JP6348024B2 - Silymarin-containing composition with good water dispersibility - Google Patents
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Description
本発明は、水分散性の良いシリマリン含有組成物に関する。 The present invention relates to a silymarin-containing composition having good water dispersibility.
近年、フラボノイドやカテキン、植物性色素のようなポリフェノール化合物の機能性に着目して、これらを含有する健康食品やサプリメント等の組成物が多く開発されている。
シリマリンは、このようなポリフェノール化合物をふくむ天然成分のひとつであり、マリアアザミ（学名：Silybum marianum(L)Gaerth）と呼ばれる植物の種子から抽出されたエキスである。シリマリンは、その構成成分としてフラボノリグナンに分類されるシリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチを含むことが知られている。
In recent years, focusing on the functionality of polyphenol compounds such as flavonoids, catechins and plant pigments, many compositions such as health foods and supplements containing these have been developed.
Silymarin is one of the natural components including such polyphenol compounds, and is an extract extracted from the seeds of a plant called Maria Thistle (scientific name: Silybum marianum (L) Gaerth). Silymarin is known to contain, as its constituent components, silybin, isociribine, silydianine, and silyristi, which are classified as flavonolignans.
シリマリンは肝臓機能強化や老化防止に有用であり、さらには紅斑、火傷、皮膚又は粘膜のジストロフィー状態、皮膚炎等の治療における治癒を促進し、外部環境からの刺激（放射線、風、太陽等）から皮膚を保護するのに有用であることが知られている（特許文献１）。また、シリマリンの皮脂分泌抑制効果（特許文献２）、表皮透過バリア強化効果（特許文献３）、乾癬及びアトピー性皮膚炎の治療効果（特許文献４）、表皮の扁平化改善効果（特許文献５）が知られている。 Silymarin is useful for strengthening liver function and preventing aging, and also promotes healing in the treatment of erythema, burns, dystrophic conditions of the skin or mucous membrane, dermatitis, etc., and stimulation from the external environment (radiation, wind, sun, etc.) It is known to be useful for protecting the skin from the skin (Patent Document 1). In addition, silymarin suppresses sebum secretion (Patent Document 2), enhances epidermal permeation barrier (Patent Document 3), treats psoriasis and atopic dermatitis (Patent Document 4), improves epidermis flattening (Patent Document 5) )It has been known.
一方、シリマリンは、水にはほとんど溶解しないため、水系の組成物には配合し難いという課題点を有しており、シリマリンを分散させた飲料の技術が開示されている（例えば、特許文献６参照。）。また、シリマリンをリン脂質錯体とすることにより生体適性を有利にする技術が開示されている（例えば、特許文献１参照。）。また、シリマリンのアルコール溶液と、糖アルコール水溶液を混合し、これを凍結乾燥又は噴霧乾燥して溶解性を向上させる技術が開示されている（特許文献７）。またシリマリンを平均分子量が５００〜５０００のコラーゲンペプチドと乳化剤を含む安定なシリマリン分散溶液とする技術が開示されている（特許文献８）。
しかし、これらの技術を用いても必ずしもシリマリンの析出を十分に抑制できない場合がある。特に分散溶液の場合、経時的にシリマリンに分散物が凝集し、沈殿する現象が発生する。またシリマリンの凝集沈殿やシリマリンの析出を抑制できたとしても、処方設計上の制約がある。シリマリンの生体利用率を高めるため、あるいは、シリマリンの析出を防ぐための新たなシリマリンの分散化又は可溶化技術が必要である。
On the other hand, since silymarin hardly dissolves in water, it has a problem that it is difficult to mix it with an aqueous composition, and a technique of a beverage in which silymarin is dispersed is disclosed (for example, Patent Document 6). reference.). Moreover, the technique which makes biocompatibility advantageous by making silymarin into a phospholipid complex is disclosed (for example, refer patent document 1). Also disclosed is a technique in which a silymarin alcohol solution and a sugar alcohol aqueous solution are mixed and freeze-dried or spray-dried to improve solubility (Patent Document 7). Moreover, the technique which makes silymarin the stable silymarin dispersion solution containing the collagen peptide with an average molecular weight of 500-5000 and an emulsifier is disclosed (patent document 8).
However, even if these techniques are used, the precipitation of silymarin may not always be sufficiently suppressed. In particular, in the case of a dispersion solution, a phenomenon occurs in which the dispersion aggregates and precipitates over time in silymarin. Even if silymarin coagulation precipitation and silymarin precipitation can be suppressed, there are restrictions on formulation design. In order to increase the bioavailability of silymarin or to prevent silymarin precipitation, a new silymarin dispersion or solubilization technique is required.
水には殆ど溶解しないシリマリンを水溶性にするためには、配糖体化するなど化学的な修飾や加工が必要であるが、食品とするためには化学的な修飾や加工は好ましくない。また取扱い及び吸収性等の観点から、分散物として利用することが望まれているのが現状である。
しかしシリマリンを含む分散粒子の分散を長期間安定して維持することは困難であった。
そこで、本発明は、シリマリンを含有する組成物であって分散性に優れたシリマリン含有水分散性組成物、及び該分散性組成物の製造方法を提供することを課題とする。
In order to make water-soluble silymarin that is hardly soluble in water, chemical modification and processing such as glycosylation is necessary. However, chemical modification and processing are not preferable in order to make food. In addition, from the viewpoint of handling and absorbability, it is desired to use it as a dispersion.
However, it has been difficult to stably maintain the dispersion of the dispersed particles containing silymarin for a long period of time.
Then, this invention makes it a subject to provide the silymarin containing water dispersible composition excellent in the dispersibility which is a composition containing silymarin, and the manufacturing method of this dispersible composition.
本発明の主な構成は、次のとおりである。
１．シリマリン、シリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンからなる群から選択される１種又は２種以上と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、トレハロースを含み、
シリマリン、シリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンからなる群から選択される１種又は２種以上の成分とヒドロキシプロピルメチルセルロースと、トレハロースの含有比率が１：０．７〜１：０．５〜１である水分散性組成物。
２．水に分散したとき、分散粒子の平均粒子径が２００〜４００nmである１に記載の水分散性組成物。
３．シリマリン、シリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンがマリアアザミ由来であることを特徴とする１又は２に記載の水分散性組成物。
The main configuration of the present invention is as follows.
1. Silymarin, seen containing silybin and isosilybin, silydianin, one or more members selected from the group consisting of silychristin, hydroxypropyl methylcellulose, bets Reharosu,
The content ratio of one or two or more components selected from the group consisting of silymarin, silybin, isosiribin, silydianin, and silycristin, hydroxypropyl methylcellulose, and trehalose is 1: 0.7 to 1: 0.5 to 1. A water dispersible composition.
