されたい。しかしながら、低い水溶解度を有する薬物の代替的な制御放出剤形に対する必要性が存在する。本明細書で提供されるのは、この必要性に対処する制御放出剤形である。

(3.発明の概要)
本明細書で提供されるのは、難溶性薬物の制御放出経口剤形、固体形態の作製方法、並びに様々な疾患及び/又は障害の治療のためのその使用方法である。

本明細書で提供される制御放出経口剤形は、酸性pHの胃液中で拡大及び/又は荷電し、かつこの系の中での難溶性薬物の放出を制御するポリマー賦形剤を含む。

特定の理論に束縛されるものではないが、本明細書で提供される制御放出経口剤形は、消化管内での薬物の放出時間を増大させることによって、難溶性薬物のバイオアベイラビリティを向上させると考えられる。いくつかの実施態様において、難溶性薬物の放出時間の延長は、主に胃の中で起こる。

いくつかの実施態様において、本明細書で提供される制御放出経口剤形は、正荷電ポリマー、負荷電ポリマー、及び膨潤性賦形剤を含み、これらは、特定の成分重量比で難溶性薬物と組み合わせたときに、該難溶性薬物の制御放出をもたらす。特定の理論に束縛されるものではないが、難溶性薬物の制御放出は、膨潤性賦形剤の作用、並びに胃又は上部消化管の酸性pHでの負電荷を含有するポリマーと正電荷を含有するポリマーとの相互作用によって達成される。

一実施態様において、制御放出経口剤形は、以下のもの:(i)難溶性薬物;(ii)膨潤性賦形剤;(iii)酸性pH中のカチオン性ポリマー;及び(iv)酸性pH中のアニオン性ポリマーの各々の1つ又は複数を含む。いくつかの実施態様において、制御放出経口剤形は、水吸収剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、制御放出経口剤形は、1以上のさらなる医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む。

いくつかの実施態様において、難溶性薬物は、(S)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アセトアミド(化合物A)である。

他の実施態様において、難溶性薬物は、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(化合物B)である。

(S)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アセトアミド(化合物A)は、以下の構造を有する:

。

シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(化合物B)は、以下の構造を有する:

。

本明細書で提供されるのは、患者におけるTNF-αのレベルの低下によって改善される障害を治療、予防、又は管理する方法であって、そのような治療、予防、又は管理を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物を投与することを含む、方法である。

(3.1.図面の簡単な説明)
24時間にわたる製剤1〜3中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤4〜7中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤8〜11中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤12〜15中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤16〜25中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤28〜33中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤34〜39中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤40〜45中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤46〜51中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤52〜57中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤58〜63中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤64〜69中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤70〜75中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤76〜79中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤80〜85中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤86〜91中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤92〜93中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる二層錠中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

24時間にわたる製剤94〜96中の化合物Aの薬物放出プロファイルを示す図である。

(3.2.定義)
本明細書で使用される場合、用語「患者」は、哺乳動物、特にヒトを指す。

本明細書で使用される場合、用語「医薬として許容し得る塩」は、無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む、医薬として許容し得る無毒な酸又は塩基から調製される塩を指す。

本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件(インビトロ又はインビボ)下で加水分解するか、酸化するか、又は別の形で反応して、化合物を生じさせることができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生体加水分解性部分、例えば、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバメート、生体加水分解性カルボネート、生体加水分解性ウレイド、及び生体加水分解性ホスフェート類似体を含む、本明細書で提供される化合物の誘導体及び代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、通常、周知の方法、例えば、「1 Burgerの医薬品化学及び創薬(1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery)」, 172-178, 949-982(Manfred E. Wolff編, 第5版, 1995)に記載の方法を用いて調製することができる。

本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「生体加水分解性アミド」、「生体加水分解性エステル」、「生体加水分解性カルバメート」、「生体加水分解性カルボネート」、「生体加水分解性ウレイド」、「生体加水分解性ホスフェート」は、1)化合物の生物活性を妨害するのではなく、その化合物に、インビボでの有利な特性、例えば、取込み、作用の持続時間、もしくは作用の開始を付与することができるか;又は2)生物学的に不活性であるが、インビボで生物活性化合物に変換されるか:のいずれかである化合物のアミド、エステル、カルバメート、カルボネート、ウレイド、又はホスフェートをそれぞれ意味する。生体加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが挙げられるが、これらに限定されない。生体加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。生体加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「ステレオマー的に純粋な」は、化合物の1つの立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、キラル中心を1つ有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を2つ有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的なステレオマー的に純粋な化合物は、約80重量％を超える該化合物の1つの立体異性体及び約20重量％未満の該化合物の他の立体異性体、より好ましくは、約90重量％を超える該化合物の1つの立体異性体及び約10重量％未満の該化合物の他の立体異性体、さらにより好ましくは、約95重量％を超える該化合物の1つの立体異性体及び約5重量％未満の該化合物の他の立体異性体、並びに最も好ましくは、約97重量％を超える該化合物の1つの立体異性体及び約3重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含む。

本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「エナンチオマー的に純粋な」は、キラル中心を1つ有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「有害効果」は、胃腸毒性、腎毒性、及び肝毒性、白血球減少症、例えば、血小板減少症による出血時間の増加、並びに妊娠の長期化、吐き気、嘔吐、眠気、無力症、目まい、催奇形性、錐体外路症状、静座不能、心血管障害を含む心毒性、炎症、男性の性的機能不全、並びに血清肝酵素レベルの上昇を含むが、これらに限定されない。用語「胃腸毒性」は、胃及び腸の潰瘍及びびらんを含むが、これらに限定されない。用語「腎毒性」は、乳頭壊死及び慢性間質性腎炎のような状態を含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、別途示されない限り、語句「有害効果を軽減又は回避する(reduce or avoid adverse effects)」及び「有害効果を軽減又は回避する(reducing or avoiding adverse effects)」は、本明細書で定義される1以上の有害効果の重症度の軽減を意味する。

図示された構造とその構造に与えられている名称に矛盾がある場合、図示された構造により重きが置かれるということに留意すべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は該構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。

本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、本明細書で使用される用語「結晶性」及び関連用語は、化合物、物質、修飾、材料、成分、又は生成物を説明するために使用される場合、別途規定されない限り、該化合物、物質、修飾、材料、成分、又は生成物が、X線回折で決定されたときに実質的に結晶性であることを意味する。例えば、Remingtonの文献:「薬学の科学及び実践(The Science and Practice of Pharmacy)」, 第21版, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD(2005);「米国薬局方(The United States Pharmacopeia)」, 第23版, 1843-1844(1995)を参照されたい。

本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、本明細書における用語「結晶形態」、「結晶性形態」、及び関連用語は、結晶性である固体形態を指す。結晶形態は、単一成分結晶形態及び多成分結晶形態を含み、かつ限定されないが、多形、溶媒和物、水和物、及び/又は他の分子複合体を含む。ある実施態様において、物質の結晶形態は、非晶質形態及び/又は他の結晶形態を実質的に含んでいなくてもよい。ある実施態様において、物質の結晶形態は、重量ベースで約1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は50％未満の1以上の非晶質形態及び/又は他の結晶形態を含有していてもよい。ある実施態様において、物質の結晶形態は、物理的に及び/又は化学的に純粋であってもよい。ある実施態様において、物質の結晶形態は、約99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、又は90％物理的に及び/又は化学的に純粋であってもよい。

本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「溶媒和物」及び「溶媒和された」は、溶媒を含有する物質の結晶形態を指す。用語「水和物」及び「水和された」は、溶媒が水を含む溶媒和物を指す。「溶媒和物の多形」は、特定の溶媒和物組成物について2種以上の結晶形態が存在することを指す。同様に、「水和物の多形」は、特定の水和物組成物について2種以上の結晶形態が存在することを指す。用語「脱溶媒和された溶媒和物」は、本明細書で使用される場合、溶媒和物から溶媒を除去することによって調製され得る物質の結晶形態を指す。

