JP6382285B2 - 圧縮復元可能な高分子スキャフォールド - Google Patents

Description

[0001]本発明は薬剤溶出医用器具に関し、特に、本発明は送達バルーンによって拡張される高分子スキャフォールドに関する。

[0002]放射状に拡張可能な体内プロテーゼは、解剖学的管腔に埋め込まれるようになっている人工器具である。「解剖学的管腔」とは、血管、尿路、胆管などの管状器官の腔、管のことである。ステントは、略円筒形状でかつ解剖学的管腔の一部を開放状態に保持し、時として拡張させる機能を果たす体内プロテーゼの例である（ステントの一例がＬａｕ等の米国特許第６，０６６，１６７号明細書において見出される）。ステントは、しばしば、血管のアテローム硬化性狭窄の治療で使用される。「狭窄」とは、身体の通路またはオリフィスの直径が狭いことあるいは収縮していることである。そのような治療において、ステントは、血管の壁を補強し、脈管系における血管形成後の再狭窄を防止する。「再狭窄」とは、血管や心臓弁が明らかな成功をもって（バルーン血管形成術、ステント留置術、または、弁形成術などによって）治療された後の血管や心臓弁における狭窄の再発のことである。

[0003]ステントを用いた患部や病変の治療は、ステントの送達および展開の両方を伴う。「送達」とは、解剖学的管腔を通じて病変などの所望の治療部位にステントを導入して輸送することである。「展開」とは、治療領域の管腔内でのステントの拡張に対応する。ステントの送達および展開は、カテーテルの一端の周囲にステントを位置決めして、カテーテルの端部を皮膚を通じて解剖学的管腔へ挿入し、カテーテルを所望の治療位置に解剖学的管腔内で押し進めて、ステントを治療位置で拡張させ、カテーテルを管腔から除去することによって達成される。

[0004]バルーン拡張型ステントの場合には、ステントは、カテーテル上に配置されるバルーンの周囲に装着される。ステントの装着は、一般的に、解剖学的管腔内への挿入前にステントをバルーン上まで圧縮させあるいはクリンプすることを伴う。管腔内の治療部位では、バルーンを膨張させることによってステントが拡張される。その後、バルーンが収縮されて、カテーテルがステントおよび管腔から引き出され、それにより、治療部位にステントが残されてもよい。自己拡張型ステントの場合、ステントは、引き込み可能なシースを介してカテーテルに固定されてもよい。ステントが治療部位にあるとき、シースが引き出されてもよく、それにより、ステントが自己拡張できる。

[0005]ステントは、多くの基本的な機能要件を満たすことができなければならない。ステントは、それが展開後に血管の壁を支持するときにステントに課される構造的な負荷、例えば径方向圧縮力に耐えることができなければならない。したがって、ステントは、適切な径方向強度を有さなければならない。展開後、ステントは、それに作用するようになる様々な力にもかかわらず、その耐用年数の全体にわたってそのサイズおよび形状を適切に維持しなければならない。特に、ステントは、これらの力にもかかわらず、所望の治療時間にわたって血管を所定の直径に適切に維持しなければならない。治療時間は、血管壁が作り変えられるために必要な時間に対応し得る。その治療時間後、ステントは、所望の直径を維持するために血管にとってもはや不要となる。

[0006]径方向圧縮力に耐えることができるステントの能力である径方向強度は、ステントの径方向降伏強度と、ステントの周方向にわたる径方向剛性とに関連する。ステントの「径方向降伏強度」または「径方向強度」は、（この出願の目的のため）これを超えればステント直径がステントの無負荷直径まで戻らなくなる、すなわち、ステントの回復不可能な変形が存在する降伏応力状態をもたらす圧縮負荷として理解されてもよい。径方向降伏強度を超えると、ステントが更に激しく降伏することが予期され、また、大きな変形を引き起こすのに最小限の力だけで済む。

[0007]径方向降伏強度を超える前であっても、径方向圧縮後にステントに永久的変形が存在する場合があるが、ステントのある場所におけるこの永久変形の度合いは、血管を径方向で支持できるステントの全体の能力に大きな影響を及ぼすほど激しくはない。したがって、ある場合において、当技術分野は、「径方向降伏強度」を最大径方向負荷と見なす場合があり、この最大径方向負荷を超えると、スキャフォールド剛性が劇的に変化する。「径方向降伏強度」単位は、時として、力を長さで割ったものであり、これは単位長さ当たりの径方向降伏強度の表現である。したがって単位長さ当たりの径方向降伏強度、例えばＦＮ／ｍｍにおいて、径方向負荷、すなわち、この値を超えると２つの異なる長さＬ１、Ｌ２を有するステントにおける剛性のかなりの変化をもたらす。径方向負荷は、それぞれ積Ｆ×Ｌ１およびＦ×Ｌ２となる。しかしながら、値Ｆは両方のケースで同じであり、そのため、都合の良い表現を使用して、ステントの長さとは無関係な径方向降伏強度を認識できる。一般に、剛性が失われるポイントを特定する径方向力は、ステント長さが変化するときに単位長さ当たりで大きく変化しない。

[0008]冠状動脈に埋め込まれるステントは、主に、血液が鼓動する心臓へ圧送されかつ血液が鼓動する心臓から圧送される際の血管の周期的な収縮および拡張に起因する径方向負荷、一般的には本質的に周期的な負荷に晒される。しかしながら、抹消血管、または、冠状動脈外の血管、例えば腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈、腎動脈、および、鎖骨下動脈に埋め込まれるステントは、径方向力および圧縮負荷または締め付け（ｐｉｎｃｈｉｎｇ）負荷の両方に耐えることができなければならない。これらのステントタイプは、身体の表面に近い血管に埋め込まれる。これらのステントは、身体の表面に近いため、圧縮負荷または締め付け負荷に対して特に脆く、そのため、ステントが部分的にあるいは完全に押し潰れる可能性があり、それにより、血管内での流体流れが妨げられる。

[0009]径方向負荷に制限される冠動脈ステントと比較して、末梢血管ステントは、Ｄｕｅｒｉｇ、Ｔｏｌｏｍｅｏ、Ｗｈｏｌｅｙ、Ｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆ ｓｕｐｅｒｅｌａｓｔｉｃ ｓｔｅｎｔ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｍｉｎ Ｉｎｖａｓ Ｔｈｅｒ ＆ Ａｌｌｉｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌ ９（３／４）、ｐｐ．２３５−２４６（２０００）ａｎｄＳｔｏｅｃｋｅｌ、Ｐｅｌｔｏｎ、Ｄｕｅｒｉｇ、Ｓｅｌｆ−Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ Ｎｉｔｉｎｏｌ Ｓｔｅｎｔｓ−Ｍａｔｅｒｉａｌ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ、ＥｕｒｏｐｅａｎＲａｄｉｏｌｏｇｙ（２００３）に記載されるように、締め付け負荷または圧縮負荷と径方向負荷との間のかなりの差異を考慮に入れなければならない。また、ステントの対応する圧縮剛性特性および径方向剛性特性も劇的に変化し得る。したがって、特定の度合いの径方向剛性を有するステントは、一般的に言って、該ステントによって所有される締め付け剛性の度合いも示さない。２つの剛性特性は同じではなくあるいは更には類似してもいない。

[0010]大腿動脈内に埋め込まれる末梢血管ステントにおいて予期される断面圧縮の大きさは、高齢患者の動脈では、大腿動脈の上部、中間部、および、下部で５．８＋／−７％、６．５＋／−４．９％、および、５．１＋／−６．４％程度になると推定され、また、若い患者では、２．５＋／−７．７％、−０．８＋／−９．４％、および、−１．５＋／−１０．５％になると推定された。末梢血管ステントにおける他の考慮すべき事項は、ステントが強度／剛性の機械損失を伴うことなく耐えることができる曲げおよび軸方向圧縮の度合いである。冠動脈ステントと比較して、末梢血管ステントは、通常、一例として、表在大腿動脈中に埋め込まれるときに約３６〜４０ｍｍの長さを有する。したがって、ステントは、破損することなく軸方向圧縮負荷および曲げ負荷に耐えるのに十分に柔軟でなければならない。予期される曲げおよび軸方向圧縮の大きさは、Ｎｉｋａｎｏｒｏｖ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、ＭＤｅｔ ａｌ．、Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｌｆ−ｅｘｐａｎｄｉｎｇ Ｎｉｔｉｎｏｌ ｓｔｅｎｔ ｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｔｏ ｔｈｅ ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ ｆｅｍｏｒａｌ ａｒｔｅｒｙにおいて研究されて報告された。

[0011]今まで、最も一般的に使用されるタイプの末梢血管ステントは、ニチノールなどの超弾性材料から形成される自己拡張型ステントである。このタイプの材料は、圧縮負荷や長手方向の曲げなどの急激な変形後にその当初の形状まで戻ることができることで知られている。しかしながら、この様々な自己拡張型ステントは品質が望ましくない。最も顕著なものとして、超弾性材料の高い弾力性は、ステントによって支持される血管に作用する「慢性的な外向きの力（ＣＯＦ）」と一般に呼ばれるものをもたらす。ＣＯＦに起因する合併症は、Ｓｃｈｗａｒｔｚ、ＬｅｗｉｓＢ．ｅｔ ａｌ．Ｄｏｅｓ Ｓｔｅｎｔ Ｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｈａｖｅ ａ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｃｕｒｖｅ：ｗｈａｔ ｍｉｓｔａｋｅｓ ｄｏ ｗｅ ａｓ ｏｐｅｒａｔｏｒｓｈａｖｅ ｔｏ ｍａｋｅ ａｎｄ ｈｏｗ ｃａｎ ｔｈｅｙ ｂｅ ａｖｏｉｄｅｄ？、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ； Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ、ＩＬ．、ＵＳＡに記載されている。自己拡張型ステントによって血管に作用するＣＯＦは、自己拡張型ステントによって治療される病変の高い度合いの再狭窄の主な要因であると考えられる。薬剤溶出自己拡張型ステントから送達される抗増殖薬剤であってもステントのＣＯＦに起因する再狭窄を軽減できないことが分かった。

[0012]血管を支持するためにバルーンによって塑性変形されるステントは、この欠点に見舞われない。確かに、バルーン拡張型ステントは、超弾性材料から形成される自己拡張型ステントとは対照的に、外向きの残留力を血管に対して及ぼすことなく血管を支持するのに望ましい直径まで展開できるという望ましい品質を有する。しかしながら、従来技術は、塑性変形されたステントが、いったん末梢動脈内で押し潰され、締め付けられ、あるいは、圧縮されると、そのままとなり、血管を永久的に遮ると結論付けてきた。したがって、従来技術は、塑性変形されたステントが、望ましくない状態を患者に対してもたらすため、末梢血管を治療するために使用されるべきでないと結論付けてきた。

[0013]例えば米国特許出願公開第２０１０／０００４７３５号明細書に記載されているように、高分子スキャフォールドは、生体分解性、生体吸収性、生体再吸収性、または、生体浸食性の高分子から形成される。生体分解性、生体吸収性、生体再吸収性、生体溶解性、または、生体浸食性という用語は、分解する、吸収する、再吸収する、または、埋め込み部位から離れるように浸食する材料またはステントの特性を指す。米国特許出願公開第２０１０／０００４７３５号明細書に記載される高分子スキャフォールドは、金属ステントとは対照的に、限られた期間のみにわたって身体内にとどまるようになっている。スキャフォールドは、生体分解性または生体浸食性高分子から形成される。多くの治療用途では、体内でのステントの存在は、例えば血管開通性を維持するおよび／または薬剤送達というその意図される機能が達成されるまで限られた時間にわたって必要となり得る。また、生体分解性のスキャフォールドは、金属ステントに比べて解剖学的管腔の治癒を高めることができ、それにより、後期血栓症の発生率の低下につながる可能性があると考えられる。これらのケースでは、血管内でのプロテーゼの存在が限られた継続時間にわたるように、金属ステントではなく、高分子スキャフォールドを使用して、特に生体浸食性の高分子スキャフォールドを使用して血管を治療することが望ましい。しかしながら、高分子スキャフォールドを開発する際には克服すべき多くの課題がある。

[0014]当技術分野は、クリンプ力やバルーン拡張力などの外的負荷に晒される際にその構造的完全性および／または形状を保持できる高分子スキャフォールドの能力に影響を及ぼす様々な要因を認識する。これらの相互作用は複雑であり、作用のメカニズムは完全に理解されていない。当技術分野によれば、塑性変形によって展開状態まで拡張されるタイプの高分子生体吸収性スキャフォールドを同様に機能する金属スキャフォールドから区別する特徴は、多く、そして、重要である。確かに、金属製のスキャフォールドの挙動を予測するために使用される許容された分析的または経験的な方法／モデルのうちの幾つかは、不適切ではないにしろ、バルーン拡張型スキャフォールドの高分子耐負荷構造の非常に非線形な時間に依存する挙動を確実にかつ一貫して予測するための方法／モデルとして信頼できないところがある。該方法は、一般に、スキャフォールドを体内に埋め込むあるいは経験的データを予測する／予期するために必要とされる許容できる程度の確実性を与えることができない。

[0015]また、医用器具に関連するバルーン、例えばスキャフォールド展開および／または血管形成のための非順応性バルーンの製造における最先端の技術は、高分子材料がストラットによって相互に接続されるリングの網状体の塑性変形により生体内の管腔を支持するために使用される際にどのように振る舞うことができるのかに関して限られた情報しか提供しないと認識される。要するに、バルーンが膨張されて管腔を支持しているときに、負荷が掛けられる前の膜の機械的特徴に最も似ている膨張された薄壁バルーン構造の機械的特徴を向上させるように工夫される方法は、展開された高分子スキャフォールドの挙動への見識を、たとえあったとしても僅かしか与えない。１つの違いは、例えば、高分子スキャフォールドでは破壊または亀裂が生じ易いことである。当技術分野は、機械的な問題があまりにも異なっており、したがって、ある種の材料の類似性を共有するにもかかわらず、有益な見識を与えることができないと認識する。せいぜい、バルーン製造技術は、バルーン拡張型の生体吸収性高分子スキャフォールドの特性を向上させようとする者に対して一般的な指針を与えるにすぎない。

[0016]高分子スキャフォールドとして使用するために考えられた高分子材料、例えば、ポリ（Ｌ−ラクチド）（「ＰＬＬＡ」）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（「ＰＬＧＡ」）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、または、１０％未満のＤ−ラクチドを伴うポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）（「ＰＬＬＡ−コ−ＰＤＬＡ」）、および、ＰＬＬＤ／ＰＤＬＡステレオコンプレックスは、ステントを形成するために使用される金属材料との比較により、以下の何らかの方法で説明されてもよい。適した高分子は重量に対する強度の比率が低く、そのため、等価な機械的特性を金属のそれに対して与えるために、より多くの材料が必要とされる。したがって、ステントが所望の半径で管腔壁を支持するために必要な強度を有するために、ステントを更に厚くかつ更に幅広くしなければならない。また、そのような高分子から形成されるスキャフォールドは、脆くなり易く、あるいは、限られた破壊靱性を有する。材料に固有の異方性特性および速度に依存する非弾性特性（材料の強度／剛性は、材料が変形される速度に応じて異なる）は、高分子、特にＰＬＬＡまたはＰＬＧＡなどの生体吸収性高分子と協働して、この複雑さの度合いを増す。

[0017]したがって、一般に懸案事項を生じない、あるいは、材料の平均的な機械特性の予期しない変化に注意深い配慮を要しない金属ステントで行なわれる処理ステップ、および、金属ステントに対してなされる設計変更は、同様の負荷条件下にある高分子の機械的特性の非線形な、時として予測できない性質に起因して、高分子スキャフォールドに適用できない場合がある。それは、時として、より一般的に特定の状態が１つの要因に起因するのかあるいは他の要因に起因するのかどうか−例えば欠陥だったかどうかにかかわらず、製造プロセスの１つ以上のステップ、あるいは、スキャフォールド製造後に行なわれるプロセスにおける１つ以上のステップ、例えばクリンプの結果を予測することが可能になる前であっても広範囲に及ぶ検証に取り組む必要があるケースである。結果として、製造プロセス、製造後プロセスの変更、または、スキャフォールドパターン設計の比較的軽微な変更は、一般的に言って、高分子の代わりに金属材料が使用された場合よりも徹底的に吟味されなければならない。したがって、異なる高分子スキャフォールド形状の中からその改良のために選択する際には、生産的でない経路を除いて、より生産的な経路に導くためのツールとして利用できる推論、理論、または、系統的発見方法は、金属ステントにおいて変更を成す場合よりもかなり少ない。

[0018]したがって、本発明者等は、等方性の延性金属材料が使用されたときのステント検証または実現可能性に関して当技術分野で既に許容された推論が高分子スキャフォールドにとって適切でないと認識する。高分子スキャフォールドパターンの変更は、管腔を支持するその展開状態におけるスキャフォールドの剛性または管腔被覆率に影響を与えるだけでなく、スキャフォールドがクリンプされあるいは展開されているときに破壊が生じる性向にも影響を与える場合がある。これは、金属ステントと比べて、一般に、変更されたスキャフォールドパターンが不利な結果をもたらし得ないかどうかあるいは処理ステップ（チューブ形成、レーザ切断、クリンプなど）の大きな変更を必要とし得ないかどうかに関してなされ得る仮定が存在しないことを意味する。簡単に言えば、ステント製造プロセスを簡略化する金属の非常に有益な固有の特性（一般的には、変形速度または負荷方向に対して不変の応力／歪み特性、および、材料の延性）により、変更されたステントパターンおよび／または処理ステップと、新たなパターンを伴いかつ生体内に埋め込まれる際に不具合を伴わないステントを確実に製造できるようにする能力との間で推論を更に容易に引き出すことができる。