2. 2. The water dispersible composition according to 1, wherein the dispersed particles have an average particle diameter of 200 to 400 nm when dispersed in water.
3. 3. The water-dispersible composition according to 1 or 2, wherein silymarin, silybin, isosiribine, silydianin, and silycristin are derived from Maria thistle.
本発明によれば、シリマリン、シリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンからなる群から選択される１種又は２種以上を含む、水分散性に優れた組成物が提供される。シリマリンを含む分散粒子の分散安定性に優れた散組成物、及び該水分散性組成物の製造方法を提供することができる。また、この水分散性組成物は、水又は水系の溶媒、あるいは飲料に分散させた場合、シリマリンやシリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンを含む粒子が安定に分散し、沈殿や凝集が発生しない。さらにこの水分散性組成物を経口投与した場合、シリマリン、シリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンなどの成分の吸収性が向上し、血中濃度の持続性が高い。
また本発明の水分散性に優れた組成物を配合した飲食品や医薬品、化粧品はシリマリンの安定性がよく、吸収性が高いため、従来のシリマリンの示す薬理効果や作用を発揮させるための配合量を減らすことができ、経済的に有用である。
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the composition excellent in water dispersibility is provided including the 1 type (s) or 2 or more types selected from the group which consists of a silymarin, a silybin, an isosiribine, a silydinine, and a silicristine. It is possible to provide a powder composition excellent in dispersion stability of dispersed particles containing silymarin, and a method for producing the water-dispersible composition. Further, when this water-dispersible composition is dispersed in water or an aqueous solvent or beverage, particles containing silymarin, silybin, isosiribine, silydianin, and silyristine are stably dispersed, and precipitation and aggregation do not occur. Furthermore, when this water-dispersible composition is orally administered, the absorbability of components such as silymarin, silybin, isosiribin, silydianin, and silyristine is improved, and the blood concentration is high.
In addition, foods and drinks, pharmaceuticals, and cosmetics containing the composition excellent in water dispersibility of the present invention have good silymarin stability and high absorbency, so that the formulation for exerting the pharmacological effects and actions exhibited by conventional silymarins The amount can be reduced and it is economically useful.
本発明は、シリマリン、シリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンからなる群から選択される１種又は２種以上と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、エリスリトール又はトレハロースを含む水分散性組成物及びその製造方法である。
シリマリン（Ｓｉｌｙｍａｒｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．６５６６６−０７−１）は、キク科マリアアザミ（学名シリバム・マリアナムＳｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ Ｇａｅｒｔｎ、別名オオアザミ、オオヒレアザミ、ミルクアザミ；ＣＡＳ Ｎｏ．８４６０４−２０−６）から抽出されるフラボノリグナンの総称であり、分子式Ｃ25Ｈ22Ｏ10で表される、シリビン（Ｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．２２８８８−７０−６）、シリジアニン（Ｓｉｌｙｄｉａｎｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．２９７８２−６８−１）、シリクリスチン（Ｓｉｌｙｃｈｒｉｓｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．３３８８９−６９−９）、イソシリビン（Ｉｓｏｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．７２５８１−７１−６）などを含有している組成物である（天然薬物事典、奥田拓男編、廣川書店、昭和６１年３月３日発行）。
The present invention is a water-dispersible composition containing one or more selected from the group consisting of silymarin, silybin, isosiribin, silydianin, and silyristine, hydroxypropylmethylcellulose, erythritol, or trehalose, and a method for producing the same. .
Silymarin (CAS No. 65666-07-1) is a flavono extracted from the asteraceae Maria Thistle (scientific name Silibam marianam Gaertn; Silybin (CAS No. 22888-70-6), silydianin (CAS No. 29782-68-1), silicristin (Silichristin), which is a general term for lignans and represented by the molecular formula C 25 H 22 O 10 CAS No. 33889-69-9), isosiribin (CAS No. 72581-71-6) and the like (natural drug encyclopedia, Okuda Takuo, edited by Yodogawa Shoten) Issued March 3, 1986).
本発明においては、シリマリンを含む植物体から抽出した抽出物に含有されるこれらのフラボノリグナンを含有している組成物を従来技術と同様、シリマリンと呼ぶ。例えば、シリマリンを含む植物体から抽出した抽出物としては、マリアアザミ抽出物がある。
またシリマリンは前記の通りフラボノリグナンの混合物であり、シリマリンとしての植物抽出物や植物中の含有量は、分光光度計による測定に基づいた方法（Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．，ｅｔａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｎ．Ｆｏｒｓｃｈ，１８，６９６，１９６８．）、薄層クロマトグラフィーによる方法（Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｎ．Ｆｏｒｓｃｈ，２４，４６６，１９７４．）、高速液体クロマトグラフィーによる方法（Ｔｉｔｔｅｌ，Ｇ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１３５，４９９，１９７７．、Ｔｉｔｔｅｌ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１５３，２２７，１９７８．、Ｑｕｅｒｃｉａ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，ＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＥｎｖｉｒｏｍｅｎｔａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，ＦｒｉｇｅｒｉｏＡ．（Ｅｄ）．，ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８３，ｐ１．）により測定可能である。これらの測定法の中でも、分光光度計による測定に基づいた方法の一つである２,４−ジニトロヒドラジン分析は、ドイツ薬局方（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍの果実に関するモノグラフ）に報告されており、広く用いられている。本発明においても、上記成分の混合組成物の定量にあたっては２,４−ジニトロヒドラジン分析法を用いてシリマリンに換算した質量％で表記する。
In the present invention, a composition containing these flavonolignans contained in an extract extracted from a plant containing silymarin is referred to as silymarin as in the prior art. For example, as an extract extracted from a plant containing silymarin, there is a Maria thistle extract.
Silymarin is a mixture of flavonolignans as described above, and the plant extract as silymarin and the content in the plant are determined by a method based on measurement with a spectrophotometer (Wagner, H., et al., Arznein. Forsch, 18 696, 1968.), thin layer chromatography (Wagner, H., et al., Arznein. Forsch, 24, 466, 1974.), high performance liquid chromatography (Titel, G., et al.,). J. Chromatogr., 135, 499, 1977., Titel, G., et al., J. Chromatogr., 153, 227, 1978., Quercia, V., et al., Chromatographin Biochemistry, M. dicineandEnviromentalResearch, FrigerioA. (Ed)., ElsevierScientificPublishingCompany, Amsterdam, 1983, p1.) by a measurable. Among these measurement methods, 2,4-dinitrohydrazine analysis, which is one of the methods based on spectrophotometer measurement, has been reported to the German Pharmacopoeia (Monograph on Sillybum marium fruit) and widely used. It has been. Also in the present invention, when the mixed composition of the above components is quantified, it is expressed in mass% converted to silymarin using a 2,4-dinitrohydrazine analysis method.