本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「約(about)」及び「約(approximately)」は、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値又は値の範囲、例えば、特定の温度又は温度範囲、例えば、融解、脱水、脱溶媒和、もしくはガラス転移事象を含む、例えば、DSC又はTGA熱事象を記述するものなど;質量変化、例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化など;溶媒もしくは水含有量、例えば、質量もしくは百分率を単位とするもの;又はピーク位置、例えば、IRもしくはラマン分光法もしくはXRPDによる分析でのものなどに関連して使用されるとき;該値又は値の範囲が、当業者に妥当とみなされる程度に逸脱し得るが、それでも該特定の固体形態を記述していることを示す。例えば、特定の実施態様において、用語「約(about)」及び「約(approximately)」は、この文脈で使用されるとき、別途規定されない限り、数値又は値の範囲が、列挙された値又は値の範囲の25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％、又は0.25％以内で異なり得ることを示す。

本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「実質的に純粋」であり、例えば、他の固体形態及び/又は他の化学的化合物を実質的に含まない、特定の結晶形態又は非晶質形態を含む試料は、特定の実施態様において、約25重量％、20重量％、15重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.75重量％、0.5重量％、0.25重量％、又は0.1重量％未満の1以上の他の固体形態及び/又は他の化学的化合物を含有する。

本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、1以上の他の固体形態及び/又は他の化学的化合物を実質的に含まない試料又は組成物は、該組成物が、特定の実施態様において、約25重量％、20重量％、15重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.75重量％、0.5重量％、0.25重量％、又は0.1重量％未満の1以上の他の固体形態及び/又は他の化学的化合物を含有することを意味する。

本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「治療する(treat)」、「治療する(treating)」、及び「治療」は、疾患もしくは障害、又は該疾患もしくは障害と関連する1以上の症状の根絶又は寛解を指す。ある実施態様において、該用語は、そのような疾患又は障害を有する患者への1以上の予防剤又は治療剤の投与によってもたらされる、疾患又は障害の拡大又は悪化の最小化を意味する。いくつかの実施態様において、該用語は、他のさらなる活性剤の有無にかかわらず、特定の疾患の症状の発症後の、本明細書で提供される化合物の投与を指す。

本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「予防する(prevent)」、「予防する(preventing)」、及び「予防」は、疾患もしくは障害、又はその1以上の症状の発症、再発、又は拡大の予防を指す。ある実施態様において、該用語は、他のさらなる活性化合物の有無にかかわらず、症状の発症前の、特に本明細書で提供される疾患又は障害のリスクがある患者への、本明細書で提供される化合物による治療又は該化合物の投与を指す。該用語は、特定の疾患の症状の阻害又は軽減を包含する。特に疾患の家族歴のある患者は、特定の実施態様での予防レジメンの候補である。さらに、症状再発の病歴を有する患者も、予防の潜在的候補である。この点で、用語「予防」は、用語「予防的治療」と互換的に使用することができる。

本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「管理する(manage)」、「管理する(managing)」、及び「管理」は、疾患もしくは障害、又はその1以上の症状の進行、拡大、又は悪化の予防又は緩徐化を指す。多くの場合、患者が予防剤及び／又は治療剤から得る有益な効果は、該疾患又は障害の治癒をもたらさない。この点で、用語「管理する(managing)」は、特定の疾患に罹患してしまった患者を、該疾患の再発を予防又は最小化することを目指して治療することを包含する。

本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、化合物の「治療的有効量」は、疾患もしくは障害の治療もしくは管理において治療的利益をもたらすのに十分な量、又は該疾患もしくは障害と関連する1以上の症状を遅延させるかもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、該疾患又は障害の治療又は管理において治療的利益をもたらす、単独又は他の治療と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語「治療的有効量」は、治療全体を改善する量、疾患もしくは障害の症状もしくは原因を低減もしくは回避する量、又は別の治療剤の治療効力を増強する量を包含することができる。

本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患もしくは障害を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、該疾患の予防において予防的利益をもたらす、単独又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語「予防的有効量」は、予防全体を改善する量、又は別の予防剤の予防効力を増強する量を包含することができる。

用語「組成物」は、本明細書で使用される場合、指定の成分を(かつ示される場合、指定の量で)含む生成物、及び指定の量の指定の成分の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。「医薬として許容し得る」とは、希釈剤、賦形剤、又は担体が、製剤の他の成分と適合しなければならず、かつそのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。

(4.詳細な説明)
本明細書で提供されるのは、難溶性薬物の制御放出経口剤形、固体形態の作製方法、並びに様々な疾患及び/又は障害の治療のためのその使用方法である。

ある実施態様において、本明細書で提供される剤形の放出プロファイルは、8〜24時間かけて制御放出を達成する。いくつかの実施態様において、制御放出は、約8時間;10時間;12時間;14時間;16時間;18時間;20時間;22時間;又は24時間かけて達成される。

いくつかの実施態様において、本明細書で提供される制御放出経口剤形は、正荷電ポリマー、負荷電ポリマー、及び膨潤性賦形剤を含み、これらは、特定の成分重量比で難溶性薬物と組み合わせたときに、難溶性薬物の制御放出をもたらす。特定の理論に束縛されるものではないが、難溶性薬物の制御放出は、膨潤性賦形剤の作用、並びに胃又は上部消化管の酸性pHでの負電荷を含有するポリマーと正電荷を含有するポリマーの相互作用によって達成される。

本明細書で提供されるように、「酸性pH中のカチオン性ポリマー」又は「正荷電ポリマー」は、酸性pHで正電荷を有するポリマーを指す。「酸性pH」は、pH＜7を指す。いくつかの実施態様において、「酸性pH」は、0〜7;0〜5;1〜5;0〜4;1〜4;0〜3;又は1〜3のpHを指す。酸性pH中のカチオン性ポリマーの非限定的な例としては、キトサン(例えば、Chitopharm(登録商標) S、並びにChitoclear(登録商標) 2832、3504、3548、及び3568)、メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー(1:1)(Eudragit(登録商標) L100、Eudragit(登録商標) L100-55)、メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー(1:2)(Eudragit(登録商標) S 100)、ポリ(ブチルメタクリレート-コ-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート-コ-メチルメタクリレート)(1:2:1)(Eudragit(登録商標) E PO)、Eudragit(登録商標) R LPO、Eudragit(登録商標) R SPO、並びに架橋アクリル酸コポリマー(Carbopol(登録商標))が挙げられる。

本明細書で提供されるように、「酸性pH中のアニオン性ポリマー」又は「負荷電ポリマー」は、酸性pHで負電荷を有するポリマーを指す。負荷電ポリマーの非限定的な例としては、アルギン酸ナトリウム(例えば、Protanal(登録商標) LF 120M、Protanal(登録商標) LF 200M、Protanal(登録商標) LF 200D)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(CMC)、コンドロイチン硫酸、カラギーナン(例えば、Gelcarin(登録商標) 209、Gelcarin(登録商標) 379)、グリコサミノグリカン、ムコ多糖、ペクチン、ゼラチン、及びヒアルロン酸が挙げられる。

本明細書で提供されるように、「膨潤性賦形剤」は、液体、例えば、水溶液と接触したときに、膨潤するか又はサイズが大きくなる賦形剤を指す。膨潤性賦形剤の非限定的な例としては、ポリマー、繊維、及び崩壊剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース(HEC、例えば、Natrosol(登録商標) G、Natrosol(登録商標) L)、ポリエチレンオキシド(例えば、 Polyox(登録商標) N10、Polyox(登録商標) N12K、Polyox(登録商標) N80、Polyox(登録商標) N-205G、Polyox(登録商標) N-1105、及びPolyox(登録商標) N750)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(CMC、例えば、CMC 7L2P及びCMC 7LF)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム(sodium crosscarmellose)(Ac-Di-Sol(登録商標))、デンプングリコール酸ナトリウム(Primojel(登録商標))、Polyplasdone XL(登録商標)、並びにKollidon(登録商標) XLが挙げられる。

水吸収剤の非限定的な例としては、保湿剤、例えば、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、高分子ポリオール、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、カラギーナン(Gelcarin(登録商標))、ポリアクリル酸、及びヒドロゲルが挙げられる。

増量剤及び加工助剤を本明細書で提供される制御放出剤形中で使用してもよい。増量剤の例としては、微結晶性セルロース(例えば、MCC、Avicel PH102)、ラクトース、第二リン酸カルシウム、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

界面活性剤を本明細書で提供される制御放出剤形中で使用してもよい。界面活性剤の例としては、ラウラル硫酸ナトリウム(SLS)及びエチレンオキシド-プロピレンオキシドブロックコポリマー(例えば、Pluronic(登録商標) F108)が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で提供されるように、「難溶性薬物」は、水性媒体中で限られた溶解度を有する薬物を指す。難溶性薬物は、経口投与されたとき、消化管から容易には吸収されない。

