RS60415B1

RS60415B1 - Formulacije (+)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetil aminoizoindolin-1,3-diona

Info

Publication number: RS60415B1
Application number: RS20200715A
Authority: RS
Inventors: Sreenivas S Bhat; Michael T Kelly
Original assignee: Amgen (Europe) GmbH
Priority date: 2011-12-27
Filing date: 2012-12-26
Publication date: 2020-07-31
Also published as: PE20142318A1; US20130164376A1; ES2799448T3; SMT202500402T1; DK3756650T3; LT3756650T; SI3756650T1; KR102035362B1; PL3756650T3; DK2797581T3; NI201400068A; CO7000777A2; EP4623993A3; RS67339B1; EA027801B1; IL233296A0; US20210093573A1; JP2015506356A; HRP20251291T1; JP6161629B2

Description

Opis

1. OBLAST

[0001] Ovde su date formulacije i oblici doziranja (+)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-diona. Ovde su takođe dati postupci upotrebe formulacija i oblika doziranja.

2. POZADINA

[0002] Lekovite supstance se obično daju u obliku formulacije u kombinaciji sa jednim ili više drugih sredstava koja služe različitim i specijalizovanim farmaceutskim funkcijama. Oblici doziranja različitih vrsta mogu se načiniti selektivnom upotrebom farmaceutskih sastojaka. Kako farmaceutski ekscipijensi imaju različite funkcije i doprinose farmaceutskim formulacijama na mnogo različitih načina, npr., rastvorljivost, razblaživanje, zgušnjavanje, stabilizacija, očuvanje, bojenje, arome itd. Svojstva koja se obično uzimaju u obzir za formulisanje aktivne lekovite supstance uključuju bioraspoloživost, jednostavnost izrade, jednostavnost davanja i stabilnost doznog oblika. Zbog različitih svojstava aktivne supstance koja treba da se formuliše, oblici doziranja obično zahtevaju farmaceutske ekscipijense koji su jedinstveno prilagođeni aktivnoj supstanci kako bi se postigla povoljna fizička i farmaceutska svojstva.

[0003] (+)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-dion ("Jedinjenje A") je jedinjenje sa anti-inflamatornim delovanjem u kliničkom razvoju za lečenje raznih hroničnih inflamatornih stanja. Farmakološki, Jedinjenje A blokira razgradnju cikličkog adenozin monofosfata (cAMP) inhibicijom enzima fosfodiesteraze tipa IV (PDE4), što rezultira povećanjem cAMP u ćelijama koje eksprimiraju PDE4, uključujući monocite, T ćelije i neutrofile. Podaci ispitivanja enzima pomoću prečišćenog enzima PDE4 iz monocitnih ćelija U937 pokazuju da jedinjenje A ima PDE4 IC50od oko 74 nM. Jedinjenje A i postupci za njegovu sintezu su opisani, npr., u patentu SAD br..6,962,940.

[0004] Zbog svojih raznorodnih farmakoloških svojstava, Jedinjenje A je korisno u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju različitim bolestima ili poremećajima. Stoga postoji potreba za doznim oblicima jedinjenja A koji imaju povoljna fizička i farmaceutska svojstva. Može se uputiti na US2007/155791 i WO01/04195.

3. REZIME

[0005] Ovde je dat farmaceutski sastav koji sadrži:

(A) jedinjenje A:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 5 do 25 % mase ukupnog sastava; punilac; sredstvo za raspadanje; i mazivo,

pri čemu punilo sadrži laktozu monohidrat u količini od 50% do 65% mase ukupnog sastava; i

(B) formulacija premaza koja sadrži polivinil alkohol.

[0006] Ovde je takođe dat farmaceutski sastav koji je ovde dat za upotrebu u postupku lečenja, sprečavanja ili upravljanja bolešću ili poremećajem kod pacijenta, postupak koji uključuje davanje pacijentu farmaceutskog sastava, pri čemu je bolest ili poremećaj psorijaza, artritis, dermatitis akne, dermatomiozitis, ulcerozni kolitis, Behčetova bolest, Kronova bolest, sarkoidoza, uveitis, rozacea ili lichen planus.

[0007] Ovde su takođe opisani postupci lečenja, upravljanja ili sprečavanja bolesti i stanja kao što su, ali ne ograničavajući se na kancer, bol, makularnu degeneraciju, kožnu bolest, plućni poremećaj, poremećaj povezan sa azbestom, parazitsku bolest, imunodeficijencijski poremećaj, poremećaj CNS-a, povrede CNS-a, aterosklerozu, poremećaj spavanja, hemoglobinopatiju, anemiju, inflamatornu bolest, autoimunu bolest, virusnu bolest, genetsku bolest, alergijsku bolest, bakterijsku bolest, očna neovaskularna bolest horoidalna neovaskularna bolest, neovaskularna bolest mrežnice i rubeozu, korišćenjem Jedinjenja A, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog stereoizomera, proleka, soli, solvata, hidrata ili klatrata, u oblicima doziranja opisanima ovde.

4. DETALJNI OPIS

4.1 Definicije

[0008] Kao što je ovde korišćen, termin "Jedinjenje A" odnosi se na enantiomerno čist 2-[1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-dion. Bez ograničavanja teorijom, veruje se da je Jedinjenje A (+)- 2-[1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-dion, koje ima sledeću strukturu:

[0009] Kao što je ovde korišćeno i ako nije drugačije naznačeno, smeša koja je "značajno bez" jedinjenja znači da smeša sadrži manje od oko 20 % mase, još poželjnije manje od oko 10 % mase i najpoželjnije manje od oko 3 % mase jedinjenja.

[0010] Kao što se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, termin "stereomerno čist" označava sastav koji sadrži jedan stereoizomer jedinjenja i koji je u suštini bez drugih stereoizomera tog jedinjenja. Na primer, stereomerno čist sastav jedinjenja koji ima jedan hiralni centar biće u suštini bez suprotnog enantiomera jedinjenja. Stereomerno čist sastav jedinjenja koji ima dva hiralna centra biće u suštini bez drugih dijastereomera ovog jedinjenja. Tipično stereomerno čisto jedinjenje sadrži više od oko 80 % mase jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 20 % mase drugih stereoizomera ovog jedinjenja, poželjnije više od oko 90 % mase jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 10 % mase ostalih stereoizomera ovog jedinjenja, još poželjnije veće od oko 95 % mase jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 5 % mase ostalih stereoizomera ovog jedinjenja, i najpoželjnije više od oko 97 % mase jednog stereoizomera ovog jedinjenja i manje od oko 3 % mase ostalih stereoizomera ovog jedinjenja.

[0011] Kako se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, termin "enantiomerno čist" označava stereomerno čist sastav jedinjenja koji ima jedan hiralni centar.

[0012] Kao što je ovde korišćeno, ako nije drugačije naznačeno, termin "farmaceutski prihvatljiva so (a)" uključuje, ali nije ograničen na, soli kiselih ili baznih delova jedinjenja koje su ovde obezbeđene. Osnovne grupe su sposobne da formiraju širok izbor soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti za dobijanje farmaceutski prihvatljivih adicione soli takvih baznih jedinjenja su one koje formiraju netoksične adicione soli kiselina, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone. Pogodne organske kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, maleinsku, fumarnu, benzojevu, askorbinsku, jantarnu, sirćetnu, mravlju, oksalnu, propionsku, vinsku, salicilnu, limunsku, glukonsku, mlečnu, mandelinsku, cimetnu, oleinsku, taninsku, aspartansku, stearinsku, palmitinsku, glikolnu, glutaminsku, glukonsku, glukuronsku, saharinsku, izonicotinsku, metansulfonsku, etansulfonsku, p-toluensulfonsku, benzensulfonsku kiselinu ili pamojsku (tj., 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat) kiseline. Pogodne neorganske kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, hidroiodnu, sumpornu, fosfornu ili azotnu kiselinu. Jedinjenja koja uključuju aminsku jedinicu mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa različitim aminokiselinama, pored iznad pomenutih kiselina. Hemijske jedinice kisele prirode sposobne su da formiraju bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli su soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala i naročito soli kalcijuma, magnezijuma, natrijuma, litijuma, cinka, kalijuma ili gvožđa.

[0013] Kao što je ovde korišćeno, i ako nije drugačije naznačeno, termin "solvat" označava jedinjenje koje je ovde obezbeđeno ili njegovu sol, što dalje uključuje stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu rastvarača vezanog nekovalentnim među molekularnim silama. Tamo gde je rastvarač voda, solvat je hidrat.

[0014] Kao što je ovde korišćeno i ako nije drugačije naznačeno, termin "prolek" označava derivat jedinjenja koji može hidrolizovati, oksidovati ili na drugi način reagovati pod biološkim uslovima (in vitro ili in vivo) da bi se dobilo jedinjenje. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate talidomida koji uključuju biohidrolizujuće amide kao što su biohidrolizujući amidi, biohidrolizujući estri, biohidrolizujući karbamati, biohidrolizujući karbonati, biohidrolizujući ureidi i biohidrolizujući analozi fosfata. Ostali primeri prolekova uključuju derivate talidomida koji uključuju -NO, -NO2, -ONO, ili -ONO2delove.

[0015] Kao što je ovde korišćeno i ako nije drugačije naznačeno, izrazi "biohidrolizujući karbamat", "biohidrolizujući karbonat", "biohidrolizujući ureid", "biohidrolizujući fosfat" znače karbamat, karbonat, ureide ili fosfat, jedinjenja koja ili: 1) ne ometaju biološku aktivnost jedinjenja, ali mogu da daju tom jedinjenju povoljna svojstva in vivo, kao što su unos, trajanje delovanja ili početak delovanja; ili 2) je biološki neaktivan, ali se in vivo pretvara u biološki aktivno jedinjenje. Primeri biohidrolizujućih karbamata uključuju, ali nisu ograničeni na, niže alkilamine, supstituisane etilendiamine, aminokiseline, hidroksialkilamin, heterociklične i heteroaromatske amine i polieter amine.

[0016] Kao što je ovde korišćeno i ako nije drugačije naznačeno, termin "biohidrolizujući ester" znači ester jedinjenje koje ili: 1) ne ometa biološku aktivnost jedinjenja, ali mogu da daju tom jedinjenju povoljna svojstva in vivo, kao što su unos, trajanje delovanja ili početak delovanja; ili 2) je biološki neaktivan, ali se in vivo pretvara u biološki aktivno jedinjenje. Primeri biohidrolizujućih estera uključuju, ali nisu ograničeni na, niže alkilne estere, alkoksiaciloksi estre, alkil-acilamino-alkilne estere i holin estre.

[0017] Kao što je ovde korišćeno i ako nije drugačije naznačeno, termin "biohidrolizujući amid" znači amid jedinjenje koje ili: 1) ne ometa biološku aktivnost jedinjenja, ali mogu da daju tom jedinjenju povoljna svojstva in vivo, kao što su unos, trajanje delovanja ili početak delovanja; ili 2) je biološki neaktivan, ali se in vivo pretvara u biološki aktivno jedinjenje. Primeri biohidrolizujućih amida uključuju, ali nisu ograničeni na, niže alkil amide, amide αaminokiselina, alkoksiacilne amide i alkilaminoalkilkarbonilne amide.

[0018] Kao što je ovde korišćeno, i ako nije drugačije određeno, termini „tretirati“, „lečiti“ i „lečenje“ podrazumevaju radnju koja se događa dok pacijent pati od navedene bolesti ili poremećaja, što smanjuje ozbiljnost bolesti ili poremećaja, ili umanjuje ili usporava napredovanje bolesti ili poremećaja.

[0019] Kao što je ovde korišćeno, i ako nije drugačije naznačeno, termini "sprečiti", "sprečavanje" i "prevencija" odnose se na sprečavanje nastanka, ponavljanja ili širenja bolesti ili poremećaja ili jednog ili više simptoma istih. Termini "sprečiti", "sprečavanje" i "prevencija" podrazumevaju radnju koja se dogodi pre nego što pacijent počne da pati od navedene bolesti ili poremećaja, a koji inhibira ili smanjuje ozbiljnost bolesti ili poremećaja.

[0020] Kao što je ovde korišćeno, i ako nije drugačije naznačeno, termini "upravljanje", "upravljati" i "menadžment" obuhvataju sprečavanje recidiva određene bolesti ili poremećaja kod pacijenta koji je već pretrpeo bolest ili poremećaj, i/ili produžili vreme pacijenta koji je patio od bolesti ili poremećaja ostaje u remisiji. Termini obuhvataju modulaciju praga, razvoja i/ili trajanja bolesti ili poremećaja ili promenu načina na koji pacijent reaguje na bolest ili poremećaj.

[0021] Kao što je ovde korišćeno, i ako nije drugačije naznačeno, termin "otprilike", kada se koristi u vezi sa dozama, količinama ili masenim procentima sastojaka sastava ili oblika doziranja, znači doza, količina ili procenat mase koji su prepoznati od strane stručnjaka da se obezbedi farmakološki efekat ekvivalentan efektu dobijenom iz navedene doze, količine ili procenta mase. Konkretno, termin "otprilike" podrazumeva dozu, količinu ili procenat mase unutar 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0.5% ili 0.25% od navedene doze, količine ili je procenat mase obuhvaćen.

[0022] Kao što je ovde korišćeno, i ako nije drugačije naznačeno, termin "stabilan", kada se koristi u vezi sa formulacijom ili doznim oblikom, znači da aktivni sastojak formulacije ili oblik doziranja ostaje rastvorljiv određeno vreme i ne značajno degradiraju ili se nagomilavaju ili postaju na drugi način modifikovani (npr., kako se određuje, na primer, fizičkim postupcima, poput vizuelnog pregleda ili analitičkim postupcima, kao što je HPLC).

4.2 Formulacije i oblici doziranja

[0023] Ovde su dati farmaceutska formulacija i oblici doziranja (+)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-dion (jedinjenje A) koji obuhvataju:

(A) jedinjenje A:

(B) formulacija premaza koja sadrži polivinil alkohol.