[0019]塑性変形される高分子スキャフォールドのストラットおよびリングのパターンの変更は、クリンプされるときおよびその後にバルーンにより展開されるときのいずれにおいても、残念ながら、金属ステントの場合と同じあるいは同様の程度まで予測できない。確かに、高分子スキャフォールド製造ステップでは、代わりにパターンが金属チューブから形成された場合に何ら変更を必要としなかったパターン変更の結果として予期されない問題が生じ得ると認識される。金属ステントパターンの変更とは対照的に、高分子スキャフォールドパターンの変更は、製造ステップまたは製造後処理、例えばクリンプおよび滅菌において他の修正を必要とする場合がある。

[0020]前述した要件を満たすことに加えて、スキャフォールドを放射線不透過性にするあるいはｘ線透視下で見えるようにすることが望ましい。正確な配置は、スキャフォールドの送達のリアルタイムな視覚化によって容易化される。心臓科医またはインターベンショナル・ラジオロジストは、患者の脈管構造を通じて送達カテーテルを追跡し、病変部位にスキャフォールドを正確に配置できる。これは、一般に、蛍光透視または同様のＸ線視覚化法によって達成される。スキャフォールドをＸ線透視下で見えるようにするためには、スキャフォールドが周辺組織よりも多くのＸ線を吸収しなければならない。スキャフォールドにおけるＸ線不透過性材料がその直接的な視覚化を可能にしてもよい。しかしながら、生体分解性高分子スキャフォールド（および、一般に炭素、水素、酸素、および、窒素から成る高分子）の重大な欠点は、それらが放射線不透過性を伴わない放射線透過性であるという点である。生体分解性高分子は、身体組織に類似するｘ線吸収性を有し易い。この問題に対処する１つの方法は、Ｘ線不透過性マーカをスキャフォールドの構造要素に取り付けることである。Ｘ線不透過性マーカは、マーカが構造要素に固定されるように構造要素内に配置することができる。しかしながら、高分子ステントにおけるステントマーカの使用は、多くの難問を伴う。１つの難問は、マーカの挿入の困難性に関連する。これらの困難性および関連する困難性は米国特許出願公開第２００７／０１５６２３０明細書に記載されている。

[0021]末梢血管を治療するためのプロテーゼであって、バルーン拡張型ステントの望ましい品質を有し、（自己拡張型ステントの場合と同様に）外向きの残留力を血管に及ぼさないと同時に、一般に冠状動脈スキャフォールドでは受けない末梢血管内で予期される他の負荷事象に加えて締め付け負荷または圧縮負荷から末梢血管内で復元できる十分な弾力性を有するプロテーゼを開発する必要がある。また、末梢血管を支持するために必要とされる最小径方向強度および剛性、小さい交差形状、および、血管内での限られた存在を少なくともプロテーゼが有することができるようにそのような高分子スキャフォールドを製造することも必要である。また、標準的な撮像技術を使用してその係留中に容易に監視されかつ歩留まりの高い製造が可能なスキャフォールドの必要性もある。

[0022]本発明は、５０％圧縮負荷後に高い圧縮復元可能性、例えば少なくとも約９０−９５％の圧縮復元可能性を含む前述したニーズに対処するのに適した高分子スキャフォールドを提供する。スキャフォールドは高分子チューブから切断されて、バルーンまでクリンプされる。したがって、本発明は、チューブから切断されて末梢血管スキャフォールドとして使用するのに適するバルーン拡張型の塑性変形スキャフォールドを提供する。このようにすると、本発明を実施することにより自己拡張型ステントの欠点を除去することができる。

[0023]今まで、当技術分野は、末梢血管の支持および処置のために金属または合金に依存してきた。前述したように、金属ステントは埋め込まれると体内に永久にとどまるが、これは望ましくない。したがって、閉塞血管を処置した後に溶解する材料から形成されるスキャフォールドが金属ステントよりも好ましい。しかしながら、高分子は金属よりもかなり柔軟である。高分子が金属の代替物としての役目を果たす場合には、新たな設計手法が必要とされる。

[0024]高分子スキャフォールドにおいては、大きな径方向力、小さいクリンプ形状、および、圧縮復元が必要とされる。これらのニーズを満たすように材料を改質できない場合には、ストラットのスキャフォールド網状体の設計変更が必要とされる。径方向降伏強さを高めるための幾つかの既知の手法が存在する。１つの手法は壁厚を増大させることであり、他の手法はストラット幅を増大させることである。しかしながら、これらの変更は、クリンプ状態で器具の大きな形状をもたらす。したがって、器具の小さなクリンプ形状および大きい剛性および強度は、必要であるが、これまで当技術分野において扱われていない。

[0025]言うまでもなく、本明細書中に開示される高分子スキャフォールドの態様は、末梢血管で用いるバルーン拡張型ステントまたはスキャフォールドの適合性に関して当技術分野においてこれまでになされた結論と相反する。自己拡張ステントに関する問題は知られている。したがって、代替物が求められる。しかしながら、従来の見識は、自己拡張ステントとは対照的に、十分な径方向の強度および剛性を有するバルーン拡張ステントが、特に高い曲げ力および／または圧縮力を埋め込みプロテーゼに与える血管において適した代替物ではないというものである。

[0026]本発明によれば、望ましい径方向の剛性および強度、破壊靱性、および、目標送達直径までクリンプされ得る能力を有する圧縮復元可能な高分子スキャフォールドは、３つの競合する設計属性、すなわち、径方向強度／剛性対靱性、生体内性能対血管部位への送達のためのコンパクトさ、および、圧縮復元対径方向強度／剛性を適切に釣り合わせる。

[0027]明細書中には、これらの競合する必要性を効果的に釣り合わせることができ、それにより、慢性的な外向きの力を受けるプロテーゼに代わるものを与えるスキャフォールドの実施形態が開示されている。本開示から分かるように、少なくとも以下の必要性に対処できるスキャフォールドの特徴をより良く理解するために、様々な高分子スキャフォールドの組み合わせが製造されて検査された。
[0028]所望の最小径方向剛性および強度、反跳（ｒｅｃｏｉｌ）、展開能力、並びに、クリンプ形状を犠牲にしないスキャフォールドの圧縮復元可能性；
[0029]展開時の急激な反跳 − バルーンによる展開の３０分以内の直径減少の大きさ；
[0030]送達／展開形状 − すなわち、スキャフォールドがクリンプ中に構造的完全性を維持しつつサイズを減少できる大きさ；
[0031]生体内径方向降伏強さ、および、径方向剛性；
[0032]バルーンによる拡張時およびクリンプ時、または、血管内への埋め込まれて曲げ負荷、軸方向圧縮負荷、および、径方向圧縮負荷の組み合わせに晒される時の亀裂形成／伝搬／破壊；
[0033]バルーンによる拡張時のスキャフォールドリングの展開の不均一性；および、
[0034]締め付け／圧縮剛性。

[0035]末梢血管に埋め込まれたスキャフォールドの生体内動物試験を含んだこれらの研究に基づいて、本発明は、復元可能性を含む所望の特性を示す高分子スキャフォールドを特徴付ける以下の関係を与える。
[0036]壁厚に対する外径の比率；
[0037]ストラット幅に対する外径の比率；
[0038]締め付け剛性に対する径方向剛性の比率；
[0039]スキャフォールド直径に対する締め付け剛性の比率；
[0040]スキャフォールド直径に対する径方向剛性の比率；
[0041]ストラットまたはリンクの幅に対するその厚さの比率；
[0042]ストラット慣性モーメントに対するクリンプ前スキャフォールド直径の比率。

[0043]前記必要性を満たすスキャフォールドの機械的特性を特徴付ける更なる関係が本開示から推測されてもよい。

[0044]本発明の一態様によれば、圧縮復元性と良好な径方向強度および剛性を有する高分子スキャフォールドは、材料特性間および／またはスキャフォールド寸法間の以下の関係のうちの１つ以上を有する。言うまでもなく、これらの関係は、本明細書中に開示されるように、また、本開示の全体にわたって、臨床目的を達成するのに比類なく適する圧縮復元可能なスキャフォールドのために必要とされるスキャフォールドの重要な特徴を明らかにするスキャフォールド構造特性、材料、および、寸法の間のこれまで知られていない関係を含む。したがって、本発明は、血管を支持するために必要とされる所望の剛性および強度特性を有する圧縮復元可能なスキャフォールドをもたらすために、特定の関係、例えば、１つ以上の更なるスキャフォールド寸法との組み合わせで使用される無次元数、例えば膨張直径、アスペクト比、クラウン角度、壁厚の特定を含む。

[0045]本発明の一態様によれば、圧縮復元可能なスキャフォールドのリングを形成するストラットは、約０．８〜１．４のアスペクト比（ＡＲ）を有する。アスペクト比（ＡＲ）は、厚さに対する断面幅の比率として規定される。したがって、０．０１１６の幅および０．０１１の壁厚を有するストラットにおいては、ＡＲが１．０５である。

[0046]本発明の他の態様によれば、リンクがスキャフォールドのリングを接続する。リンクのＡＲは約０．４〜０．９であってもよい。

[0047]本発明の他の態様によれば、リンクおよびストラットの両方のＡＲは約０．９〜１．１または約１であってもよい。

[0048]本発明の他の態様によれば、圧縮復元可能なスキャフォールドがバルーンカテーテルの送達バルーンまでクリンプされる。バルーンは、クリンプ前のスキャフォールドの直径よりも小さい最大拡張直径を有する。スキャフォールドは、７〜１０ｍｍ、または、より狭くは７〜８ｍｍのクリンプ前直径を有するとともに、５０％圧縮からの少なくとも８０％の復元可能性を保持しつつ所望の締め付け強度を有する。

[0049]本発明の他の態様によれば、圧縮復元可能なスキャフォールドは、少なくとも０．５Ｎ／ｍｍの所望の締め付け剛性、少なくとも０．３Ｎ／ｍｍの径方向強度、および、少なくとも０．００８”（＝０．２０３ｍｍ）または０．００８” （＝０．２０３ｍｍ）〜０．０１２”（＝０．３０５ｍｍ）の壁厚を有する。スキャフォールドは、少なくとも約３０％圧縮後にその直径の少なくとも８０％を復元できる。

[0050]本発明の他の態様によれば、０．００８” （＝０．２０３ｍｍ）〜０．０１４” （＝０．３５６ｍｍ）、あるいは、更に狭くは０．００８”（＝０．２０３ｍｍ）〜０．０１１” （＝０．２７９ｍｍ）の壁厚を有する９ｍｍのスキャフォールド（クリンプ前直径）は、５０％の圧縮復元可能性を保ちつつ所望の締め付け剛性を与える。より一般的には、壁厚に対するクリンプ前直径またはチューブ直径の比率が約３０〜６０または約２０〜４５であると、満足な締め付け強度および径方向強度を呈しつつ５０％圧縮復元可能性が得られることが分かった。また、幾つかの実施形態では、壁厚に対する膨張直径の比率が約２５〜５０または約２０〜３５であると見出された。

[0051]本開示の他の態様によれば、圧縮復元可能なスキャフォールドは、壁厚に対する締め付け剛性の望ましい比率が０．６〜１．８Ｎ／ｍｍ^２である。

[0052]本開示の他の態様によれば、圧縮復元可能なスキャフォールドは、壁厚×チューブ直径に対する締め付け剛性の望ましい比率が０．０８〜０．１８Ｎ／ｍｍ^３である。

[0053]本開示の一態様によれば、圧縮復元可能なスキャフォールドは、径方向剛性に対する締め付け剛性の比率が約４〜１、３〜１、または、より狭くは約２〜１であり、壁厚に対する締め付け剛性の比率が約１０〜７０、または、より狭くは２０〜５０、あるいは、更に狭くは約２５〜５０であり、また、締め付け剛性に対するスキャフォールド膨張直径の比率が約１５〜６０、または、より狭くは約２０〜４０である。

[0054]本発明の他の態様によれば、圧縮復元可能な高分子スキャフォールドは、９個または８個のクラウンを備えるリングを有する。９クラウンパターンおよび７〜９ｍｍの外径において、クラウン角度は１１５°未満であり、より好ましくは、クラウン角度は１０５°〜９５°である。８クラウンパターンおよび７〜９ｍｍの外径においては、クラウン角度が約１１０°未満である。

[0055]本発明の他の態様によれば、圧縮復元可能なスキャフォールドは、約０．３Ｎ／ｍｍよりも大きいあるいは約０．３２〜０．６８Ｎ／ｍｍの径方向強度、および、約０．５Ｎ／ｍｍよりも大きいあるいは約０．５４Ｎ／ｍｍ〜１．２Ｎ／ｍｍの径方向剛性を有する。スキャフォールドは、約０．００８” （＝０．２０３ｍｍ）〜０．０１４” （＝０．３５６ｍｍ）の壁厚を有してもよく、また、６．５ｍｍ非順応性バルーンによって約２ｍｍクリンプ形状から展開され、あるいはバルーンカテーテル上での約２ｍｍの交差形状から約６．５ｍｍ〜７ｍｍの直径まで展開されるように構成されてもよい。スキャフォールドストラットおよび／またはリンク要素は、１．０以上のＡＲを有してもよい。

[0056]本発明の他の態様によれば、圧縮復元可能な高分子スキャフォールドは、その直径の５０％まで締め付けられた後にその直径の８０％を超えて復元し、また、締め付け状態は１〜５分間にわたって維持される。

[0057]本発明の他の態様によれば、圧縮復元可能な高分子スキャフォールドは、その直径の２５％まで締め付けられた後にその直径の９０％を超えて復元し、また、締め付け状態は１〜５分間にわたって維持される。

[0058]本発明の他の態様によれば、圧縮復元可能な高分子スキャフォールドは、接続リンクの外周に配置されてスキャフォールドの隣接するリングから離間される一対のマーカを含むマーカ構造を含み、この場合、クリンプ形状はマーカを伴ってもあるいは伴わなくても同じとなるようになっている。あるいは、本発明の他の態様によれば、放射線不透過性箔がスキャフォールドのリンクの周囲に巻回されて所定位置に保持される。

[0059]本発明の他の態様によれば、約０．００８” （＝０．２０３ｍｍ）〜０．０１４” （＝０．３５６ｍｍ）の壁厚と約７ｍｍ〜１０ｍｍの外径とを有する高分子スキャフォールドが前述の必要性を満たすことができた。

[0060]本発明の他の態様において、圧縮復元可能なスキャフォールドは、７ｍｍ、８ｍｍ、および、９ｍｍの外径から２ｍｍの外径までクリンプされるとともに、高分子、特にＰＬＬＡなどの脆い高分子がスキャフォールド構造を形成するために使用される際に典型的な懸案対象であるストラットの破壊および／または過度な亀裂を伴うことなく展開された。

[0061]スキャフォールドは、それがその送達バルーンまでクリンプされる前のスキャフォールドの直径を意味するクリンプ前直径（ＳＤ_ＰＣ）と、膨張直径（ＳＤ_１）とを有する。スキャフォールドは、バルーンカテーテルまでクリンプされて、身体内の血管に送達されるようになっている。スキャフォールドが埋め込まれるようになっている平均血管直径はＶＤである。ＳＤ_１はＶＤよりも約１．２倍大きい。開示の目的のため、ＶＤは約５ｍｍ〜１０ｍｍの範囲をとることができ、また、ＳＤ_ＰＣは約６〜１２ｍｍの範囲をとることができる。本発明の他の態様によれば、
[0062]１．１×（ＶＤ）≦ＳＤ_ＰＣ≦１．７×（ＶＤ）（式１）
[0063]１．１×（ＳＤ_Ｉ）×（１．２）^−１≦ＳＤ_ＰＣ≦１．７×（ＳＤ_Ｉ）×（１．２）^−１（式２）
である。

[0064]式１、２を満たすスキャフォールドは、有利な径方向剛性、締め付け剛性、許容できる反跳、径方向強度および／または交差形状を有しつつ、少なくとも２５％圧縮後に少なくとも９０％の復元を成す圧縮復元可能なスキャフォールドをもたらすことができる。好ましい実施形態では、スキャフォールドがＰＬＬＡから形成される。式１、２における部分不等式はおおよその範囲を示そうとしている。

[0065]本発明に係る高分子スキャフォールドは、大腿動脈、膝窩動脈、脛骨動脈、陰部動脈、上腕動脈、頸動脈、頸静脈、腹部動脈、および、静脈の状態を治療するために使用されてもよいと考えられる。

[0066]本発明の他の態様では、スキャフォールドのための対称なクローズドセル（閉じられた升目）が、展開均一性を向上させるとともに、圧縮復元可能性を有するスキャフォールドにおける破壊問題を減少させる。

[0067]本発明の他の態様において、身体の末梢血管内に埋め込まれるためのバルーン拡張型医用器具は、高分子チューブから形成され、バルーンまでクリンプされるように構成されるスキャフォールドを含み、スキャフォールドが相互接続要素のパターンを有し、
スキャフォールドは、バルーンによってクリンプ状態から拡張されるときに拡張直径を有し、スキャフォールドは、その拡張直径の少なくとも３３％まで圧縮された後にその直径の約９０％を超えるレベルに達し、スキャフォールドは０．３Ｎ／ｍｍよりも大きい径方向剛性を有する。

[0068]本発明の他の態様において、身体の末梢血管内に埋め込まれるためのバルーン拡張型医用器具は、バルーンにより展開されるときに拡張直径を有するスキャフォールドを形成する、クリンプされたスキャフォールド（クリンプスキャフォールドともいう）を含み、スキャフォールドは、その拡張直径の少なくとも７５％まで圧縮された後にその直径の９０を超えて回復でき、スキャフォールドは、約０．３Ｎ／ｍｍよりも大きい径方向剛性、クリンプスキャフォールドの直径よりも３００〜４００％大きいクリンプ前直径を有するクリンプ前のスキャフォールドの径方向強度、締め付け強度、締め付け剛性、および、破壊靱性、を備える。