本明細書で提供される難溶性薬物の例としては、(S)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アセトアミド(化合物A)及びシクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(化合物B)が挙げられる。

Manらの文献(J. Med. Chem., 2009, 52, 1522-1524)に記載されている(S)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アセトアミド(化合物A)は、以下の構造を有する:

。

。

化合物A及び化合物Bの室温での水溶解度は、それぞれ、6.9μg/mL及び2.0μg/mLである。これまでの臨床研究において、1日当たり10mg〜100mgの範囲の化合物Aの1日用量が約1000人の対象に投与された。10mg/kg POの用量で、サルにおける化合物Aの薬物動態パラメータは、t_1/2が約2時間であることを示した。したがって、制御放出投薬は、化合物Aに明らかに必要である。

一実施態様において、制御放出経口剤形は、難溶性薬物、キトサン、アルギネート、膨潤性賦形剤、及び任意に1以上のさらなる賦形剤を含む。一実施態様において、膨潤性ポリマーはNatrosolである。一実施態様において、膨潤性ポリマーはPolyoxである。

一実施態様において、キトサンは、10,000〜5,000,000Daの平均分子量を有する。別の実施態様において、キトサンは、10,000〜2,000,000Daの平均分子量を有する。いくつかの実施態様において、キトサンは、少なくとも70％の脱アシル化度を有する。他の実施態様において、キトサンは、少なくとも90％の脱アシル化度を有する。一実施態様において、キトサンの粒径は、それが20メッシュのふるいを通過する程度のものである。

一実施態様において、アルギネートは、アルギン酸の塩である。一実施態様において、アルギネートは、アルギン酸ナトリウムである。

一実施態様において、制御放出経口剤形は、難溶性薬物、キトサン、カルボキシメチルセルロースの塩、膨潤性賦形剤、及び任意に1以上のさらなる賦形剤を含む。

いくつかの実施態様において、膨潤性賦形剤は、ポリエチレンオキシド又はヒドロキシエチルセルロースである。

いくつかの実施態様において、制御放出経口剤形は、崩壊剤をさらに含む。ある実施態様において、崩壊剤はラクトースである。他の実施態様において、崩壊剤は微結晶性セルロース(MCC)である。他の実施態様において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム(sodium crosscarmellose)である。他の実施態様において、崩壊剤はPrimojel(登録商標)である。

特定の実施態様において、哺乳動物におけるTNF-α産生の阻害によって改善される疾患又は障害としては:HIV;肝炎;成人呼吸窮迫症候群;骨吸収疾患;慢性閉塞性肺疾患;慢性肺炎症性疾患;喘息;皮膚炎;嚢胞性線維症;敗血症性ショック;敗血症;内毒素性ショック;血液力学的ショック(hemodynamic shock);敗血症症候群;虚血後再灌流傷害;髄膜炎;乾癬;乾癬性関節炎;強直性脊椎炎;ベーチェット病;線維症;悪液質;移植拒絶反応;自己免疫疾患;リウマチ様脊椎炎;関節炎状態、例えば、乾癬性関節炎、関節リウマチ、及び変形性関節症;骨粗鬆症;クローン病;潰瘍性結腸炎;炎症性腸疾患;多発性硬化症;全身性エリテマトーデス;皮膚エリテマトーデス;肺サルコイドーシス;ハンセン病における癩性結節性紅斑(ENL);放射線障害;喘息;並びに高酸素肺胞傷害が挙げられるが、これらに限定されない。そのような障害としては、限定されないが、頭部、甲状腺、頸部、目、皮膚、口、喉、食道、胸部、骨、血液、骨髄、肺、結腸、S字結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓、副腎、皮下組織、リンパ節、心臓の癌、及びこれらの組合せを含む癌がさらに挙げられるが、これらに限定されない。本方法によって治療することができる具体的な癌は、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、悪性神経膠腫、白血病、及び固形腫瘍である。

いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、患者における、限定されないが、固形腫瘍、血行性腫瘍、白血病、及び特に多発性骨髄腫を含む癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要としている患者に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物を投与することを含み;特に、該患者が、哺乳動物である、方法である。

別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、PDE4を阻害する方法であって、細胞(例えば、哺乳動物細胞)内のPDE4を、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物と接触させることを含む、方法である(ここで、特定の実施態様は、本明細書に記載の化合物Aを含む固体形態を包含する)。

さらなる実施態様において、本明細書で提供されるのは、患者におけるPDE4の阻害によって改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物を投与することを含む、方法である。PDE4の阻害によって改善される障害としては、喘息、炎症(例えば、再灌流による炎症)、慢性もしくは急性閉塞性肺疾患、慢性もしくは急性肺炎症性疾患、皮膚エリテマトーデス、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、又は結腸炎が挙げられるが、これらに限定されない。

他の実施態様において、本明細書で提供されるのは、細胞内のcAMPレベルを制御する方法であって、細胞を、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物と接触させることを含む、方法である。本明細書で使用される場合、用語「cAMPレベルを制御する」は、細胞内のアデノシン3',5'-環状一リン酸(cAMP)の分解を妨げるか、もしくはその速度を低下させること、又は細胞、好ましくは哺乳動物細胞、より好ましくはヒト細胞内に存在するアデノシン3',5'-環状一リン酸の量を増加させることを含む。特定の方法において、cAMP分解速度は、本発明の化合物と接触させられていない同等の細胞における該速度と比較して、約10、25、50、100、200、又は500パーセント低下する。

他の実施態様において、本明細書で提供されるのは、患者における鬱病、喘息、炎症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、皮膚エリテマトーデス、強直性脊椎炎、炎症性皮膚疾患、再灌流による炎症、慢性もしくは急性閉塞性肺疾患、慢性もしくは肺炎症性疾患、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、又は結腸炎を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物を投与することを含み;特に、該患者が哺乳動物である、方法である。

他の実施態様において、本明細書で提供されるのは、骨髄異形成症候群(MDS)を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る溶媒和物、水和物、包摂化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法である。MDSは、多様な造血幹細胞障害群を指す。MDSは、形態及び成熟の障害(骨髄造血異常(dysmyelopoiesis))を伴う細胞性骨髄と、末梢血血球減少と、無効な血球産生から生じる急性白血病への進行の変動リスクとを特徴とする。「メルクマニュアル953(The Merck Manual 953)」(第17版、1999)、及びListらの文献、J. Clin. Oncol. 8:1424(1990)を参照されたい。

また、本明細書で提供されるのは、骨髄増殖性疾患(MPD)を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る溶媒和物、水和物、包摂化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法である。骨髄増殖性疾患(MPD)は、造血幹細胞のクローン性異常を特徴とする障害群を指す。例えば、「最新の医療診断及び治療(Current Medical Diagnosis & Treatment)」, pp. 499(第37版, Tierneyら編, Appleton & Lange, 1998)を参照されたい。

また、本明細書で提供されるのは、限定されないが、複合性局所疼痛症候群を含む疼痛を治療、予防、又は管理する方法であって、そのような治療、予防、又は管理を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る溶媒和物、水和物、包摂化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法である。特定の実施態様において、該投与は、患者における複合性局所疼痛症候群の症状の軽減又は回避を目的とした手術又は理学療法の前、その間、又はその後に行なわれる。

本明細書におけるいくつかの方法において、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る多形、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物は、少なくとも1つのさらなる治療剤と併用して投与される。さらなる治療剤の例としては、抗癌薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、及び充血除去剤が挙げられるが、これらに限定されない。

(4.1.制御放出経口剤形)
本明細書で提供される制御放出剤形は、正荷電ポリマー、負荷電ポリマー、及び膨潤性賦形剤を含み、これらは、特定の成分重量比で難溶性薬物と組み合わせたときに、難溶性薬物の制御放出をもたらす。特定の理論に束縛されるものではないが、難溶性薬物の制御放出は、膨潤性賦形剤の作用、並びに胃又は上部消化管の酸性pHでの負電荷を含有するポリマーと正電荷を含有するポリマーの相互作用によって達成される。