[0024] U nekim otelotvorenjima, oblici doziranja su pogodni za oralno davanje pacijentu. U drugim otelotvorenjima, ovde prikazane formulacije i oblici doziranja pokazuju povoljna fizička i/ili farmakološka svojstva. Takva svojstva uključuju, ali nisu ograničena na, brzo raspadanje, nisku krhkost, lakoću ispitivanja, jednolikost sadržaja, svojstva protoka za proizvodnju, rastvaranje i bioraspoloživost i/ili stabilnost. Ovde su takođe opisani kompleti koji sadrže ovde farmaceutske formulacije i oblike doziranja.

[0025] Ovde je takođe dat farmaceutski sastav koji je ovde dat za upotrebu u postupku lečenja, sprečavanja ili upravljanja bolešću ili poremećajem kod pacijenta, postupak koji uključuje davanje pacijentu farmaceutskog sastava, pri čemu je bolest ili poremećaj psorijaza, artritis, dermatitis akne, dermatomiozitis, ulcerozni kolitis, Behčetova bolest, Kronova bolest, sarkoidoza, uveitis, rozacea ili lichen planus.

[0026] U nekim otelotvorenjima, ovde su pružene formulacije i oblici doziranja pogodni za oralno davanje, posebno u obliku tableta. Kako je ovde dato, formulacije i oblici doziranja sadrže jezgro koja sadrži aktivni sastojak i nefunkcionalnu oblogu u obliku filma.

[0027] U jednom otelotvorenju, ovde je data formulacija jezgra koje sadrži Jedinjenje A. U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra sadrži Jedinjenje A u količini od oko 5% do oko 25%, oko 5% do oko 20%, oko 10% do oko 15 %, ili otprilike 5% do 15% mase ukupnog sastava jezgra. U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra sadrži Jedinjenje A u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20% ili 25% mase ukupnog sastava jezgra. U specifičnom otelotvorenju, formulacija jezgra sadrži Jedinjenje A u količini od oko 10% mase ukupnog sastava jezgra.

[0028] U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra koje sadrži Jedinjenje A nadalje sadrži jedan ili više punilaca, sredstava za raspadanje i/ili maziva. Kao što je ovde dato, punilac je laktoza monohidrat (npr.. Fast-Flo®). U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra sadrži laktozu u količini od oko 50% do oko 65% mase ukupnog sastava jezgra. U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra sadrži laktozu u količini od oko 50% do oko 60% mase ukupnog sastava jezgra. U specifičnom otelotvorenju, formulacija jezgra sadrži laktozu u količini od oko 60% mase ukupnog sastava jezgra.

[0029] U jednom otelotvorenju, punilac je dodatno celuloza. U specifičnom otelotvorenju, punilac je mikrokristalna celuloza (npr., Avicel®). U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra sadrži celulozu u količini od oko 10% do oko 50%, oko 15% do oko 40%, oko 20% do oko 30%, ili oko 25% do oko 30% mase ukupnog sastava jezgra. U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra sadrži celulozu u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% i 50% mase ukupnog sastava jezgra. U specifičnom otelotvorenju, formulacija jezgra sadrži celulozu u količini od oko 26.25% mase ukupnog sastava jezgra.

[0030] U jednom otelotvorenju, formulacije ili oblici doziranja koji su ovde obezbeđeni mogu sadržati dva ili više punilaca.

[0031] U jednom otelotvorenju, sredstvo za raspadanje je kroskarmeloza. U specifičnom otelotvorenju, sredstvo za raspadanje je natrijum karameloza (npr., Ac-di-sol®). U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra sadrži kroskaramelozu u količini od oko 0.1% do oko 10%, oko 0.5% do oko 8%, oko 1% do oko 5%, ili oko 2% do oko 8% mase ukupnog sastava jezgra. U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra sadrži kroskaramelozu u količini od oko 0.1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5% ,6%, 7% ili 8% mase ukupnog sastava jezgra. U specifičnom otelotvorenju, formulacija jezgra sadrži kroskaramelozu u količini od oko 3% mase ukupnog sastava jezgra.

[0032] U jednom otelotvorenju, mazivo je magnezijum stearat. U jednom otelotvorenju, jezgro formulacije sadrži magnezijum stearat u količini od oko 0.1% do oko 5%, oko 0.25% do oko 5%, oko 0.3% do oko 2%, oko 0.5% do oko 1%, ili oko 0.5% do oko 2 % mase ukupnog sastava jezgra. U jednom otelotvorenju, formulacija jezgra sadrži magnezijum stearat u količini od oko 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9% 1%, 2%, 3%, 4% ili 5% mase ukupnog sastava jezgra. U specifičnom otelotvorenju, formulacija jezgra sadrži magnezijum stearat u količini od oko % mase od ukupne kompozicije jezgra.

[0033] U jednom otelotvorenju, ovde je data formulacija jezgra koje sadrži: Jedinjenje A u količini od oko 10 mase.% ukupnog sastava jezgra; laktoza monohidrat u količini od oko 60 % mase ukupnog sastava jezgra; mikrokristalna celuloza u količini od oko 26.25 % mase ukupnog sastava jezgra; kroskarameloza u količini od oko 3 % mase ukupnog sastava jezgra; magnezijum stearat u količini od oko 0.75 % mase ukupnog sastava jezgra.

[0034] Bez ograničavanja određenom teorijom, u formulacijama tableta često se primećuje promena boje (npr., da blede). Ovaj fenomen, poznat kao efekat cvetanja, nastaje kada materijal manje molekularne težine koji se koristi u formulaciji difuzuje na površinu pod uslovima veće temperature i vlažnosti. Na primer, ekscipijensi kao što su trigliceridi srednjeg lanca, koji se obično upotrebljavaju kao plastifikatori u oblogama u vidu filma, mogu migrirati ili difundirati na površinu tablete uzrokujući promenu boje. Međutim, pojava se ne primećuje uvek kada se materijali niže molekulske mase koriste u formulacijama, tj., prisustvo materijala manje molekularne težine može ili ne mora da izazove efekat cvetanja. Otkriveno je da je interakcija određenog materijala niže molekularne težine sa drugim sastojcima formulacije, kao i stvarna količina materijala niže molekulske težine i drugih sastojaka, presudna u proceni da li će određena formulacija pokazati nestabilnost u smislu promene boje ili izgleda.

[0035] Shodno tome, u određenim otelotvorenjima, formulacije ili oblici doziranja koji su ovde dati ne sadrže ekscipijens niže molekularne mase koji može difundirati na površinu sastava. U drugim otelotvorenjima, oralne formulacije ili oblici doziranja koji su ovde obezbeđeni sadrže ekscipijens niže molekulske mase, ali u količini koja ne izaziva efekat cvetanja. U drugim otelotvorenjima, oralne formulacije ili oblici doziranja koji su ovde obezbeđeni sadrže ekscipijens niže molekulske mase u prisustvu drugih ekscipijenasa na način da se efekat cvetanja ne primeti u vezi sa rezultujućim formulacijama ili oblicima doziranja. Shodno tome, ovde prikazane formulacije i oblici doziranja pokazuju poboljšanu stabilnost, naročito u pogledu promene boje ili izgleda.

[0036] U svim ovde opisanim otelotvorenjima, farmaceutski sastav koji je ovde dat sadrži formulacije za oblaganje tableta koje sadrže polivinil alkohol. U jednom otelotvorenju, takve formulacije ne sadrže trigliceride srednjeg lanca. U takvom otelotvorenju, formulacije mogu da sadrže i druge različite ekscipijense kao što su, ali ne ograničavajući se na, sredstva za oblaganje, vezivna sredstva, maziva, stabilizatore, plastifikatore, lepkove, klizajuća sredstva i/ili razblaživače. U nekim otelotvorenjima, formulacije za oblaganje koje su ovde pružene opciono sadrže sredstva za bojenje. Ovi ekscipijensi su dobro poznati u stanju tehnike.

[0037] U jednom otelotvorenju, ovde su date formulacije za oblaganje koje ne sadrže trigliceride srednjeg lanca.

1

[0038] U jednom otelotvorenju, gde formulacije obloge ne sadrže trigliceride srednjeg lanca, ekscipijens je polidekstroza. U specifičnom otelotvorenju, polidekstroza je polidekstroza FCC. U jednom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 30% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ili 30% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 26% mase ukupne formulacije obloga.

[0039] U jednom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je hipermeloza. U specifičnom otelotvorenju, ekscipijens je hipromeloza 15cP. U jednom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 25% do oko 40%, ili oko 30% do oko 35% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ili 35% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 31% mase ukupne formulacije obloga.

[0040] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je talk. U jednom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 25%, oko 1% do oko 20%, oko 3% do oko 15%, ili oko 5% do oko 10% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, talk je prisutna u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 4%, 5% ili 10% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, talk je prisutna u količini od oko 7% mase ukupne formulacije obloga.

[0041] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je maltodekstrin. U jednom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 25%, oko 1% do oko 20%, oko 3% do oko 15%, ili oko 5% do oko 10% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 4%, 5% ili 10% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 5% mase ukupne formulacije obloga.

[0042] U sledećem aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijensi su jedno ili više sredstava za bojenje, koje mogu biti korisne u razlikovanju oblika doziranja koji sadrže različite količine aktivnog sastojka. Primeri sredstava za bojenje uključuju, ali nisu ograničeni na, okside gvožđa (npr., crveni, žuti i crni) i titan dioksid. Odgovarajuća sredstva za bojenje mogu se mešati da bi se dobila željena boja formulacije obloga. U nekim otelotvorenjima, dva ili više sredstava za bojenje mogu se koristiti u formulacijama za oblaganje. U jednom otelotvorenju, sredstva za bojenje sadrže titan dioksid i crveni gvožđe oksid. U drugom otelotvorenju, sredstva za bojenje sadrže titan dioksid, crveni gvožđe oksid i žuti gvožđe oksid. U drugom otelotvorenju, sredstva za bojenje sadrže titanijum dioksid, crveni gvožđe oksid, žuti gvožđe oksid i crni gvožđe oksid.

[0043] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 35% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ili 35% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 31% mase ukupne formulacije obloga.

[0044] Ovde je opisana formulacija obloge koja sadrži: polidekstrozu u količini od oko 26% mase ukupne formulacije obloge; hipermelozu u količini od oko 31% mase ukupne formulacije obloge; talk u količini od oko 7% mase ukupne formulacije obloge; maltodekstrin u količini od oko 5% mase ukupne formulacije obloge; i smešu sredstava za bojenje u količini od oko 31 % mase ukupne formulacije obloga.

[0045] U drugom otelotvorenju, gde formulacije obloge ne sadrže trigliceride srednjeg lanca, ekscipijens je polidekstroza. U specifičnom otelotvorenju, polidekstroza je polidekstroza FCC. U jednom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 30% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ili 30% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 26% mase ukupne formulacije obloga.

[0046] U jednom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je hipermeloza. U specifičnom otelotvorenju, ekscipijens je hipromeloza 15cP. U jednom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 25% do oko 40%, ili oko 30% do oko 35% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ili 35% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 31% mase ukupne formulacije obloga.

[0047] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je talk. U jednom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 25%, oko 1% do oko 20%, oko 3% do oko 15%, ili oko 5% do oko 10% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, talk je prisutna u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 4%, 5% ili 10% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, talk je prisutna u količini od oko 7% mase ukupne formulacije obloga.

[0048] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je maltodekstrin. U jednom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 25%, oko 1% do oko 20%, oko 3% do oko 15%, ili oko 5% do oko 10% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 4%, 5% ili 10% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 5% mase ukupne formulacije obloga.

[0049] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je triacetin. U jednom otelotvorenju, triacetin je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 20%, oko 0,5% do oko 25%, oko 1% do oko 10%, ili oko 1% do oko 5% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, triacetin je prisutan u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 4%, 5% ili 10% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, triacetin je prisutan u količini od oko 4% mase ukupne formulacije obloga.

[0050] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 30% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ili 30% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 27% mase ukupne formulacije obloga.

[0051] Ovde je opisana formulacija obloge koja sadrži: polidekstrozu u količini od oko 26% mase ukupne formulacije obloge; hipermelozu u količini od oko 31% mase ukupne formulacije obloge; talk u količini od oko 7% mase ukupne formulacije obloge; maltodekstrin u količini od oko 5% mase ukupne formulacije obloge; triacetin u količini od oko 4% mase ukupne formulacije obloge; i smešu sredstava za bojenje u količini od oko 27 % mase ukupne

1

formulacije obloga.

[0052] U otelotvorenju, gde formulacije obloge ne sadrže trigliceride srednjeg lanca, ekscipijens je polivinil alkohol. U jednom otelotvorenju, polivinil alkohol je prisutan u količini od oko 20% do oko 75%, oko 25% do oko 65%, oko 30% do oko 55%, ili oko 35% do oko 45% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, polivinil alkohol je prisutan u količini od oko 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% ili 30% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom otelotvorenju, polivinil alkohol je prisutan u količini od oko 40% mase ukupne formulacije obloga.

[0053] U jednom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je polietilen glikol. U jednom specifičnom otelotvorenju, ekscipijens je polietilen glikol 3350. U jednom otelotvorenju, olietilen glikol je prisutan u količini od oko 5% do oko 50%, oko 10% do oko 40%, oko 15% do oko 30%, ili oko 20% do oko 25% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, polietilen glikol je prisutan u količini od oko 10%, 20%, 30%, 40%, ili 50% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom otelotvorenju, polietilen glikol je prisutan u količini od oko 20% (npr., 20.2%) mase ukupne formulacije obloga.

[0054] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je talk. U jednom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 1% do oko 30%, oko 3% do oko 25%, oko 5% do oko 20%, ili oko 10% do oko 15% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ili 30% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 15% (npr., 14.8%) mase ukupne formulacije obloga.

[0055] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijensi su jedan ili više sredstava za bojenje. U jednom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 30% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ili 30% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 25% mase ukupne formulacije obloga.

[0056] U specifičnom otelotvorenju, ovde je data formulacija za oblaganje koja sadrži: polivinil alkohol u količini od oko 40% mase ukupne formulacije obloge; polietilen glikol u količini od oko 20% mase ukupne formulacije obloge; talk u količini od oko 15% mase ukupne formulacije obloge; i smešu sredstava za bojenje u količini od oko 25 % mase ukupne formulacije obloga.