[0069]本発明の他の態様において、径方向に拡張可能なステントは、ＰＬＬＡチューブから形成されるバルーン拡張型スキャフォールドを含み、
スキャフォールドがストラットの径方向に拡張可能な複数の波状円筒リングを含み、ストラットの波状リングがクラウンを備え、ストラットの隣接するリングが長手方向リンクにより接続され、１つのリングがその外周にわたって９個以下のクラウンと３本のリンクとを有し、任意のクラウンの角度が１１５°未満であり、
スキャフォールドが８〜１０ｍｍの外径を有し、
スキャフォールドが少なくとも約０．００８” （＝０．２０３ｍｍ）の壁厚を有する。

[0070]本発明の他の態様において、末梢血管に埋め込み可能な医用器具は、バルーンにより拡張されるときに直径を有するスキャフォールドを形成するクリンプスキャフォールドを含み、スキャフォールドは、直径の少なくとも６７％まで圧縮された後に直径の９０％を超えて回復し、スキャフォールドがＰＬＬＡから形成され、スキャフォールドは、壁厚に対する直径の比率が約３０〜６０であり、スキャフォールドがストラットとリンクとを有し、ストラットおよび／またはリンクは、厚さに対する幅の比率が約０．８〜１．４であり、スキャフォールドが約０．３Ｎ／ｍｍ以上の径方向剛性を有する。

[0071]本発明の一態様によれば、破壊靱性を高めおよび／またはスキャフォールドの送達直径を減少させるようになっているスキャフォールドのための改良されたクラウン設計が存在する。小さい形状の制限を克服しかつＰＬＧＡのＰＬＬＡなどの脆い高分子を使用して埋め込むことができる既存のスキャフォールドパターンの設計変更は、スキャフォールドのリングを形成するストラットをブリッジするクラウンの内側半径のサイズをかなり減少させることが分かった。例えば、一実施形態において、８ｍｍのクリンプ前直径を有するスキャフォールドは非順応性バルーンまでクリンプさせることができ、その場合、クリンプ形状は約２ｍｍである。この例では、膨張直径が約６．５ｍｍである。

[0072]本開示の一態様によれば、圧縮復元可能な高分子スキャフォールドは、ストラットが互いにぶつかり始めるポイントまであるいはそれよりも下方までクリンプさせることができる。スキャフォールドは、その理論最小形状に関して規定されてもよい。本発明の一態様によれば、圧縮復元可能性を有する高分子スキャフォールドは、後にバルーンにより展開されるときにその特性に悪影響を及ぼすことなくその理論最小形状まであるいはそれよりも下方までクリンプさせることができる。本発明の一態様に係るクラウンの永久的な変形を伴うことなく理論最小形状または直径に達しあるいはそれを超えて（すなわち、この形状未満）もよい。クリンプは、高分子のガラス転移温度に近い温度で行なわれてもよい。最終クリンプ直径に達すると、クリンプされたスキャフォールドは、最小形状に保たれて、形状を設定するために数分間にわたってとどめられる。提案された考えは、一般的なステント構造から逸脱せず、クラウンの内側の最小半径を実現することによりクリンプ中のクラウンの内側での変形量を減少させるようになっている。体外試験データおよびＳＥＭ画像は、本発明の態様が実務レベルに下げられたときに亀裂の改善、すなわち、クリンプ中および拡張後の亀裂形成または伝搬が少ないことを示している。

[0073]本発明の他の態様において、所望の送達直径までクリンプされ得る末梢血管に埋め込み可能なスキャフォールドは、スキャフォールドにおけるリング構造に作用する負荷を低減するように変えられてもよい。例えば、スキャフォールドは、末梢動脈が径方向圧縮負荷および締め付け負荷に加えて、曲げおよび／または軸方向負荷を与えるときにリングに印加される負荷を低減するようにリンク構造が変更されてもよい。変更は、リング構造ではなくリンクにおいて予め定められた破壊または亀裂伝搬を与えること、例えばスキャフォールドが血管内で過度な歪みを呈するときあるいは疲れ損失をもたらす周期的な負荷を受けるときにリング構造において亀裂が形成するのを回避するために更なるヒンジ点をリンクに導入することであってもよい。

[0074]本開示の他の態様では、クローズドセルによって形成されるリングを有するスキャフォールドパターンが存在する。リングのそれぞれのクローズドセルは、クローズドセルの長手方向に離間されて周方向に延びるストラット部分を接続するリンク要素を共有する。これらのクローズドセルリングのそれぞれは、クローズドセルリングを接続する構造の曲げ剛性を低下させるために減少された曲げ慣性モーメント（ＭＯＩ）を有する接続リンクによって互いに接続される。あるいは、接続リンクは、例えば高歪み領域の近傍に形状の急激な変化を形成することにより、予め定められた破壊点を含むことができる。

[0075]本発明の他の態様において、前述した必要性のうちの１つ以上を満たす圧縮復元可能な高分子スキャフォールドは、その開始直径の約３３％まで圧縮されるときに約９０％を超える圧縮復元可能性を有し、その開始直径の約３３％まで圧縮されるときに約９０％を超える圧縮復元可能性を有し、付随的な（例えば１分未満の）圧縮事象後にその開始直径の約５０％まで圧縮されるときには約８０％よりも大きい圧縮復元可能性を有し、および／または、圧縮復元可能な高分子スキャフォールドは、その開始直径の約２５％まで圧縮されるときには約９０％よりも大きい圧縮復元可能性を有するとともに、長い圧縮継続時間（例えば、約１分〜５分、あるいは、約５分よりも長い時間）にわたってその開始直径の約５０％まで圧縮されるときには約８０％よりも大きい圧縮復元可能性を有する。

[0076]本発明の他の態様において、圧縮復元性を有しかつバルーンまでクリンプされるときに約３００〜４００％の直径減少を有する高分子スキャフォールドは、０よりも実質的に大きい０付近の内側半径を形成するクラウンを有する。

[0077]本発明の他の態様では、スキャフォールドのための対称なクローズドセルが、展開均一性を向上させるとともに、圧縮復元可能性を有するスキャフォールドにおける破壊問題を減らす。

[0078]本発明の他の態様において、身体の末梢血管内に埋め込み可能な医用器具は、高分子チューブから形成され、バルーンまでクリンプされるように構成されるスキャフォールドを含み、スキャフォールドが相互接続要素のパターンを有し、スキャフォールドは、バルーンによってクリンプ状態から拡張されるときに拡張直径を有し、スキャフォールドは、その拡張直径の少なくとも約７５％まで圧縮された後にその拡張直径の約８０％を超えるレベルに達する。

[0079]本発明の他の態様によれば、身体の末梢血管内に埋め込まれるための医用器具は、高分子チューブから形成されて、バルーンまでクリンプされるスキャフォールドを含み、
スキャフォールドが相互接続要素の網状体を有し、スキャフォールドは、バルーンによってクリンプ状態から拡張状態に拡張されるときに拡張直径を有し、スキャフォールドは、その拡張直径の約５０％まで圧縮された後にその拡張直径の約８０％を超えるレベルに達し、クリンプされたスキャフォールドは、クリンプされたスキャフォールドにおける理論最小直径にほぼ等しいあるいはそれを下回るクリンプ直径を有する。

[0080]本発明の他の態様によれば、医用器具は、バルーンまでクリンプされるとともに、バルーンにより拡張されるときに拡張直径を有する高分子スキャフォールドを備え、クリンプされた前記スキャフォールドは、２つの直交軸周りに対称な複数のクローズドセルを含む相互接続要素のパターンを有し、スキャフォールドは、その拡張直径の約５０％まで圧縮された後にその拡張直径の約８０％を超えて回復できる。

[0081]本発明の他の態様によれば、末梢動脈に埋め込むための医用器具を形成する方法は、円筒状の高分子チューブを径方向に拡張するステップと、約０インチの内側半径を有するクラウンを形成することを含むチューブからスキャフォールドを形成するステップと、スキャフォールドをバルーンカテーテルまでクリンプするステップとを含む。

[0082]この明細書中で言及される全ての刊行物および特許出願は、参照することにより、あたかもそれぞれの個々の刊行物または特許出願が参照することにより組み入れられるように具体的にかつ個別に示されたかのように、また、あたかもそれぞれの前記個々の刊行物または特許出願が任意の図を含めて十分に説明されたかのように同じ程度まで本願に組み入れられる。

変形された高分子チューブの斜視図である。チューブはスキャフォールドに形成される。 スキャフォールドの第１の実施形態に係るスキャフォールドパターンの部分平面図である。 スキャフォールド構造の部分斜視図である。 スキャフォールドの第２の実施形態に係るスキャフォールドパターン部分平面図である。 図４の断面ＶＡ−ＶＡでとられたスキャフォールドパターンの一部の平面図である。 図２の断面ＶＢ−ＶＢでとられたスキャフォールドパターンの一部の平面図である。 本開示の態様に係るスキャフォールド特徴の例を示す表である。 本開示の態様に係るスキャフォールド特徴の例を示す表である。 拡張状態およびクリンプ状態のスキャフォールドクラウン形成を示す。 拡張状態およびクリンプ状態のスキャフォールドクラウン形成を示す。 第１の実施形態に係るスキャフォールドにおけるその拡張状態およびクリンプ状態のスキャフォールドクラウン形成を示す。 第１の実施形態に係るスキャフォールドにおけるその拡張状態およびクリンプ状態のスキャフォールドクラウン形成を示 別の実施形態に係るスキャフォールドにおけるその拡張状態およびクリンプ状態のスキャフォールドクラウン形成を示している。 別の実施形態に係るスキャフォールドにおけるその拡張状態およびクリンプ状態のスキャフォールドクラウン形成を示している。 図８Ｂ、図８Ｃ、図８Ｄにおけるスキャフォールドクラウンの内側半径よりもかなり大きい内側半径を有するスキャフォールドクラウンの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。写真は、スキャフォールドがバルーンによって拡張された後に撮影された。 スキャフォールドクラウンの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。クラウンは約０．０００２５インチの内側半径を有する。写真は、スキャフォールドがバルーンによって拡張された後に撮影された。 スキャフォールドクラウンの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。クラウンは約０．０００２５インチの内側半径を有する。写真は、スキャフォールドがバルーンによって拡張された後に撮影された。 スキャフォールドクラウンの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。クラウンは約０．０００２５インチの内側半径を有する。写真は、スキャフォールドがバルーンによって拡張された後に撮影された。 スキャフォールドクラウンのＳＥＭ写真である。 図８Ｂ、図８Ｃ、図８Ｄにおけるスキャフォールドクラウンの内側半径よりもかなり大きい内側半径を有するスキャフォールドクラウンの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。写真は、スキャフォールドがバルーンによって拡張された後に撮影された。 図８Ｂ、図８Ｃ、図８Ｄにおけるスキャフォールドクラウンの内側半径よりもかなり大きい内側半径を有するスキャフォールドクラウンの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。写真は、スキャフォールドがバルーンによって拡張された後に撮影された。 リングを接続するリンクに形成される放射線不透過性マーカ構造を含むスキャフォールドの第１の実施形態を示している。拡張形状を示している。 リングを接続するリンクに形成される放射線不透過性マーカ構造を含むスキャフォールドの第１の実施形態を示している。クリンプ形状におけるスキャフォールドリングの折り畳まれたストラットに対する放射線不透過性マーカの位置を示している。 リングを接続するリンク上に配置される放射線不透過性マーカを含むスキャフォールドの別の実施形態を示している。拡張形状を示している。 リングを接続するリンク上に配置される放射線不透過性マーカを含むスキャフォールドの別の実施形態を示している。クリンプ形状におけるスキャフォールドリングの折り畳まれたストラットに対する放射線不透過性マーカの位置を示している。 放射線不透過性マーカを含むスキャフォールドの別の実施形態である。これらの実施形態において、放射線不透過性マーカは、リングを接続するリンクではなく、クラウンまたはその近傍に配置される。円筒状マーカにおける場所の一例を描いている。 放射線不透過性マーカを含むスキャフォールドの別の実施形態である。これらの実施形態において、放射線不透過性マーカは、リングを接続するリンクではなく、クラウンまたはその近傍に配置される。円筒状マーカにおける場所の一例を描いている。 放射線不透過性マーカを含むスキャフォールドの別の実施形態である。これらの実施形態において、放射線不透過性マーカは、リングを接続するリンクではなく、クラウンまたはその近傍に配置される。マーカ材料のストリップにおける場所を描いている。 放射線不透過性マーカを含むスキャフォールドの別の実施形態である。これらの実施形態において、放射線不透過性マーカは、リングを接続するリンクではなく、クラウンまたはその近傍に配置される。マーカ材料のストリップにおける場所を描いている。 放射線不透過性マーカを含むスキャフォールドの別の実施形態である。これらの実施形態において、放射線不透過性マーカは、リングを接続するリンクではなく、クラウンまたはその近傍に配置される。円筒状マーカにおける場所の一例を描いている。 放射線不透過性マーカを含むスキャフォールドの別の実施形態である。これらの実施形態において、放射線不透過性マーカは、リングを接続するリンクではなく、クラウンまたはその近傍に配置される。この例では、端部リングでクラウンを補強するために使用される材料によって放射線不透過性が与えられる。したがって、本実施形態は、端部リングで視認性を高める一方で、端部リングの補強も行なう。 スキャフォールドにおける圧縮復元可能性と壁厚との間の関係を説明する図である。スキャフォールドのその非変形（無負荷）状態および締め付け負荷に晒されるときの変形状態（仮想線で描かれる）の断面を示している。 スキャフォールドにおける圧縮復元可能性と壁厚との間の関係を説明する図である。スキャフォールドが締め付け負荷に晒されるときの圧縮復元可能性に対する壁厚の影響を示すための異なる厚さの等価な半円筒シェルのモデルである。 スキャフォールドにおける圧縮復元可能性と壁厚との間の関係を説明する図である。スキャフォールドが締め付け負荷に晒されるときの圧縮復元可能性に対する壁厚の影響を示すための異なる厚さの等価な半円筒シェルのモデルである。 ５０％圧縮後のスキャフォールドにおける圧縮復元性を示すプロットである。プロットは、短い時間、１分、および、５分にわたる５０％での圧縮後に２４時間にわたって復元されるパーセンテージを示している。 リングを接続する脆弱なあるいは柔軟なリンク要素の第１の実施形態を含むスキャフォールドの代わりの実施形態に係るスキャフォールドパターンの部分平面図である。 リングを接続する脆弱なあるいは柔軟なリンク要素の第１の実施形態を含むスキャフォールドの代わりの実施形態に係るスキャフォールドパターンの部分平面図である。 スキャフォールドのリングを接続する脆弱なあるいは柔軟なリンク要素の第２の実施形態である。 リングを接続するリンクの脆弱部分の代わりの実施形態を示している。非対称な脆弱リンク部分を示している。 リンクのための破壊点をボイドに形成するためにボイドがリンクに形成されるリンク構造の一例を示している。 リングを接続するリンクの脆弱部分の代わりの実施形態を示している。対称な脆弱リンク部分を示している。 リング構造がクラウン間で延びる湾曲ストラットを有するスキャフォールドにおける代わりのリング構造に係るスキャフォールドパターンの部分平面図である。 埋め込み後の３０、９０、１８０日における埋め込みスキャフォールドに関する第１の動物研究の結果を示すプロットである。スキャフォールド性能は、同じ動物内に埋め込まれる自己拡張型金属ステントと比較される。 埋め込み後の３０、９０、１８０日における埋め込みスキャフォールドに関する第１の動物研究の結果を示すプロットである。スキャフォールド性能は、同じ動物内に埋め込まれる自己拡張型金属ステントと比較される。 埋め込み後の３０、９０、１８０日における埋め込みスキャフォールドに関する第１の動物研究の結果を示すプロットである。スキャフォールド性能は、同じ動物内に埋め込まれる自己拡張型金属ステントと比較される。 埋め込み後の３０、９０、１８０日における埋め込みスキャフォールドに関する第１の動物研究の結果を示すプロットである。スキャフォールド性能は、同じ動物内に埋め込まれる自己拡張型金属ステントと比較される。 埋め込み後の３０、９０、１８０日における埋め込みスキャフォールドに関する第１の動物研究の結果を示すプロットである。スキャフォールド性能は、同じ動物内に埋め込まれる自己拡張型金属ステントと比較される。 埋め込み後の３０、９０、１８０日における埋め込みスキャフォールドに関する第１の動物研究の結果を示すプロットである。スキャフォールド性能は、同じ動物内に埋め込まれる自己拡張型金属ステントと比較される。 埋め込み後の３０、９０、１８０日における埋め込みスキャフォールドに関する第１の動物研究の結果を示すプロットである。スキャフォールド性能は、同じ動物内に埋め込まれる自己拡張型金属ステントと比較される。 埋め込み後の３０、９０、１８０日における埋め込みスキャフォールドに関する第１の動物研究の結果を示すプロットである。スキャフォールド性能は、同じ動物内に埋め込まれる自己拡張型金属ステントと比較される。 異なる壁厚を有するスキャフォールドの性能を比較する第２の動物研究の結果を示すプロットである。 異なる壁厚を有するスキャフォールドの性能を比較する第２の動物研究の結果を示すプロットである。 異なる壁厚を有するスキャフォールドの性能を比較する第２の動物研究の結果を示すプロットである。[発明を実施するための形態]