ある実施態様において、本明細書で提供される剤形の放出プロファイルは、8〜24時間かけて制御放出を達成する。

本明細書で提供される制御放出剤形は、組成物が水と接触したときにインサイチュで相互浸透ネットワークを形成し、該剤形(例えば、錠剤)の外殻で徐々にゲル系を形成する、反対の電荷を有するポリマー賦形剤を使用している。水吸収剤は、水浸透の速度を高め、相互浸透系の膨潤を短時間で促進する。さらに、膨潤に寄与する特定の賦形剤によって、荷電を有する相互浸透ネットワーク系との相乗的膨潤比が得られる。

本明細書で提供される制御放出経口剤形は、以下のもの:(i)難溶性薬物;(ii)膨潤性賦形剤;(iii)酸性pH中のカチオン性ポリマー;及び(iv)酸性pH中のアニオン性ポリマーの各々の1つ又は複数を含む。いくつかの実施態様において、該制御放出経口剤形は、水吸収剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、該制御放出経口剤形は、1以上のさらなる医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む。

膨潤性賦形剤と組み合わされた特定のpH感受性ポリマーだけが、本明細書で提供される有益な胃内保持系を達成することができる。本明細書で提供される制御放出剤形において、胃のpHで正電荷及び負電荷を担持する特定のポリマーが選択され、特定の膨潤成分とともに、該系は、1つ又は複数の薬物の持続制御放出のためのマトリックスを膨潤させることにより胃内保持効果を示す。さらに、いくつかの実施態様において、該系からの薬物の放出速度は、成分、例えば、荷電ポリマーと膨潤性賦形剤の比を変化させることによって制御することができる。相互浸透系におけるポリマーの分子量の範囲は、薬物の制御放出パターンにも寄与することができる。

キトサンは、本明細書で提供される経口剤形中で使用し得る例示的な正荷電ポリマーである。キトサンは、制御放出系のための医薬成分として文献中に記載されている。例えば、Eur J Pharm Sci., 2003, 19(5):345-53を参照されたい。しかしながら、キトサンの使用は、胃内保持系ではなく、結腸での薬物送達のための制御放出系に限定される。これらの系で記載される胃内保持時間は非常に短く;薬物は、放出される前に、胃の吸収域(absorption window)を通過する。

本明細書で提供されるように、キトサンの分子量、粒径、及び脱アセチル化度は、放出速度に影響を及ぼし、かつ薬物の吸収域を拡張し得る因子である。いくつかの実施態様において、本明細書における製剤中で使用されるキトサンの脱アセチル化度は、90％を上回る。従来技術では、キトサンは、顆粒をまず酸溶液に溶解させ、その後、乾燥させて塊にし、ホモジナイズすることによって調製された。本明細書で提供されるように、キトサン顆粒は、再加工しないで直接使用される。

本明細書で提供される制御放出剤形は、胃の中での長時間の膨潤及び保持に必要とされる全賦形剤の量が、系が制御放出様式で薬物を送達するように決定されるように開発される。正荷電ポリマー(例えば、キトサン)、負荷電ポリマー(例えば、アルギン酸ナトリウム)、及び膨潤性成分(例えば、Ac-Di-Sol(登録商標)又はNatrosol(登録商標))の特定の組合せは、相乗的制御放出系であることが分かっている。そのような組成物は、Distek溶解装置を用いたUSP Iのインビトロ溶解法によって持続制御放出プロファイルをもたらす。実施例4〜6を参照されたい。

(4.2.医薬組成物)
本明細書で提供される医薬組成物及び剤形は、通常、1以上の医薬として許容し得る賦形剤、希釈剤、又は担体も含む。

いくつかの実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物は、1以上の固体形態、本明細書で提供される化合物、及び少なくとも1つのさらなる治療剤を含む。さらなる治療剤の例としては:限定されないが、本明細書で提供されているものを含む、抗癌薬及び抗炎症療法が挙げられるが、これらに限定されない。

経口剤形の例としては:錠剤;カプレット剤;カプセル剤、例えば、軟弾性ゼラチンカプセル剤;カシェー剤;トローチ剤;ロゼンジ剤;分散剤;エアゾール剤(例えば、吸入器);ゲル剤;懸濁剤(例えば、水性もしくは非水性液体懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤)、液剤、及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与に好適な液体剤形が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で提供される剤形の組成、形状、及び種類は、通常、その用途に応じて異なる。これらのバリエーションは、当業者には容易に明らかであろう。例えば、「Remingtonの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, 第18版, Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。

典型的な医薬組成物及び剤形は1以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、薬学の当業者に周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例が本明細書で提供される。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組込みに好適であるかどうかは、限定されないが、該剤形が患者に投与される方法を含む、当技術分野で周知の種々の因子によって決まる。例えば、経口剤形、例えば、錠剤は、非経口剤形中での使用に適していない賦形剤を含有していてもよい。特定の賦形剤の好適性は、剤形中の具体的な活性成分によっても決まり得る。

本発明のラクトース不含組成物は、当技術分野で周知であり、かつ例えば、米国薬局方(U.S. Pharmocopia)(USP) SP(XXI)/NF(XVI)に記載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース不含組成物は、活性成分、結合剤/増量剤、及び滑沢剤を医薬として適合しかつ医薬として許容し得る量で含む。好ましいラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。

本発明は、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形をさらに包含するが、それは、水が一部の化合物の分解を促進し得るからである。例えば、水(例えば、5％)の添加は、有効期間又は時間経過に伴う製剤の安定性などの特徴を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として製薬技術において広く認められている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、「薬物安定性:原理及び実践(Drug Stability: Principles & Practice)」, 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照されたい。実際、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速する。したがって、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用時には、通常、水分及び/又は湿気に曝されるので、製剤に対する水の作用は、非常に重大であり得る。

本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装、及び/又は貯蔵の間に水分及び/又は湿気との実質的な接触が予想される場合、ラクトースと、1級又は2級アミンを含む少なくとも1つの活性成分とを含む医薬組成物及び剤形は、無水であることが好ましい。

無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び貯蔵すべきである。したがって、無水組成物は、それを好適な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装されることが好ましい。好適な包装の例としては、密閉されたホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で提供される剤形は、活性成分が分解する速度を低下させる1以上の化合物をさらに含むことができる。そのような化合物は、本明細書では「安定化剤」と呼ばれ、これには、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれるが、これらに限定されない。

賦形剤の量及び種類と同様に、、剤形中の活性成分の量及び具体的な種類は、限定されないが、それが患者に投与されることになっている経路などの因子によって異なり得る。しかしながら、本明細書で提供される典型的な剤形は、午前中の1日1回の単回用量として、しかし、好ましくは、1日を通した分割用量として与えられる、1日当たり約1mg〜約1,000mgの範囲内にある。より具体的には、1日用量は、等分割用量で1日に2回投与される。具体的には、1日用量範囲は、1日当たり約5mg〜約500mg、より具体的には、1日当たり約10mg〜約200mgであることができる。患者の管理において、治療は、低用量、おそらくは、約1mg〜約25mgから始め、患者の全身的な応答に応じて、必要であれば、単回用量又は分割用量のいずれかとして、1日当たり約200mg〜約1,000mgにまで増大させることができる。

本明細書で提供される経口剤形は、個別剤形、例えば、限定されないが、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液体(例えば、フレーバーシロップ)として提供することができる。そのような剤形は、所定量の活性成分を含有しており、当業者に周知の薬学の方法によって調製することができる。一般に、「Remingtonの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, 第18版, Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。

本明細書で提供される典型的な経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、少なくとも1つの賦形剤と密接に混合させて活性成分(複数可)を組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。例えば、経口液又はエアゾール剤形中での使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固体経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤)中での使用に好適な賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。

その投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口投薬単位形態であり、その場合には、固体賦形剤が利用される。所望の場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。そのような剤形は、薬学の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微細に分割された固体担体、又はその両方と均一かつ緊密に混合し、その後、必要であれば、生成物を所望の体裁に成形することによって調製される。

例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、任意に賦形剤と混合した、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を、好適な機械の中で圧縮することによって調製することができる。成形錠は、不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、好適な機械の中で成形することによって作製することができる。

ある実施態様において、本明細書で提供される剤形は、5mg錠、10mg錠、15mg錠、20mg錠、25mg錠、30mg錠、40mg錠、50mg錠、60mg錠、75mg錠、100mg錠、150mg錠、200mg錠、250mg錠、300mg錠、400mg錠、500mg錠、750mg錠、又は1000mg錠である。