[0057] U drugom otelotvorenju, gde formulacije obloge ne sadrže trigliceride srednjeg lanca, ekscipijens je laktoza. U jednom otelotvorenju, laktoza je prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 20% do oko 50%, oko 25% do oko 40%, ili oko 30% do oko 35% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, laktoza je prisutna u količini od oko 5%, 15%, 25%, 35%, 45%, 55% ili 65% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom otelotvorenju, polivinil alkohol je prisutan u količini od oko 33% mase ukupne formulacije obloga.

[0058] U jednom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je hipermeloza. U specifičnom otelotvorenju, ekscipijens je hipromeloza 6cP. U jednom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 25% do oko 40%, ili oko 30% do oko 35% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ili 35% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 31% mase ukupne formulacije obloga.

[0059] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je polietilen glikol. U jednom specifičnom otelotvorenju, ekscipijens je polietilen glikol 3350. U jednom otelotvorenju, olietilen glikol je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 20%, oko 0,3% do oko 10%, oko 0,5% do oko 15%, ili oko 1% do oko 5% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, polietilen glikol je prisutan u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 4%, 5% ili 10% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom otelotvorenju, polietilen glikol je prisutan u količini od oko 5% mase ukupne formulacije obloga.

[0060] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijens je triacetin. U jednom otelotvorenju, triacetin je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 20%, oko 0,5% do oko 25%, oko 1% do oko 10%, ili oko 1% do oko 5% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, triacetin je prisutan u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ili 10% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, triacetin je prisutan u količini od oko 4% mase ukupne formulacije obloga.

1

[0061] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijensi su jedan ili više sredstava za bojenje. U jednom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 30% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ili 30% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 27% mase ukupne formulacije obloga.

[0062] Ovde je opisana formulacija obloge koja sadrži: laktozu u količini od oko 33% mase ukupne formulacije obloge; hipermelozu u količini od oko 31% mase ukupne formulacije obloge; polietilen glikol u količini od oko 5% mase ukupne formulacije obloge; triacetin u količini od oko 4% mase ukupne formulacije obloge; i smeša sredstava za bojenje u količini od oko 27% ukupne mase formulacije za oblaganje.

[0063] U drugim otelotvorenjima, ovde su predložene formulacije obloga koje sadrže trigliceride srednjeg lanca i druge ekscipijense, ali ne izazivaju efekat cvetanja, npr., promene boje ili izgleda koji se skladište.

[0064] U jednom otelotvorenju, gde formulacije obloga sadrže trigliceride srednjeg lanca, trigliceridi srednjeg lanca su prisutni u količini od oko 0.1 do oko 15%, oko 0.5 do oko 10%, oko 1% do oko 5%, ili oko 1% do 3% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, trigliceridi srednjeg lanca su prisutni u količini od oko 0.1%, 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5% ili 5% mase ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, trigliceridi srednjeg lanca su prisutni u količini od oko 2% mase ukupne formulacije obloga.

[0065] U jednom aspektu ovog otelotvorenja, drugi ekscipijens je polidekstroza. U jednom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 30% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ili 30% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 26% mase ukupne formulacije obloga.

1

[0066] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, drugi ekscipijens je hipermeloza. U jednom specifičnom otelotvorenju, hipermeloza je hipromeloza 15cP. U jednom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 25% do oko 40%, ili oko 30% do oko 35% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ili 35% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 31% mase ukupne formulacije obloga.

[0067] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, drugi ekscipijens je talk. U jednom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 1% do oko 20%, oko 3% do oko 15%, oko 5% do oko 10%, ili oko 5% do oko 10% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 1%, 5%, 10%, 15%, ili 20% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, talk je prisutna u količini od oko 7% mase ukupne formulacije obloga.

[0068] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, drugi ekscipijens je maltodekstrin. U jednom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 20%, oko 0,5% do oko 25%, oko 1% do oko 10%, ili oko 1% do oko 5% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ili 10% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 5% mase ukupne formulacije obloga.

[0069] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijensi su jedan ili više sredstava za bojenje. U jednom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 30% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ili 30% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 29% mase ukupne formulacije obloga.

[0070] Ovde je opisana formulacija obloge koja sadrži: polidekstrozu u količini od oko 26% mase ukupne formulacije obloge; hipermelozu u količini od oko 31% mase ukupne formulacije obloge; talk u količini od oko 7% mase ukupne formulacije obloge; maltodekstrin u količini od oko 5% mase ukupne formulacije obloge; trigliceridi srednjeg lanca u količini od

1

oko 2% mase ukupne formulacije obloge; i smeša sredstava za bojenje u količini od oko 29% ukupne mase formulacije za oblaganje.

[0071] U drugom otelotvorenju, gde formulacije obloga sadrže trigliceride srednjeg lanca, trigliceridi srednjeg lanca su prisutni u količini od oko 0.1 do oko 15%, oko 0.5 do oko 10%, oko 1% do oko 5%, ili oko 1% do 3% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, trigliceridi srednjeg lanca su prisutni u količini od oko 0.1%, 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5% ili 5% mase ukupne formulacije obloge. U specifičnom otelotvorenju, trigliceridi srednjeg lanca su prisutni u količini od oko 4% mase ukupne formulacije obloga.

[0072] U jednom aspektu ovog otelotvorenja, drugi ekscipijens je polidekstroza. U jednom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 1% do oko 40%, oko 5% do oko 30%, oko 10% do oko 20%, ili oko 10% do oko 15% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ili 30% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, polidekstroza je prisutna u količini od oko 13% mase ukupne formulacije obloga.

[0073] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, drugi ekscipijens je hipermeloza. U jednom specifičnom otelotvorenju, hipermeloza je hipromeloza 15cP. U jednom otelotvorenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 10% do oko 65%, oko 20% do oko 60%, oko 25% do oko 50%, ili oko 35% do oko 45% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, hipermeloza je prisutna u količini od oko 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55% ili 60% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, hipromeloza je prisutna u količini od oko 44% mase ukupne formulacije obloga.

[0074] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, drugi ekscipijens je talk. U jednom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 1% do oko 20%, oko 3% do oko 15%, oko 5% do oko 10%, ili oko 5% do oko 10% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, talk je prisutan u količini od oko 1%, 5%, 10%, 15%, ili 20% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, talk je prisutna u količini od oko 7% mase ukupne formulacije obloga.

[0075] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, drugi ekscipijens je maltodekstrin. U jednom

1

otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 0,1% do oko 20%, oko 0,5% do oko 25%, oko 1% do oko 10%, ili oko 1% do oko 5% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ili 10% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom rešenju, maltodekstrin je prisutan u količini od oko 5% mase ukupne formulacije obloga.

[0076] U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ekscipijensi su jedan ili više sredstava za bojenje. U jednom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 10% do oko 60%, oko 15% do oko 50%, oko 20% do oko 40%, ili oko 25% do oko 30% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25% ili 30% mase ukupne formulacije obloga. U specifičnom otelotvorenju, sredstva za bojenje su prisutna u količini od oko 27% mase ukupne formulacije obloga.

[0077] Ovde je opisana formulacija obloge koja sadrži: polidekstrozu u količini od oko 13% mase ukupne formulacije obloge; hipermelozu u količini od oko 44% mase ukupne formulacije obloge; talk u količini od oko 7% mase ukupne formulacije obloge; maltodekstrin u količini od oko 5% mase ukupne formulacije obloge; trigliceridi srednjeg lanca u količini od oko 4% mase ukupne formulacije obloge; i smeša sredstava za bojenje u količini od oko 27% ukupne mase formulacije za oblaganje.

[0078] Bilo koja kombinacija između formulacija jezgra i formulacija obloga koja je ovde data može se koristiti.

[0079] U jednom otelotvorenju, ovde je data formulacija koja sadrži Jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; punilac; sredstvo za raspadanje; i mazivo, pri čemu je jedinjenje A prisutno u količini od oko 5% do oko 25% mase ukupnog sastava. Na primer, punilac je laktoza i prisutna je u količini od oko 20% do 85% mase ukupnog sastava. U sledećem aspektu ovog otelotvorenja, sastav dalje sadrži celulozu kao punilac i prisutna je u količini od oko 10% do oko 50% mase ukupnog sastava. U sledećem aspektu ovog otelotvorenja, sastav dalje sadrži celulozu kao punilac i prisutna je u količini od oko 10% do oko 50% mase ukupnog sastava. U sledećem aspektu ovog otelotvorenja, sastav dalje sadrži magnezijum stearat kao mazivo i prisutna je u količini od oko 0.25% do oko 5% mase ukupnog sastava.

1

[0080] U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav je obložen formulacijom za oblaganje, pri čemu formulacija za oblaganje sadrži jedan ili više ekscipijenasa, pri čemu je ekscipijens polivinil alkohol i prisutan u količini od oko 35% do oko 45% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, ekscipijens je polietilen glikol i prisutan je u količini od oko 20% do oko 25% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, ekscipijens je talk i prisutan je u količini od oko 10% do oko 15% mase ukupne formulacije obloga. U drugom otelotvorenju, ekscipijensi su jedno ili više sredstava za bojenje koja su prisutna u količini od oko 25% do oko 30% mase ukupne formulacije obloga.

[0081] U jednom specifičnom otelotvorenju, ovde je data formulacija koja sadrži (1) Jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; u količini od oko 5% do oko 25% mase ukupnog sastava; (2) laktozu monohidrat u količini od oko 20% do 85% mase ukupnog sastava; (3) celulozu u količini od oko 10% do oko 50% mase ukupnog sastava; (4) kroskaramelozu u količini od oko 2% do oko 8% mase ukupnog sastava; i (5) magnezijum stearat u količini od oko 0.25% do oko 5% mase ukupnog sastava.

[0082] U specifičnom otelotvorenju, farmaceutski sastav je obložen formulacijom oblaganja, pri čemu formulacija za oblaganje sadrži: (1) polivinil alkohol u količini od oko 35% do oko 45% mase ukupne formulacije obloge; i/ili (2) polietilen glikol u količini od oko 20% do oko 25% mase ukupne formulacije obloge; i/ili (3) talk u količini od oko 10% do oko 15% mase ukupne formulacije obloge; i/ili (4) jedno ili više sredstava za bojenje u količini od oko 25% do oko 30% mase ukupne formulacije obloge.

[0083] U specifičnom otelotvorenju, ovde je data formulacija jedinjenja A, pri čemu jezgro formulacija sadrži sledeće:

Jedinjenje A u količini od oko 10 mase.% ukupnog sastava jezgra; laktoza monohidrat u količini od oko 60 % mase ukupnog sastava jezgra; mikrokristalna celuloza u količini od oko 26.25 % mase ukupnog sastava jezgra; kroskarameloza u količini od oko 3 % mase ukupnog sastava jezgra; magnezijum stearat u količini od oko 0.75 % mase ukupnog sastava jezgra; i formulaciju obloge koja sadrži sledeće:

polivinil alkohol u količini od oko 40% mase ukupne formulacije obloge; polietilen glikol u količini od oko 20% mase ukupne formulacije obloge; talk u količini od oko 15% mase ukupne formulacije obloge; i smešu sredstava za bojenje u količini od oko 25 % mase ukupne formulacije obloga.

2

[0084] Ovde navedeni farmaceutski sastavi i formulacije mogu biti predstavljeni kao diskretni oblici doziranja. Iako je poželjni oblik oralne doze u obliku tablete, mogu se koristiti i drugi oblici doziranja. Na primer, moguće je da se upotrebljava formulacija jezgra u vezi sa drugim oblicima doziranja, kao što su kapsula ili tableta. U nekim otelotvorenjima, formulacija je u obliku tablete.

[0085] U nekim otelotvorenjima, jer je tipično da se dobije Jedinjenje A, ili njegovo farmaceutski prihvatljivo prolek, so, solvat ili klatrat, sa čistoćom manjom od 100%, formulacije i oblici doziranja koji su ovde dati mogu se definisati kao sastavi, formulacije ili oblici doziranja koji sadrže Jedinjenje A, ili njegovo farmaceutski prihvatljivo prolek, so, solvat ili klatrat, u količini koja obezbeđuje jačinu određene količine 100% čistog jedinjenja A.

[0086] U određenim otelotvorenjima, ovde su dati bezvodni farmaceutski sastavi i oblici doziranja koji uključuju aktivni sastojak, jer voda može olakšati razgradnju nekih jedinjenja. Na primer, dodavanje vode (npr., 5 procenata) je široko prihvaćeno u farmaceutskoj umetnosti kao sredstvo za simuliranje roka trajanja, tj., dugoročnog skladištenja u cilju određivanja karakteristika kao što su rok trajanja ili stabilnost formulacija tokom vremena. Videti, npr., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, str.379-80. U stvari, voda i toplota ubrzavaju razgradnju. Prema tome, uticaj vode na formulaciju može biti od velikog značaja, jer se vlaga i/ili vlaga obično susreću tokom proizvodnje, rukovanja, pakovanja, skladištenja, transporta i upotrebe formulacija.

[0087] Bezvodni farmaceutski sastav treba pripremiti i čuvati na taj način da se održi bezvodna priroda. Shodno tome, u nekim otelotvorenjima, bezvodni sastavi se pakuju koristeći materijale za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi tako da se mogu uključiti u odgovarajuće formulacije. Primeri pogodne ambalaže uključuju, ali nisu ograničeni na, hermetički zatvorene folije, plastične ili slične, kontejnere sa jediničnom dozom, blister pakete i trake.

[0088] S tim u vezi, ovde je takođe opisan postupak za pripremu čvrste farmaceutske formulacije koja uključuje aktivni sastojak kroz mešanje aktivnog sastojka i ekscipijensa u uslovima bezvodne ili slabe vlage/vlažnosti, pri čemu sastojci uglavnom ne sadrže vodu. Postupak može dalje uključivati pakovanje bezvodne ili nehigroskopske čvrste formulacije u uslovima slabe vlage. Korišćenjem takvih uslova smanjuje se rizik od kontakta sa vodom i degradacija aktivnog sastojka može se sprečiti ili značajno smanjiti.