[00108]開示を以下のように進める。最初に、後の開示の過程にわたって使用されてもよい用語の規定について説明する。まず、変形された高分子チューブを前駆体から形成するためのプロセスの実施形態についてである。開示によれば、圧縮復元可能なバルーン拡張型スキャフォールドは、破壊靱性を含むスキャフォールドの機械的特性を高めるようになっているプロセスにより形成されるチューブ（図１）から切断される。次に、幾つかの実施形態に係るスキャフォールドパターンについて述べる。スキャフォールドパターンの例に関し、その説明において、高分子スキャフォールドの剛性、強度、クリンプ、および、展開において重要な役割を果たすと考えられるスキャフォールドの態様、および、それらが耐力高分子構造の圧縮復元可能性に関連する他の特性について言及する。本明細書中には、特に同様のストラットパターンを有する同等の末梢血管金属ステントの態様と比較すると正反対の、ある場合には、驚くべき予期しないスキャフォールドの態様が含まれる。最後に、本発明の実施形態の典型例および観察結果の説明並びに克服課題を含めて、体外試験結果および生体内試験結果について説明する。これらの例では、本発明の態様の更なる認識、すなわち、所望の径方向の強度特性および剛性特性を有しかつバルーンカテーテルを介した血管を通じた送達に適する直径までクリンプされ得る圧縮復元可能なバルーン拡張型高分子スキャフォールドを得ることができる。

[00109]この開示の目的のため、以下の用語および定義が適用される。

[00110]「膨張直径（ｉｎｆｌａｔｅｄ ｄｉａｍｅｔｅｒ）」または「拡張直径（ｅｘｐａｎｄｅｄ ｄｉａｍｅｔｅｒ）」とは、スキャフォールドを血管内に埋め込むためにスキャフォールドの支持バルーンが膨張されてスキャフォールドがそのクリンプ形態から拡張されるときにスキャフォールドが達成する最大直径のことである。膨張直径とは、公称バルーン直径を超える拡張後直径のことであってもよい。例えば、６．５ｍｍ半順応ＰＥＢＡＸバルーンは約７．４ｍｍの拡張後直径を有する。スキャフォールド直径は、バルーン圧力によってその膨張直径を達成した後、バルーンが除去された後に血管の壁によって与えられる反跳効果および／または圧縮力に起因して、ある程度まで直径が減少する。例えば、表６Ｂの特性を有するＶ５９スキャフォールドの拡張に言及すると、６．５ｍｍＰＥＢＡＸバルーン上に配置されて該バルーンが血管外で拡張後状態まで拡張されると、スキャフォールド内径は、急激な反跳が生じる前後でそれぞれ約７．４ｍｍおよび約（０．９５５）×（７．４ｍｍ）となる。この開示の目的のため、膨張直径は平均血管直径の約１．２倍になる場合があり、また、末梢血管サイズは一般に約４〜１０ｍｍの範囲である。

[00111]「理論最小直径（ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｍｉｎｉｍｕｍ ｄｉａｍｅｔｅｒ）」は、ストラットのその形状、長さ、厚さ、および、幅に基づくスキャフォールドにおける最小直径を意味する。「理論最小直径」は、バルーン拡張型プロテーゼのように後に展開させることができかつ適切に機能できるスキャフォールドまたはステントにおける最小クリンプ形状に関して規定されない。むしろ、それは、直径の均一な減少後に器具が占め得る空間の形状または最小容積により規定される定義にすぎない。式として、「理論最小直径」（Ｄｍｉｎ）は以下のように表わすことができる。
Ｄｍｉｎ＝（ΣＳｗｉ＋ΣＣｒｊ＋ΣＬｗｋ）×（１／π）＋２×ＷＴ （式３）
ここで、上記の量はスキャフォールドの断面スライスから取得される。
ΣＳｗｉ（ｉ＝１．．．ｎ）は、幅Ｓｗｉを有するｎ個のリングストラットの総和である。
ΣＣｒｊ（ｊ＝１．．．ｍ）は、半径Ｃｒｊ（×２）を有するｍ個のクラウン内側半径の総和である。
ΣＬｗｋ（ｋ＝１．．．ｐ）は、幅Ｌｗｋを有するｐ個のリンクの総和である。
ＷＴはスキャフォールドの壁厚である。

[00118]式３は、折り畳まれたストラット対、例えば図７Ａのストラット４２０、４２２における幅がクラウン４１０の近傍で測定されようがストラット中間幅であろうが同じであると仮定する。クラウンがより多く形成され、それにより、そこで幅がリングストラット中間幅よりも大きくなると、Ｓｗｉがクラウンでの幅によって測定される。また、ストラット間の最小空間は、隣接するクラウン（または谷部）の内径の２倍、すなわち、Ｃｒｊによって規定される。

[00119]図６Ｂのスキャフォールド寸法において、クラウン幅はストラット中間幅よりも大きい。したがって、式３を用いると、Ｄｍｉｎは、［１６×（０．０１３）＋１２×（０．０００５）＋４×（０．０１１５）］×（１／π）＋２×（０．０１１）＝０．１０４８”（インチ）すなわち２．６６２ｍｍ（クラウンを通る断面で計算される最小直径）となる。代わりに断面がストラット中間幅（０．０１３ではなく０．０１１６）でとられた場合には、式３が０．０９７６”すなわち２．４７９ｍｍを与える。

[00120]なお、式３は、ストラットがほぼ正方形の断面を有することを前提とする。これは、図６Ｂのスキャフォールドにおける場合である（クラウンでのストラット断面寸法が０．０１１×０．０１３）。台形断面を伴うストラットを有するスキャフォールド、例えば、外径に対する壁厚の比率が図１の場合よりもかなり高くなるように小さい直径から切断されるスキャフォールドにおいて、Ｄｍｉｎにおける更に正確な近似値は（ΣＳｗｉ＋ΣＣｒｊ＋ΣＬｗｋ）×（１／π）となる。これは、ストラットの厚さを越えて延びる表面が互いに当接する前に外面におけるストラットの縁同士がＤｍｉｎで当接するからである。

[00121]ガラス転移温度（以下、「Ｔｇ」と称する）は、高分子のアモルファス領域が大気圧で脆弱なガラス質状態から固体変形可能状態または延性状態に変化する温度である。すなわち、Ｔｇは、高分子の鎖で部分運動が始まる温度である。所定の高分子のＴｇは、加熱速度に依存し得るものであり、高分子の熱履歴によって影響され得る。また、高分子の化学的構造は、高分子鎖の移動性に影響を与えることにより、ガラス転移に大きく影響を及ぼす。

[00122]「応力」とは、対象材料中の面内の小領域を通じて作用する力の場合のように単位面積当たりの力のことである。応力は、それぞれ垂直応力および剪断応力と呼ばれる、面に対して垂直および平行な成分に分けることができる。引張応力は、例えば、対象材料の拡張をもたらす（長さを増大させる）応力の垂直成分である。また、圧縮応力は、対象材料の圧縮をもたらす（長さを減少させる）応力の垂直成分である。

[00123]「歪み」は、所定の応力または負荷で材料に生じる拡張または圧縮の大きさのことである。歪みは、当初の長さの割合またはパーセンテージとして、すなわち、長さの変化を当初の長さで割った値として表わされてもよい。したがって、歪みは、拡張の場合にはプラスであり、圧縮の場合にはマイナスである。

[00124]「弾性率」は、材料に印加される単位面積当たりの応力または力の成分を、印加力によってもたらされる印加力の軸に沿う歪みで割った比率として規定されてもよい。例えば、材料は、引張弾性率および圧縮弾性率の両方を有する。

[00125]「靱性」または「破壊靱性」は、破壊前に吸収されるエネルギーの量、あるいは、同等に、材料を破壊するために必要とされる仕事量である。靱性の１つの指標は、ゼロ歪みから破断時の歪みまでの応力−歪み曲線下の面積である。応力は材料に作用する引張力に比例し、また、歪みはその長さに比例する。その結果、曲線下の面積は、高分子が破壊する前に伸長する距離にわたる力の積分に比例する。この積分はサンプルを破壊するために必要な仕事（エネルギー）である。靭性は、サンプルがその破壊前に吸収できるエネルギーの指標である。靭性と強度との間には違いがある。強いが頑丈ではない材料は脆弱であると言われる。脆性材料は強いが、破壊前にあまり変形することができない。

[00126]本明細書中で使用される用語「軸方向」および「長手方向」は、置き換え可能に使用され、ステントの中心軸または管状構造の中心軸と平行なあるいは略平行な方向、配向、または、ラインを指す。用語「周方向」とは、ステントまたは管状構造の外周に沿う方向のことである。用語「径方向」とは、ステントの中心軸または管状構造の中心軸に対して垂直または略垂直でかつ周方向の特性、すなわち、径方向強度を表わすために時として使用される方向、配向、または、ラインのことである。

[00127]用語「圧縮復元（ｃｒｕｓｈ ｒｅｃｏｖｅｒｙ）」は、スキャフォールドが締め付け負荷または圧縮負荷からどのように復元するかを表わすために使用され、一方、用語「圧縮抵抗（ｃｒｕｓｈｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」は、スキャフォールドの永久変形を引き起こすために必要とされる力を表わすために使用される。良好な圧縮復元性を有さないスキャフォールドまたはステントは、圧縮力の除去後にその当初の直径まで実質的に戻らない。前述したように、所望の径方向力を有するスキャフォールドまたはステントは、許容できない圧縮復元を有し得る。また、所望の圧縮復元を有するスキャフォールドまたはステントは、許容できない径方向力を有し得る。

[00128]図２に示される高分子スキャフォールドはポリ（Ｌ−ラクチド）（「ＰＬＬＡ」）チューブから形成される。このＰＬＬＡチューブを形成するためのプロセスは、米国特許出願第１２／５５８，１０５号明細書（整理番号６２５７１．３８２）に記載されるプロセスであってもよい。以下に記載されるように所望のスキャフォールド直径、厚さ、および、材料特性を有する図１のチューブを形成するために「変形される」前駆体について言及する。スキャフォールドのための開始チューブにおいて所望の特性をもたらすためにチューブが変形される前、あるいは、幾つかの例では拡張される前に、前駆体が形成される。前駆体は、その後にダイを通じて押し出される高分子の溶融温度を超えて加熱される未加工ＰＬＬＡ樹脂材料で始まる押出プロセスによって形成されてもよい。その後、一例では、拡張されたＰＬＬＡチューブを形成するための拡張プロセスは、ＰＬＬＡガラス転移温度（すなわち、６０〜７０℃）を超えるが溶融温度（１６５〜１７５℃）を下回る温度、例えば約１１０〜１２０℃までＰＬＬＡ前駆体を加熱することを含む。

[00129]前駆体チューブはブロー成形プロセスによって径方向および軸方向に変形される。この場合、変形はチューブの長手方向軸に沿って所定の長手方向速度で徐々に生じる。後述するように、変形は、チューブが図２のスキャフォールドに形成される前にチューブの機械的特性を改善する。チューブ変形プロセスは、高分子鎖を径方向および／または二軸方向に配向するようになっている。再アライメントを引き起こす配向または変形は、変形プロセス中に材料結晶化度および結晶形成のタイプに影響を与えるべく、処理パラメータ、例えば圧力、熱（すなわち、温度）、変形速度の正確な選択にしたがって行なわれる。

[00130]別の例において、チューブは、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）（「ＰＬＧＡ」）、ポリカプロラクトン（「ＰＣＬ」）、これらの単量体のいずれかを組み合わせる任意の半結晶共重合体、または、これらの高分子の任意の混合物から形成されてもよい。スキャフォールドのための材料選択は、多くの末梢血管場所、特に手足付近に配置される末梢血管場所と関連付けられる複雑な負荷環境を考慮に入れるべきである。

[00131]大腿動脈は、様々な力が器具を同時に圧縮し、ねじり、伸長させ、あるいは、短くするため、脈管インプラントに対して動的な環境を与える。力の印加は、点荷重と分布荷重との間で、または、その組み合わせで、あるいは、時間に応じても変化する場合がある。最近の結果は、高結晶質ＰＬＬＡから形成される生体吸収性のスキャフォールドが、血管に作用する永久的で一定の外向きの径方向力をもたらすことなく圧縮復元を行なうことができることを示した。永久的で一定の外向きの径方向力は、ニチノールの自己拡張型ステントに伴う後期臨床問題の原因となる場合がある。しかしながら、生体吸収性のスキャフォールドに伴う残りの課題は、それらのスキャフォールドを時間に応じて最適に破壊耐性にすること、すなわち、様々な動的負荷環境下でスキャフォールドの疲労寿命または生存性を改善することである。スキャフォールド、特に末梢血管に埋め込まれるスキャフォールドにおいては、破壊靱性を向上させる必要性が引き続いてある。

[00132]脈管スキャフォールドの破壊抵抗は、形状および材料に依存するだけでなく、製造プロセスおよび展開パラメータにも依存する。したがって、特に、スキャフォールドを均一に拡張させて展開させることができるようにするプロセス、設計、および、送達システムを有する必要がある。不均一な展開の結果として、場合により、スキャフォールドの様々なストラットおよびクラウンが非常に異なる力および動きに晒され、それにより、疲労寿命に悪影響が及ぶ。

[00133]材料の破壊靭性を特徴付けるのに役立つ有用な無次元数はデボラ数（固有材料減衰時定数と外部印加力の時定数との比）と呼ばれる。デボラ数が高いほど、過渡的な負荷または所定の振幅の疲労負荷の下で破壊するインプラントの予期される可能性が高くなる。

[00134]幾つかの方法で、すなわち、ａ）低いＴｇブロック、例えばブロック共重合体を含むためのバックボーン変更、ｂ）ポリマーブレンド、ｃ）光架橋をバックボーンへ導入することによって、強靱化領域をインプラント設計に導入することができる。

[00135]ＰＬＬＡなどのホモポリマーの破壊靱性は、最終的なインプラントの微細構造を制御することによって改善することもできる。％結晶化度、サイズ、および／または、結晶の分布、空間分布、および、結晶領域の勾配や形状などの変数。巨視的形状との組み合わせにおける微細構造制御の組み合わせ、例えば、スキャフォールドパターン、クリンププロセス等は、他のスキャフォールド材料特性、例えば径方向剛性および／または締め付け剛性に大きな悪影響を及ぼすことなく、破壊靭性を向上させる場合がある。

[00136]エラストマー特性を与えることに代わる手段は、「軟質」層および「硬質」層を有する多層構造の使用である。この場合、１つ以上の軟質層が高Ｔｇ材料から形成され、硬質層が高Ｔｇ材料を有する。同様の方法で、高低Ｔｇ領域は、ブロック共重合体または高分子混合物の使用によって典型的なゴム強靱化形態をもたらすことができる。所定の領域／ブロックのＴｇを所定のモノマーカらあるいはランダム共重合体のいくつかのモノマーの使用によってもたらすことができる。典型的な低Ｔｇ材料は、本開示にしたがって、カプロラクトン、ラクトン誘導体、炭酸塩、ブチルコハク酸エステル、炭酸トリメチレン、ジオキサノン、または、他の既知のモノマーカら形成することができる。使用され得る他の低Ｔｇ材料は、分解ではなく溶解によって腎臓をきれいにする材料である。そのような材料としては、本開示にしたがって、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、または、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、または、他の既知の高分子を挙げることができる。

[00137]疲労特性を向上させる代わりの方法は、軸方向柔軟性の導入、および、特にコネクタリンクにおける予め定められた破壊点の使用である。破壊点は、実際の破壊、例えばひび割れや亀裂またはインプラントにおいて分布される小寸法の破壊の前駆体として機能し得る。亀裂またはひび割れの分布またはパターンは、特定の負荷、例えばねじれ、径方向力、引張りなどに晒されるときにスキャフォールドの予期される靱性のうちの１つを決定付けるあるいは知らせる場合がある。言うまでもないが、亀裂形成と結合した負荷環境との間の一般的に非常に非線形な関係に起因して、すなわち、同時に印加されて時間的に変化する曲げ、ねじれ、および、軸方向負荷に起因して、そのような予測方法を全ての状況に適用できない場合がある。

[00138]疲れ特性を向上させる代わりの方法は、以下で更に詳しく説明するように、軸方向柔軟性の導入、および、予め定められた破壊点、特にコネクタリンクまたはその近傍における破壊点の使用である。

[00139]約７ｍｍの直径および約２００ミクロンの壁厚、より具体的には８ｍｍの直径および２８０ミクロンの壁厚を有する図１のチューブにおいては、拡張温度が華氏２３５±５°であり、拡張圧が１１０±１０ｐｓｉであり、拡張速度が０．６８±０．２０ｍｍ／秒である。

[00140]高分子チューブが受ける径方向拡張の度合いは、引き起こされる周方向の分子配向および結晶配向の度合い、および、周方向の強度を部分的に特徴付けることができる。径方向拡張の度合いは、ＲＥ比＝（拡張されたチューブの内径）／（チューブの当初の内径）として規定される径方向拡張（「ＲＥ」）比によって定量化される。また、ＲＥ比は、ＲＥ％＝（ＲＥ比−１）×１００％として規定されるパーセンテージとして表わすこともできる。高分子チューブが受ける軸方向伸長の度合いは、引き起こされる軸方向の分子配向および結晶配向、および、軸方向の強度を部分的に特徴付けることができる。軸方向伸長の度合いは、ＡＥ比＝（拡張されたチューブの長さ）／（チューブの当初の長さ）として規定される軸方向伸長（「ＡＥ」）比によって定量化される。また、ＡＥ比は、ＡＥ％＝（ＡＥ比−１）×１００％として規定されるパーセンテージとして表わすこともできる。好ましい実施形態では、ＲＥが約４００％であり、ＡＥが４０〜５０％である。

[00141]図１の補強されて強化された円筒状の高分子チューブは、スキャフォールド構造に形成され、一実施形態では、図２に示されるようなパターン２００（パターン２００は平面図または扁平な図で示される）を形成する複数のストラット２３０およびリンク２３４を有する構造に形成され、パターンは、クリンプ前、および、バルーン拡張によって血管内でスキャフォールドがそのクリンプ状態からその展開状態に塑性変形または不可逆変形された後のスキャフォールドにおけるパターンに関する。つまり、図２のパターン２００は（図３に三次元空間で部分的に示されるように）管状スキャフォールド構造を表わしており、そのため、軸Ａ−Ａがスキャフォールドの中心軸または長手方向軸と平行である。図３は、クリンプ前または展開後の状態のスキャフォールドを示している。図３から分かるように、スキャフォールドは、略管状体を形成するストラットおよびリンクの開放骨格を備える。図１の円筒状の変形チューブは、レーザ切断装置により、好ましくは切断中に冷却剤としてヘリウムガスを使用するピコ秒緑色レーザにより、図２〜図３に描かれるストラットおよびリンクから成るこの開放骨格へ形成されてもよい。