本明細書で提供される経口剤形中で使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、増量剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形中での使用に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、番号2208、2906、2910)、微結晶性セルロース、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に開示される医薬組成物及び剤形中での使用に好適な増量剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤又は増量剤は、通常、該医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量パーセントで存在する。

微結晶性セルロースの好適な形態としては、AVICEL-PH-101(商標)、AVICEL-PH-103(商標)、AVICEL RC-581(商標)、AVICEL-PH-105(商標)(FMC社, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)として販売されている材料、及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、例えば、AVICEL RC-581(商標)として販売されている、微結晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物(ナトリウムCMC)である。好適な無水又は低水分の賦形剤又は添加物としては、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LM(商標)が挙げられる。

崩壊剤を本明細書における組成物中で用いて、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供することができる。多過ぎる崩壊剤を含有する錠剤は貯蔵中に崩壊する場合があり、一方、少な過ぎる崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しない場合がある。したがって、活性成分の放出を悪く変化させるほど多過ぎることも少な過ぎることもない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明の固体経口剤形を形成するべきである。使用される崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて異なり、かつ当業者に容易に認識される。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、具体的には、約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を含む。

本明細書で使用し得る崩壊剤としては、寒天-寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用し得る滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレエート、寒天、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、syloidシリカゲル(Baltimore, MDのW.R.Grace社によって製造されているAEROSIL 200(商標))、合成シリカの凝集エアゾール(Plano, TXのDegussa社により市販)、CAB-O-SIL(商標)(Boston, MAのCabot社によって販売されている発熱性二酸化ケイ素製品)、及びこれらの混合物が挙げられる。使用されるとしても、滑沢剤は通常、それが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量パーセント未満の量で使用される。

化合物を含む剤形は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、その各々が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第:3,536,809号;第3,598,123号;第3,845,770号;第3,916,899号;第4,008,719号;第5,059,595号;第5,073,543号;第5,120,548号;第5,354,556号;第5,591,767号;第5,639,476号;第5,674,533号及び第5,733,566号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを様々な割合で用いて、1以上の活性成分の低速又は制御放出を提供することができる。本明細書に記載のものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤を、本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。したがって、本発明は、限定されないが、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤などの、経口投与に好適な単一単位剤形を包含する。

制御放出医薬製品は全て、その非制御対応物によって達成されるものよりも薬物治療を改善させるという共通の目的を有する。理想的には、医療における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小限の原薬を用いて最小限の時間で状態を治癒させる又は制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物活性の延長、投薬頻度の低下、及び患者コンプライアンスの向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用発現時間、又は薬物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。

ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を素早くもたらす量の薬物(活性成分)を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果又は予防効果を維持する他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。この一定の薬物レベルを体内で維持するために、薬物は、代謝されて体から排泄される薬物の量を補う速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定されないが、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含む、様々な条件によって刺激することができる。

(4.3.治療方法)
本発明は、患者におけるTNF-αのレベルの低下によって改善される疾患又は障害を治療、予防、及び管理する方法であって、そのような治療、予防、又は管理を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される制御放出経口剤形を投与することを含む、方法を包含する。

TNF-αの阻害によって改善される障害としては:心疾患、例えば、鬱血性心不全、心筋症、肺水腫、エンドトキシン媒介性敗血症性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶反応、及び心筋梗塞;鬱病、喘息、炎症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、皮膚エリテマトーデス、強直性脊椎炎、炎症性皮膚疾患、再灌流による炎症、慢性もしくは急性閉塞性肺疾患、慢性もしくは肺炎症性疾患、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、又は結腸炎;限定されないが、肉腫、上皮性悪性腫瘍、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、カポジ肉腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫(menangioma)、黒色腫、神経芽腫、及び網膜芽腫を含む固形腫瘍;並びに限定されないが、急性リンパ芽球性白血病「ALL」、急性リンパ芽球性B細胞白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病「AML」、急性前骨髄球性白血病「APL」、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性(nonlymphocyctic)白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄球性白血病「CML」、慢性リンパ球性白血病「CLL」、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、並びに急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、及び骨髄球性白血病を含む血行性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で提供される具体的な方法は、さらなる治療剤の投与をさらに含む。さらなる治療剤の例としては、抗癌薬、例えば、限定されないが:アルキル化剤、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、メチルメラミン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、トリアゼン、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、及び抗癌ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。

具体的なさらなる治療剤としては:アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジコン;ドセタキセル;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキセート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩化エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;インターロイキンII(組換えインターロイキンII、すなわち、rIL2を含む)、インターフェロンα-2a;インターフェロンα-2b;インターフェロンα-n1;インターフェロンα-n3;インターフェロンβ-Ia;インターフェロンγ-Ib;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。他の抗癌薬としては:20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アムバムスチン;アミドクス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背方化形態形成タンパク質-1;抗アンドロゲン、前立腺癌薬;抗エストロゲン薬;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィディコリン;アポトーシス遺伝子モジュレーター;アポトーシス調節因子;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;βラクタム誘導体;β-アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリニン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシイミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリア痘IL-2;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロルルン(chlorln);クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;cis-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベスシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスフェート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジコン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール、9-;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫刺激ペプチド;インスリン様成長因子-1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4-;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;三酢酸ラメラリン-N;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトールスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミソール;リアロゾール;直鎖状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリンアミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ラルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチのある二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリル脂質A＋マイコバクテリア細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍抑制因子1に基づく療法;マスタード抗癌剤;マイカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチプ;ナロキソン＋ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;酸化窒素モジュレーター;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン;O6-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニソン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAに基づく免疫モジュレーター;タンパク質キナーゼC阻害剤;タンパク質キナーゼC阻害剤、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe 186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣薬;セムスチン;老化由来阻害因子1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達モジュレーター;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルフォス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;過剰活性型血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;トロンボポ
イエチン模倣薬;チマルファシン;チモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソル;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書における実施態様は、患者におけるTNF-αの阻害によって改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法をさらに包含する。そのような疾患及び障害としては:心疾患、例えば、鬱血性心不全、心筋症、肺水腫、エンドトキシン媒介性敗血症性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶反応、及び心筋梗塞;鬱病、喘息、炎症(例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、皮膚エリテマトーデス、強直性脊椎炎、炎症性皮膚疾患、再灌流による炎症)、慢性もしくは急性閉塞性肺疾患、慢性もしくは肺炎症性疾患、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、又は結腸炎が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、治療又は予防されるべき疾患又は障害は、慢性閉塞性肺疾患である。

本明細書で提供される具体的な方法は、さらなる治療剤、例えば、限定されないが、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、及び充血除去剤の投与を含むことができる。そのようなさらなる治療剤の例としては:限定されないが、エタノールアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、及びフェノチアジンを含む抗ヒスタミン薬;抗炎症薬;限定されないが、アスピリン、サリチレート、アセトミノフェン(acetominophen)、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、フェナメート、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、ピラゾロン誘導体を含むNSAIDS;並びに限定されないが、副腎皮質ステロイド(cortical steroid)及び副腎皮質ステロイド(adrenocortical steroid)を含むステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。

上で明記したように、本明細書で提供される剤形は、広範な疾患及び状態の治療又は予防で使用することができる。疾患又は状態の急性又は慢性管理における本発明の特定の活性成分の予防的又は治療的用量の大きさは、該疾患又は状態の性質及び重症度、並びに該活性成分が投与される経路によって異なり得る。用量、及びおそらく、投与頻度もまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によって異なる。好適な投与計画は、そのような因子を十分に考慮して当業者により容易に選択されることができる。一般に、本明細書に記載の状態のための推奨される1日用量範囲は、1日1回の単回用量として、好ましくは、1日を通した分割用量として与えられる、1日当たり約1mg〜約1,000mgの範囲内にある。より具体的には、1日用量は、等分割用量で1日に2回投与される。具体的には、1日用量範囲は、1日当たり約5mg〜約500mg、より具体的には、1日当たり約10mg〜約200mgであり得る。具体的には、1日用量は、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、又は100mg剤形(Q.D.又はB.I.D.)で投与することができる。患者の管理において、治療は、低用量、おそらくは、約1mg〜約25mgから始め、患者の全身的な応答に応じて、必要であれば、単回用量又は分割用量のいずれかとして、1日当たり約200mg〜約1,000mgにまで増大させるべきである。或いは、1日用量は、0.01mg/kg〜100mg/kgである。