4.1.1. Druga aktivna sredstva

[0089] U određenim otelotvorenjima, ovde su dati sastavi i oblici doziranja Jedinjenja A, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog proleka, soli, solvata ili klatrata, koji dalje mogu sadržati jedan ili više sekundarnih aktivnih sastojaka. Određene kombinacije mogu delovati sinergistički u lečenju određenih vrsta bolesti ili poremećaja, i stanja i simptoma povezanih sa takvim bolestima ili poremećajima. Jedinjenje A, ili njegovo farmaceutski prihvatljivo prolek, so, solvat ili klatrat, takođe može delovati na ublažavanje štetnih efekata povezanih sa određenim drugim aktivnim sredstvima i obrnuto.

[0090] Specifična druga aktivna jedinjenja koja mogu biti sadržana u ovde predstavljenim formulacijama i oblicima doziranja variraju u zavisnosti od specifične indikacije koju treba lečiti, sprečiti ili upravljati.

[0091] Na primer, za lečenje, prevenciju ili upravljanje kancerom, druga aktivna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na: semaksanib; ciklosporin; etanercept; doksiciklin; bortezomib; acivicin; aklarubicin; akodazol hidrohlorid; akronin; adozelesin; aldesleukin; altretamin; ambomicin; ametantron acetat; amsakrin; anastrozol; antramicin; asparaginaza; asperlin; azacitidin; azetepa; azotomicin; batimastat; benzodepa; bikalutamid; bisantren hidrohlorid; bisnafid dimesilat; bizelesin; bleomicin sulfat; brekuinar natrijum; bropirimin; busulfan; kaktinomicin; kalusteron; karacemid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karubicin hidrohlorid; karzelesin; cedefingol; celekoksib; hlorambucil; cirolemicin; cisplatin; kladribin; krisnatol mezilat; ciklofosfamid; citarabin; dakarbazin; daktinomicin; daunorubicin hidrohlorid; decitabin; deksormaplatin; deazaguanin; deazaguanin mezilat; diazikuon; docetaksel; doksorubicin; doksorubicin hidrohlorid; droloksifen; droloksifen citrat; dromostanolon propionat; duazomicin; edatreksat; elfornitin hidrohlorid; elsamitrucin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubicin hidrohlorid; erbulozol; esorubicin hidrohlorid; estramustin; estramustin natrijum fosfat; etanidazol; etoposid; etoposid fosfat; etoprin; fadrozol hidrohlorid; fazarabin; fenretinid; floksuridin; fludarabin fosfat; fluorouracil; flurocitabin; foskuidon; fostriecin natrijum; gemcitabin; gemcitabin hidrohlorid; hidroksiurea; idarubicin hidrohlorid; ifosfamid; ilmofosinc; iproplatin; irinotekan; irinotekan hidrohlorid; lanrkotid acetat; letrozol; leuprolid acetat; lihazol hidrohlorid; lometreksol natrijum; lomustin; losoksantron hidrohlorid; masoprokol; maitansin; mehloretamin hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; melfalan; menogaril; merkaptopurin; metotreksat; metotreksat natrijum; metoprin; meturedepa; mitindomid; mitokarcin; mitokromin; mitogelin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotan; mitoksantron hidrohlorid; mikofenolna kiselina; nokodazol; nogalamicin; ormaplatin; oksisuran; paklitaksel; pegaspargaza; peliomicin; pentamustin; peplomicin sulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroksantron hidrohlorid; plicamicin; plomestan; porfimer natrijum; porfiromicin; prednimustin; prokarbazin hidrohlorid; puromicin; puromicin hidrohlorid; pirazofurin; riboprin; safingol; safingol hidrohlorid; semustin; simtrazen; sparfosat natrijum; sparsomicin; spirogermanijum hidrohlorid; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talisomicin; tekogalan natrijum; taksoter; tegafur; teloksantron hidrohlorid; temoporfin; teniposid; teroksiron; testolakton; tiamiprin; tioguanin; tiotepa; tiazofurin; tirapazamin; toremifen citrat; trestolon acetat; triciribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozol hidrohlorid; uracil slačica; uredepa; vapreotid; verteporfin; vinblastin sulfat; vinkristin sulfat; vindesin; vindesin sulfat; vinepidin sulfat; vinglicinat sulfat; vinleurosin sulfat; vinorelbin tartrat; vinrosidin sulfat; vinzolidin sulfat; vorozol; zeniplatin; zinostatin; i zorubicin hidrohlorid.

[0092] Druga sekundarna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na: 20-epi-1,25 dihidroksivitamin D3; 5-etiniluracil; abirateron; aklarubicin; acilfulven; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagonisti; altretamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinska kiselina; amrubicin; amsakrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; inhibitori angiogeneze; antagonist D; antagonist G; antareliks; anti-dorzalizujući morfogenetski protein-1; antiandrogen, karcinom prostate; antiestrogen; antineoplaston; antisens oligonukleotidi; afidikolin glicinat; modulatori gena apoptoze; regulatori apoptoze; apurinska kiselina; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminaza; asulakrin; atamestan; atrimustin; akinastatin 1; akinastatin 2; akinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; bakatin III derivati; balanol; batimastat; BCR/ABL antagonisti; benzohlorini; benzoilstaurosporin; beta laktam derivati; beta-aletin; betaklamicin B; betulinska kiselina; bFGF inhibitor; bikalutamid; bisantren; bisaziridinilspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; butionin sulfoksimin; kalcipotriol; kalfostin C; derivati kamptotecina; kapecitabin; karboksamid-amino-triazol; karboksiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibitor

2

hrskavice; karzelesin; inhibitori kazein kinaze (ICOS); kastanospermin; cekropin B; cetroreliks; hlorni; hlorohinoksalin sulfonamid; cikaprost; cis-porfirin; kladribin; klomifen analozi; klotrimazol; kolizamicin A; kolizamicin B; kombaretastatin A4; analog kombaretastatina; konagenin; krambescidin 816; krisnatol; kriptoficin 8; derivati kriptofikina A; kuracin A; ciklopentantarakinoni; cikloplatama; cipemicin; citarabin okfosfat; citolitički faktor; citostatin; dakliksimab; decitabin; dehidrodidemnin B; deslorelin; deksametazon; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikuon; didemnin B; didoks; dietilnorspermin; dihidro-5-azacitidin; dihidrotaksol, 9-; dioksamicin; difenil spiromustin; docetaksel; dokozanol; dolasetron; doksifluridin; doksorubicin; droloksifen; dronabinol; duokarmicin SA; ebselen; ekomustin; edelfosin; edrekolomab; eflornitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; estramustin analog; estrogen agonisti; estrogen antagonisti; etanidazol; etoposid fosfat; eksemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorunicin hidrohlorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolinijum teksafirin; galijum nitrat; galocitabin; ganireliks; inhibitori želatinaze; gemcitabin; inhibitori glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hipericin; ibandronska kiselina; idarubicin; idoksifen; idramanton; ilmofosin; ilomastat; imatinib (Gleevec®), imikvimod; imunostimulantni peptidi; inhibitor receptora faktora rasta 1 nalik insulinu; agonisti interferona; interferoni; interleukini; jobenguan; jododoksorubicin; ipomeanol, 4-; iroplakt; irsogladin; izobengazol; izohomohalikondrin B; itasetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamelarin-N triacetat; lanreotid; leinamicin; lenograstim; lentinan sulfat; leptolstatin; letrozol; faktor inhibicije leukemije; leukocitni alfa interferon; leuprolid estrogen progesteron; leuprorelin; levamisol; liarozol; linearni poliaminski analog; lipofilni disaharidni peptid; lipofilna jedinjenja platine; lizoklinamid 7; lobaplatin; lombricin; lometreksol; lonidamin; losoksantron; loksoribin; lurtotekan; lutecijum teksafirin; lizofilin; litski peptidi; maitansin; manostatin A; marimastat; masoprokol; maspin; inhibitori matrilinina; inhibitori matriks metaloproteinaze; menogaril; merbaron; meterelin; metioninaza; metoklopramid; MIF inhibitor; mifepriston; miltefosin; mirimostim; mitoguazon; mitolaktol; mitomicinski analozi; mitonafid; faktor rasta mitotoksin fibroblast-saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim; Erbituks, humani horionski gonadotropin; monofosforil lipid A miobakterija ćelijskog zida sk; mopidamol; senf antikancerogeni agens; micaperoksid B; ekstrakt mikobakterija ćelijskog zida; miriaporon; N-acetildinalin; N-supstituisani benzamidi; nafarelin; nagrestip; nalokson pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronska kiselina; nilutamid; nisamicin; modulatori azotnog oksida; antioksidans nitroksidk; nitrulin; oblimcrscn (Genasense®); O6benzilguanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotidi; onapriston; ondansetron; ondansetron; oracin; oralni induktor citokina; ormaplatin; osateron; oksaliplatin; oksaunomicin; paklitaksel; analozi paklitaksela; derivati paklitaksela; palauamin; palmitoilrhizoksin; pamidronska kiselina; panaksitriol; panomifen; parabaktin; pazeliptin; pegaspargaza; peldesin; pentosan polisulfat natrijum; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamid; perilil alkohol; fenazinomicin; fenilacetat; inhibitori fosfataze; picibanil; pilokarpin hidrohlorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; inhibitor aktivatora plazminogena; platinasti kompleks; jedinjenja platine; platina-triaminski kompleks; porfimer natrijum; porfiromicin; prednizolon; propil bis-akridon; prostaglandin J2; inhibitori proteasoma; imuno modulator na bazi proteina A; inhibitor protein kinaze C; inhibitor protein kinaze C, mikroalgal; inhibitori protein tirozin fosfataze; inhibitori purinskih nukleozid fosforilaze; purpurini; pirazoloakridin; piridoksilirani hemoglobinski polioksietilen konjugat; raf antagonisti; raltitreksed; ramosetron; inhibitori ras farnezil proteinske transferaze; ras inhibitori; ras-GAP inhibitor; reteliptin demetiliran; renijum Re 186 etidronat; rizoksin; ribozimi; RII retinamid; rohitukin; romurtid; rokuinimeks; rubiginon B1; ruboksil; safingol; saintopin; SarCNU; sarkofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimetici; semustin; inhibitor 1 dobijen iz sekvence; sense oligonukleotidi; inhibitori transdukcije signala; sizofiran; sobuzoksan; natrijum borokaptat; natrijum fenilacetat; solverol; somatomedin vezujući protein; sonermin; sparfosna kiselina; spicamicin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skvalamin; stipiamid; inhibitori stromelizina; sulfinozin; superativni vazoaktivni antagonist crevnog peptida; suradista; suramin; svainsonin; talimustin; tamoksifen metiodid; tauromustin; tazaroten; tekogalan natrijum; tegafur; telurapirilijum; inhibitori telomeraze; temoporfin; teniposid; tetrahlordekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiokoralin; trombopoetin; trombopoetinski mimetik; timalfazin; agonist receptora timopoetina; timotrinan; tiroidni stimulišući hormon;; tin etil etiopurpurin; tirapazamin; titanocenski bihlorid; topsentin; toremifen; inhibitori prevođenja; tretinoin; triacetiluridin; triciribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetron; turosterid; inhibitori tirozin kinaze; tirozin; UBC inhibitori; ubenimeks; faktor inhibicije rasta koji potiče od urogenitalnog sinusa; antagonisti receptora urokinaze; vapreotid; variolin B; velaresol; veramin; verdins; verteporfin; vinorelbin; vinksaltin; vitaksin; vorozol; zanoteron; zeniplatin; zilaskorb; i zinostatin stimalamer.

[0093] Druga aktivna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, 2-metoksiestradiol, telomestatin, induktore apoptoze u više ćelija mijeloma (kao što je, na primer, TRAIL), statini, semaksanib, ciklosporin, etanercept, doksiciklin, bortezomib, oblimersen (

2

Genasense®), remicad, docetaksel, celekoksib, melfalan, deksametazon (Decadron®), steroidi, gemcitabin, cisplatinum, temozolomid, etoposid, ciklofosfamid, temodar, karboplatin, prokarbazon, porezarzhaz, tofelhopok, glifat, hefen, tofadoshofat, glifat, amfat, tofelhopotet, glifat, hefen, amfat, amfat, tofadoshofat, glifaton, fluorouracil, leukovorin, irinotekan, kseloda, CPT-11, interferon alfa, pegilovani interferon alfa (npr., PEG INTRON-A), kapecitabin, cisplatin, tiotepa, fludarabin, karboplatin, lipozomalni daunorubicin, citarabin, IL, doksinetaks, paksineta, paksinetaks, paksinetaks-2, GM-CSF, dakarbazin, vinorelbin, zoledronska kiselina, palmitronat, biaksin, busulfan, prednizon, bisfosfonat, arsenikov trioksid, vinkristin, doksorubicin (Doxil®), paklitaksel, ganciklovir, adriamicin, estramustin natrijum-fosfat (Emcit®), sulindak i etopozid.

[0094] U drugom otelotvorenju, primeri specifičnih drugih sredstava prema indikacijama koje treba tretirati, sprečavati ili upravljati mogu se naći u sledećim referencama; patenti SAD br.

6,281,230 i 5,635,517; objave SAD br.2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0143344, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0122228, 2006/0154880 i 2006/0188475.

[0095] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje bolom uključuju, ali nisu ograničeni na, konvencionalne terapeutske lekove koji se koriste za lečenje ili sprečavanje bola kao što su antidepresivi, antikonvulzivi, antihipertenzivi, anksiolitiki, blokatori kalcijumskih kanala, mišićni relaksanti, ne-opojni analgetici, opioidni analgetici, protivupalna sredstva, inhibitori cok-2, imunomodulatorna sredstva, agonisti ili antagonisti alfa-adrenergičkih receptora, imunosupresivi, kortikosteroidi, hiperbarični kiseonik, ketamin, druga anestetika, antagonisti NMDA i drugi terapeutici pronađeni, na primer, u Physician's Desk Reference 2003. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, acetat salicilnu kiselinu (Aspirin®), celekoksib (Celebrex®), Enbrel®, ketamin, gabapentin (Neurontin®), fenitoin (Dilantin®), karbamazepin (Tegretol®), okskarbazepin (Trileptal®), valproinska kiselina (Depakene®), morfin sulfat, hidromorfon, prednizon, griseofulvin, pentonijum, alendronat, difenhidramin, guanetidin, ketorolak (Acular®), tirokalcitonin, dimetilsulfoksid (DMSO), klonidin (Catapress®), bretilijum, ketanserin, reserpin, droperidol, atropin, fentolamin, bupivakain, lidokain, acetaminofen, nortriptilin (Pamelor®), amitriptilin (Elavil®), imipramin (Tofranil®), doksepin (Sinequan®), klomipramin (Anafranil®), fluoksetin (Prozac®), sertralin (Zoloft®), naproksen, nefazodon (Serzone®), venlafaksin (Effexor®), trazodon (Desyrel®), bupropion (Wellbutrin®),

2

meksiletin, nifedipin, propranolol, tramadol, lamotrigin, rofekoksib, zikonotid, ketamin, dekstrometorfan, benzodiazepini, baklofen, tizanidin i fenoksibenzamin.