[00142]適したレーザプロセスの詳細は、米国出願第１２／７９７、９５０号明細書（整理番号６２５７１．４０４）において見出すことができる。ヘリウムガスは、レーザの切断経路に隣接するスキャフォールド構造を溶かすあるいは該スキャフォールド構造の特性を変えるのを回避するために必要である。典型的なレーザ加工パラメータが表１に与えられる。

[00143]表１：約０．００８” （＝０．２０３ｍｍ）〜０．０１４” （＝０．３５６ｍｍ）の壁厚を有する圧縮復元可能な高分子スキャフォールドに関するレーザ加工パラメータ

[00144]図２を参照すると、パターン２００は、ストラット２３０によって形成される長手方向に離間されるリング２１２を含む。リング２１２は幾つかのリンク２３４によって隣接するリングに接続され、それぞれのリンクは軸Ａ−Ａと平行に延びる。スキャフォールドパターン（パターン２００）のこの第１の実施形態では、４つのリンク２３４が、図２ではその左右にリングを有するリングを示す内部リング２１２を、２つの隣接するリングのそれぞれに対して接続する。したがって、リング２１２ｂは、４つのリンク２３４によってリング２１２ｃに接続されるとともに、４つのリンク２３４によってリング２１２ａに接続される。リング２１２ｄは、図２の左にあるリングのみに接続される端部リングである。

[00145]リング２１２は、クラウン２０７、２０９、２１０で接続されるストラット２３０によって形成される。リンク２３４は、クラウン２０９（Ｗ−クラウン）およびクラウン２１０（Ｙ−クラウン）でストラット２３０と接合される。クラウン２０７（自由−クラウン）にはリンク２３４が接続されない。ストラット２３０は、クラウン中心から一定の角度を成してクラウン２０７、２０９、２１０から延びることが好ましい。すなわち、リング２１２は、正弦波曲線のパターン２００とは対照的に、形状がほぼジグザグである。しかしながら、他の実施形態では、湾曲状のストラットを有するリングが考えられる。このように、この実施形態では、隣接するクラウン２０７、２０９／２１０間の長手方向距離であるリング２１２の高さは、クラウンで接続する２つのストラット２３０の長さと、クラウン角度θとから得ることができる。幾つかの実施形態では、リンク２３４が自由または非接続クラウン、Ｗ−クラウン、または、Ｙ−クラウンに接続されるかどうかに応じて、異なるクラウンでの角度θが異なる。

[00146]リング２１２のジグザグ変化は、主に、スキャフォールドの外周にわたって（すなわち、図２のＢ−Ｂ方向に沿って）生じる。ストラット２１２の中心軸は、主に、スキャフォールドの長手方向軸からほぼ同じ径方向距離に位置する。理想的には、リングを形成するストラット間でのほぼ全ての相対的な動きは、クリンプ中および展開中において、径方向ではなく軸方向で生じる。以下で更に詳しく説明するが、高分子スキャフォールドは、多くの場合、位置ずれおよび／または不均一な径方向負荷が加えられることに起因して、この様式で変形しない。

[00147]リング２１２は、クリンプ中に小さい直径まで潰すことができ、また、血管内での展開中に大きい直径まで拡張させることができる。開示の一態様によれば、クリンプ前直径（例えば、軸方向および径方向に拡張されたチューブの直径であり、該チューブからスキャフォールドが切断される）は、常に、送達バルーンが膨張時にもたらすことができる最大拡張スキャフォールド直径よりも大きい。一実施形態によれば、クリンプ前直径は、送達バルーンが過度に膨張され、あるいはバルーン−カテーテルのためのその最大使用直径を超えて膨張されるときであっても、スキャフォールド拡張直径よりも大きい。

[00148]パターン２００は、リンク２３７によって形成される一対の横方向に離間される穴のそれぞれで放射線不透過性材料を受けるように形成される構造を有する４つのリンク２３７（それぞれの端部に２つ、図２には一方の端部だけが示される）を含む。これらのリンクは、クリンプ中にストラットをリンク上に折り重ねるのを妨げないように構成される。これは、以下で更に詳しく説明するように、最大でほぼＤｍｉｎの直径までスキャフォールドをクリンプできるようにするために、あるいは、スキャフォールドがクリンプ時に放射線不透過性マーカ保持構造のために利用できる空間を実質的に有さないようにするために必要である。

[00149]スキャフォールド構造の第２の実施形態は、図４に示されるパターン３００を有する。パターン２００と同様に、パターン３００は、ストラット３３０によって形成される長手方向に離間されるリング３１２を含む。リング３１２は幾つかのリンク３３４によって隣接するリングに接続され、各リンクは軸Ａ−Ａと平行に延びる。図２に関連するリング２１２、ストラット２３０、リンク２３４、および、クラウン２０７、２０９、２１０と関連付けられる構造の先の説明は、第２の実施形態では４つではなく３つのストラット３３４だけがそれぞれ隣り合うリングの対を接続することを除き、第２の実施形態の対応するリング３１２、ストラット３３０、リンク３３４、および、クラウン３０７、３０９、３１０にも適用される。したがって、第２の実施形態において、リング３１２ｂは、３つのリンク２３４だけによってリング３１２ｃに接続されるとともに、３つのリンク３３４だけによってリング３１２ａに接続される。リンク２３７と同様の放射線不透過性マーカを受けるように形成されるリンクは、リング３１２ｃとリング３１２ｄとの間に含まれてもよい。

[00150]図５Ａおよび図５Ｂは、各パターン３００、２００と関連付けられるクローズドセル要素の繰り返しパターンの態様をそれぞれ描いている。図５Ａは、仮想ボックスＶＡによって境界付けられるパターン３００の一部を示し、また、図５Ｂは、仮想ボックスＶＢによって境界付けられるパターン２００の一部を示す。これらの図にはセル３０４およびセル２０４がそれぞれ示される。図５Ａ、５Ｂでは、垂直基準軸が軸Ｂ−Ｂおよび長手方向軸Ａ−Ａによって示される。パターン２００では、リング２１２のそれぞれの対によって４つのセル２０４が形成される。例えば、４つのセル２０４は、リング２１２ｂ、２１２ｃと、このリング対同士を接続するリンク２３４とによって形成され、他の４つのセル２０４は、リング２１２ａ、２１２ｂと、このリング対同士を接続するリンクとによって形成され、その他も同様である。一方、パターン３００では、３つのセル３０４がリング対とそれらの接続リンクとによって形成される。

[00151]図５Ａを参照すると、セル３０４の空間３３６、３３６ａは、図示の長手方向に離間されるリング３１２ｂ、３１２ｃ部分と、リング３１２ｂ、３１２ｃを接続する周方向に離間される平行なリンク３３４ａ、３３４ｃとによって境界付けられる。リンク３３４ｂ、３３４ｄは、セル３０４を図３の左右に隣接するリングにそれぞれ接続する。リンク３３４ｂはＷ−クラウン３０９でセル３０４に接続する。リンク３３４ｄはＹ−クラウン３１０でセル３０４に接続する。「Ｙ−クラウン」とは、ストラット３３０とリンク３３４との間で延びるクラウン３１０の角度が鈍角（９０°よりも大きい）であるクラウンのことである。「Ｗ−クラウン」とは、ストラット３３０とリンク３３４との間で延びるクラウン３０９の角度が鋭角（９０°よりも小さい）であるクラウンのことである。Ｙ−クラウンおよびＷ−クラウンに関する同じ定義がセル２０４にも適用される。セル３０４においては８個の接続または自由クラウン３０７が存在し、これらのクラウンは、クラウンで接続されるリンク３３４を欠く８個のクラウンとして理解されてもよい。セル３０４においては、Ｙ−クラウンとＷ−クラウンとの間に１つあるいは３つの自由クラウンが存在する。

[00152]図５Ａのセル３０４の更なる態様は、それぞれのクラウン３０７、３０９、３１０における角度を含む。一般的には互いに等しくないこれらの角度（例えば、パターン３００を有するスキャフォールドの「Ｖ２」および「Ｖ２３」実施形態に関しては図６を参照）は、図５Ａでは、それぞれがクラウン３０７、３０９、３１０と関連付けられる角度３６６、３６７、３６８として特定される。パターン３００を有するスキャフォールドにおいては、ストラット３３０がストラット幅３６１とストラット長さ３６４とを有し、クラウン３０７、３０９、３１０がクラウン幅３６２を有し、また、リンク３３４がリンク幅３６３を有する。それぞれのリング３１２はリング高さ３６５を有する。クラウンにおける半径は一般に互いに等しくない。クラウンの半径は、図５Ａでは、半径３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４として特定される。

[00153]セル３０４はＷ−Ｖクローズドセル要素として考えられてもよい。図６Ａでは、「Ｖ」部分が文字「Ｖ」に似ている斜線領域３３６ａを示す。残りの斜線が付されていない部分３３６、すなわち、「Ｗ」部分は、文字「Ｗ」に似ている。

[00154]図５Ｂを参照すると、セル２０４の空間２３６は、図示のように長手方向に離間されるリング２１２ｂ、２１２ｃの部分と、これらのリングを接続する周方向に離間される平行なリンク２３４ａ、２３４ｃとによって境界付けられる。リンク２３４ｂ、２３４ｄは、セル２０４を図２の左右に隣接するリングにそれぞれ接続する。リンク２３４ｂはＷ−クラウン２０９でセル２３６に接続する。リンク２３４ｄはＹ−クラウン２１０でセル２３６に接続する。セル２０４においては４つのクラウン２０７が存在し、これらのクラウンは、クラウンで接続されるリンク２３４を欠く４つクラウンとして理解されてもよい。セル２０４においては、それぞれのＹ−クラウンとＷ−クラウンとの間に１つの自由クラウンだけが存在する。

[00155]図５Ｂのセル２０４の更なる態様は、それぞれのクラウン２０７、２０９、２１０における角度を含む。一般的には互いに等しくないこれらの角度（例えば、パターン２００を有するスキャフォールドの「Ｖ５９」実施形態に関しては図６Ｂを参照）は、図５Ｂでは、それぞれがクラウン２０７、２０９、２１０と関連付けられる角度２６７、２６９、２６８として特定される。パターン２００を有するスキャフォールドにおいては、ストラット２３０がストラット幅２６１とストラット長さ２６６とを有し、クラウン２０７、２０９、２１０がクラウン幅２７０を有し、また、リンク２３４がリンク幅２６４を有する。それぞれのリング２１２はリング高さ２６５を有する。クラウンにおける半径は一般に互いに等しくない。クラウンの半径は、図５Ｂでは、内側半径２６２および外側半径２６３として特定される。

[00156]セル２０４はＷ−クローズドセル要素として考えられてもよい。セル２０４によって境界付けられる空間２３６は文字「Ｗ」に似ている。

[00157]図５Ａと図５Ｂとを比較すると、Ｗセル２０４が軸Ｂ−Ｂ、Ａ−Ａに関して対称であり、一方、Ｗ−Ｖセル３０４がこれらの軸の両方に関して非対称であるのが分かる。Ｗセル２０４は、リンク２３４間に１つのクラウン２０７しか有さないことを特徴とする。したがって、Ｙ−クラウンまたはＷ−クラウンは、常に、パターン２００のそれぞれのクローズドセルごとに、各クラウン２０７間にある。この意味では、パターン２００は、それぞれがリンク２３４によって支持されないクラウンを１つしか有さないクローズドセルパターンを繰り返していると理解されてもよい。一方、Ｗ−Ｖセル３０４は、Ｗ−クラウンとＹ−クラウンとの間に３つの支持されないクラウン３０７を有する。図５Ａから分かるように、リンク３３４ｄの左側に３つの支持されていないクラウン３０７が存在し、また、リンク３３４ｂの右側に３つの支持されていないクラウン３０７が存在する。

[00158]パターン２００を有するスキャフォールドの機械的挙動とパターン３００を有するスキャフォールドの機械的挙動とは以下の点が異なる。これらの違いは、後述する他の違いと共に、生体内試験を含む図６Ａ〜図６Ｂのスキャフォールド間の比較において観察された。ある点において、これらの試験は、例えば従来の見識が従来の金属ステントまたは冠状動脈スキャフォールドによりもたらされるときに、予期されずかつ従来の見識に反した本発明に係るスキャフォールドの機械的態様を実証した。したがって、特定の設計選択においては、臨床、製品歩留まり、および／または、送達プロファイルの要件によって決定されようとなかろうと、以下の特徴が留意されなければならない。

[00159]一般に、圧縮復元可能な高分子スキャフォールドは、望ましい径方向の剛性、強度、および、破壊靱性を有し、目標送達直径まで、例えば少なくとも約Ｄｍｉｎに至るまでクリンプされ得るとともに、強度／剛性対靱性、生体内性能対血管部位への送達のためのコンパクトさ、および、圧縮復元対径方向強度／剛性の３つの競合する設計属性を釣り合わせる。

[00160]生体内性能対血管部位への送達のためのコンパクトさとは、送達直径に至るまでスキャフォールドをクリンプできる能力のことである。Ｗ−セル２０４を形成するようにクラウンを接続するリングストラット２３０は、反管腔側の面に接する軸（軸Ａ−Ａ）を中心とする回転が更に抑制さえる。Ｗ−ＶセルのＶ部分の場合、クラウンは、接続リンク３３４の数の減少に起因して、特定の形状下で軸Ａ−Ａを中心にねじれ易い場合がある。実際には、リング部分が「反転する」可能性があり、それにより、回転し、あるいは、座屈の結果として面外に撓む（「面外」とは、スキャフォールドの弓形の円筒状の面の外側の撓みのことであることに留意されたい。図５Ａを参照すると、「面外」は、この図の表面に対して垂直にストラットが撓むことを意味する）。図５Ｂの場合のようにクラウンまたは谷部のそれぞれにリンク２３４が存在する場合には、クラウンが座屈しあるいは反転する任意の傾向が減少される。これは、リングストラットがリンク２３６によって更に抑制されるからである。本質的に、リンクは、リングにわたる負荷をより均一に釣り合わせる役目を果たす。

[00161]米国特許出願第１２／８６１，７１９号明細書（整理番号６２５７１．４４８）に更に詳しく記載されて図示されるように、パターン３００にしたって構成されるスキャフォールドにおける「反転（ｆｌｉｐｐｉｎｇ）」現象はクリンプ中に観察された。Ｗ−Ｖセル３０４は、隣接するクラウンまたは谷部の過度のねじれを抑制するために、クラウン３０７で隣接リンク３３４を欠いている。本質的に、リンク３３４間に２つのクラウン３０７が存在する場合、リングのＶ部分の反転または座屈を防止する拘束は、個々のリングストラット３３０の座屈強度、すなわち、ねじれにおける高分子ストラットの強度および剛性に依存する。しかしながら、１つのリンク２３４がそれぞれの隣接するクラウン／谷部に接続される場合（図５Ｂ）には、接続されるリンク２３４によって加えられる曲げ剛性に起因して、クラウン２０７での面外撓みが更に抑制され、それにより、隣接するクラウン２０７でのねじれが抑制される。

[00162]それに対応して、パターン２００にしたがったスキャフォールドは、同様に構成されるパターン３００にしたがったスキャフォールドよりも剛性が高い。パターン２００にしたがったスキャフォールドは、軸方向および長手方向の両方の曲げにおいて剛性が高い。これは、より多くのリンク２３６が使用されるからである。しかしながら、高い剛性が望ましくない場合がある。剛性が高くなると、剛性のより低いスキャフォールドにわたって大きな亀裂が形成される可能性がある。例えば、更なるリンクによって付加される剛性は、特にスキャフォールドが曲げ（リングが互いに対して移動する）と径方向圧縮および／または締め付け（圧縮）との組み合わせに晒される場合には、更なるリンク２３４により互いに接続されるリングに対して更に大きな応力をもたらす可能性がある。リンク２３４の存在は、リングの剛性を更に大きくすることに加えて、更なる負荷経路をリングにもたらす。

[00163]生体内条件は、パターン２００にしたがったスキャフォールドに有利に働く可能性があるが、パターン３００にしたがったスキャフォールドは、送達直径に至るまで更に容易にクリンプされ得る。また、他のファクタもスキャフォールドをクリンプできる能力に影響を及ぼす。本開示によれば、クリンプ前のスキャフォールドにおける約１１５°未満のクラウン角度は、（１つのケースでは６．５ｍｍの膨張直径に対して）更に高いクラウン角度を有するスキャフォールドよりもあまり破壊の問題や関連する展開の問題（例えば、リングストラットの不均一な折り畳み／拡開）を引き起こし得ないことが分かった。スキャフォールドは、約７．４ｍｍまで膨張され得るバルーンまでクリンプされる。したがって、バルーンが過度に膨張されると、スキャフォールドが最大で約７ｍｍの膨張直径を達成する。本開示に係るバルーンカテーテル−スキャフォールドアセンブリにおいて、バルーンにおける最大膨張直径はクリンプ前のスキャフォールド直径以下である。前述したように、スキャフォールドにおける最大膨張直径はクリンプ前のスキャフォールド直径よりも小さいことが好ましい。

[00164]望ましいクリンプ形状を有する圧縮復元可能な高分子スキャフォールドを設計する過程中に、８ｍｍ直径でスキャフォールドを形成する際には、２つの理由により、スキャフォールドを所望のクリンプ形状にクリンプすること、例えば、スキャフォールドを８ｍｍ直径から約２ｍｍ形状にクリンプすることが難しいことが分かった。第１に、３５０〜４００％直径減少要件を課すことにより、高分子材料は、この大きな直径減少に晒されるときにスキャフォールドによって受けられる歪みレベルに単に起因して、亀裂形成および亀裂伝搬を更に生じ易かった。この懸念は、剛性を調整することによって、例えばストラット角度、壁厚、および／または、クラウンの数を減少させることによって対処された。また、チューブ（図１）を形成するために使用されるプロセスステップは、前述したように、亀裂形成および亀裂伝搬に対するスキャフォールドの抵抗を高めるのに役立つことが分かった。