当業者に明らかなように、いくつかの例では、本明細書に開示される範囲を外れる活性成分の投薬量を使用する必要がある場合がある。さらに、臨床医又は治療医は、個々の患者応答に併せて、どのようにして、いつ、治療を中断、調整、又は終了すべきかを知っていることに留意されたい。

(4.3.1.キット)
本発明は、医師によって使用された場合に、患者への適量の活性成分の投与を簡素化することができるキットを包含する。

本発明の典型的なキットは、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る固体形態もしくはプロドラッグの単位剤形、及び第二の活性成分の単位剤形を含む。第二の活性成分の例としては、本明細書に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のキットは、活性成分(複数可)を投与するために使用される装置をさらに含むことができる。そのような装置の例としては、注射器、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のキットは、1以上の活性成分を投与するために使用することができる医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、該活性成分を溶解させて、非経口投与に好適である微粒子不含滅菌溶液を形成させることができる好適なビヒクルの密封容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例としては:注射用水USP;水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンガー注射液;水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール;並びに非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。

(5.実施例)
本発明の特定の実施態様は、以下の非限定的な実施例によって例証される。本出願は、米国特許第6,962,940号の全体を、その中に提供された実施例を含めて、引用により組み込んでいる。
(5.1.実施例1:2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの合成)
1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチルアミン(1.0g、3.7mmol)及び3-アセトアミドフタル酸無水物(751mg、3.66mmol)の酢酸(20mL)撹拌溶液を還流しながら15時間加熱した。溶媒を真空中で除去すると、油状物が得られた。得られた油状物のクロマトグラフィーによって、生成物が黄色の固体(1.0g、59％収率)として得られた:mp、144℃;

(5.2.実施例2:(+)2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの合成)
(3-アミノフタル酸の調製)
10％Pd/C(2.5g)、3-ニトロフタル酸(75.0g、355mmol)、及びエタノール(1.5L)を窒素雰囲気下で2.5LのParr水素化装置に仕込んだ。水素を55psiまで該反応容器に仕込んだ。水素圧を50〜55psiに保持しながら、混合物を13時間振盪させた。水素を放出させ、混合物を窒素で3回パージした。懸濁液をセライト床に通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮した。得られた固体をエーテル中で再スラリー化し、真空濾過により単離した。固体を真空中で一定重量まで乾燥させると、54g(84％収率)の3-アミノフタル酸が黄色の生成物として得られた。

(3-アセトアミドフタル酸無水物の調製)
1Lの3つ口丸底フラスコに、機械撹拌器、温度計、及び冷却器を装備し、3-アミノフタル酸(108g、596mmol)及び無水酢酸(550mL)を仕込んだ。反応混合物を3時間加熱還流し、約25℃に冷却し、さらにもう1時間0〜5℃に冷却した。結晶性固体を真空濾過により回収し、エーテルで洗浄した。固体生成物を真空中で周囲温度で一定重量まで乾燥させると、75g(61％収率)の3-アセトアミドフタル酸無水物が白色の生成物として得られた。

(2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル-1-(メチルスルホニル)-エト-2-イルアミンの分割)
3Lの3つ口丸底フラスコに、機械撹拌器、温度計、及び冷却器を装備し、2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メチルスルホニル)-エト-2-イルアミン(137.0g、500mmol)、N-アセチル-L-ロイシン(52g、300mmol)、及びメタノール(1.0L)を仕込んだ。撹拌スラリーを1時間加熱還流した。撹拌混合物を周囲温度に冷却しておき、周囲温度でさらに3時間撹拌し続けた。スラリーを濾過し、メタノール(250L)で洗浄した。固体を風乾させ、その後、真空中で周囲温度で一定重量まで乾燥させると、109.5g(98％収率)の粗生成物(85.8％ee)が得られた。粗固体(55.0g)及びメタノール(440mL)を1時間還流させ、室温に冷却し、周囲温度でさらに3時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキをメタノール(200mL)で洗浄した。固体を風乾させ、その後、真空中で30℃で一定重量まで乾燥させると、49.6g(90％回収)の(S)-2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メチルスルホニル)-エト-2-イルアミン-N-アセチル-L-ロイシン塩(98.4％ee)が得られた。キラルHPLC(1/99 EtOH/20mM KH₂PO₄＠pH7.0、Agilent Technologies製のUltron Chiral ES-OVS、150mm×4.6mm、0.5mL/分、＠240nm):18.4分(S-異性体、99.2％)、25.5分(R-異性体、0.8％)。

(化合物Aの調製)
500mLの3つ口丸底フラスコに、機械撹拌器、温度計、及び冷却器を装備した。該反応容器に、(S)-2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メチルスルホニル)-エト-2-イルアミンN-アセチル-L-ロイシン塩(25g、56mmol、98％ee)、3-アセトアミドフタル酸無水物(12.1g、58.8mmol)、及び氷酢酸(250mL)を仕込んだ。混合物を一晩還流させ、その後、＜50℃に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。得られた溶液を水(250mL×2)、飽和水性NaHCO₃(250mL×2)、ブライン(250mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を、エタノール(150mL)及びアセトン(75mL)を含有する二成分溶媒から再結晶化させた。固体を真空濾過により単離し、エタノール(100mL×2)で洗浄した。生成物を真空中で60℃で一定重量まで乾燥させると、19.4g(75％収率)のS-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセトアミドイソインドリン-1,3-ジオン}が98％eeで得られた。キラルHPLC(15/85 EtOH/20mM KH₂PO₄＠pH5、Agilent Technology製のUltron Chiral ES-OVS、150mm×4.6mm、0.4mL/分、＠240nm):25.4分(S-異性体、98.7％)、29.5分(R-異性体、1.2％)。

化合物Aの特定の多形固体形態を、米国特許公開第2008/0234359号に記載の通りに、本明細書で提供される剤形中で使用することができる。

(5.3.実施例3:シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタン-スルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドの合成)
(メチル2-メチル-6-ニトロベンゾエートの調製)
2-メチル-6-ニトロ安息香酸(300.0g、1.66モル、Acros Organics、Morris Plains、NJ製)及びオルト酢酸トリメチル(298.3g、2.48モル、Aldrich Chemicals、Milwauke、WI製)の混合物を窒素下で約20〜25℃で3Lの3つ口フラスコに仕込んだ。反応混合物を徐々に加熱し、反応中に生成した低沸点成分を95〜100℃の内部温度まで留去した。2時間後、反応混合物を1〜2時間かけて20〜25℃に冷却した。ヘプタン(1.50L、Aldrich Chemicals製)を1.0〜1.5時間かけて反応混合物に仕込んだ後、該反応混合物が混濁してきたときに、それにメチル2-メチル-6-ニトロベンゾエート(0.5g)をシードした。懸濁液を0.5〜1時間かけて0〜5℃に冷却し、0〜5℃でさらに1.5〜2時間保持した。固体を真空下での濾過により回収し、ヘプタン(3×300mL)で洗浄し、100〜120torrの真空下、30〜35℃でトレイ中で一定重量まで乾燥させた。メチル2-メチル-6-ニトロベンゾエートの収量は、300.0gの2-メチル-6-ニトロ安息香酸に基づくと、292.0g(91％)であった。生成物は、面積率に基づいてHPLCにより測定した＞99％の純度、及びカール・フィッシャー滴定により測定した＜0.1％の水含有量を有することが分かった。

(メチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエートの調製)
メチル2-メチル-6-ニトロベンゾエート(200.0g、1.02モル、先に調製したもの)、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBH、162.0g、0.57モル、Aldrich Chemicals製)、及び酢酸メチル(1.20L、Aldrich Chemicals製)の混合物を窒素下で約20〜25℃で3Lの3つ口フラスコに仕込んだ。反応混合物を0.5〜1時間還流させた後、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN、8.6g、52mmol、Aldrich Chemicals製)の100mLの酢酸メチル溶液を15〜30分間かけて仕込んだ。未反応の2-メチル-6-ニトロベンゾエートの量が5〜10％未満になるまで、反応混合物を6.5〜8時間還流させた。該反応混合物を15〜18℃に冷却し、15〜18℃で50〜60分間保持した。固体を濾過し、該固体中に残るメチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエートが3％未満になるまで、冷たい(すなわち、5〜10℃の)酢酸メチル(2×100mL)で洗浄した。次に、ヘプタン(1.00L)を濾液に仕込んだ後、上層の有機相を、HPLCによる測定によって未反応の5,5-ジメチルヒダントインが0.5％(210nmでの面積率)未満になるまで2％のブライン(2×500mL)及び脱イオン水(1〜2×500mL)で洗浄した。該溶液を減圧下で濃縮して、約1.80〜1.90Lの酢酸メチルを除去した後、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE、300mL)を仕込んだ。反応混合物を65〜70℃で10〜15分間還流させた後、溶液を0.5〜1時間かけて50〜55℃に冷却し、45〜50℃で500mgのメチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエートをシードした。懸濁液を20〜25℃に冷却し、20〜25℃で2〜3時間保持した。固体を濾過により回収し、5〜10℃の1:2の容量比のヘプタンとMTBEの冷たい混合物(2×100mL)で洗浄し、100〜120torrの真空下で20〜25℃で一定重量まで乾燥させた。メチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエートの収量は、200.0gの投入量のメチル2-メチル-6-ニトロベンゾエートに基づくと、185.2g(66％)であった。生成物は、面積率に基づいてHPLCにより測定した＞98％の純度、及びカール・フィッシャー滴定により測定した＜0.1％の水含有量を有することが分かった。

((1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-エチルアミンの調製)
(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-エチルアミンN-アセチル-L-ロイシン塩(1.10kg、2.46モル)、脱イオン水(4.40L)、及びジクロロメタン(DCM、5.50L)の混合物を反応容器に仕込んだ後、水酸化ナトリウム(196.0g、4.90モル)の1.00Lの脱イオン水溶液を15〜25℃で約5分間かけて該反応容器に仕込んだ。得られた混合物を15〜25℃で少なくとも10分間撹拌し、その後、水相及び有機相を分離させておいた。上部の水相のpHをpH13〜14に維持又は調整した。該相を分離し、上部の水相をDCM(2×4.4L)で抽出した。抽出の間ずっと、該水相のpHを13〜14に維持した。DCM抽出物を合わせ、該水相のpHが11以下に達するまで脱イオン水(3.3L)で洗浄した。DCMを真空下で35℃未満で除去した。残留固体の水含有量は、カール・フィッシャー滴定で測定したとき、＜0.1％w/wとなるべきである。該残留固体をさらなるDCMで共沸乾燥させた。該固体を真空中で30〜35℃で一定重量まで乾燥させると、(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-エチルアミンが白色の粉末(639.0〜672.0g、95〜100％収率)として得られた。

((1S)-7-ニトロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オンの調製)
(1S)-7-ニトロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オンを以下の手順により調製した。メチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエート(100.0g、365mmol、先に実施例5.7.2で調製したもの)、(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミン(104.7g、383mmol、先に実施例5.7.3で調製したもの)、炭酸水素ナトリウム(67.5g、8.03モル、Aldrich Chemicals製)、及びジメチルホルムアミド(500mL)の混合物を窒素下で室温で1Lの3つ口フラスコに仕込んだ。反応混合物を、未反応のメチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエートが＜2％未満になるまで、70〜75℃の内部温度まで2時間、徐々に加熱した。該反応混合物を95〜100℃の内部温度まで18時間、徐々に加熱した。該反応混合物を20〜25℃に冷却し、1Lの滴下漏斗に移した。精製水(1500mL)を5Lの3つ口フラスコに仕込んだ後、滴下漏斗中の反応混合物を、内部温度を30℃未満に維持しながら、室温で1〜2時間かけて5Lの3つ口フラスコ中の水に添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。固体を真空下で完全に濾過し、水(3×300mL)及びメタノール(2×400mL)で洗浄し、その後、2Lの3つ口フラスコに仕込み、その後、メタノール(1000mL)を仕込んだ。混合物を1時間還流させた。該混合物を室温に冷却した。固体を真空下で濾過により回収し、200mLのメタノール(2vol)で洗浄し、100〜120torrの真空下で40〜45℃で一定重量まで乾燥させた。(1S)-7-ニトロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オンの収量は、100.0gの投入量のメチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエートに基づくと、123.0g(78％)であった。生成物は、面積率に基づいてHPLCにより測定した＞99％の純度、及びカール・フィッシャー滴定により測定した＜0.1％の水含有量を有することが分かった。

((1S)-7-ニトロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オンの別の調製)
(1S)-7-ニトロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オンを以下の手順によっても調製した。メチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエート(100.0g、365mmol、先に実施例5.7.2で調製したもの)、(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-エチルアミン(104.7g、383mmol、先に実施例5.7.3で調製したもの)、及び炭酸カリウム粉末(100.8g、730mmol、Aldrich Chemicals製)の混合物を室温でアセトニトリル(500mL)に懸濁させた。反応混合物を、未反応のメチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエートが2％未満になるまで81〜83℃で約2時間還流させた。該反応混合物を45〜50℃に冷却した後、メタノール(200mL)を5〜10分間かけて仕込んだ。該混合物を20〜25℃に冷却しておき、2時間撹拌させた後、脱イオン水(1.40L)を0.5〜1時間かけて仕込み、20〜25℃で30分間、及び0〜5℃で1〜2時間撹拌した。固体を濾過し、脱イオン水(3×300mL)で洗浄し、カール・フィッシャー滴定で測定したとき＜10％の水含有量になるまで乾燥させた。該固体をメタノール(750mL)に懸濁させ、1〜1.5時間還流させた。該懸濁液を1.5〜2時間かけて0〜5℃に冷却し、0〜5℃で1〜1.5時間保持した。固体を濾過し、0〜5℃のメタノール(2×200mL)及びヘプタン(200mL)で洗浄し、その後、真空下で40〜45℃で一定重量まで乾燥させた。(1S)-7-ニトロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オンの収量は、100.0gの投入量のメチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエートに基づくと、148.0g(93％)であった。生成物は、面積率に基づいてHPLCにより測定した＞99％の純度、及びカール・フィッシャー滴定により測定した＜0.1％の水含有量を有することが分かった。

(化合物Bの調製)
(1S)-7-ニトロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オン(60g、138mmol、先に実施例5.7.5で調製したもの)、10％Pd/C(50％水分、2.4g、4wt％、Johnson Matthey、London、UK製)、酢酸エチル(780mL)の混合物を窒素下で室温でParr容器に仕込んだ。該混合物を窒素で3回及び水素で3回パージした後、反応混合物を40℃に加熱し、その後、熱を除去した。該反応混合物を、ヒドロキシルアミン中間体が≦3％になるまで、40〜45psiの圧力で4〜6時間かけて水素とともに撹拌した。該反応混合物を20〜25℃に冷却した。該反応混合物をセライト床(1インチ厚)に通して濾過し、その後、床を酢酸エチル(120mL)で洗浄した。濾液を、50mLの滴下漏斗を備えた3Lの3つ口フラスコに移した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(29mL、165mmol)を該フラスコに仕込んだ後、滴下漏斗にシクロプロピルカルボニルクロリド(13.0mL、145mmol、Aldrich Chemicals製)を仕込んだ。該シクロプロピルカルボニルクロリドは、室温で1〜2時間かけて、30℃未満の内部温度で添加した。反応混合物を室温で2〜4時間撹拌した。ヘプタン(300mL)を添加した後、反応混合物を4〜6時間撹拌した。固体を真空下で濾過により回収し、2N HCl(2×300mL)、水(2×300mL)、及びその後、ヘプタン(2×300mL)で洗浄した。粗生成物を100〜120torrの真空下で40〜45℃で一定重量まで乾燥させた。粗化合物(1)の収量は、60.0gの投入量の(1S)-7-ニトロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-イソインドリン-1-オンに基づくと、58g(88％)であった。

(化合物Bの再結晶化)
粗化合物(1)(95.2g、先に実施例5.7.6で調製したもの)及びテトラヒドロフラン(THF、1.43L)の混合物を窒素下で20〜25℃で3Lのフラスコに仕込んだ。懸濁液を溶解が達成されるまで60〜65℃に加熱した。該懸濁液を45〜50℃で濾過し、固体を、45〜55℃で予め温めておいた95mLのTHFですすいだ。約950〜1150mLのTHFを標準圧力で30〜60分間かけて留去した後、無水エタノール(950mL)を55〜60℃で5〜10分間かけて仕込んだ。約350〜400mLの溶媒を、内部温度が72〜74℃に上昇するまで、標準圧力で除去した。得られた懸濁液を72〜75℃で30〜60分間還流させ、1〜2時間かけて20〜25℃に冷却し、20〜25℃でさらに1〜2時間保持した。固体を真空下で濾過により回収し、無水エタノール(240〜280mL)及びヘプタン(240〜280mL)で洗浄し、その後、130〜140torrの真空中で50〜55℃でトレイ中で一定重量まで乾燥させた。オフホワイト色の結晶性生成物の収量は(88.0〜91.0g、92〜96％)であった。