[0096] Primeri drugih aktivnih sredstava koje se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje makularnom degeneracijom i srodnim sindromima uključuju, ali nisu ograničeni na, steroid, laki senzibilizator, integrin, antioksidans, interferon, ksantin derivat, hormon rasta, neurotrofni faktor, regulator neovaskularizacije, anti-VEGF antitelo, prostaglandin, antibiotik, fitoestrogen, protivupalno jedinjenje ili jedinjenje antiangiogeneze ili kombinacija istih.

Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, verteporfin, purlitin, angiostatski steroid, rhuFab, interferon-2α, pentoksifilin, kositreni etiopurpurin, moteksafin, lucentis, lutetijum, 9-fluoro-11,21-dihidroksi-16, 17-1-metiletilidinebis(oksi)pregna-1,4-dien-3,20-dion, latanoprost (videti patent SAD br.6,225,348), tetraciklin i njegovi derivati, rifamicin i njegovi derivati, makrolidi, metronidazol (patenti SAD br.6,218,369 i 6,015,803), genistein, genistin, 6'-O-Mal genistin, 6'-O-Ac genistin, daidzein, daidzin, 6'-O-Mal daidzin, 6'-O-Ac daidzin, glicitein, glicitin, 6'-O-Mal glicitin, biohanin A, formononetin (patent SAD br.6,001,368), triamcinolon acetonid, deksametazon (patent SAD br.5,770,589), talidomid, glutation (patent SAD br.5,632,984), osnovni faktor rasta fibroblasta (bFGF), transformišući faktor rasta b (TGF-b), neurotrofni faktor koji potiče iz mozga (BDNF), tip faktora aktivatora plazminogena 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant, i RETISERT implant (Bausch & Lomb).

[0097] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili lečenje kožnih bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, keratolitike, retinoide, α-hidroksi kiseline, antibiotike, kolagen, botulinum toksin, interferon, steroide i imunomodulatorna sredstva. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, 5-fluorouracil, masoprokol, trihlorocetna kiselina, salicilna kiselina, mlečna kiselina, amonijum laktat, urea, tretinoin, izotretinoin, antibiotici, kolagen, botulinum toksin, interferon, kortikosteroid, transretinojska kiselina i kolageni, takvi kao humani placentalni kolagen, placentalni kolagen za životinje, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cimetra, Autologen, Ziderm, Ziplast, Resoplast i Isolagen.

[0098] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje plućnom hepertenzijom i srodnim poremećajima uključuju, ali nisu ograničeni na, antikoagulanse, diuretike, srčane glikozide, blokatore kalcijumskih kanala, vazodilatatore, prostaciklin analoge, antagoniste endocelina , inhibitori fosfodiesteraze (npr., inhibitori PDE

2

V), inhibitori endopeptidaze, sredstva za snižavanje lipida, inhibitori tromboksana i drugi terapeutici za koje je poznato da smanjuju pritisak u plućnoj arteriji. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, varfarin (Coumadin®), diuretik, srčani glikozid, digoksinkiseonik, diltiazem, nifedipin, vazodilatator, poput prostaciklina (npr., prostaglandin 12 (PGI2), epoprostenol (EPO, Floran®), treprostinil (Remodulin®), azot oksid (NO), bosentan (Tracleer®), amlodipin, epoprostenol (Floran®), treprostinil (Remodulin®), prostaciklin, tadalafil (Cialis®), simvastatin (Zocor®), omapatrilat (Vanlev®), irbesartan (Avapro®), pravastatin (Pravachol®), digoksin, L-arginin, iloprost, betaprost, i sildenafil (Viagra®).

[0099] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili lečenje poremećaja povezanih sa azbestom uključuju, ali nisu ograničeni na, antraciklin, platina, alkilaciono sredstvo, oblimersen (Genasense®), cisplatinum, ciklofosfamid, temodar, karboplatin, prokarbazin, gliadel, tamoksifen, topotekan, metotreksat, taksoter, irinotekan, kapecitabin, cisplatin, tiotepa, fludarabin, karboplatin, lipozomal daunorubicin, citarabin, doksetaksol, pacilitaksel, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dakarbazin, vinorelbin, zoledronska kiselina, palmitronat, biaksin, busulfan, prednizon, bisfosfonat, arsenikov trioksid, vinkristin, doksorubicin(Doxil®), paklitaksel, ganciklovir, adriamicin, bleomicin, hijaluronidaza, mitomicin C, mepakrin, tiotepa, tetraciklin i gemcitabin.

[0100] Primeri drugih aktivnih agenasa koji se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili lečenje parazitskih bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, hlorokin, kinin, kinidin, pirimetamin, sulfadiazin, doksiciklin, klindamicin, meflokvin, halofantrin, primakin, hidroksihlorokvin, proguanil, atovakuon, azitromicin, suramin, pentamidin, melarsoprol, nifurtimoks, benzidazol, amfotericin B, pentavalentna jedinjenja antimona (npr., natrijum stiboglukonat), interferon gama, itrakonazol, kombinacija mrtvih promastigota i BCG, leukovorin, kortikosteroidi, sulfonamid, spiramicin, IgG (serologija), trimetoprim i sulfametoksazol.

[0101] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje poremećajima imunodeficijencije uključuju, ali nisu ograničeni na: antibiotici (terapeutski ili profilaktički) kao što su, ali nisu ograničeni na, ampicilin, tetraciklin, penicilin, cefalosporini, streptomicin, kanamicin i eritromicin; antivirusi poput amantadina, rimantadina, aciklovira i ribavirina; imunoglobulin; plazma; lekovi za poboljšanje imunologije, kao što su, ali nisu ograničeni na, levamisol i izoprinozin; biološke lekove kao

2

što su, ali nisu ograničeni na, gamaglobulin, faktor prenosa, inetrlekini i interferoni; hormoni poput timusa, ali nisu ograničeni na njih; i druga imunološka sredstva kao što su, ali nisu ograničena na, B ćelijske stimulatore (npr. BAFF/BliS), citokini (npr., IL-2, IL-4 i IL-5), faktori rasta (npr., TGF-α) , antitela (npr., anti-CD40 i IgM), oligonukleotidi koji sadrže nemetilovane CpG motive i vakcine (npr., virusne i tumorske peptidne vakcine).

[0102] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje poremećajima CNS-a uključuju, ali nisu ograničeni na: opoide; agonist ili antagonist dopamina, poput Levodopa, L-DOPA, kokaina, α-metil-tirozina, rezerpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, fenodolpam mezilata, kabergolina, pramipeksola dihidrohlorida, ropinorola, amantadil hidrohlorid, karbidopa, pergolidni mesilat, Sinemet CR i Simmetrel; inhibitor MAO, kao što je, ali nije ograničeno na, iproniazid, klorginin, fenelzin i izokarboksazid; COMT inhibitor, kao što je, ali nije ograničeno na, tolkapon i entakapon; inhibitor holinesteraze, kao što su, ali nisu ograničeni na, fizostigmin salicilat, fizostigmin sulfat, fizostigmin bromid, meostigmin bromid, neostigmin metilsulfat, ambenonim hlorid, edrofonijum hlorid, takrin, pralidoksim hlorid, obidoksim hlorid, trimedoksim bromid, diacetil monoksim, endrophonium, piridostigmin i demekarijum; anti-inflamatorno sredstvo, kao što je, ali nije ograničeno na, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, difunizal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, rofekoksib, metotreksata, lefluinomid, lefluinomid, sulfid soli, Rho-D imuni globulin, mofetil mikofenilat, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, baziliksimab, daklizumab, salicilna kiselina, acetilsalicilna kiselina, metil salicilat, difunizal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenamska kiselina, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, flurbiprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukoza, zlatni natrijumtiomalat, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon i benzbromaron ili betametazon i drugi glukokortikoidi; i antiemetičko sredstvo, kao što je, ali nije ograničeno na, metoklopromid, domperidon, prohlorperazin, promethazin, hlorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, acetilukcin monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzkinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksiperndil, pipamazin, skopolamin, sulfpirid, tetrahidrokanabinol, tietilperazin, tioproperazin, tropisetron i njihova smeša.

2

[0103] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje povredama CNS-a i srodnim sindromima uključuju, ali luk koji nije ograničen na, imunomodulatorna sredstva, imunosupresivna sredstva, antihipertenzive, antikonvulzive, fibrinolitička sredstva, sredstva protiv trombocita, antipsihotike, antidepresivi, benzodiazepini, buspiron, amantadin i druga poznata ili konvencionalna sredstva koja se koriste kod pacijenata sa oštećenjem/oštećenjem CNS-a i srodnim sindromima. Konkretni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na: steroidi (npr., glukokortikoidi, kao što su, ali nisu ograničeni na, metilprednizolon, deksametazon i betametazon); anti-inflamatorno sredstvo, uključujući ali nije ograničeno na, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, difunizal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, rofekoksib, metotreksata, lefluinomid, sulfid soli, RHo-D imuni globulin, mofetil mikofenilat, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, baziliksimab, daklizumab, salicilna kiselina, acetilsalicilna kiselina, metil salicilat, difunizal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenamska kiselina, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, flurbiprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukoza, zlatni natrijum-tiomalat, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon i benzbromaron; cAMP analog koji uključuje, ali nije ograničen na, db-cAMP; sredstvo koje sadrži lek metilfenidat, koji sadrži 1-treometilfenidat, d-treo-metilfenidat, 1-eritro-metilfenidat, d-eritro-metilfenida i njihovu smešu; i diuretičko sredstvo kao što je, ali nije ograničeno na, manitol, furozemid, glicerol i ureu.

[0104] Primeri drugog aktivnog sredstva koje se može koristiti za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje disfunkcionalnim snom i srodnim sindromima uključuju, ali nisu ograničeni na, triciklično antidepresivno sredstvo, selektivni inhibitor ponovnog povratka serotonina, antiepileptičko sredstvo (gabapentin, pregabalin , karbamazepin, okskarbazepin, levitiracetam, topiramat), antiarhitmičko sredstvo, sredstvo za blokiranje natrijum-kanala, selektivni inhibitor inflamatornih podloga, opioidno sredstvo, drugo imunomodulatorno jedinjenje, kombinovano sredstvo i druga poznata ili konvencionalna sredstva koja se koriste u terapiji spavanja. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, Neurontin, oksikontin, morfij, topiramat, amitriptilin, nortiptilin, karbamazepin, Levodopa, L-DOPA, kokain, αmetil-tirozin, rezerpin, tetrabenazin, benzotropin, parglin, fenodolpam mezilat, kakorgolink, pramipeksol dihidrohlorid, ropinorol, amantadin hidrohlorid, selegilin hidrohlorid, karbidopa, pergolid mezilat, Sinemet CR, simetrel, iproniazid, klorgilin, fenelzin, izokarboksazid, tolkapon, entakapon, fizostigmin saliclat, fizostigmin sulfat, fizostigmin bromid, meostigmin bromid, neostigmin metilsulfat, ambenonijum hlorid, edrofonijum hlorid, takrin, pralidoksim hlorid, obidoksim hlorid, trimedoksim bromid, diacetil monoksim, endrofonijum, piridostigmin, demekarijum, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunisal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, zlatne soli, RHo-D imuno globulin, mikofenolna kiselina, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, basiliksimab, daklizumab, salicilna kiselina, acetilsalicilna kiselina, metil salicilat, diflunisal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenaminska kiselina, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksickam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukoza, zlatni natrijum tiomalat, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon, benzbromaron, betametazon i drugi glukokortikoidi, metoklopromid, domperidon, prohlorperazin, prometazin, hlorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, acetilukcin monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzkvinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksiperndil, pipamazin, skopolamin, sulpirid, tetrahidrokanabinol, tietilperazin, tioproperazin, tropisetron, i njihovu smešu.

[0105] Primeri drugih aktivnih sredstava koja se mogu koristiti za lečenje, prevenciju i/ili lečenje hemoglobinopatije i srodnih poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na: interleukine, kao što su IL-2 (uključujući rekombinantni IL-II ("rIL2") i kanarisu IL-2), IL-10, IL-12 i IL-18; interferoni, kao što su interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-I a i interferon gama-I b; i G-CSF; hidroksiurea; butirati ili derivati butirata; azotni oksid; hidroksi urea; HEMOXIN™ (NIPRISAN™; videti patent SAD br.5,800,819); Antagonisti Gardos kanala kao što su klotrimazol i derivati triaril metana; Deferoksamin; protein C; i transfuzije krvi ili supstituta krvi kao što su Hemospan™ ili Hemospan™ PS (Sangart).

4,2. Proces pravljenja oblika za doziranje

[0106] Ovde navedeni oblici doziranja mogu se pripremiti bilo kojim farmaceutskim postupcima, ali svi postupci uključuju korak povezivanja aktivnog sastojka sa ekscipijensom,

1

koji čini jedan ili više potrebnih sastojaka. Generalno, sastavi se pripremaju ravnomernim mešanjem (npr., direktnom mešavinom) aktivnog sastojka sa tečnim ekscipijentima ili fino podeljenim čvrstim pomoćnim tvarima ili oboje, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željeni prikaz (npr., sabijanjem kao što je kompaktiranje valjkom). Po želji, tablete se mogu obložiti standardnim vodenim ili ne vodenim tehnikama.