シリマリンをマリアアザミの果実から高純度で単離する方法として、７０〜８０％の純度で単離する方法や９０〜９６％の純度で単離する方法（特公昭６３−４１３９６号公報）が既に報告されている。シリマリンは通常マリアアザミの種実からエタノール、酢酸エチル、アセトンなどにより抽出し、スプレードライにより乾燥粉末として得られる抽出物原料として市販されている。本発明に使用するシリマリンはこのようにして調製されて、市販されているシリマリンをそのまま用いることができる。また、マリアアザミからシリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンなどのシリマリンの構成成分を濃縮した抽出物及びそれらを単離、精製して化合物として用いることができる。
本発明におけるシリマリンを含む植物体は、葉、茎、芽、花、木質部、木皮部（樹皮）などの地上部、根、塊茎などの地下部、種子、樹脂などのすべての部位が使用可能である。
本発明におけるシリマリン及びそれを含む植物体は、それら自体を乾燥させた乾燥物及び、それらを各種溶媒を用いて溶解した溶解物を使用できる。例えば、水又はエタノール、メタノールなどのアルコール類、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールなどの多価アルコール、エーテル、アセトン、酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて溶解した溶解物を発明の原料として使用できる。
As a method of isolating silymarin with high purity from the fruit of thistle, methods of isolating with a purity of 70 to 80% and a method of isolating with a purity of 90 to 96% (Japanese Patent Publication No. 63-41396) are already available. It has been reported. Silymarin is usually marketed as an extract raw material that is extracted from the seeds of Maria thistle with ethanol, ethyl acetate, acetone, etc., and obtained as a dry powder by spray drying. Silymarin used in the present invention is prepared in this manner, and commercially available silymarin can be used as it is. In addition, extracts obtained by concentrating constituents of silymarin such as silybin, isosiribine, silydianin, and silyristine from Maria thistle, and those isolated and purified can be used as compounds.
The plant body containing silymarin in the present invention can be used in all parts such as leaves, stems, buds, flowers, woody parts, bark parts (bark), ground parts such as roots, tubers, seeds, resins, etc. is there.
The silymarin and the plant body containing the same in the present invention can use a dried product obtained by drying itself and a dissolved product obtained by dissolving them using various solvents. For example, water or alcohols such as ethanol and methanol, polyhydric alcohols such as propylene glycol and 1,3-butylene glycol, and dissolved substances using an organic solvent such as ether, acetone and ethyl acetate are used as raw materials for the invention. it can.
本発明におけるシリマリンを含む植物体は、天然乾燥、熱風乾燥、凍結乾燥させたり、醗酵させたりしたものをそのまま使用することができる。また植物抽出物を調製する場合は常法に従って、抽出、濃縮、粉末化などの処理を行って得られたものを使用することができる。 The plant body containing silymarin in the present invention can be used as it is by natural drying, hot air drying, freeze drying, or fermentation. Moreover, when preparing a plant extract, what was obtained by performing processes, such as extraction, concentration, and pulverization, according to a conventional method can be used.
[ヒドロキシプロピルメチルセルロース]
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下ＨＰＭＣという） は、メチルセルロース（MC）に 2-ヒドロキシプロピル基を導入したセルロースエーテルであり、食品添加物公定書に収載されているカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC-Na）やカルボシキメチルセルロースカルシウム（CMC-Ca）と同じ範疇にあるセルロースの誘導体（セルロースエーテル類）であり、メチルセルロースと同様、欧米を中心に一般食品用添加物若しくはダイエタリーサプリメント用のカプセル基剤、錠剤の結合剤、又はコーティング剤として広く使用されている。一般食品用については、例えば可食性フィルムとして使用され、冷凍ピザ（トッピングから生地への水分の移行防止、トッピングの形状保持）、ナッツ製品（酸化防止効果）、肉製品（保水性、退色の防止）、フライドポテト（吸油の防止）等に応用されており、これらの食品添加物用を原料として用いることができる。
[Hydroxypropylmethylcellulose]
Hydroxypropyl methylcellulose (hereinafter referred to as HPMC) is a cellulose ether in which a 2-hydroxypropyl group is introduced into methylcellulose (MC). Sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na) and carboxymethylcellulose listed in the official food additives Cellulose derivatives (cellulose ethers) in the same category as calcium (CMC-Ca), as well as methylcellulose, capsule bases for general food additives or dietary supplements mainly in Europe and the United States, tablet binders, Or it is widely used as a coating agent. For general foods, for example, it is used as an edible film, frozen pizza (preventing moisture transfer from topping to dough, maintaining topping shape), nut products (antioxidant effect), meat products (preventing water retention and fading) ), French fries (prevention of oil absorption), etc., and these food additives can be used as raw materials.
［エリスリトール］
エリスリトールはメロン、ブドウや梨などの果実や醤油・味噌・清酒などの発酵食品に含まれている天然の糖アルコールであり、ブドウ糖を発酵させることにより作られる。非う蝕性でありカロリーがほとんど無いため、食品に広く利用されている。
[Erythritol]
Erythritol is a natural sugar alcohol contained in melon, fruits such as grapes and pears, and fermented foods such as soy sauce, miso and sake, and is made by fermenting glucose. Because it is non-cariogenic and has almost no calories, it is widely used in foods.
［トレハロース］
トレハロースは2つのα-グルコースが1,1-グリコシド結合してできた二糖類である。還元基同士が結合しているため還元性を持たない。また高い保水力を持ち、食品や化粧品に使われている。
[Trehalose]
Trehalose is a disaccharide formed by linking two α-glucoses with 1,1-glycosides. Since the reducing groups are bonded to each other, there is no reducing property. It also has a high water retention capacity and is used in food and cosmetics.