[00165]第２に、亀裂形成を制限するようにスキャフォールド寸法が調整された場合であっても、スキャフォールドのための空間をクリンプ形状の範囲内に制限するという問題が存在した。クリンプされるスキャフォールドと関連付けられる材料の質量に起因して、所望のクリンプ形状へのリングの圧縮に利用できる空間は、受け入れられない降伏応力または破壊をもたらさなければ得られなかった。したがって、亀裂問題または展開問題を伴うことなく３５０〜４００％直径減少が達成できた場合であっても、スキャフォールドパターンは、スキャフォールド構造が可能とする関節の範囲を超えなければ更なる減少を可能にしない。

[00166]本開示の他の態様によれば、スキャフォールドの破壊靱性を高めるおよび／または送達直径を減少させるようになっているスキャフォールドのための改良されたクラウン構造が存在する。形状減少限界を克服し、かつＰＬＧＡのＰＬＬＡのような脆性高分子を使用して実施され得る既存のスキャフォールドパターンへの設計変更が、クラウン／谷部を形成するストラットをブリッジするクラウンまたは谷部の内側半径のサイズをかなり減少させることが分かった。

[00167]図７Ａおよび図７Ｂは、クラウン４１０近傍の一対のストラット４２０、４２２を示している。クリンプ前状態では、ストラット４２０、４２２がクラウン角度φだけ離間されるとともに、クラウンが内側半径ｒ_ａを伴って形成される。これはクラウンにとって典型的な構造である。内側半径は、クラウンでの応力集中を回避するように選択される。技術が教示したように、クラウンなどのヒンジ点で形状の劇的な変化が存在すると、クラウンにわたる曲げにおける慣性モーメントが不連続となるため、亀裂または降伏がヒンジ点で形成される可能性が更に高まる（それにより、径方向強度に影響が及ぶ）。

[00168]金属ステントの場合、クリンプ前の角度φは、ステントが展開されるときの角度よりも小さい。小径のステントを形成することにより、ステントを小さな形状まで更に容易にクリンプできる。内側半径の存在に起因して、径方向剛性を失うことなく、展開時に角度φを超えることができる。しかしながら、この半径が非常に小さくかつ展開時のストラット角度がφを超える場合には、内側半径での応力集中に起因して、降伏または他の問題が発現する機会が高まる。金属の延性および弾力性に起因して、金属から形成されるステントを図７Ｂに示されるよりも更に小さくクリンプすることもできる。ストラット４２０、４２２が互いに接触してもよい。すなわち、Ｓが２×ｒ_ａよりも小さいが、ステントは、過度なクリンプ状態にもかかわらず、依然として復元してその径方向の剛性を維持できる。

[00169]しかしながら、高分子スキャフォールドにおいては、距離Ｓ（図７Ｂ）を一般に半径ｒ_ａにおいて許容されるよりも小さくすべきでないことが分かった。すなわち、Ｓは２ｒ_ａ以上である。高分子スキャフォールドの場合、ストラット４２０、４２２が互いに接近されれば、すなわち、Ｓが２×ｒ_ａ未満になれば、スキャフォールドが展開される際に材料の脆性が破壊問題をもたらす可能性があり得る。したがって、スキャフォールドは、半径において許容できる距離を超えてクリンプされれば、その径方向剛性を維持できない場合がある。図８Ａ、図８Ｆ、図８Ｇとして含まれる走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真は、図７Ｂの距離Ｓが２×ｒ_ａ未満のときのクラウンでの破壊を示している。これらの写真から分かるように、Ｗクラウン、自由クラウンおよびＹクラウンではかなりの材料破壊がある。

[00170]ストラット４２０、４２２間の距離Ｓ（図７Ｂ）を減少させる目的で、本発明者等は、当技術分野により与えられるアドバイスにもかかわらず、半径ｒ_ａを可能な限り小さくすることを決めた。驚いたことに、径方向強度の大きな目立った再び生じる、あるいはひどく高い損失を伴うことなく、スキャフォールドがクリンプ状態から拡張状態まで復元できることが分かった。図８Ｂ、図８Ｃ、図８Ｄとして与えられるＳＥＭは、クリンプ後に半径が減少してその後にバルーンにより拡張したクラウン／谷部を示している。これらの例において、クラウン内側半径は、切断工具（前述した緑色光ピコ秒レーザ）が形成できたと同程度に小さく形成された。図８Ａ、図８Ｆ、図８Ｇと図８Ｂ、図８Ｃ、図８Ｄとを比較すれば分かるように、小さい半径を有するスキャフォールドは幾つかのボイドを生成したが、亀裂伝搬は存在しない。構造的な完全性が維持された。これらの写真の展開されたスキャフォールドは良好な径方向剛性を維持した。

[00171]図７Ｃおよび図７Ｄは、これらの予期しない結果をもたらしたクラウン形成の実施形態を示している。ここに描かれるクラウン形成の小さい半径を有するタイプのＷセルの一例が図５Ｂおよび図６Ｂに示される。半径ｒ_ｂは約０．０００２５インチであり、これはレーザによって形成され得る最小半径に対応する。０．０００２５インチ半径は、目標半径としてあるいは半径サイズの限界として考えられないが、それはこの実施形態にとって望ましい結果をもたらした。むしろ、小さい形状サイズを得るために、半径は可能な限りゼロに近くてもよいと考えられる。したがって、当業者であれば分かるように、実施形態における半径は、本開示にしたがって本発明を実施するために、この半径よりも大きいあるいはこの半径よりも小さい約０．０００２５（切断工具に応じて）となり得る。例えば、クリンプサイズを望み通りに減少させるように半径が選択されてもよいと考えられる。

[00172]ほぼゼロの内側半径は、開示の目的のため、クラウン構造を形成する工具において可能な最小半径を意味する。幾つかの実施形態に係る内側半径は、距離Ｓがほぼゼロまで減少できるようにする半径を意味する。すなわち、図７Ｄに示されるように、ストラット同士が隣接しおよび／または互いに接触する（Ｓ’がほぼゼロまたはゼロである）。

[00173]本発明に係るスキャフォールドをどのようにして強度損失を伴わずに理論最小半径まで減少した後に拡張できるのかに関する、特定の理論に縛られるのを望むことなく、膨張直径よりも大きい開始直径の選択が有利な結果に役立つと考えられる。金属ステントがその膨張直径よりも小さい直径から形成されて、その小さい直径がより小さいクリンプ形状を促進するべく選択されてもよい先の例とは対照的に、好ましい実施形態に係る高分子スキャフォールドは、バルーンカテーテル−スキャフォールドアセンブリにおける最大膨張直径よりも大きい開始直径から形成される（大きい開始直径は、後述するように急激な反跳を減らすため、および／または、図１のチューブにおけるチューブ処理ステップで前述したように展開状態での径方向強度特性を高めるために好ましい場合がある）。このように、クリンプ前ストラット角度は、スキャフォールドが展開されるときの最大クラウン／ストラット角度よりも大きいことが好ましい。つまり、バルーンがスキャフォールドをクリンプ状態から展開状態に拡張させるときには、決して図７Ｃのクラウン角度（クリンプ前角度）を超えない。圧縮復元可能な高分子スキャフォールドの特徴、すなわち、展開クラウン角度よりも大きいクリンプ前クラウン角度は、従来技術の教示内容に反して、最小内側半径がウラウン形成のために使用されたときにＳＥＭ写真における高分子スキャフォールドがどのように径方向強度を保持するのかに関する手掛かりを与えると考えられる。血管により負荷が掛けられる際のスキャフォールドの拡張ではなく圧縮は、ボイドの存在にもかかわらず、更なる脆弱化をもたらさないと考えられる。クラウンがそのクリンプ前形状（図７Ｃ）に対して圧縮変形のみを受けると、内側半径近傍の潜在的に脆弱化された領域が圧縮応力のみに晒され、そのため、クラウンが引き裂かれることがなく、すなわち、亀裂伝搬を引き起こさない。

[00174]米国特許出願第１２／８６１，７１９号明細書（整理番号６２５７１．４４８）に詳しく記載されるスキャフォールドのクリンプは、高分子のガラス転移温度よりも低いがガラス転移温度付近の温度まで高分子材料を加熱することを含む。一実施形態において、クリンプ中のスキャフォールドの温度は、ＰＬＬＡにおけるガラス転移温度よりも約５〜１０°低い温度まで上昇される。最終クリンプ直径までクリンプされると、最終ドウェル期間にわたってクリンプジョーが最終クリンプ直径で保持される。圧縮復元を成す高分子スキャフォールドをクリンプするこの方法は、クリンプジョーが解放されるときの反跳を減らすために有益である。しかしながら、内側半径を小さくする本開示の態様に関して他の予期しない結果が見出された。ドウェル期間中に、高分子スキャフォールドのクリンプ形状を理論最小形状よりも小さい形状まで小さくできることが分かった。

[00175]図６Ｂのスキャフォールドに関して先に与えられた例から、Ｄｍｉｎにおける値は０．１０４８”すなわち２．６６２ｍｍである。米国特許出願第１２／８６１，７１９号明細書（整理番号６２５７１．４４８）に記載されかつ先に要約されたクリンプ手順にしたがってこのスキャフォールドをクリンプすると、スキャフォールドを０．０７９”すなわち２．００６６ｍｍのクリンプ形状まで小さくできることが分かった。そのため、このスキャフォールドにおいて、クリンプ形状はＤｍｉｎ未満であった。この形状により、０．０８５” （＝２．１５９ｍｍ）外径の保護シースをスキャフォールド上にわたって配置できる。薬剤コーティングがスキャフォールド上にわたって配置された際には、シースを伴うスキャフォールドの形状が０．０９２” （＝２．３３４ｍｍ）であった。このスキャフォールドにおいては、径方向強度の範囲が０．４５〜０．６５Ｎ／ｍｍであり、径方向剛性の範囲が１．００〜１．２０Ｎ／ｍｍであり、圧縮復元可能性が約９０％（５０％圧縮）であった。

[00176]ドウェル期間中の材料の圧縮に起因してＤｍｉｎ未満の小さい形状が得られたと考えられる。本質的に、高い温度でドウェル期間中にクリンプジョーによって課される圧力により、リングを形成するストラットが一緒に圧縮されてクリンプスキャフォールド形状まで更に小さくなる。これらの実施形態によれば、その理論最小形状よりも小さい形状を成すクリンプされたスキャフォールドは、生体内でうまく展開されて検査された。このスキャフォールドは、５０％の直径減少後の約９０％を上回る望ましい圧縮復元に加えて、望ましい径方向剛性特性を有した。

[00177]この開示の他の態様において、圧縮復元可能な高分子スキャフォールドのためのストラットおよびクラウンの形成は、図７Ａに示されるクラウン形成を成すスキャフォールドにおけるクリンプ形状よりも小さいクリンプ形状を達成する目的で、図７Ｅに描かれる形状を成すように形成される。これらの実施形態によれば、クラウンが図示のように半径ｒ_ｃに形成される。このスキャフォールドがクリンプされると、ストラットを互いに接近させることができ、それにより、これらのストラットを離間させる距離がほぼゼロ（Ｓ”がほぼゼロまたはゼロである）になる。図７Ｃの実施形態とは異なり、半径ｒ_ｃは、ストラットの端部とクラウンの端部との間に穴または拡大領域を形成することにより、何らかの有限のあるいはより大きな半径にされる。その内面に沿って内側半径を形成するクラウンにおける厚さｔ’_ｃは、ストラット幅より小さくてもよい（図７Ｃおよび図１６の例では、クラウン厚さがストラット幅より大きくてもよい）。これにより、クリンプ形状を大きくすることなく更に大きな内側半径をクラウンで使用できる。

[00178]これらの実施形態において、図７Ｅ〜図７Ｆに描かれるクラウン形成を成すスキャフォールドは、「鍵穴」クラウン形成と称される。この名は、内壁面により形成される鍵穴スロットまたは開口を示す図７Ｆを参照することにより更に説明しなくても理解できる。クリンプ形状では、クラウン近傍のストラットが互いに接近される一方で、半径ｒ_ｃを有する穴または開口がクラウンでほぼ維持される。距離Ｓ”は、「鍵穴」クラウン形成においては半径ｒ_ｃの２倍よりも小さい。

[00179]パターン３００、２００を具現化するスキャフォールドの例が図６Ａ〜図６Ｂに与えられる（０．００８インチ壁厚を有するＶ２実施形態、０．００８インチおよび０．０１４インチの壁厚を有するＶ２３実施形態、および、０．０１１インチ壁厚を有するＶ５９実施形態と称される）。図５Ａ〜図５Ｂの様々なセル属性のための特定の値が与えられる。

[00180]８ｍｍのクリンプ前直径を有するスキャフォールドＶ５９（パターン２００）は、非順応性バルーンまでクリンプされ得る。この場合、クリンプ形状は約２ｍｍである。この例では、膨張直径が約６．５ｍｍである。クリンプ前直径７、９をそれぞれ有するスキャフォールドＶ２、Ｖ２３は、非順応性バルーンにより約６．５ｍｍまで拡張される。Ｖ２、Ｖ２３スキャフォールドは約０．０９２インチ（２．３ｍｍ）の直径までクリンプさせることができる。

[00181]本開示によれば、スキャフォールドのストラットのアスペクト比（ＡＲ）が約０．８〜１．４であってもよく、リンクのＡＲが約０．４〜０．９であってもよく、あるいは、リンクおよびストラットの両方のＡＲが約０．９〜１．１または約１であってもよいことが分かった。アスペクト比（ＡＲ）は厚さに対する幅の比率として規定される。したがって、０．０１１６の幅および０．０１１の壁厚を有するストラットに対しては、ＡＲは１．０５である。

[00182]本開示によれば、圧縮復元可能性を有するバルーン拡張型の高分子スキャフォールドは、約０．３Ｎ／ｍｍよりも大きい径方向強度または約０．３２〜０．６８Ｎ／ｍｍの径方向強度を有するとともに、約０．５Ｎ／ｍｍよりも大きい径方向剛性または約０．５４〜１．２Ｎ／ｍｍの径方向剛性を有する。本開示によれば、圧縮復元可能なスキャフォールドは、約０．００８” （＝０．２０３ｍｍ）〜０．０１４” （＝０．３５６ｍｍ）の壁厚を有するスキャフォールドにおいてこれらの範囲の剛性および強度を有するとともに、約２ｍｍクリンプ形状から６．５ｍｍ非順応性バルーンによって展開されるように構成され、あるいは、バルーンカテーテル上の約２ｍｍの交差形状から約６．５ｍｍ〜７ｍｍの直径に展開されるように構成される。

[00183]ＰＬＬＡなどの生体分解性高分子（および、一般に炭素、水素、酸素、窒素から成る高分子）が、放射線不透過性を伴わず、放射線透過性である。スキャフォールドは放射線不透過性でありあるいはＸ線透視下で見えることが望ましく、それにより、スキャフォールド本体、好ましくは端部リングをリアルタイムに視覚化することで、血管内での正確な配置を容易に行なえる。心臓科医師またはインターベンショナル・ラジオロジストは、一般に、患者の脈管構造を通じて送達カテーテルを追跡し、蛍光透視または同様のＸ線視覚化法を使用して、病変部位にスキャフォールドを正確に配置する。スキャフォールドをＸ線透視下で見えるようにするためには、スキャフォールドが周辺組織よりも多くのＸ線を吸収しなければならない。スキャフォールドにおけるＸ線不透過性材料がその直接的な視覚化を可能にしてもよい。これらの材料を生体分解性高分子スキャフォールドと共に含ませる１つの方法は、例えば米国特許出願第１１／３２５，９７３号明細書（整理番号６２５７１．４５）に記載される技術を使用してＸ線不透過性マーカをスキャフォールドの構造要素に取り付けることである。しかしながら、他のステントまたはスキャフォールドとは異なり、本開示に係る圧縮復元可能性を有する生体分解性、生体吸収性、生体再吸収性、または、生体内分解性の末梢血管に埋め込まれるスキャフォールドは、公知技術で適切に扱われない特別な要件を有する。

[00184]最小クリンプ直径、例えばＤｍｉｎを増大させることなくマーカ保持材料（マーカ構造）の近傍で所望の剛性特性を維持するという満たされない必要性が存在する。マーカ保持材料は、特に３００〜４００％の直径減少を有するスキャフォールドの場合に、あるいは更には、開始クリンプ前直径から送達直径にクリンプされる際に、および／または、目標送達直径が最大でもほぼスキャフォールドの理論最小直径（Ｄｍｉｎ）となる場合に、送達カテーテル上のクリンプされたスキャフォールドにおいて必要とされる交差形状または送達直径を得るために利用できる非常に限られた空間を妨げてはならない。クリンプ中に所望の送達直径を得るためには、例えば３００〜４００％以上の直径減少を達成できるためには、マーカ材料（リンクに負荷がかけられるとき）がスキャフォールドのリングを形成するストラットの折り畳みを妨げてはならないことが分かった。しかしながら、この必要性を径方向剛性への影響を考慮することなく扱うと、マーカ構造の近傍で許容できない剛性損失が存在することが分かった。