[0107] Ovde je dat oblik doziranja koji se može pripremiti presovanjem ili prelivanjem, opciono sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu se pripremiti komprimovanjem u pogodnoj mašini aktivnog sastojka u slobodno tečnom obliku kao što su prah ili granule, opciono pomešan sa pomoćnim sastojkom kao što je onaj iznad i/ili površinski aktivnim ili disperzivnim sredstvom. Oblikovane tablete mogu biti napravljene kalupljenjem u pogodnoj mašini mešavine praškastog jedinjenja navlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem. Inkapsulacija ovde prikazanih oblika doziranja može se izvršiti upotrebom kapsula metilceluloze, kalcijum-alginata ili želatine.

[0108] Kao što je ovde opisano, aktivni sastojci i pomoćne materije se direktno mešaju i ubacuju u, na primer, kapsulu, ili se presuju direktno u tablete. Oblik doziranja sa direktnom mešanjem u određenim slučajevima može biti povoljniji od kompaktnog (npr., komprimovan valjkom) oblika doziranja, jer direktno mešanje može umanjiti ili eliminisati štetne uticaje na zdravlje koje mogu izazvati čestice vazdušnih čestica sastojaka tokom proizvodnje koristeći postupak sabijanja.

[0109] Formulacije direktne mešavine mogu biti povoljne u određenim slučajevima jer zahtevaju samo jedan korak mešanja, aktivni i pomoćni sastojci, pre nego što se prerade u konačni oblik doziranja, npr., tableta ili kapsula. To može smanjiti proizvodnju čestica ili prašine u vazduhu na minimum, dok procesi sabijanja valjka mogu biti skloni stvaranju prašine. U postupku sabijanja valjkom, zbijeni materijal se često melje u manje čestice radi dalje obrade. Operacija glodanja može da proizvede značajne količine čestica koje se prenose u vazduh, jer je svrha ovog koraka u proizvodnji da smanji veličinu čestica materijala.

Izmrvljeni materijal se zatim pomeša sa ostalim sastojcima pre izrade konačnog oblika doziranja.

[0110] Za određene aktivne sastojke, posebno za jedinjenje sa malom rastvorljivošću, veličina čestica aktivnog sastojka se smanjuje na fini prah da bi se povećala brzina rastvaranja

2

aktivnog sastojka. Povećanje brzine rastvaranja često je potrebno da bi se aktivni sastojak efikasno apsorbovao u gastrointestinalnom traktu. Međutim, za fine praškove koji se direktno mešaju i nanose na kapsule, ekscipijensi bi trebalo da daju određene karakteristike koje sastojke čine pogodnim za postupak direktne mešanja. Primeri takvih karakteristika uključuju, ali nisu ograničeni na, prihvatljive karakteristike protoka. U jednom otelotvorenju, dakle, ovde je obezbeđena upotreba i sastavi koji sadrže ekscipijente koji mogu da daju karakteristike, koje čine dobijenu smešu pogodnom za postupak direktne mešanja, npr., dobre protočne karakteristike. Kao što je ovde opisano, poželjni način izrade tableta ovde je suva mešavina tableta.

4.2.1. Skrining

[0111] Postupak za pravljenje farmaceutskih sastava pronalaska poželjno uključuje skrining aktivnog sastojka i pomoćnih sastojaka. Na primer, aktivni sastojak se propušta kroz sito sa otvorima od oko 200 mikrona do oko 750 mikrona. Na primer, aktivni sastojak se propušta kroz sito sa otvorima od oko 200 mikrona do oko 400 mikrona. Na primer, aktivni sastojak se propušta kroz sito sa otvorima od oko 300 do oko 400 mikrona. Zavisno od ekscipijensa koji se koristi, otvori na situ se razlikuju. Na primer, sredstva za raspadanje i veziva se propuštaju kroz otvore od oko 430 mikrona do oko 750 mikrona, od oko 600 mikrona do oko 720 mikrona, ili oko 710 mikrona. Maziva se obično prolaze kroz manje otvore, npr., oko 150 mikrona do oko 250 mikrona. Na primer, mazivo se propušta kroz otvor na situ od oko 210 mikrona.

4.2.2. Prethodno mešanje

[0112] Nakon pregleda sastojaka, pomoćni sastojak i aktivni sastojak se pomešaju u difuzionoj mešalici. Na primer, vreme mešanja je od oko 1 minuta do oko 50 minuta, od oko 5 minuta do oko 45 minuta, od oko 10 minuta do oko 40 minuta, ili od oko 10 minuta do oko 25 minuta. Na primer, vreme mešanja je oko 15 minuta.

[0113] Kada se koristi više od jedne pomoćne tvari, pomoćni sastojci se mogu mešati u mešalici za sušenje tokom oko 1 minuta do oko 20 minuta, ili oko 5 minuta do oko 10 minuta, pre mešanja sa aktivnim sastojkom.

4.2.3. Kompaktiranje valjkom

[0114] Kao što je ovde opisano, prethodno mešanje se može opciono provesti kroz valjkasti kompaktor sa čekićem koji je pričvršćen na pražnjenje kompaktora.

4.2.4. Konačno mešanje

[0115] Kada se koristi mazivo, na primer, natrijum stearil fumarat i magnezijum stearat, mazivo se meša sa prethodno mešavinom na kraju postupka kako bi se kompletirao farmaceutski sastav. Ovo dodatno mešanje je od oko 1 minuta do oko 10 minuta, ili od oko 3 minuta do oko 5 minuta.

4.2.5. Tabletiranje

[0116] Formulacija smeše može biti tabletirana (npr., sabijanjem, presovanjem ili oblikovanjem) u tabletu željene veličine i oblika koristeći, na primer, presu za tablete ili drugu uobičajenu opremu za tabletiranje i standardne tehnike.

4.2.6. Enkapsulacija

[0117] Smeša za formulaciju se takođe može opciono kapsulirati u kapsulu željene veličine koristeći, na primer, mašinu za punjenje kapsula ili rotirajuću presu za tablete.

4,3. Kompleti

[0118] Takođe su opisani farmaceutski paketi ili kompleti koji sadrže farmaceutske sastave ili oblike doziranja. Primer kompleta sadrži obaveštenje u obliku koji je propisala vladina agencija koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih ili bioloških proizvoda, a koja obaveštava odražava odobrenje agencije za proizvodnju, upotrebu ili prodaju za humano davanje.

4.4. Sastavi za upotrebu u postupcima lečenja, prevencije i upravljanja

[0119] Ovde su dati sastavi koji ovde pružaju za upotrebu u postupcima lečenja, sprečavanja i/ili upravljanja određenim bolestima ili poremećajima.

[0120] Primeri bolesti ili poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, one poremećaje koji se odnose na PDE4, TNFα, cAMP i/ili angiogenezu i uključuju bolesti ili poremećaje poput raznih inflamatornih bolesti, plućnih bolesti, autoimunih bolesti i imunoloških bolesti.

Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, inflamaciju i razne njene oblike, karcinom, poremećaje povezane sa angiogenezom, bol uključujući, ali ne ograničavajući se na, složeni regionalni sindrom boli ("CRPS"), makularnu degeneraciju ("MD") i povezane

4

sindrome, kožne bolesti, plućni poremećaji, poremećaji u vezi sa azbestom, parazitske bolesti, poremećaji imunodeficijencije, poremećaji CNS-a, povrede CNS-a, ateroskleroza i srodni poremećaji, disfunkcionalni poremećaji spavanja i povezani poremećaji, hemoglobinopatiju i povezani poremećaji (npr.. anemija), tuberkuloza i srodni poremećaji, PDE4/TNFα srodni poremećaji, zarazne bolesti i druge razne bolesti i poremećaji.

[0121] Primeri bolesti ili poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, inflamatorne, virusne, genetske, alergijske, kožne i autoimune bolesti. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, artritis, HIV, hepatitis, akne, respiratorni distres sindrom kod odraslih, bolesti resorpcije kostiju, hronične plućne upalne bolesti, dermatitis, dermatomiozitis, cističnu fibrozu, lihen planus, septički šok, sepsu, endotoksični šok, hemodinamički šok, sindrom sepse, posthehemijsku reperfuzijsku povredu, meningitis, psorijazu, fibrotičku bolest, kaheksiju, bolest transplantata u odnosu na domaćina, odbacivanje transplantata, autoimunološku bolest, reumatoidni spondilitis, Behčetovu bolest, dermatitis, Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, inflamatornu bolest creva, rozaceu, multipla sklerozu, sistemski lupus eritematosusa, ENL kod lepre, sarkoidozu, oštećenja zračenjem, karcinome, astme, uveitis ili hiperoksične povrede alveola.

[0122] U jednom otelotvorenju, bolest je psorijaza. U drugom otelotvorenju, psorijaza je psorijaza plaka.

[0123] U jednom drugom otelotvorenju, bolest je artritis. U jednom drugom otelotvorenju, artritis je psorijatični artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis ili akutni artritis gihta.

[0124] U drugom otelotvorenju, bolest je kožna bolest. U drugom otelotvorenju, kožna bolest su akne, dermatitis ili dermatomiozitis. U drugom otelotvorenju, dermatitis je atopijski dermatitis ili kontaktni dermatitis.

[0125] U jednom drugom otelotvorenju, bolest je ulcerativni kolitis.

[0126] U drugom otelotvorenju, bolest je Behčetova bolest.

[0127] U drugom otelotvorenju, bolest je Kronova bolest.

[0128] U jednom drugom otelotvorenju, bolest je sarkoidoza. U drugom otelotvorenju, sarkoidoza je hronična kožna sarkoidoza.

[0129] U jednom drugom otelotvorenju, bolest je uveitis.

[0130] U jednom drugom otelotvorenju, bolest je rozacea.

[0131] U jednom drugom otelotvorenju, bolest je Lichen Planus.

[0132] Ovde su takođe opisani postupci lečenja, sprečavanja i/ili upravljanja raznim drugim bolestima ili poremećajima primenom sastava i formulacija ovde objavljenih. Primeri drugih bolesti ili poremećaja opisani su u daljem tekstu.

[0133] Primeri kancera i pre kanceroznih stanja uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u Patentu SAD br.s.6,281,230 i 5,635,517 to Muller i dr., u raznim američkim patentnim objava u Zeldisu, uključujući publikaciju br.2004/0220144A1, objavljeno 4. novembra, 2004 (Treatment of Myelodysplastic Syndrome); 2004/0029832A1, objavljeno 12. februara, 2004 (Treatment of Various Types of Cancer); i 2004/0087546, objavljeno 6. maja, 2004 (Treatment of Myeloproliferative Diseases). Primeri takođe uključuju one opisane u WO 2004/103274, objavljeno 2. decembra, 2004.

[0134] Neki primeri kancera uključuju, ali nisu ograničeni na, karcinom kože, poput melanoma; limfnog čvora; dojke; grlića materice; materice; gastrointestinalnog trakta; pluća; jajnika; prostate; debelog creva; rektuma; ustiju; mozga; glave i vrata; grla; testisa; bubrega; pankreasa; kostiju; slezine; jetre; bešike; grkljana; nazalnih prolaza; i kancera povezanih sa AIDS-om. Jedinjenja su takođe korisna za lečenje karcinoma krvi i koštane srži, poput multiple mijeloma i akutnih i hroničnih leukemija, na primer, limfoblastične, mijelogene, limfocitne i mijelocitne leukemije. Jedinjenja koja su ovde data mogu se koristiti za lečenje, sprečavanje ili upravljanje primarnim ili metastatskim tumorima.

[0135] Ostali karcinomi uključuju, ali nisu ograničeni na, uznapredovali zloćudni oblik, amiloidozu, neuroblastom, meningiom, hemangiopericitom, višestruku metastazu na mozgu, multiformu glioblastoma, glioblastom, gliom matičnog mozga, lošu prognozu maligni tumor na mozgu, maligni gliom, ponavljajući maligni gliom, anaplastični astrocitom, anaplastični oligodendrogliom, neuroendokrini tumor, rektalni adenokarcinom, Dukes C&D kolorektalni karcinom, neresektabilni kolorektalni karcinom, metastatski hepatocelularni karcinom, Kaposijev sarkom, karotip akutna mijeloblastična leukemija, hronična limfocitna leukemija (CLL), Hodgkinov limfom, ne-Hodgkinov limfom, kožni limfom T-ćelije, kožni B-ćelijski limfom, difuzni veliki B-ćelijski limfom, folikularni limfom niskog stepena, metastatski melanom (lokalizovani melanom, uključujući, ali nije ograničeno na očni melanom), maligni mezoteliom, sindrom malignog pleuralnog izliva mezotelioma, peritonealni karcinom, papilarni serozni karcinom, ginekološki sarkom, sarkom mekog tkiva, skleroderma, kožni vaskulitis, histiocitoza ćelije Langerhans, leiomiosarkom, fibrodysplasia ossificans progressiva, hormonski vatrostalni karcinom prostate, reseciran visokorizični sarkom mekog tkiva, neprimetni hepatocelularni karcinom, Valdenstromova makroglobulinemija, mirisni mijelom, indolentni mijelom, rak jajovoda, karcinom prostate nezavisan od androgena, nemestatski karcinom prostate, zavisan od androgena, hormonski neosetljivi karcinom prostate, hemoterapijski neosetljiv karcinom prostate, papilarni karcinom štitne žlezde, folikularni karcinom štitnjače, medularni karcinom štitnjače i leiomiom. Na primer, kancer je metastatski. Na primer, kancer je refraktorni ili otpornost na hemoterapiju ili zračenje.

[0136] Na primer, bolesti ili poremećaji su različiti oblici leukemije, kao što su hronična limfocitna leukemija, hronična mijelocitna leukemija, akutna limfoblastična leukemija, akutna mijeloična leukemija i akutna mijeloblastična leukemija, uključujući leukemije koje se ponavljaju, refraktarne ili rezistentne, kao što je obelodanjeno u objavi SAD br.

2006/0030594, objavljeno 9. februara, 2006.

[0137] Termin "leukemija" odnosi se na maligne neoplazije tkiva koje stvaraju krv.