本発明の水分散性組成物においては、シリマリン、シリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンからなる群から選択される１種又は２種以上と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と、エリスリトール又はトレハロースの各成分の含有比率が１：０．７〜１：０．５〜１である。ＨＰＭＣが０．６以下になると得られる粒子のサイズが１μｍ以上となり、水分散性が低下する。またエリスリトール又はトレハロースの比率が０．４以下となると、粒子径が１μｍ以上となり、やはり水分散性と分散物の安定性が低下する。
ＨＰＭＣはまた、その水に溶解したときの粘度が重要である。ＨＰＭＣは、その２％水溶液の粘度が２０℃のとき５０ｍＰａｓ・ｓ以上であるようなものが好ましい。このようなＨＰＭＣとしては、市販品では信越化学株式会社のメトローズ６０ＳＨ５０を例示することができる。
In the water-dispersible composition of the present invention, one or more selected from the group consisting of silymarin, silybin, isosiribin, silydianine, and silyristine, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), and each component of erythritol or trehalose The content ratio is 1: 0.7-1: 0.5-1. When HPMC is 0.6 or less, the size of the particles obtained is 1 μm or more, and the water dispersibility is lowered. Further, when the ratio of erythritol or trehalose is 0.4 or less, the particle diameter becomes 1 μm or more, and the water dispersibility and the stability of the dispersion are also lowered.
The viscosity of HPMC when dissolved in water is also important. HPMC is preferably such that the viscosity of the 2% aqueous solution is 50 mPas · s or more when the viscosity is 20 ° C. As such HPMC, the commercial product may be exemplified by Metrows 60SH50 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
本発明においては、シリマリン、シリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンからなる群から選択される１種又は２種以上を含むアルコール溶液と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む水溶液を、高圧晶析装置を用いて、シリマリン、シリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンを晶析させた溶液とし、さらにエリスリトール又はトレハロースを添加して乾燥させることによって目的の水分散性組成物を得ることができる。
晶析とは、水を含む各種の溶媒に対し、各々の物質が溶解できる量はその物質によって固有の値を持ち、これは温度により変化するため、ある温度で一定量溶解していた物質を、溶液の温度を上げ下げすることで溶解度の低い状態にし、その物質が溶けきれなくさせることで溶液と目的物質を、液体と固体という形で分離するものである。
本発明においては、単独の成分を晶析させるのではなく、シリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンからなる群から選択される１種又は２種以上と、ＨＰＭＣを含む組成物をナノメートルサイズの粒子として晶析させ、これにエリスリトール又はトレハロースを添加して乾燥させることで、水分散性の良い組成物の粉末を得ることができる。高圧晶析装置は、水相と有機相を個別に送液し、晶析直後に強い圧力をかけ、衝突噴流場に急速に送液することで高いせん断力を発生させ、晶析した粒子の凝集を防ぎ均一な懸濁液を調製する装置である。装置の構造の簡単な模式図を図１に示した。
このような高圧晶析装置としては、市販の装置を使用することができる。高圧晶析装置としてはパウレック社のＰｕｒｅＮａｎｏや株式会社神戸製鋼社製の高圧晶析装置を使用して行なうことができる。
In the present invention, an alcohol solution containing one or more selected from the group consisting of silymarin, silybin, isosiribine, silydinine, and silyristine, and an aqueous solution containing hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) A desired water-dispersible composition can be obtained by using a solution obtained by crystallizing silymarin, silybin, isosiribine, silidianine, and silicristin, and further adding erythritol or trehalose and drying.
In crystallization, the amount of each substance that can be dissolved in various solvents including water has a specific value depending on the substance, and this varies depending on the temperature. The solution is brought into a low solubility state by raising and lowering the temperature of the solution, and the solution and the target substance are separated in the form of a liquid and a solid by preventing the substance from being completely dissolved.
In the present invention, a single component selected from the group consisting of silybin, isosiribine, silydianin, and silyristine, and a composition containing HPMC, and not nanocrystals, are used for crystallization of a single component. And erythritol or trehalose is added thereto and dried, whereby a powder of a composition having good water dispersibility can be obtained. The high pressure crystallizer separates the water phase and the organic phase, applies a strong pressure immediately after crystallization, and rapidly sends it to the impinging jet field to generate a high shear force. This is an apparatus for preventing aggregation and preparing a uniform suspension. A simple schematic diagram of the structure of the apparatus is shown in FIG.
A commercially available apparatus can be used as such a high pressure crystallizer. As a high-pressure crystallizer, it can be carried out using PureNano manufactured by Paulec or a high-pressure crystallizer manufactured by Kobe Steel.
本発明の組成物を得るためには、シリマリン、シリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンからなる群から選択される１種又は２種以上（以下「シリマリン類」と略記する。）を溶解させた有機溶媒溶液、（良溶媒としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、酢酸メチル、アセト酢酸メチル、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルフォキシド、エチレングリコール、１，３ブタンジオール、１，４ブタンジオール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール等及びそれらの混合物を挙げられる。これらの中でも、食品への用途に限定した場合、エタノール、プロピレングリコール、又はアセトンが好ましく、エタノールが特に好ましい。）としてエタノール溶液と、ＨＰＭＣと、エリスリトール又はトレハロースを溶解させた水溶液（貧溶媒）を、上記の高圧晶析装置を用いて高圧下、好ましくは５００〜１０００ＭＰａの圧力で処理し、シリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンからなる群から選択される１種又は２種以上と、ＨＰＭＣと、さらにエリスリトール又はトレハロースの３成分を含む組成物をナノメートルサイズの粒子として晶析させる。かくして得られたスラリー状の組成物をそのまま、あるいは一部濃縮後エリスリトール又はトレハロースを添加し、噴霧乾燥あるいは凍結乾燥など各種乾燥手段を用いて乾燥し、有機溶媒を除去すると本発明の水分散性組成物を得ることができる。
この組成物は、水に分散性がよく、分散したときの分散粒子は１マイクロメートル未満のいわゆるナノサイズとなり、さらにシリマリン類のみで得られる不溶性粒子と異なり、凝集して沈殿しないという特性を有している。
In order to obtain the composition of the present invention, one or more selected from the group consisting of silymarin, silybin, isosiribin, silydianin, and silycristin (hereinafter abbreviated as “silymarins”) are dissolved. Solvent solution (methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-butanol, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, methyl ethyl ketone, dipropylene glycol monomethyl ether, methyl acetate, methyl acetoacetate, N-methylpyrrolidone, Examples thereof include dimethyl sulfoxide, ethylene glycol, 1,3 butanediol, 1,4 butanediol, propylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, and the like, and mixtures thereof. Ethanol, propylene glycol, or acetone is preferable, and ethanol is particularly preferable.) An ethanol solution, HPMC, and an aqueous solution (poor solvent) in which erythritol or trehalose is dissolved are used in the above high-pressure crystallizer. And at a high pressure, preferably at a pressure of 500 to 1000 MPa, comprising one or more selected from the group consisting of silybin, isosiribine, silydinine, and silyristine, HPMC, and further three components of erythritol or trehalose The composition is crystallized as nanometer sized particles. The slurry-like composition thus obtained is directly or after partially concentrated, added with erythritol or trehalose, dried using various drying means such as spray drying or freeze-drying, and the organic solvent is removed. A composition can be obtained.