[00185]図９Ａおよび図９Ｂを参照すると、パターン２００に係るスキャフォールドの部分が示されている。図９Ａは、放射線不透過性材料５００（マーカ５００）を保持するリンク２３７が配置されるスキャフォールドの部分を示している。図９Ｂは、クリンプ形状で構成されるときのスキャフォールドのこの同じ部分を示している。リング２１２ｂ、２１２ｃ、２１２ｄ、２１２ｆはそれぞれ、クリンプリング２１２ｂ’、２１２ｃ’、２１２ｄ’、２１２ｆ’として、それらの圧縮された折り畳みあるいはコンパクト形状で示されている。リング２１２のそれぞれが同じ径方向剛性特性を有する（リンク接続は無視する）ことができるように、一対のマーカ５００がリングストラット２３０上ではなくリンク２３７上に配置されるのが好ましい。他の実施形態では、適した受け入れ部をリング構造に形成することにより、マーカ５００がリング２１２上に配置されてもよい。

[00186]図９Ｂから分かるように、クリンプされたスキャフォールドにおいて最小直径、例えばほぼ少なくとも理論最小クリンプ直径（Ｄｍｉｎ）を維持するために、マーカ構造の存在が折り畳まれたストラット２３０間の距離に影響を与えないことが好ましい。この結果を得るため、リンク２３７の長さは、３００〜４００％以上の直径減少を達成するために必要に応じてストラット２３０の折り畳みを制限することを妨げることなく、マーカを支持しない他のリンク２３４の長さＬ_１を超えて増大（Ｌ_２３７＝Ｌ_１＋Ｌ_２）されてもよい（長さＬ_２は、おおよそ、マーカ構造（デポ（ｄｅｐｏｔ）５０２および一対のマーカ５００）を受け入れるために必要とされる長さである）。一方、厳格なクリンプ直径要件を有さない、あるいはスキャフォールドの構造要素間に最小空間を有さないステントまたはスキャフォールドは、マーカ５００を保持するために折り畳みストラットの下側にサイズが大きいリング接続リンクを有してもよい。これは、クリンプ形状でマーカ構造のために利用できる空間が残存するからである。

[00187]デポ５０２は、スキャフォールドがチューブから切断されるときに形成されてもよい。デポ５０２は、マーカ５００球、例えば白金球の直径よりも僅かに小さいサイズの穴を備え、それにより、球を穴内に配置して、薬剤高分子コーティングがスキャフォールド上にわたって塗布されるときに穴に球を固定することができる。薬剤高分子コーティングは、デポ５０２の穴内にマーカ５００を保持する接着剤またはバリアとしての役目を果たすことができる。

[00188]本開示の一態様において、適切な照明を達成するために必要なマーカ５００を形成する球の直径は、高分子スキャフォールドの壁厚（２３５、図３）よりも小さい。したがって、球が穴内に配置された後に、コーティングがその上に塗布されてもよい。球直径がほぼ壁厚２３５以下であるため、平坦な形状を得るために球の再形成または成形は不要である。したがって、マーカを塗布するプロセスが簡略化される。

[00189]しかしながら、図９の実施形態に係る最小クリンプ直径を維持するためにマーカ構造を有するリンクの長さが増大されると、隣接するリングの組み合わされた径方向剛性特性が低下される。これは、それらのリングが更に離間されるからである。特に端部リング（それがたった１つの隣接リングのみに接続されるため、本質的に剛性が低い）に関してこの剛性損失を最小限に抑えるため、マーカ構造がリング２１２ｄ、２１２ｆ間ではなくリング２１２ｃ、２１２ｆ間に配置される。また、マーカ構造は、マーカ対５００が長手方向（軸Ａ−Ａ）ではなく垂直軸Ｂ−Ｂに沿って方向付けられるデポ５０２ａ、５０２ｂに置かれるように配置される。軸Ｂ−Ｂに沿ってデポ５０２ａ、５０２ｂを配置することにより、マーカ５００が長手方向に配置された場合よりも長さＬ_２が短くなるのが好ましく、それにより、隣接リング２１２ｃ、２１２ｆ（リンク２３７の長さの増大によってもたらされる）、および端部リング２１２ｄの組み合わされた径方向剛性の望ましくない損失が最小になる。

[00190]高分子スキャフォールドにおけるマーカの他の実施形態によれば、パターン２００に係るスキャフォールドは、クリンプ要件に合うために必要とされる増大された長さとマーカ構造とを有するリンク２３７を欠いてもよい。代わりに図１０Ａおよび図１０Ｂを参照すると、放射線不透過性材料シート５０４、例えば０．０２５” （＝０．６３５ｍｍ）長さおよび０．００４” （＝０．１０２ｍｍ）厚さの金、白金、または、イリジウムの箔が、リンク２３４の周囲に巻き付けられて、例えばスキャフォールド上に堆積される薬剤高分子コーティングにより所定位置に保持される。箔の厚さは無視できるため、あるいは、クリンプ中の材料圧縮により、スキャフォールドは、折り畳みストラット２３０間のマーカ５０４の存在にもかかわらず、少なくともほぼＤｍｉｎクリンプ直径を維持できる場合がある。これらの実施形態によれば、箔がスキャフォールド機能に影響を及ぼさないため−リンク長さは他のリンク２２４とほぼ同じであってもよい−、箔は、好ましくは、血管内のスキャフォールド端部の更に容易な識別を促すためにスキャフォールドの端部の更に近傍に配置されてもよい。例えば、マーカ５０４がリング２１２ｄをリング２１２ｆに接続するリンクに配置されてもよい。これは、剛性特性がマーカ５０４の存在によって影響されないからである。

[00191]図１１Ａ〜図１１Ｅに描かれる高分子スキャフォールドにおけるマーカの他の実施形態によれば、パターン２００に係るスキャフォールドは、放射線不透過性マーカを保持するためにリング構造が変更される。図１１Ａ〜図１１Ｅに示されるようにマーカ材料を端部リング２１２ｄのクラウン２０７上またはその近傍に配置することにより、血管内の端部リングの位置を更に容易に突き止めることができる（マーカが端部リングに配置されているため）。図１１Ａ、図１１Ｂ、図１１Ｅに描かれる実施形態によれば、１つ以上の円筒形状のマーカ５１１、５１６、５３１がそれぞれ、クラウン２０７に配置されてもよく（図１１Ａ、図１１Ｂ）、あるいは、図１１Ｅの場合のようにクラウン２０７の近傍に配置されてもよい。図１１Ｃ、図１１Ｄの実施形態によれば、放射線不透過性材料の１つ以上のストリップ５２１、５２６がクラウンの近傍に配置され（図１１Ｃ）あるいはクラウンの周囲に配置される（図１１Ｄ）。

[00192]単一のマーカ５１１は、図１１Ａの場合では、クラウン２０７に形成される穴５１２内に受けられてもよく、あるいは、図１１Ｂに示されるようにクラウン２０７から延びるアイレット５１９により設けられる穴内に受けられてもよい。後者の場合には、アイレットがクラウン２０７から破断するのを回避するため、延在部５１９を形成する材料の延性または破壊靱性を向上させることが必要な場合がある。このアイレットに関する強度／剛性要件は存在しないため、クラウンの剛性に影響を与えることなく更に高い破壊耐性を有するように材料を局所的に変えることが実用的な場合がある。例えば、靱性は、局所的な熱処理、局所的な可塑化、または、局所的なコーティング塗布によって得ることができる。局所的な熱処理は、ポリマーブレンドまたはブロック共重合体がスキャフォールドの骨格に使用される場合に特に有益である。図１１Ｅは、ストラット５３２に形成される３つの穴に受けられる３つの放射線不透過性断片５３１を示しており、ストラット５３２は、穴５３４の存在に起因するストラット２３０の強度損失に対応するべく肉厚に形成されている。

[00193]図１１Ｃおよび図１１Ｄは、リング２１２ｂに形成されるスロット５２２、５２８にそれぞれ受けられる放射線不透過性材料のストリップ５２６、５２１の例を示している。ストリップ５２１はストラット５２４内に配置されてもよく、あるいは、ストリップ５２６は、クラウンの視認性を高めるためにクラウン２０７の周囲に配置されてもよい。これらの設計選択は、このクラウンの曲げ剛性への影響も考慮に入れるべきであり、これは図１１Ａの実施形態にも当てはまる。スロット５２２、５２８は、クラウンでの曲げ剛性への影響を最小にするために、ストラットおよび／またはクラウンの中立軸と一致することが好ましい。

[00194]他の実施形態において、ストリップ５２１、５２６は、生体再吸収可能な材料中に分散された放射線不透過性粒子、例えば６０％タングステン粒子から成る材料から形成されてもよい。この実施形態は、スキャフォールドが生体分解された後に血管内に放射性不透過性材料を分散させるという利点を有する。

[00195]他の実施形態において、スキャフォールドは、金属ばね要素がクラウン内に挿入されることにより、（リンクの長さの増大に起因して）端部リングでの実質的な径方向の強度または剛性を失うことなく、例えば図９Ａ〜図９Ｂに示されるようにマーカを受け入れるために長くされた端部リング接続リンクを有してもよい。したがって、この実施形態によれば、マーカ要素が存在する。

[00196]他の実施形態では、金属ばねまたは複合金属−高分子ばねが、より高い視認性を与えるとともに端部リングを補強するという二重の役割を果たしてもよい。図１１Ｆを参照すると、端部リング３１２ｂ’がその一方側を形成する場合の非対称セル３０４’の変形形状が示されている。自由クラウン３０７、Ｙ−クラウン３０９、および、Ｗ−クラウン３１０には、該クラウンに埋め込まれる弓形の補強要素またはばね４６０が存在する。部材４６０のための材料は、クラウンで付加される強度／剛性に加えて、これらの材料が放射線不透過性であることから体内に埋め込まれる際のスキャフォールドの端部の視認性を更に高めるために、例えば、鉄、マグネシウム、タングステンであってもよくあるいはこれらを含んでもよい。ストラットの中立軸に対する部材４６０の位置は、例えばクラウンの外端に最も近いその縁部に最も近接してもよく、例えば、リングが圧縮下にあるときのストラットにわたる最終的な引張応力が主に部材４６０の存在に起因して増大されるようにクラウンの内側半径から最も離れてもよい。部材４６０は、より高い視認性を与えるとともに更なる径方向の強度および剛性を端部リングに与えるという二重の役目を果たすために、端部リングのそれぞれのクラウンに配置されるのが好ましい（さもなければ、端部リングは、１つの隣接するリングのみに接続されているため、内部リング構造よりも小さい径方向剛性を有する）。

設計プロセス
[00197]前述したように、課題は、大マーカに言えば、３つの競合する設計ドライバ、すなわち、径方向強度／剛性対靱性、生体内性能対血管部位への送達のためのコンパクトさ、および、圧縮復元対径方向強度／剛性の間の適切な釣り合いを達成するものとして述べられてもよい。

[00198]パターン２００または３００を有する実施形態は、本明細書中に開示されるパラメータの特定の組み合わせによる、あるいは開示に照らして容易に再現可能な望ましい結果をもたらすことが分かった。ガイドとして使用するために適切な圧縮復元を成す既知の先行バルーン拡張型ステントが存在しなかったことが分かる（確かに、当技術分野は、末梢血管ステントのためのそのような開発経路を阻害してきた）。したがって、様々な高分子スキャフォールドの組み合わせが製造されてベースにされ、また、以下の目的を達成するのに最も適した関係を理解するために以下の特性が評価された。

[00199]所望の最小径方向剛性および強度、反跳、展開能力、並びに、クリンプ形状の犠牲を伴わないスキャフォールドの圧縮復元可能性；
[00200]展開時の急激な反跳 − バルーンによる展開の３０分以内の直径減少の大きさ；
[00201]送達／展開形状 − すなわち、スキャフォールドがクリンプ中に構造的完全性を維持しつつサイズを減少できる大きさ；
[00202]生体内径方向降伏強さ、および、径方向剛性；
[00203]バルーンによる拡張時およびクリンプ時、または、血管内への埋め込まれて曲げ負荷、軸方向圧縮負荷、および、径方向圧縮負荷の組み合わせに晒される時の亀裂形成／伝搬／破壊；
[00204]バルーンによる拡張時のスキャフォールドリングの展開の不均一性；および、
[00205]締め付け／圧縮剛性。

[00206]これらの項目については前述した。以下は、開示される実施形態の態様の更なる見識を得るために、本開示に係るスキャフォールドの挙動に関する更なる例および結論を与える。

[00207]パターン３００（図４）に類似するパターンを伴って形成されるスキャフォールドは良好な大きさの圧縮復元可能性を有したが、このスキャフォールドの他の特性は、バルーン拡張後の材料の記憶に起因して理想的ではなかった。最初に６．５ｍｍチューブから形成されてほぼ同じ直径まで展開されたスキャフォールドは、急激な反跳問題を有した−６．５ｍへの展開後に、スキャフォールドが約５．８ｍｍ直径まで跳ね返った。また、スキャフォールドは、スキャフォールドリングの不規則な拡張などの問題も展開中に呈した。

[00208]設計上の問題を解決しようとする１つの試みが以下の態様で始まった。スキャフォールドの特性は、所望の圧縮復元可能性を維持しつつ、剛性、強度、構造的完全性、展開・反跳問題に対処するように変更された。最終的に、スキャフォールドは、５０％締め付け変形後の良好な圧縮復元特性を維持しつつ所望の一連のスキャフォールド特性を有して（本開示にしたがって）設計された。５０％締め付け変形後の良好な圧縮復元特性とは、その非変形高さの５０％にほぼ等しい高さまでスキャフォールドを押圧する圧縮負荷を掛けた後にスキャフォールドの外径を十分に、例えば約９０〜９５％まで復元できるスキャフォールドの能力のことである。

[00209]締め付け剛性（径方向剛性に対立するものとして）は、スキャフォールドの壁厚の変化に最も影響されあるいは最も敏感である。壁厚が増大するにつれて、締め付け剛性が高まる。また、スキャフォールドの圧縮復元可能性は、印加される負荷に応じて最も外側に撓む領域にもたらされる応力により最も影響される。後述するように、壁厚が増大されるにつれ、スキャフォールドの外側に撓んだ端部における歪みエネルギーの集中の高まりに起因して圧縮復元可能性が低下する。したがって、圧縮復元可能なスキャフォールドにおける設計では、締め付け剛性を増大させるための壁厚と、締め付け剛性の増大に起因する圧縮復元可能性の低下とを釣り合わせなければならない。同様に、径方向剛性は壁厚の変化によってあまり影響されない（締め付け中においては、負荷の大部分が面外ではなく面内負荷であるため）が、圧縮復元可能性に影響を及ぼすように壁厚が変えられる場合には、径方向剛性を考慮に入れなければならない。壁厚が変化すると、径方向剛性が変化する。

[00210]図１２Ａ、図１２Ｂ、図１２Ｃに描かれる図は、壁厚と圧縮復元可能性との間の関係を説明し易くするために与えられる。図１２Ａは、スキャフォールドがその非変形（無負荷）状態と締め付け負荷に晒される変形状態（仮想線で描かれる）とにあるスキャフォールドの断面を示している。「Ｓ」および「Ｓ’」によって示されるスキャフォールドの端部は、最も高い歪みエネルギーの領域を示している。言うまでもなく、これはスキャフォールドが締め付け負荷を受けているときのこれらの領域の高度な湾曲によってもたらされる。スキャフォールドが復元しない場合、あるいは、締め付け負荷（Ｆ）からのスキャフォールドの復元が低下する場合、それは、これらの領域で材料が降伏してしまっているためであり、そのため、元の圧縮前の直径へ復元するのは不可能であり、あるいは、そのような復元が低下される。図１２Ａにおける大きさが等しい反対方向の圧縮力Ｆは、スキャフォールドの高さを、その非変形高さ、すなわち、スキャフォールド直径から、δによって示される変形高さに撓ませる。圧縮力Ｆが印加されているときに最も高い歪みエネルギーを含むスキャフォールドの領域は、仮想線で示される変形形状における対称軸の近傍にある。以下の説明では、スキャフォールド領域Ｓ、Ｓ’における負荷反応または材料応力／歪み状態が歪みエネルギーに関して表わされる。

[00211]図１２Ｂおよび図１２Ｃは、スキャフォールドが異なる壁厚を有するときの領域Ｓにおける歪みエネルギーへの影響を示すべく意図された負荷下の構造の簡略化されたモデルである。本質的に、モデルは、ばね定数Ｋを有するばねに関して領域Ｓにおける線形応力−歪み表示を構成するために図１２Ａの変形形状の対称性を利用しようと試みる。したがって、スキャフォールド特性は、円弧１０／２０（輪またはリングの１／２）または端部で支持される半円筒シェルとしてモデリングされる。円弧は、強制的な変位δが加えられるときには下方（Ｙ方向）へ移動できず、これは図１２Ａの対称性に起因して境界条件として許容できると考えられる。ｘ方向の動きは、ばね定数Ｋを有するばねによって抑制される。図１２Ｃの半球円弧１０は厚さｔ_１を有し、図１２Ｂの半球円弧２０は厚さｔ_２＞＞ｔ_１を有する。

[00212]図１２Ｂ、図１２Ｃにおいて締め付け負荷が加えられるにつれて、円弧１０、２０が（仮想線で示されるように）変形される。これは、図１２Ａの場合と同様に円弧１０／２０のそれらの中心でのほぼデルタ（δ）の量の強制変位によってモデリングされる。しかしながら、円弧１０は、強制変位が加えられるときにはその曲率に関して円弧２０よりも小さく変形する。これは、その曲げ剛性が円弧２０よりも高いからである。円弧１０では曲率があまり変化されないため、強制変位によりもたらされる％程度の歪みエネルギーが端部のばねによって支えられる。この場合、ばね力がＳでの外側への動きを抑制している。円弧２０においては、より多くの％歪みエネルギーが円弧で支えられる。これは、端部で動きを抑制するばねとは対照的に、より大きな曲率変化が意図されるからである。