Leukemija uključuje, ali nije ograničena na, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelocitnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, akutnu mijelogenu leukemiju i akutnu mijeloblastičnu leukemiju. Leukemija može biti relapsirana, refraktarna ili rezistentna na konvencionalnu terapiju. Termin "relaps" odnosi se na situaciju u kojoj pacijenti koji su imali terapiju leukemije nakon terapije imaju povratak ćelija leukemije u srž i smanjenje normalnih krvnih ćelija. Termin "vatrostalna ili rezistentna" odnosi se na okolnost u kojoj pacijenti, čak i nakon intenzivnog lečenja, imaju preostale ćelije leukemije u svojoj srži.

[0138] Kao što je ovde opisano, bolesti ili poremećaji su različite vrste limfoma, uključujući Ne-Hodgkinov limfom (NHL). Termin "limfom" odnosi se na heterogenu grupu neoplazmi koje nastaju u retikuloendotelnom i limfnom sistemu. "NHL" se odnosi na malignu monoklonsku proliferaciju limfoidnih ćelija na mestima imunog sistema, uključujući limfne čvorove, koštanu srž, slezinu, jetru i gastrointestinalni trakt. Primeri NHL uključuju, ali nisu ograničeni na, limfom mantle ćelija (MCL), limfocitni limfom srednjeg diferencijacije, intermedijarni limfocitni limfom (ILL), difuzni slabo diferencirani limfocitni limfom (PDL), centrocitni limfom, difuzni limfom malih podeljenih ćelija ( DSCCL), folikularni limfom i bilo koji tip limfoma ćelije plašta koji se mogu videti pod mikroskopom (nodularni, difuzni, blastični i blagi zonski limfom).

[0139] Primeri bolesti i poremećaja koji su povezani sa ili su okarakterisani neželjenom angiogenezom uključuju, ali nisu ograničeni na, inflamatorne bolesti, autoimune bolesti, virusne bolesti, genetske bolesti, alergijske bolesti, bakterijske bolesti, očne neovaskularne bolesti, koroidne neovaskularne bolesti, neovaskularne bolesti mrežnjače i rubeoza (neovaskularizacija ugla). Specifični primeri bolesti i poremećaja koji su povezani ili su okarakterisani nepoželjnom angiogenezom uključuju, ali luk koji nije ograničen na, artritis, endometriozu, Kronovu bolest, zatajenje srca, uznapredovalo zatajenje srca, bubrežno oštećenje, endotoksemiju, sindrom toksičnog šoka, osteoartritis, retrovirus replikacija, trošenje, meningitis, fibroza izazvana silicijumom, fibrozom izazvana azbestom, veterinarski poremećaj, hiperkalcemija povezana sa malignom bolešću, moždani udar, cirkulatorni šok, parodontitis, gingivitis, makrocitna anemija, vatrostalna anemija i sindrom brisanja 5q.

[0140] Primeri bola uključuju, ali nisu ograničeni na one opisane u patentnoj objavi SAD br.

2005/0203142, objavljenoj 15. septembra, 2005. Specifične vrste bola uključuju, ali nisu ograničene na, nociceptivni bol, neuropatsku bol, mešovitu bol nociceptivnog i neuropatskog bola, visceralni bol, migrenu, glavobolju i postoperativni bol.

[0141] Primeri nociceptivnog bola uključuju, ali nisu ograničeni na, bol povezan sa hemijskim ili termičkim opekotinama, posekotinama kože, kontuzama kože, osteoartritisom, reumatoidnim artritisom, tendonitisom i miofascijalnim bolovima.

[0142] Primeri neuropatskog bola uključuju, ali nisu ograničeni na, CRPS tip I, CRPS tip II, refleksna simpatička distrofija (RSD), refleksna neurovaskularna distrofija, refleksna distrofija, simpatički održavani sindrom bola, kauzalgija, Sudeckova atrofija kosti, algoneurodistrofija, ruka ramena sindrom, post traumatska distrofija, trigeminalna neuralgija, post herpetična neuralgija, bol povezan sa karcinomom, fantomska bol u udovima, fibromijalgija, sindrom hroničnog umora, bol u kičmenoj moždini, centralni post-moždani udar, radikulopatija, dijabetička neuropatija, bol u post-moždanom udaru, luetski neuropatija i druga bolna neuropatska stanja poput onih indukovanih lekovima kao što su vinkristin i velkada.

[0143] Kao što se ovde koristi, termini "složen regionalni sindrom boli", "CRPS" i "CRPS i srodni sindromi" znače hronični poremećaj bola koji je karakterisan sa jednim ili više od sledećeg: bol, bilo da je spontana ili izazvana, uključujući alodiniju (bolni odgovor na stimulus koji obično nije bolan) i hiperalgeziju (preterano reagovanje na stimulus koji je obično samo blago bolan); bol koji je nesrazmeran uzbudljivom događaju (npr., godine jake boli nakon uganuća u gležnju); regionalni bol koji nije ograničen na jedinstvenu perifernu raspodelu nerva; i autonomna disregulacija (npr., edemi, promene protoka krvi i hiperhidroze) povezane sa trofičnim promenama na koži (abnormalnosti rasta dlaka i noktiju i kožna ulceracija).

[0144] Primeri MD i srodnih sindroma uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u patentu SAD br.2004/0091455, objavljen 13. maja, 2004. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, atrofični (suvi) MD, eksudativni (mokri) MD, starosna makulopatija (ARM), horoidalna neovaskularizacija (CNVM), odvajanje pigmenta mrežnice (PED) i atrofija retinalnog pigmenta epitela (RPE).

[0145] Primeri kožnih bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u objavi SAD br.

2005/0214328A1, objavljen 29. septembra, 2005. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, keratoze i srodne simptome, kožne bolesti ili poremećaje koji su okarakterisani prekomernim izraslinama epiderme, aknama i bora.

[0146] Kao što je ovde korišćen, termin "keratoza" odnosi se na bilo kakvu leziju na epidermi koja je obeležena prisutnošću prekoračenja rožnog sloja, uključujući aktinična keratoza, seborejska keratoza, keratoakantom, keratosis follicularis (Darijerova bolest), invertna folikularna keratoza, palmoplantarna keratodermija (PPK, keratosis palmaris et plantaris), keratosis pilaris i štukaturna keratoza. Termin "aktinična keratoza" takođe se odnosi na senilne keratosis, keratosis senilis, verruca senilis, plan senilis, solarnu keratozu, keratodermu ili keratom. Termin "seboreična keratoza" takođe se odnosi na seboreičnu bradavicu, senilnu bradavicu ili papiloma bazalnih ćelija. Keratozu karakteriše jedan ili više sledećih simptoma: grube pojave, ljuskave, eritematske papule, plakovi, začini ili kvržice na izloženim površinama (npr., lice, ruke, uši, vrat, noge i grudni koš), keratinske izrasline koje se nazivaju kožni rogovi, hiperkeratoza, telangiektazije, elastoza, pigmentirani lentigini, akantoza, parakeratoza, diskeratoze, papilomatoza, hiperpigmentacija bazalnih ćelija, ćelijska atipija, mitotičke figure, nenormalno prianjanje ćelija, gusti inflamatorni infiltrati i mala učestalost karcinoma pločastih ćelija.

[0147] Primeri kožnih bolesti ili poremećaja koji su okarakterisani prekomernim rastom epiderme uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo koja stanja, bolesti ili poremećaje obeležene prisutnošću prekomernih porasta epiderme, uključujući, ali ne ograničavajući se na, infekcije povezane sa virusom papiloma, arsenične keratoze, sindrom Leser-Trelat, bradavičastih diskeratoma (WD), trichostasis spinulosa (TS), erithrokeratodermia variabilis (EKV), fetalna ihtioza (ihtioza), zglobni jastučići, kutani melanoakantoma, porokeratoza, psorijazu, karcinom skvamoznih ćelija, konfluentna i mrežasta papilomatoza (CRP), akrohordoni, kožni rog, kravlje bolesti (sindrom višestrukog hamartoma), dermatoza papulosa nigra (DPN), sindrom epidermalnog nevusa (ENS), ihtioza vulgaris, konfuzija mekušca, prurigo nodularis i akantoza (AN).

[0148] Primeri plućnih bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u objavi SAD br.

2005/0239842A1, objavljen 27. oktobra, 2005. Specifični primeri uključuju plućnu hipertenziju i srodne poremećaje. Primeri plućne hipertenzije i srodni poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na: primarna plućna hipertenzija (PPH); sekundarna plućna hipertenzija (SPH); porodični PPH; sporadični PPH; prekapilarna plućna hipertenzija; plućna arterijska hipertenzija (PAH); hipertenzija plućne arterije; idiopatska plućna hipertenzija; trombotička plućna arteriopatija (TPA); plekogena plućna arteriopatija; plućna hipertenzija funkcionalne klase I do IV; i plućnu hipertenziju povezana sa, u vezi sa ili sekundarnom disfunkcijom leve komore, mitralnom valvularnom bolešću, konstruktivnim perikarditisom, stenozom aorte, kardiomiopatijom, medijastinalnom fibrozom, anomalijskom drenažom plućnih vena, plućnom venookluzivnom bolešću, vaginalnom bolešću kolagena, kongenitalnom bolešću srca, HIV-om virusna infekcija, lekovi i toksini kao što su fenfluramin, urođena bolest srca, plućna venska hipertenzija, hronična opstruktivna bolest pluća, intersticijska bolest pluća, poremećaj spavanja disanja, poremećaj hipoventilacije alveola, hronično izlaganje velikoj visini, neonatalna bolest pluća, alveolarno-kapilarna displazija bolest srpastih ćelija, drugi

4

poremećaji koagulacije, hronični tromboemboli, bolest vezivnog tkiva, lupus uključujući sistemski i kožni lupus, šistozomijaza, sarkoidoza ili hemangiomatoza plućne kapilare.

[0149] Primeri poremećaja povezanih sa azbestom uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u objava SAD br.2005/0100529, objavljena 12. maja, 2005. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, mezoteliom, azbestozu, maligni pleuralni izliv, benigni eksudativni izliv, pleuralne plakove, pleuralnu kalcifikaciju, difuzno zadebljanje pleure, zaobljenu atelektazu, fibrotičke mase i karcinom pluća.

[0150] Primeri parazitskih bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u objavi SAD br. 2006/0154880, objavljenoj 13. jula, 2006. Parazitske bolesti uključuju bolesti i poremećaje izazvane ljudskim unutarćelijskim parazitima, kao što su, ali nisu ograničeni na njih, P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infαntum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. mansonii, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp., i O. volvulus. Ostale bolesti i poremećaji izazvani ne-humanim unutarćelijskim parazitima kao što su, ali nisu ograničeni na njih, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp., i Theileria ssp., su takođe obuhvaćene. Specifični primeri uključuju, ali luk ne ograničavajući se na, malarije, bebeziozu, tripanosomijaze, lišmanijaze, toksoplazmoza, meningoencefalitis, keratitis, amebijaza, giardia, leišmanijazu,, ciklosporijaza, mikrosporidijaza, askarijaza, trihurijaza, ankilostomijaza, strongiloidijaza, toksokaroza, trihinoza, limfna filarioza, onkocercijazu, filarijaza, šistozomijazu i dermatitis izazvani šistozomima životinja.

[0151] Primeri poremećaja imunodeficijencije uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u objavi SAD br.2006/0188475, objavljenoj 24. avgusta, 2006. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, nedostatak adenozin deaminaze, manjak antitela sa normalnim ili povišenim Igs, ataksija-telangiektazija, sindrom golog limfocita, uobičajena promenljiva imunodeficijencija, nedostatak Ig sa hiper-IgM, delecije Ig teškog lanca, nedostatak IgA, imunodeficijencija sa timom, retikularna disgeneza, Nezelofov sindrom, selektivni nedostatak podrazrede IgG, prolazna hipogamaglobulinemija dojenja, Viskot-Oldrič sindrom, X-vezana agamaglobulinemija, X-vezana teška kombinovana imunodeficijencija.

[0152] Primeri poremećaja CNS uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u objavi SAD br. 2005/0143344, objavljenoj 30. juna, 2005. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, Hantingtonova bolest, multiplu sklerozu, druge neuroimunološke poremećaje kao što je Turetov sindrom, delirijum ili poremećaji u svesti koji se javljaju tokom kratak vremenski period i amnestični poremećaj ili diskretna oštećenja pamćenja koja se javljaju u odsustvu drugih oštećenja centralnog nervnog sistema.

[0153] Primeri povreda CNS-a i srodnih sindroma uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u objavi SAD br.2006/0122228, objavljenoj 8. juna, 2006. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, ozljede/oštećenja i srodni sindromi CNS-a, uključuju, ali nisu ograničeni na, primarnu povredu mozga, sekundarne povrede mozga, traumatične povrede mozga, fokusne povrede mozga, difuzne aksonalne povrede, povrede glave, potres mozga, post-potresni sindrom, cerebralna kontuzija i razderanje, subduralni hematom, epidermalni hematom, post traumatska epilepsija, hronično vegetativno stanje, potpuni SCI, nepotpuni SCI, akutni SCI, subakutni SCI, hronični SCI, sindrom centralne moždine, Braun-Sekuard sindrom, sindrom prednje moždine, sindrom conus medullaris, sindrom „konjskog repa“, neurogeni šok, šok kičme, izmenjen nivo svesti, glavobolja, mučnina, povraćanje, gubitak pamćenja, vrtoglavica, diplopija, zamagljen vid, emocionalna labilnost, poremećaji spavanja, razdražljivost, nemogućnost koncentracije, nervoza, poremećaji ponašanja, kognitivni deficit i napade.