This composition has good dispersibility in water, and when dispersed, the dispersed particles have a so-called nano size of less than 1 micrometer, and unlike insoluble particles obtained only with silymarins, they have the property of not aggregating and precipitating. doing.
本発明の水分散性組成物は、シリマリン類の安定等の観点から、公知の酸化防止剤（ラジカル捕捉剤）を含んでいてもよい。
ラジカル捕捉剤は、ラジカルの発生を抑えるとともに、生成したラジカルをできる限り速やかに捕捉し、連鎖反応を断つ役割を担う添加剤である（出典：「油化学便覧第４版」、日本油化学会編２００１）。
本発明に好適な酸化防止剤（ラジカル捕捉剤）としては、シリマリンの変色を防止する観点から、例えば、アスコルビン酸とその誘導体、を挙げることができる。
The water-dispersible composition of the present invention may contain a known antioxidant (radical scavenger) from the viewpoint of stability of silymarins.
The radical scavenger is an additive that suppresses the generation of radicals and also captures the generated radicals as quickly as possible to break the chain reaction (Source: “Oil Chemistry Handbook 4th Edition”, Japan Oil Chemists' Society). Ed. 2001).
Examples of the antioxidant (radical scavenger) suitable for the present invention include ascorbic acid and derivatives thereof from the viewpoint of preventing discoloration of silymarin.
アスコルビン酸とその誘導体、及びそれらの塩としては、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸Ｎａ、Ｌ−アスコルビン酸Ｋ、Ｌ−アスコルビン酸Ｃａ、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルのマグネシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド、Ｌ−アスコルビル酸パルミチン酸エステル、テトライソパルミチン酸Ｌ−アスコルビル等が挙げられる。これらのうち、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸Ｎａ、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド、Ｌ−アスコルビル酸パルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルのマグネシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム塩、テトライソパルミチン酸Ｌ−アスコルビルが特に好ましい。
また、本発明の分散組成物には、本発明の効果を損なわない限りにおいて、本発明の分散組成物の用途に応じて、例えば、種々の薬効成分、防腐剤、着色剤など、通常、その用途で使用される他の添加物を併用することができる。
Ascorbic acid and derivatives thereof, and salts thereof include L-ascorbic acid, L-ascorbic acid Na, L-ascorbic acid K, L-ascorbic acid Ca, L-ascorbic acid phosphate, L-ascorbic acid phosphate Magnesium salt of ester, L-ascorbic acid sulfate, L-ascorbic acid sulfate disodium salt, L-ascorbic acid stearate, L-ascorbic acid 2-glucoside, L-ascorbyl palmitate, tetraisopalmitate L-ascorbyl etc. are mentioned. Among these, L-ascorbic acid, L-ascorbic acid Na, L-ascorbic acid stearate, L-ascorbic acid 2-glucoside, L-ascorbyl palmitate, magnesium salt of L-ascorbic acid phosphate, L-ascorbic acid sulfate disodium salt and L-ascorbyl tetraisopalmitate are particularly preferred.
Further, in the dispersion composition of the present invention, as long as the effects of the present invention are not impaired, various medicinal ingredients, preservatives, colorants and the like are usually used depending on the use of the dispersion composition of the present invention. Other additives used in the application can be used in combination.
本発明の水分散性組成物は、上記の乾燥した粉末でも良いし、取り扱いの利便性を考慮して、造粒することもできる。
本発明の水分散性組成物の、水における分散粒子は、その体積平均粒径が１μｍ以下であり、好ましくは４００ｎｍ以下である。分散粒子の平均粒径とは、水相に分散するシリマリン類を含む組成物の分散粒子全体の平均粒径を意味する。
分散粒子の粒径は、市販の粒度分布計等で計測して確認することができる。
粒度分布測定法としては、光学顕微鏡法、共焦点レーザー顕微鏡法、電子顕微鏡法、原子間力顕微鏡法、静的光散乱法、レーザー回折法、動的光散乱法、遠心沈降法、電気パルス計測法、クロマトグラフィー法、超音波減衰法等が知られており、それぞれの原理に対応した装置が市販されている。
本発明の水分散性組成物は、シリマリンの吸収性が良いため、従来のシリマリン含有組成物に比して、飲食品や医薬品、化粧品、健康食品への配合量を減らすことができる。
The water-dispersible composition of the present invention may be the above-mentioned dried powder, or can be granulated in consideration of convenience of handling.
In the water-dispersible composition of the present invention, the dispersed particles in water have a volume average particle size of 1 μm or less, preferably 400 nm or less. The average particle diameter of the dispersed particles means the average particle diameter of the entire dispersed particles of the composition containing silymarins dispersed in the aqueous phase.
The particle diameter of the dispersed particles can be confirmed by measuring with a commercially available particle size distribution meter or the like.
Particle size distribution measurement methods include optical microscopy, confocal laser microscopy, electron microscopy, atomic force microscopy, static light scattering, laser diffraction, dynamic light scattering, centrifugal sedimentation, and electrical pulse measurement. Methods, chromatographic methods, ultrasonic attenuation methods and the like are known, and devices corresponding to the respective principles are commercially available.
Since the water-dispersible composition of the present invention has good absorbability of silymarin, it can reduce the blending amount in foods and drinks, pharmaceuticals, cosmetics and health foods as compared with conventional silymarin-containing compositions.
以下、本発明を試験例により更に具体的に説明する。
実施例1：シリマリン含有水分散性組成物の調製
シリマリンとしてシリマリンET（インディナジャパン社）を用いた。
（１）製造方法
シリマリンの水分散性組成物を製造するにあたって、上記した高圧晶析装置PureNano（パウレック社）を用い、シリマリンの溶媒としてエタノールを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）の溶媒として水（蒸留水）を用いた。なおＨＰＭＣは信越化学株式会社製メトロース６０ＳＨ５０を用いた。
PureNanoの運転条件は、装置の使用説明書の条件に準じて次の条件とした。
エタノール液 ２０ｍｌ（シリマリン溶解液）
水溶液 ２００ｍｌ（HPMC溶解液）
Retract time : 300ms
通過回数 : 1pass
圧力 : 100MPa
回収した懸濁液は、一部の水とエタノールをロータリーエバポレーターで蒸発させ、スラリー状の回収液にエリスリトール０．５ｇを添加し次いで凍結乾燥した。
製造工程の概略を図２にフロー図で示す。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to test examples.