本明細書に記載の化合物は、その開示がその全体として引用により本明細書に組み込まれている、米国特許公開第2010/0168475号に記載のプロセスによって調製することもできる。

(5.4.実施例4:制御放出製剤1〜3)
化合物Aを直接圧縮により500mg錠中に製剤化した。薬物充填は10％である。下記のデータは、胃内保持系及び制御放出固体投薬のための膨脹性ポリマー系の放出プロファイル及び水取込のインビトロ評価を示す。

(製剤1〜3の薬物放出プロファイル)
錠剤の薬物溶解実験を、pH4.0の10mM NaAcを含む900mLの溶解媒体、1％Tween 80溶液中で、100RPMで、USP Iのバスケット法を用いて実施した。錠剤中の薬物含有量は10％であった。結果を図1に示す。

(製剤1〜3の膨潤プロファイル)
錠剤製剤1〜3の膨潤比を重量増加パーセントにより決定した。錠剤の水取込を、pH4.0の10mM NaAcを含む37℃の500mL溶液中で、Distek溶解系を用いて実施した。

(5.5.実施例5:制御放出製剤4〜7)
化合物Aを直接圧縮により500mg錠中に製剤化した。薬物充填は10％である。下記のデータは、胃内保持系及び制御放出固体投薬のための膨脹性ポリマー系の放出プロファイル及び水取込のインビトロ評価を示す。

(製剤4〜7の薬物放出プロファイル)
錠剤の薬物溶解実験を、pH4.0の10mM NaAcを含む900mLの溶解媒体、0.2％SLS中で、100RPMで、USP Iのバスケット法を用いて実施した。結果を図2に示す。

(製剤4〜7の膨潤プロファイル)
錠剤製剤4〜7の膨潤比を重量増加パーセントにより決定した。錠剤の水取込を、0.01N HCl溶液を含む37℃の500mL溶液中で、Distek溶解系を用いて実施した。

(5.6.実施例6:制御放出製剤8〜11)
化合物Aを直接圧縮により250mg錠中に製剤化した。薬物充填は20％である。下記のデータは、胃内保持系及び制御放出固体投薬のための膨脹性ポリマー系の放出プロファイル及び水取込のインビトロ評価を示す。

(製剤8〜11の薬物放出プロファイル)
錠剤の薬物溶解実験を、pH4.0の10mM NaAcを含む900mLの溶解媒体、0.2％SLS中で、100RPMで、USP Iのバスケット法を用いて実施した。結果を図3に示す。

(製剤8〜11の膨潤プロファイル)
錠剤製剤8〜11の膨潤比を重量増加パーセントにより決定した。錠剤の水取込を、0.01N HCl溶液を含む37℃の500mL溶液中で、Distek溶解系を用いて実施した。

(5.7.実施例7:制御放出製剤12〜15)
下に示すデータは、膨潤作用のない制御放出錠である、製剤12〜15のインビトロ放出プロファイルを示す。製剤12〜15の組成は、重量パーセントで示されている。薬物充填は20％である。

(製剤12〜15の薬物放出プロファイル)
錠剤の薬物溶解実験を、pH4.0の10mM NaAcを含む900mLの溶解媒体、0.2％SLS中で、50RPMで、USP IIのパドル法を用いて実施した。結果を図4に示す。

(5.8.実施例8:制御放出製剤16〜21)
下に示すデータは、膨潤作用のない制御放出錠である、製剤16〜21のインビトロ放出プロファイルを示す。製剤16〜21の組成は、重量パーセントで示されている。薬物充填は20％である。

(製剤16〜21の薬物放出プロファイル)
錠剤の薬物溶解実験を、pH4.0の10mM NaAcを含む900mLの溶解媒体、0.2％ SLS中で、50RPMで、USP IIのパドル法を用いて実施した。結果を図5に示す。

(5.9.実施例9:さらなる制御放出製剤)
下記の錠剤は、本明細書に記載の方法に従って調製され、重量増加パーセント及び薬物放出パーセントについて試験された化合物Aのさらなる製剤を示す。

(5.10.実施例10:二層錠製剤)
パルス薬物放出及び/又は即時放出の後に制御放出を達成するために、二層錠を調製した。制御放出層を有する即時放出層を該二層錠用に調製した。該二層錠は、以下のように調製された:胃内保持部分(750mg)を型に充填して、手動で圧縮し;100mgの即時放出層(表1)をその上に充填し;Carver Pressを用いて圧縮する。

3000lbの力での二層錠対50mg錠の放出プロファイルを図18に示す。

(5.11.実施例11:胃内保持型二層錠製剤)
1つの用量単位中で胃内保持機能と持続放出プロファイルとを組み合わせるために、二層錠を調製した。製剤13、14、及び16を各々持続放出層として使用した。胃内保持層の製剤は、以下のように表2に提供されている。二層錠は、以下のように調製された:胃内保持部分(500mg)を型に充填して、手動で圧縮し;250mgの持続放出層(例えば、製剤13、14、又は16)をその上に充填し;Carver Pressを用いて圧縮する。

二層型胃内保持錠を製剤94、95、及び96(表3)のように調製した。該二層錠の放出プロファイルを図19に示す。

本発明は特定の実施態様に関して記載されているが、特許請求の範囲に定義されているような本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正を行ない得ることが当業者に明白であろう。そのような修正もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。

本明細書に記載された米国特許、米国特許出願公開、外国特許、及び外国公開出願の各々は、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。

Claims

制御放出経口製剤であって:
(i)式(I)の化合物:

又はその医薬として許容し得る多形、溶媒和物、もしくは水和物;
(ii)膨潤性賦形剤;
(iii)酸性pH中のカチオン性ポリマー;及び
(iv)酸性pH中のアニオン性ポリマーを含み、
該膨潤性賦形剤が、ポリエチレンオキシド、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスポビドンからなる群から選択され、
酸性pH中のカチオン性ポリマーが、キトサン、メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー(1:1)、メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー(1:2)、ポリ(ブチルメタクリレート-コ-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート-コ-メチルメタクリレート)(1:2:1)、及び架橋アクリル酸コポリマーからなる群から選択され、かつ
酸性pH中のアニオン性ポリマーが、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸、カラギーナン、グリコサミノグリカン、ムコ多糖、ペクチン、ゼラチン、及びヒアルロン酸からなる群から選択される、
前記制御放出経口製剤。
前記式(I)の化合物が、10重量％の量で存在する、請求項1記載の制御放出経口製剤。
前記膨潤性賦形剤が、ヒドロキシエチルセルロース又はポリエチレンオキシドである、請求項1又は2記載の制御放出経口製剤。
酸性pH中のアニオン性ポリマーが、アルギン酸ナトリウムである、請求項1〜3のいずれか一項記載の制御放出経口製剤。
クエン酸をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の制御放出経口製剤。
崩壊剤をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の制御放出経口製剤。
前記崩壊剤が、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルファ化デンプン、粘土、ゴム、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項6記載の制御放出経口製剤。
前記崩壊剤が、微結晶性セルロース(MCC)、クロスカルメロースナトリウム、又はデンプングリコール酸ナトリウムである、請求項6又は7記載の制御放出経口製剤。
滑沢剤をさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の制御放出経口製剤。
前記滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレエート、寒天、合成シリカの凝集エアゾール、発熱性二酸化ケイ素、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項9記載の制御放出経口製剤。
錠剤、カプレット剤、カプセル剤、又は液体である、請求項1〜10のいずれか一項記載の制御放出経口製剤。
5mg錠、10mg錠、15mg錠、20mg錠、25mg錠、30mg錠、40mg錠、50mg錠、60mg錠、75mg錠、100mg錠、150mg錠、200mg錠、250mg錠、300mg錠、400mg錠、500mg錠、750mg錠、又は1000mg錠である、請求項11記載の制御放出経口製剤。