[0154] Primeri ateroskleroze i srodnih stanja uključuju, ali bez ograničenja, one obelodanjene u objavi SAD br.2002/0054899, objavljenoj 9. maja, 2002. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, sve oblike stanja koji uključuju aterosklerozu, uključujući restenozu nakon vaskularne intervencije kao što su angioplastika, stentiranje, atektomija i transplantacija. Oblici vaskularne intervencije uključuju bolesti kardiovaskularnog i bubrežnog sistema, kao što su, ali bez ograničenja na, bubrežna angioplastika, perkutana koronarna intervencija (PCI), perkutana transluminalna koronarna angioplastika (PTCA), karotidna perkutana transluminalna angioplastika (PTA), koronarno presađivanje, angioplastika sa implantacijom stenta, periferna perkutana transluminalna intervencija ilijalnih, bedrene ili poplitealne arterije i hirurška intervencija pomoću impregniranih veštačkih transplantata. Sledeći grafikon pruža listu glavnih sistemskih arterija koje mogu biti potrebne lečenju:

4

[0155] Primeri disfunkcionalnih snova i srodni sindromi uključuju, ali nisu ograničeni na, one obelodanjene u objave SAD br.2005/0222209A1, objavljene 6. oktobra, 2005. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, hrkanje, apneju u snu, nesanicu, narkolepsiju, sindrom nemirnih nogu, teror spavanja, jedenje hoda u snu i disfunkcionalno spavanje povezano sa hroničnim neurološkim ili inflamatornim stanjima. Hronična neurološka ili inflamatorna stanja uključuju, ali nisu ograničena na, složen regionalni bol sindrom, hronični bol u donjem delu leđa, bol u mišićno-koštanom tkivu, artritis, radikulopatija, bol povezan sa karcinomom, fibromialgiju, sindrom hroničnog umora, visceralni bol, bol u bešiku, hronični pankreatitis , neuropatije (dijabetička, postherpetička, traumatična ili inflamatorna) i neurodegenerativni poremećaji poput Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, multiple skleroze, Hantingtonove bolesti, bradikinezije; krutost mišića; parkinsonijski tremor; parkinsonijski pokret; zamrzavanje pokreta; depresija; oštećena dugoročna memorija, Rubinstein-Taybi sindrom (RTS); demencija; posturalna nestabilnost; hipokintički poremećaji; poremećaji sinuklcina; atrofija više sistema; striatonigralna degeneracija; olivopontocerebelarna atrofija; Shy-Drager sindrom; bolest motornih neurona sa parkinsonovim karakteristikama; Lewy demencija tela; poremećaji tau patologije; progresivna supranuklearna paraliza; kortikobazalna degeneracija; frontotemporalna demencija; poremećaji amiloidne patologije; blago kognitivno oštećenje; Alchajmerova bolest sa parkinsonizmom; Vilsonova bolest; Hallervorden-Spatzova bolest; Chediak-Higashi bolest; SCA-3 spinocerebelarna ataksija; X-povezani parkinsonizam distonije; prionska bolest; hiperkinetički poremećaji; horeja; balismus; distonija drhtavica; Amiotrofična bočna skleroza (ALS); Trauma CNS-a i mioklonus.

[0156] Primeri hemoglobinopatije i srodnih poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u objavi SAD br.2005/0143420A1, objavljenoj 30. juna, 2005. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, hemoglobinopatiju, anemiju srpastih ćelija i bilo koje druge poremećaje povezane sa diferencijacijom CD34+ ćelija.

[0157] Primeri tuberkuloze (TB) i srodnih poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u objavi SAD br. WO 2010/093588, objavljenoj 9. februara, 2010. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, plućnu TB i ekstra pulmonalnu TB (udaljene TB lezije) kao što su, ali ne ograničavajući se na TB genitourinarni (npr., TB bubrega), tubulusni meningitis, vojna TB, tuberkulozni peritonitis, tuberkulozni perikarditis, tuberkulozni limfadentitis, TB kostiju i zglobova, gastrointestinalna TB i TB jetre. Ovde su takođe opisani postupci lečenja, sprečavanja i/ili upravljanja simptomima povezanim sa TB. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, kašalj, dispneju, hilarnu limfadenopatiju, segmentalnu atelektazu, oticanje čvorova, lobarnu atelektazu, plućnu kavitaciju, groznicu, neprestanu glavobolju, mučninu, pospanost, stupor, komu, ukočen vrat, slabost i slabost.

[0158] Poremećaji povezani sa TB često uključuju i druge mikobakterijske infekcije, čiji simptom podseća na one TB. Primeri takvih poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, poremećaje izazvane kompleksom M. avium (MAC; M. avium i M. intracellulare), M. kansasii, M. xenopy, M. marinum, M. ulcerans, M. leprae, i M fortuitum kompleks

(M. fortuitum i M. chelonei). Primeri poremećaja izazvanih ovim mikobakterijama uključuju, ali nisu ograničeni na, plućne bolesti, limfadentitis, kožne bolesti, rane i infekcije stranih tela. Ovde je takođe opisano lečenje, prevencija i/ili lečenje drugih granulomatoznih bolesti.

Primeri takvih bolesti uključuju, ali luk koji nije ograničen na: infektivni uzročnici uzrokovali su bolesti kao što su histoplazmoza, kriptokok, šistozomijaza i lišmanijaza; alergijske reakcije izazvale su bolesti poput berilioze; neinfektivni uzročnici uzrokovali su bolesti poput aspiracione pneumonije i reakcije stranih tela; genetski izazvane bolesti kao što su hronična granulomatozna bolest; i bolesti nepoznatih uzroka kao što su sarkoidoza, Kronova bolest i groznica kod mačaka.

[0159] Primeri poremećaja povezanih sa TNFa uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u WO 98/03502 i WO 98/54170. Konkretni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na: endotoksemija ili sindrom toksičnog šoka; kaheksija; sindrom respiratornog distresa kod odraslih; bolesti resorpcije kostiju poput artritisa; hiperkalcemija; reakcija transplanta protiv domaćina; cerebralna malarija; inflamacija; rast tumor; hronične plućne upalne bolesti; reperfuzijska povreda; infarkt miokarda; šlog; cirkulatorni šok; reumatoidni artritis; Kronova bolest; HIV infekcija i AIDS; ostali poremećaji kao što su reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, psorijatični artritis i druga artritična stanja, septički šok, septis, endotoksični šok, transplantat u odnosu na bolest domaćina, trošenje, Kronova bolest, ulcerozni kolitis, multipla skleroza, sistemska eritromatoza lupusa, HIV, AIDS i

4

oportunističke infekcije AIDS-om; poremećaji poput septičkog šoka, sepse, endotoksičnog šoka, hemodinamskog šoka i sindroma sepse, posthehemijske reperfuzijske povrede, malarije, mikobakterijske infekcije, meningitisa, psorijaze, kongestivne srčane insuficijencije, fibrotske bolesti, kaheksije, odbacivanja transplantata, onkogenih ili kanceroznih stanja, astme, autoimune bolesti, oštećenja zračenja i hiperoksične povrede alveola; virusne infekcije, poput onih koje izazivaju herpes virusi; virusni konjuktivitis; ili atopijski dermatitis.

[0160] U drugim otelotvorenjima, upotreba formulacija, sastava ili oblika doziranja koji su ovde obezbeđeni u različitim imunološkim primenama, posebno kao adjuvansi vakcine, posebno adjuvansi vakcina, kao što je obelodanjeno u objavi SAD br.2007/0048327, objavljenoj 1. marta, 2007, je takođe obuhvaćeno. Ova otelotvorenja se takođe odnose na upotrebu sastava, formulacija ili oblika doziranja koji su ovde obezbeđeni u kombinaciji sa vakcinama za lečenje ili sprečavanje kancera ili zaraznih bolesti, i drugih različitih upotreba kao što su smanjenje ili desenzibilizacija alergijskih reakcija.

5. PRIMERI

[0161] Ovde prikazana otelotvorenja mogu se u potpunosti razumeti pozivanjem na sledeće primere. Ovi primeri su namenjeni da ilustruju farmaceutske sastave i oblike doziranja koji su ovde dati, ali luk ni na koji način ne ograničava.

5.1. Formulacija jezgra

[0162] Tabela 1 ilustruje formulaciju serije i formulaciju za oralno doziranje za deo jezgra koje sadrži Jedinjenje A.

Tabela 1

[0163] Formulacija jezgra pripremljena je u skladu sa iznad navedenim procentom mase. U tabeli, vrednost Jedinjenja A pretpostavlja potenciju od 100% w/w. Stvarna ulazna težina

4

podešavala se u zavisnosti od zadate čistoće i sadržaja vode. Laktoza je prilagođena za održavanje mase serije.

5.2. Formulacije obloge

5.2.1. Formulacije obloge 1

[0164] Tri formulacije obloge, koje imaju ružičastu, smeđu i bež boju, napravljene su korišćenjem sastojaka navedenih u Tabeli 2 ispod:

Tabela 2

5.2.2. Formulacija obloge 2 (Referentni primer)

[0165] Tri formulacije obloge, koje imaju ružičastu, smeđu i bež boju, napravljene su korišćenjem sastojaka navedenih u Tabeli 3 ispod:

Tabela 3

4

5.2.3. Formulacija obloge 3 (Referentni primer)

[0166] Tri formulacije obloge, koje imaju ružičastu, smeđu i bež boju, napravljene su korišćenjem sastojaka navedenih u Tabeli 4 ispod:

Tabela 4

5.2.4. Formulacija obloge 4 (Referentni primer)

[0167] Tri formulacije obloge, koje imaju ružičastu, smeđu i bež boju, napravljene su korišćenjem sastojaka navedenih u Tabeli 5 ispod:

Tabela 5

5.2.5. Formulacija obloge 5 (Referentni primer)

[0168] Tri formulacije obloge, koje imaju ružičastu, smeđu i bež boju, napravljene su

4

korišćenjem sastojaka navedenih u Tabeli 6 ispod:

Tabela 6

5.2.6. Formulacija obloge 6 (Referentni primer)

[0169] Tri formulacije obloge, koje imaju ružičastu, smeđu i bež boju, napravljene su korišćenjem sastojaka navedenih u Tabeli 7 ispod:

Tabela 7

5.3. Formulacija tableta (Jezgro Oblaganje)

[0170] Kompletna formulacija tableta, uključujući jezgro i oblaganje, pripremljena je korišćenjem sastojaka navedenih u Tabeli 8 ispod:

4

5.4. Stabilnost formulacije

[0171] Tablete su obložene formulacijama različitih boja na bazi poli vinil alkohola.

(Pogledajte Odeljak 5.3, iznad). Premaz je nanesen da bi se postiglo 4-procentno povećanje mase osnovnih formulacija. Kod nekih tableta oblaganje je nastavljeno bistrom suspenzijom oblaganja kako bi se postigao cilj od 1% povećanja mase (tj., ukupno 5-procentno povećanje mase). Tablete su stavljene u otvorene komore za stabilnost posude u uslovima ubrzane temperature i vlažnosti (40°C/75% RH) za procenu promena u boji.

[0172] Nije opaženo bledanje boje za tablete nakon 24 sata, 48 sati i 72 sata. Primećena je lagana prigušenost boje za tablete u boji i bistre obložene nakon 72 sata. Rezultati pokazuju da formulacija opisana iznad u odeljku 5.3, sa ili bez bistrog premaza, ima odgovarajuću stabilnost, posebno u pogledu promene boje.

Claims

Patentni zahtevi 1. Farmaceutski sastav koji sadrži: (A) jedinjenje A:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 5 do 25 % mase ukupnog sastava; punilac; sredstvo za raspadanje; i mazivo, pri čemu punilac sadrži laktozu monohidrat u količini od 50% do 65% mase ukupnog sastava; i (B) formulaciju obloge koja sadrži polivinil alkohol.
2. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, gde je polivinil alkohol prisutan u količini od 35% do 45% mase ukupne formulacije obloga.
3. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, gde sastav dalje sadrži celulozu kao punilac, pri čemu je opciono celuloza prisutna u količini od 10% do 50% mase ukupnog sastava.
4. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, gde je sredstvo za raspadanje kroskarmeloza, pri čemu je opciono kroskarmeloza prisutna u količini od 2% do 8% mase ukupnog sastava.
5. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, gde je mazivo magnezijum stearat, pri čemu je opciono magnezijum stearat prisutan u količini od 0.25% do 5% ukupnog sastava.
6. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, gde formulacija za oblaganje sadrži jedan ili više dodatnih ekscipijenasa, pri čemu je ekscipijens sredstvo za oblaganje, vezivo, mazivo, stabilizator, plastifikator, lepak, sredstvo za klizanje, razblaživač ili njihove kombinacije.
7. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 6, gde je ekscipijens polietilen glikol, pri čemu je po izboru polietilen glikol prisutan u količini od 20% do 25% mase ukupne formulacije obloga.
8. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 6, gde je ekscipijens talk, pri čemu je opciono prisutan talk u količini od 10% do 15% mase ukupne formulacije obloga.
9. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 6, gde su ekscipijensi jedno ili više sredstava za bojenje, pri čemu su opciono bojila prisutna u količini od 25% do 30% mase ukupne formulacije obloga.
10. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, gde je sastav tablete koja sadrži: (A) sastav jezgra, pri čemu sastav jezgra sadrži: (i) jedinjenje A

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini od 10 % mase ukupnog sastava jezgra; (ii) laktozu monohidrat u količini od 60 % mase ukupnog sastava jezgra; (iii) mikrokristalnu celulozu u količini od 26.25% mase ukupnog sastava jezgra; (iv) kroskaramelozu u količini od 3 % mase ukupnog sastava jezgra; i (v) magnezijum stearat u količini od 0.75 % mase ukupnog sastava jezgra; i (B) formulaciju obloge, pri čemu formulacija obloge sadrži: (i) polivinil alkohol u količini od 40% mase ukupne formulacije obloge; (ii) polietilen glikol u količini od 20% mase ukupne formulacije obloge; (iii) talk u količini od 15% mase ukupne formulacije obloge; i (iv) smešu sredstava za bojenje u količini od 25 % mase ukupne formulacije obloga.
11. Farmaceutski sastav za upotrebu u postupku lečenja, sprečavanja ili upravljanja bolešću ili poremećajem kod pacijenta, pri čemu postupak obuhvata primenu farmaceutskog sastava kod pacijenta prema patentnom zahtevu 1 ili 10, pri čemu je bolest ili poremećaj psorijaza, artritis, dermatitis akne, dermatomiozitis, ulcerozni kolitis, Behčetova bolest, Kronova bolest, sarkoidoza, uveitis, rozacea ili lichen planus.
12. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, gde je psorijaza psorijaza plaka.
13. Farmaceutski sastav za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 11, gde je artritis psorijatični artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis ili akutni artritis gihta.
14. Farmaceutski sastav za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 11, gde je dermatitis atopijski dermatitis ili kontaktni dermatitis.
15. Farmaceutski sastav za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 11, gde je sarkoidoza hronična kožna sarkoidoza. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5