Example 1: Preparation of silymarin-containing water-dispersible composition Silymarin ET (Indina Japan) was used as silymarin.
(1) Production method In producing a water-dispersible composition of silymarin, ethanol was used as a solvent for silymarin and water (distilled) as a solvent for hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) using the above-described high-pressure crystallizer PureNano (Paurec). Water). In addition, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Metroose 60SH50 was used for HPMC.
The operating conditions of PureNano were as follows according to the conditions in the instruction manual of the device.
Ethanol solution 20ml (Silymarin solution)
200 ml of aqueous solution (HPMC solution)
Retract time: 300ms
Number of passes: 1pass
Pressure: 100MPa
A part of water and ethanol was evaporated by a rotary evaporator, and 0.5 g of erythritol was added to the slurry-like recovered liquid, followed by freeze-drying.
An outline of the manufacturing process is shown in a flow chart in FIG.
（２）分散粒子の粒子径測定
上記の晶析した粒子の粒子径及び得られた水分散性組成物を水に分散させたときの粒子径を、動的光散乱法により測定した。下記表1に測定結果を示す。
(2) Particle size measurement of dispersed particles The particle size of the crystallized particles and the particle size when the obtained water-dispersible composition was dispersed in water were measured by a dynamic light scattering method. Table 1 below shows the measurement results.
（３）水分散性組成物の粒子形状の電子顕微鏡観察
調製した水分散性組成物の凍結乾燥直後粒子の形状は走査型電子顕微鏡 (SEM) で観察した。観察画像を図３右に示す。なお参考のため対照として観察した、原料としたシリマリン粉末の画像を図３左に示す。
(3) Observation of particle shape of water-dispersible composition by electron microscope The shape of the prepared water-dispersible composition immediately after lyophilization was observed by a scanning electron microscope (SEM). The observation image is shown on the right side of FIG. In addition, the image of the silymarin powder as a raw material observed as a control for reference is shown on the left of FIG.
（４）水分散性組成物のX線回折
調製した水分散性組成物の結晶状態をX線回折により観察した。本発明の組成物を調製する際の原料である（a）シリビン、（ｂ）ＨＰＭＣ、（C）エリスリトール、（ｄ）シリビン・ＨＰＭＣ・エリスルトールの混合物、（e）本発明の組成物の回折ピーク像を図４に示した。
(4) X-ray diffraction of water-dispersible composition The crystal state of the prepared water-dispersible composition was observed by X-ray diffraction. (A) silybin, (b) HPMC, (C) erythritol, (d) a mixture of silybin, HPMC and erythritol, (e) diffraction peaks of the composition of the present invention, which are raw materials for preparing the composition of the present invention The image is shown in FIG.
（５）組成物中のシリビンの溶出性試験（分散性試験）
調製した水分散組成物の溶出性試験を行った。試験方法は、日本薬局方第１６版に記載されたパドル法に準じて行った。試験に用いた量は、シリビンの飽和溶解度以下になるようにシリビン換算で50mgになるように秤量し、蒸留水９００ｍｌを用い試験した。なお、蒸留水には、濡れ性を確保するためにTween 80を0.1%添加した。
経時的に (2, 5, 10, 15, 20, 30, 45および 60分後)にサンプリングを行った。サンプルは、0.2μmフィルターを通したろ液中の薬物量をHPLCにより定量した。
１）標準溶液の調製
シリビン0.025gを50mLメスフラスコに精密に量り、50%DMSO水溶液で50mLにする。これを適宜希釈し、シリビン濃度0.01、0.05、0.1、0.2、0.5mg/mLに調製し、標準溶液とする。
２）HPLC試験条件
検出器 ：紫外吸光光度計(測定波長:288nm)
カラム ：250×4.6mm Phenomenex Luna 5u C18(2)
カラム温度：30℃
移動相 ：Ａ 水にトリクロロ酢酸を加えpHを2.5に調整する。
Ｂ メタノール
流量 ：1mL/min
移動相のグラジエント設定は以下の表２の通りの条件で実施した。
(5) Dissolution test of silybin in the composition (dispersibility test)
The dissolution test of the prepared water dispersion composition was performed. The test method was performed according to the paddle method described in the Japanese Pharmacopoeia 16th edition. The amount used in the test was weighed to 50 mg in terms of silybin so that it was below the saturation solubility of silybin, and tested using 900 ml of distilled water. In addition, 0.1% of Tween 80 was added to distilled water in order to ensure wettability.
Sampling was performed over time (after 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 and 60 minutes). In the sample, the amount of drug in the filtrate through a 0.2 μm filter was quantified by HPLC.
1) Preparation of standard solution Weigh accurately 0.025g of silybin into a 50mL volumetric flask and make 50mL with 50% DMSO aqueous solution. This is diluted as appropriate and adjusted to a silybin concentration of 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5 mg / mL, and used as a standard solution.
2) HPLC test conditions Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 288 nm)
Column: 250 x 4.6mm Phenomenex Luna 5u C18 (2)
Column temperature: 30 ° C
Mobile phase: A Trichloroacetic acid is added to water to adjust the pH to 2.5.
B Methanol Flow rate: 1mL / min
The mobile phase gradient was set under the conditions shown in Table 2 below.
（６）水分散性組成物の保存試験
加速条件（40℃, 湿度75% ）で14日保存後および、冷暗所（5℃）4か月の保存後に分散粒子径を測定した。いずれの条件でも、分散粒子径に変化が見らず、沈殿も発生しなかった。
(6) Storage test of water-dispersible composition
The dispersion particle size was measured after storage for 14 days under accelerated conditions (40 ° C., humidity 75%) and after storage for 4 months in a cool dark place (5 ° C.). Under any condition, no change was observed in the dispersed particle size, and no precipitation occurred.
（７）試験結果について
１）水分散性組成物の粒子径
表１に示すとおり、高圧晶析処理を行うことで、組成物を水に分散させた粒子径は４００nm以下となった。エリスリトールを添加して凍結乾燥することで、粒子径は最小となった。
(7) Test results 1) Particle size of water-dispersible composition As shown in Table 1, by performing high-pressure crystallization treatment, the particle size of the composition dispersed in water was 400 nm or less. By adding erythritol and freeze-drying, the particle size was minimized.
２）水分散性組成物の粒子形状の電子顕微鏡画像について
シリマリン原末の画像（左図）は、不定形であり、本発明の組成物（右図）はシリマリン原末とは明らかに異なる粒子形状であった。また、本発明の組成物製品はシリマリン原末と比較し粗大な粒子であったが、網目状の構造が観察された。このために、水中に分散させた際に、シリマリンが蒸留水中に分散したものと考えられる。
2) Electron microscopic image of the particle shape of the water-dispersible composition The image of the silymarin bulk powder (left figure) is indefinite, and the composition of the present invention (right figure) is clearly different from the silymarin bulk powder. It was a shape. The composition product of the present invention was coarser than the silymarin bulk powder, but a network structure was observed. For this reason, it is considered that silymarin is dispersed in distilled water when dispersed in water.
３）水分散性組成物のX線回折像について
本発明の組成物のX線回折像（e）は、単なる混合物(d)と比較してシリマリン原末由来のピークが検出できなかった(矢印で示したピーク)。本発明の組成物の回折像に出現するピークはいずれもＨＰＭＣならびにエリスリトールと同一のピークであった。
Ｘ線回折像の結果から、本発明の組成物においては、シリマリンはHPMC中に超微細な結晶として分散あるいは、非晶質状態で存在している可能性が推測された。
3) X-ray diffraction image of the water-dispersible composition In the X-ray diffraction image (e) of the composition of the present invention, no peak derived from the silymarin bulk powder could be detected as compared to the simple mixture (d) (arrows). Peak shown in FIG. The peaks appearing in the diffraction image of the composition of the present invention were all the same peaks as HPMC and erythritol.
From the results of X-ray diffraction images, it was assumed that silymarin was dispersed as ultrafine crystals in HPMC or existed in an amorphous state in the composition of the present invention.
４）組成物中のシリビンの溶出試験（分散性試験）
図５に示す通り、本発明の組成物によれば、シリマリンが速やかに蒸留水中に分散又は溶解することが判明した。これに対して、単なる混合物ではシリマリンはほとんど水中に溶出又は分散しないことが判明した。なお、この現象は日本薬局方第１６版に収載の溶出第１試験液、溶出第２試験液を用いても同様であった。したがってシリマリンは、単なる混合物では胃又は腸内ではほとんど溶出しないのに対して、本発明の水分散性組成物によれば、胃又は腸内で速やかに溶出することが明らかとなった。
4) Dissolution test of silybin in the composition (dispersibility test)
As shown in FIG. 5, according to the composition of the present invention, it was found that silymarin is quickly dispersed or dissolved in distilled water. On the other hand, it was found that silymarin hardly eluted or dispersed in water in a simple mixture. This phenomenon was the same even when the elution first test solution and elution second test solution listed in the Japanese Pharmacopoeia 16th edition were used. Therefore, it has been clarified that silymarin hardly dissolves in the stomach or intestine in a simple mixture, but quickly dissolves in the stomach or intestine according to the water-dispersible composition of the present invention.
５）水分散性組成物の保存試験結果について
加湿条件下で保存安定性を評価した。再分散時の粒子径測定から判断すると、多少の凝集傾向が認められた。また、粉体特性としては、粉末X線回折測定の結果から、エリスリトールの結晶性の増大が認められた。さらに、SEM画像においても、調製直後では認められなかったエリスリトールの結晶が観察された。これは、加湿条件下で保存することで、調製した水分散性組成物の粒子から、エリスリトールのみが結晶化したためと推定できる。その結果、分散性が低下し、分散時にも凝集が現れたと推察される。しかしシリマリンの溶出性は、調製直後の組成物と比較し大きな変化が認められなかった。したがって、本発明の水分散性組成物は、加温加湿条件においても、その特性には大きな変化をおこさないことが判明した。
5) Storage test result of water-dispersible composition Storage stability was evaluated under humidified conditions. Judging from the particle size measurement during redispersion, some tendency to agglomerate was observed. As the powder characteristics, an increase in the crystallinity of erythritol was observed from the results of powder X-ray diffraction measurement. Furthermore, in the SEM image, erythritol crystals that were not observed immediately after the preparation were observed. It can be presumed that only erythritol crystallized from the particles of the water-dispersible composition prepared by storing under humidified conditions. As a result, the dispersibility is lowered, and it is presumed that agglomeration also appeared during dispersion. However, there was no significant change in silymarin elution compared to the composition immediately after preparation. Therefore, it has been found that the water-dispersible composition of the present invention does not significantly change its characteristics even under warming and humidifying conditions.
実施例２：シリマリン含有水分散性組成物の調製におけるＨＰＭＣの特性評価
（１）試験方法
各種ＨＰＭＣを用いて、実施例１と同様に操作し、水分散性組成物を調製し、水分散時の粒子径を測定し、ＨＰＭＣとして有用な物質の条件を確認した。
ＨＰＭＣは信越化学株式会社の製品を用い、２％の水溶液としたときの粘度で特定した。
Example 2: Evaluation of HPMC characteristics in preparation of silymarin-containing water-dispersible composition (1) Test method Using various HPMCs, the same operation as in Example 1 was performed to prepare a water-dispersible composition. The particle diameters of these were measured to confirm the conditions of substances useful as HPMC.
HPMC was specified by the viscosity when using a product of Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. as a 2% aqueous solution.
（２）結果
ＨＰＭＣの２％水溶液の粘度と、得られた水分散性組成物の粒子径測定結果を表３に示す。なおＨＰＭＣの欄は、信越化学株式会社のカタログ商品番号である。
(2) Results Table 3 shows the viscosity of a 2% aqueous solution of HPMC and the particle diameter measurement results of the obtained water-dispersible composition. The HPMC column is a catalog product number of Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
表３に示すとおり、ＨＰＭＣの２％水溶液の粘度が５０ｍＰａ・ｓを示すものを用いると水分散性組成物の水に分散時の粒子径を７００ｎｍ以下になるように調整できることが判明した。 As shown in Table 3, it was found that when a 2% aqueous solution of HPMC having a viscosity of 50 mPa · s was used, the particle size at the time of dispersion in water of the water-dispersible composition could be adjusted to 700 nm or less.
実施例３：シリマリン含有水分散性組成物の調製におけるエリスリトール又はトレハロースの配合率評価
（１）試験方法
エリスリトール及びトレハロースの最適な添加量を設定するために、シリマリン1質量部、ＨＰＭＣ１質量部に固定し、下記表４の配合量で水分散性組成物を調製し、得られた組成物の水分散時の粒子径を測定し、最適な配合量の条件を確認した。
Example 3: Evaluation of blending ratio of erythritol or trehalose in preparation of water-dispersible composition containing silymarin (1) Test method In order to set the optimum addition amount of erythritol and trehalose, fixed to 1 part by mass of silymarin and 1 part by mass of HPMC And the water-dispersible composition was prepared with the compounding quantity of the following Table 4, the particle diameter at the time of water dispersion of the obtained composition was measured, and the conditions of the optimal compounding quantity were confirmed.
（２）結果
表４に示す組成で調製した水分散性組成物の粒子径測定結果を示す。
(2) Result The particle diameter measurement result of the water dispersible composition prepared with the composition shown in Table 4 is shown.
表４に示すとおり、シリマリン１質量部とＨＰＭＣ１質量部に対してエリスリトール又はトレハロースを０．２質量部配合することで、水分散性組成物の粒子径は５００ｎｍ以下に調整できることが判明した。 As shown in Table 4, it was found that the particle size of the water-dispersible composition can be adjusted to 500 nm or less by blending 0.2 parts by mass of erythritol or trehalose with 1 part by mass of silymarin and 1 part by mass of HPMC.
実施例４：シリマリン含有水分散性組成物の最適配合比率の決定
（１）試験方法
最適なシリマリン含有水分散性組成物を得ることのできる、シリマリン、ＨＰＭＣ、エリスリトールの配合比率を決定するため、シリマリン１質量部に対して、ＨＰＭＣ、エリスリトールの比率を変えて水分散性組成物を調製した。下記表５の比率で水分散性組成物を調製し、同様にして分散粒子径を測定した。
Example 4: Determination of optimum blending ratio of silymarin-containing water-dispersible composition (1) Test method In order to determine the blending ratio of silymarin, HPMC, erythritol that can obtain an optimal silymarin-containing water-dispersible composition, A water-dispersible composition was prepared by changing the ratio of HPMC and erythritol to 1 part by mass of silymarin. A water dispersible composition was prepared at the ratio shown in Table 5 below, and the dispersed particle size was measured in the same manner.
（２）結果
表５に結果を示す。
(2) Results Table 5 shows the results.
シリマリン：ＨＰＭＣ：エリスリトールの配合比率は、シリマリン１に対してＨＰＭＣ０．７〜１、エリスリトール０．５〜１とすることでもっとも好ましい粒子径を維持できることが明らかとなった。 It became clear that the most preferable particle diameter can be maintained by setting the blending ratio of silymarin: HPMC: erythritol to HPMC 0.7-1 and erythritol 0.5-1 with respect to silymarin 1.
実施例５：シリマリン含有水分散性組成物の吸収性試験
シリマリン及び実施例１で調製したシリマリン水分散性組成物の経口投与による吸収性を試験した。
（１）試験方法
＜試験動物＞
ラット：Crl:SD 雄6週齢を納入後、1週間馴化飼育後、7週齢で1群n=5にて実験に供した。飼育方法は１匹/1ケージにて、CRF-1固型の餌を自由摂取とした。
＜投与方法＞
投与試験前日の夕刻より絶食し、シリマリン原末換算で200mg/kg/10mLとなるよう各薬液を調製し、ゾンデを用いて強制経口投与した。
＜群分け＞
投与前日の体重に基づいて群間均一に群分けした。
＜採血方法＞
投与後0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間経過後に採血を実施した。
頸静脈からヘパリン処理をした注射筒で0.2mL程度採血し、血漿を遠心分離後、凍結し分析サンプルとした。得られた血液サンプルは実施例１と同様にしてHPLCを用いて、血中シリビン濃度を測定し、これをシリマリン濃度とした。
Example 5: Absorption test of silymarin-containing water dispersible composition The absorbability of oral administration of silymarin and the silymarin water dispersible composition prepared in Example 1 was tested.
(1) Test method <Test animal>
Rat: Crl: SD Male 6-week-old was delivered, acclimated for 1 week, and then subjected to the experiment in 1 group n = 5 at 7 weeks of age. The breeding method was 1 animal / cage, and CRF-1 solid food was freely ingested.
<Administration method>
Fasted from the evening of the day before the administration test, each drug solution was prepared to 200 mg / kg / 10 mL in terms of silymarin bulk powder, and administered by oral gavage using a sonde.
<Grouping>
The groups were uniformly divided based on the body weight on the day before administration.
<Blood collection method>
Blood samples were collected 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 4 hours, and 6 hours after administration.
About 0.2 mL of blood was collected from the jugular vein with a heparin-treated syringe, and the plasma was centrifuged and frozen to obtain an analysis sample. The obtained blood sample was measured for the silybin concentration in blood using HPLC in the same manner as in Example 1, and this was used as the silymarin concentration.
（２）結果
血中のシリマリン濃度の経時変化を図６に、血中濃度のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ値を表６に示す。
(2) Results FIG. 6 shows changes in silymarin concentration in blood with time, and Table 6 shows AUC, Cmax, and Tmax values in blood concentration.
シリマリンエタノール溶液投与群と、本発明組成物投与群を比較すると、Cmaxに関しては50%増加し、AUCは約32%増加している。Tmaxに関しては1.8時間から0.5時間と速まっていることから、速やかに血中へ取り込まれることが明らかとなった。これは、溶出試験の結果が示す通り、本発明の組成物が、体内において速やかにナノ粒子を形成し、比表面積が増大したことにより、血中への吸収が速やかで、かつ生体内利用率が向上したことを示している。
以上のとおり、図６、及び表６のＡＵＣの結果から、本発明の組成物は経口投与による吸収性と持続性に優れていることが確認できた。
Comparing the silymarin ethanol solution administration group and the present composition administration group, Cmax increased by 50% and AUC increased by about 32%. Tmax was accelerated from 1.8 hours to 0.5 hours, and it was revealed that Tmax was rapidly taken into the blood. This is because, as the results of the dissolution test show, the composition of the present invention quickly formed nanoparticles in the body and the specific surface area increased, so that the absorption into the blood was rapid and the bioavailability Indicates an improvement.
As described above, from the results of AUC in FIG. 6 and Table 6, it was confirmed that the composition of the present invention was excellent in absorbability and sustainability by oral administration.
Claims (3)
シリマリン、シリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンからなる群から選択される１種又は２種以上の成分とヒドロキシプロピルメチルセルロースと、トレハロースの含有比率が１：０．７〜１：０．５〜１である水分散性組成物。 Silymarin, seen containing silybin and isosilybin, silydianin, one or more members selected from the group consisting of silychristin, hydroxypropyl methylcellulose, bets Reharosu,
The content ratio of one or two or more components selected from the group consisting of silymarin, silybin, isosiribin, silydianin, and silycristin, hydroxypropyl methylcellulose, and trehalose is 1: 0.7 to 1: 0.5 to 1. A water dispersible composition.
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