[00213]結果として、所定の印加力の場合、端部での％歪みエネルギーは円弧１０においてより大きい。これは、円弧１０の曲げ剛性が円弧２０よりも大きいからである。これがばねの変位によって描かれている（ｘ_２＞ｘ_１）。円弧２０を抑制するばねにおける％歪みエネルギー（すなわち、１／２Ｋ（ｘ_２）^２／（円弧２０の全歪みエネルギー）×１００）は、ばねを抑制する円弧１０の％歪みエネルギー（すなわち、１／２Ｋ（ｘ_１）^２／（円弧１０の全歪みエネルギー）×１００）よりも大きい。したがって、この例から、壁厚と圧縮復元可能性との間の関係に関する基本的評価を得ることができる。

[00214]好ましい実施形態では、９ｍｍのスキャフォールドクリンプ前直径の場合、０．００８” （＝０．２０３ｍｍ）〜０．０１４” （＝０．３５６ｍｍ）、あるいは、更に狭くは０．００８”（＝０．２０３ｍｍ）〜０．０１１” （＝０．２７９ｍｍ）の壁厚が、５０％の圧縮復元可能性を保ちつつ所望の締め付け剛性を与えることが分かった。より一般的には、壁厚に対するクリンプ前直径またはチューブ直径の比率が約３０〜６０または約２０〜４５であると、満足な締め付け強度および径方向強度を呈しつつ５０％圧縮復元可能性が得られることが分かった。また、幾つかの実施形態では、壁厚に対する膨張直径の比率が約２５〜５０または約２０〜３５であると、満足な締め付け強度および径方向強度を呈しつつ５０％圧縮復元可能性が得られることが分かった。

[00215]また、締め付け剛性を高めるための壁厚の増大は、所望のクリンプ形状を維持するために制限されてもよい。壁厚が増大されるにつれて、クリンプされたスキャフォールドの最小形状が増大し得る。したがって、壁厚は、先に説明したようにそれが圧縮復元可能性に対して及ぼし得る悪影響およびクリンプ形状の望ましくない増大の両方によって制限される場合があることが分かった。

[00216]試験
異なる機械的特性を測定してステントの特性とスキャフォールドの特性との間で比較を行なう目的でスキャフォールドおよびステントに対して行なわれる様々な試験の結果が以下に与えられる。試験で使用されたステントは、Ｃｏｒｄｉｓ（登録商標）Ｓ．Ｍ．Ａ．Ｒ．Ｔ．（登録商標）ＣＯＮＴＲＯＬ（登録商標）Ｌｌｉａｃ自己拡張スント（８×４０ｍｍ）（「コントロールステント」）、Ｉｇａｋｉ−Ｔａｍａｉ（「Ｉｇａｋｉ−Ｔａｍａｉ ｓｔｅｎｔ」）によるＲＥＭＥＤＹステント（６×４０ｍｍ）、および、Ｏｍｎｉｌｉｎｋ Ｅｌｉｔｅ（登録商標）ステント（６×４０ｍｍ）であった。

[00217]スキャフォールドＶ２、Ｖ２３、Ｖ５９に関して表２〜表５に与えられるデータは、表６Ａ、表６Ｂに挙げられる特性を有するスキャフォールドに関するものである。スキャフォールドは、米国特許出願第１２／８６１，７１９号明細書（整理番号６２５７１．４４８）の段落［００７１］〜［００９１］に記載されるプロセスと同様のプロセスを使用して、送達バルーンまでクリンプされた後、それらの膨張直径まで拡張された。

[00218]表２〜表６に与えられるデータは、スキャフォールドおよびステントがそれらの送達バルーンによって拡張された後のスキャフォールド特性およびステント特性を示している。以下の表２〜表５で報告される各試験においては、特に他の点が述べられていなければ、統計値が平均値である。

[00219]表１、表２は、他のタイプのステントと比較される様々なスキャフォールドにおける圧縮復元のパーセンテージを示すデータを与える。スキャフォールドおよびステントは、表に示されるそれぞれの量だけステントおよびスキャフォールドを圧縮または締め付けるために一緒に移動される一対の対向する平坦な金属プレートを使用して圧縮された。試験は２０℃で行なわれた。

[00220]表２は、Ｖ２、Ｖ２３、Ｖ５９スキャフォールドの圧縮復元可能性とＩｇａｋｉ−ＴａｍａｉステントおよびＯｍｎｉｌｉｎｋ Ｅｌｉｔｅ（登録商標）（６ｍｍ外径および４０ｍｍ長さ）バルーン拡張型ステントの圧縮復元可能性とを比較している。圧縮期間は短かった（ほぼ０秒）。

[00221]表２：２０℃で平坦プレート試験を使用したおおよその圧縮復元（圧縮後１２時間を経て測定された開始直径のパーセンテージとして）

[00222]結果から分かるように、Ｏｍｎｉｌｉｎｋ Ｅｌｉｔｅ（登録商標）冠動脈ステントと比べると、Ｖ２、Ｖ２３、Ｖ５９の圧縮復元間には劇的な違いが存在する。最良の結果は、Ｖ２３（０．００８” （＝０．２０３ｍｍ）壁厚）およびＶ５９スキャフォールドにより、Ｉｇａｋｉ−Ｔａｍａｉステントと比較したこれらのスキャフォールドの径方向の強度特性および剛性特性を考慮に入れると達成される（表５参照）。

[00223]表３は、５０％圧縮後の０．００８” （＝０．２０３ｍｍ）壁厚を有するＶ２３スキャフォールド（図６Ａ）における圧縮復元挙動を比較している。データは、開始直径の５０％での短い（ほぼ０秒）圧縮後、１分の圧縮後、および、５分の圧縮後におけるＶ２３スキャフォールドのパーセント圧縮復元を示している。

[00224]表３：２０℃で平坦プレート試験を使用したＶ２３（０．００８” （＝０．２０３ｍｍ）壁厚）のおおよその圧縮復元（圧縮後２４時間を経て測定された開始直径のパーセンテージとして）

[00225]図１３は、その開始直径の５０％まで圧縮された際のＶ５９スキャフォールドにおける平坦プレート除去後の２４時間にわたる圧縮復元特性を示している。０秒、１分、および、５分の圧縮継続時間後のスキャフォールドの復元に対応する３つのプロットが示されている。スキャフォールド直径は、平坦プレートが取り除かれた後の２４時間に至るまでの異なる時間点で測定された。これらのプロットから分かるように、復元の大部分は、平坦プレートが取り除かれた後の約５分以内で起こっている。したがって、本開示にしたがって構成されるスキャフォールドにおいては、約９０％圧縮復元が長い圧縮期間にわたって、例えば１０分、１／２時間、または、１時間にわたって可能であると考えられる。

[00226]締め付け力または圧縮力が短期間（図１３では「０秒保持時間（５０％）」により示される）のみにわたって加えられると、試験は、その内径の約９５〜９９％までの回復を示す。力が１分間または５分間にわたって保持されると、試験は、復元可能性が少ないことを示す。図１３の例では、スキャフォールドがその内径の約９０％まで復元することが分かった。ほぼ同じである１分および５分の時間は、負荷状態にあるときに塑性歪みあるいは復元不可能な歪みに屈する粘弾性材料の任意の効果が殆ど生じたことを示唆する。

[00227]本開示によれば、圧縮復元可能な高分子スキャフォールド（適切な強度特性および剛性特性、例えば以下の表４におけるスキャフォールドの剛性特性および強度特性を有する）は、その開始直径の約３３％まで圧縮されるときには約９０％よりも大きい圧縮復元可能性を有するとともに、付随的な（例えば１分未満の）圧縮事象後にその開始直径の約５０％まで圧縮されるときには約８０％よりも大きい圧縮復元可能性を有し、また、圧縮復元可能な高分子スキャフォールドは、その開始直径の約２５％まで圧縮されるときには約９０％よりも大きい圧縮復元可能性を有するとともに、長い圧縮継続時間（例えば、約１分〜５分、あるいは、約５分よりも長い時間）にわたってその開始直径の約５０％まで圧縮されるときには約８０％よりも大きい圧縮復元可能性を有する。

[00228]急激な反跳問題が観察された。一例において、スキャフォールドは、０．００８” （＝０．２０３ｍｍ）壁厚を有する７ｍｍ変形チューブから形成された。スキャフォールドが６．５ｍｍまでバルーン展開された場合には、スキャフォールドが約５．８ｍｍまで跳ね返った。この問題に対処するため、スキャフォールドは、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍのより長いチューブから形成された。意図される膨張直径に対してクリンプ前直径が大きいと、６．５ｍｍまで展開されるときに反跳を殆ど呈さないことが分かった。変形チューブが作られたときに形成される材料の記憶が急激な反跳を低減すると考えられる。

[00229]７．４ｍｍ膨張直径を有するスキャフォールドにおける例えば１０ｍｍの開始チューブ直径は例えば８ｍｍチューブよりも小さい反跳を呈するが、このより大きな直径サイズは、大きなチューブサイズの使用を妨げる他の問題をもたらした。大きい直径に起因して、実行不可能でなければ、約２ｍｍの所望のクリンプ直径までクリンプしている最中に直径を減らすことが難しくなった。材料が更に多く、直径減少が更に大きいため、直径を減らすために利用できる空間が少ない。したがって、開始直径が閾値を超えると、所望のクリンプ形状を維持することが実現不可能になる。反跳が少なくかつ約２ｍｍのクリンプ形状を依然として得ることができるという点において９ｍｍチューブサイズが許容できる結果をもたらすことが分かった。

[00230]過度な開始直径は、展開中に他の問題をもたらす可能性がある。第１に、開始直径からクリンプ直径への直径減少が非常に大きい場合には、それに対応して、スキャフォールドのヒンジ要素、クラウン、または、谷部における局部応力が増大する。高分子材料は脆弱化し易いため、応力レベルが必要以上に大きくなると、ストラットにひびが入りあるいはストラットが破壊する懸念がある。直径９ｍｍの開始直径のスキャフォールド（他のスキャフォールド直径と組み合わせて）は、過度な亀裂または破壊を伴うことなく、２ｍｍまで減少された後に７．４ｍｍ膨張直径まで拡張され得ることが分かった。

[00231]表４は、図６Ａ、図６ＢのＶ２、Ｖ２３、Ｖ５９スキャフォールドで観察される急激な反跳を比較している。

[00232]表４：急激な反跳比較

[00233]前述したように、金属ステントとは異なり、高分子スキャフォールドにおける設計は、クリンプ中および血管内で膨張されるときの両方においてその破壊靱性を考慮に入れなければならない。抹消動脈内に配置されるスキャフォールドにおいては、スキャフォールドにより受けられる締め付け力または圧縮力に加えて、スキャフォールドが皮膚の表面に近くおよび／またはその場所が身体の付属器内またはその近傍にあることから、直面される負荷のタイプが、一般に、曲げ負荷および軸方向負荷に関して冠動脈ステントよりも激しい。これについては、例えば、Ｎｉｋａｎｏｒｏｖ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｍ．Ｄ．ｅｔａｌ．、Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｌｆ−ｅｘｐａｎｄｉｎｇ Ｎｉｔｉｎｏｌ ｓｔｅｎｔ ｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｔｏ ｔｈｅ ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ ｆｅｍｏｒａｌ ａｒｔｅｒｙを参照されたい。

[00234]当技術分野において知られるように、高い径方向剛性特性および強度特性を有するように設計されたスキャフォールドは、一般的に言うと、構造的完全性を維持するために必要とされる破壊靱性も呈さない。適切な破壊靱性を伴う末梢埋め込み高分子スキャフォールドを有する必要性は、スキャフォールドのストラットおよびリンクであるいはこれらの間で比較的高い度合いの歪みを維持する必要性、および、疲れ破壊に帰する繰り返しの周期的な負荷事象を所定期間にわたって維持する必要性の両方に帰する。

[00235]スキャフォールドを形成するチューブの前述した製造方法は、スキャフォールド材料の固有の破壊靱性を高めようとしている。しかしながら、リンクにおけるスキャフォールドの剛性を低下させることによって、あるいは、更なるヒンジ部またはクラウン要素をリングに加えることによってスキャフォールド内での破壊または亀裂伝搬の事例を減らすため、更なる手段が使用されてもよい。これに代えてあるいはこれに加えて、破壊または亀裂がスキャフォールドの更に重大な領域に伝搬しないように、予め定められた破壊点をスキャフォールドに形成することができる。幾つかの例が与えられる。

[00236]前述したように、末梢血管に埋め込まれる高分子スキャフォールドは、一般的に言うと、径方向圧縮負荷、締め付けあるいは圧縮負荷、曲げ負荷、および、軸方向圧縮負荷の組み合わせに晒される。試験結果は、亀裂の大部分が、末梢血管に埋め込まれる高分子スキャフォールドにおいてリングを接続するリンクではなく、リングを形成するストラットで生じ得ることを示している。確かに、体外データは、スキャフォールドが末梢血管内に埋め込まれるときに周期的な径方向負荷、曲げ負荷、および、軸方向負荷に完全に耐え抜くことができることを示唆する場合があるが、スキャフォールドが生体内で末梢血管において軸方向負荷、曲げ負荷、および、径方向負荷の組み合わせに晒される場合には、それにもかかわらず、許容できない亀裂形成、破壊、または、径方向強度の著しい脆弱化が存在する。

[00237]このことを考慮に入れて、スキャフォールドパターンの別の実施形態は、スキャフォールドの径方向の強度または剛性に大きな影響を与えることなく曲げおよび軸方向圧縮においてスキャフォールドを脆弱化させるあるいは更に柔軟にしようとする。リングを接続するリンクを更に柔軟にすることにより、スキャフォールドが曲げあるいは軸方向圧縮に晒されるとき、リングが互いに軸方向に位置合わせされないとき、例えば、スキャフォールドが湾曲した血管内に位置するときなどに生じる１つのリングとそれに隣り合うリングとの間の相対的な動きは、隣り合うリング同士の間に高い負荷をもたらさない。これは、リンクが、負荷を一方のリングから他方のリングに直接に伝えるのではなく、リング間の相対的な動きに応じてより撓み易いからである。

[00238]パターン２００の別の実施形態を参照すると、スキャフォールドは、図１４Ａおよび図１４Ｂに描かれるパターンにしたがって構成される。パターン４００は、曲げおよび軸方向圧縮（または引張り）においてスキャフォールドにより高い柔軟性をもたらすようにリング２１２を接続するリンク４３４／４４０が変更されている点を除き、パターン２００と同様である。図１４Ｂを参照すると、リンク４３４は、リングのＹ−クラウンに最も近い曲げにおける第１の慣性モーメント（ＭＯＩ_１）を有する第１の部分４３５と、隣接するリングのＷ−クラウンに最も近い曲げにおける第２の慣性モーメント（ＭＯＩ_２）を有する第２の部分４３８とを含む。ここで、ＭＯＩ_１＜ＭＯＩ_２である。また、実際に曲げ剛性を更に減らすためのヒンジまたは関節を形成するために、部分４３５にはＵ形状部分４３６が形成される。Ｕ形状部分４３６は、リング２１２が図１４Ｂで時計回りに回転するときに開放する。したがって、リンクは、ヒンジ４３６ａ周りの曲げ剛性が非常に低いため、時計回りの曲げにおいて非常に柔軟である。反時計回りの回転に関しては、Ｕ形状部分の端部同士が当接し、それにより、実際にヒンジ４３６ａの効果が打ち消される。

[00239]スキャフォールドの時計回りの曲げおよび反時計回りの曲げの両方において等しく柔軟なスキャフォールドを構成するため、Ｕ形状部分４３４は、リンクのＭＯＩ部分の減少のみによって、例えば図１４ＢのＵ形状部分４３６をＭＯＩが減少された直線部分と置き換えることによって高い柔軟性が与えられるように除去されてもよい。交互に位置する逆Ｕ−リンク４４０ｂとＵ−リンク４４０ａとを示す図１４Ａには別の案が描かれている。スキャフォールドが時計回りの曲げモーメントに晒される（すなわち、リング２１２ｄがリング２１２ｅに対して図１４Ａの下方に移動される）と、Ｕ−リンク４４０ａのＵ形状部分がヒンジ点として作用する。「Ｕ」は、隣接するリング２１２間の相対的な動きに応じて開放し、一方、逆Ｕ−リンク４４０ｂは、逆「Ｕ」の端部同士が接触するため、本質的に直線部として機能する。同様に、スキャフォールドが反時計回りの曲げモーメントに晒される（すなわち、リング２１２ｄがリング２１２ｅに対して図１４Ａの上方に移動される）と、逆Ｕ−リンク４４０ｂの逆Ｕ形状部分がヒンジ点として作用する。逆「Ｕ」は、隣接するリング２１２間の相対的な動きに応じて開放し、一方、Ｕ−リンク４４０ａは、スキャフォールドが撓む際に「Ｕ」の端部同士が接触するため、本質的に直線部として機能する。

[00240]他の実施形態では、各リング間の距離を増大することによって、あるいは１つおきのリング間の距離を増大することによってＭＯＩの減少が達成されてもよい。例えば、図２のリング２１２ａ、２１２ｂ間の距離が増大されてもよい（一方、リング２１２ｃ、２１２ｂ間の距離は同じままである）。この例では、リング２１２ａ、２１２ｂを接続するリンクは、リング２１２ｂ、２１２ｃを接続するリンクと同じＭＯＩを有することができるが、前者のリンクは、その長さが後者のリンクよりも長いため、曲げにおいて剛性が低い。

[00241]他の代わりの手段において、パターン４００は、図１４Ｃに描かれるように、対向する「Ｕ」形状部分または「Ｓ」部分を有するリンク４４２を含む。Ｓリンク４４２は、図１４Ｂでは１つだったが、リンク４４２の部分４３５が２つのヒンジ点４４４ａ、４４４ｂを有することを除き、前述同様にＮＯＩ_１、ＭＯＩ_２を有する。この構成により、リンク４４２は、時計回りの曲げおよび反時計回りの曲げの両方における曲げ柔軟性を高めるためのヒンジ点を有する。したがって、リンク４４２を有するパターン４００においては、時計回りの曲げおよび反時計回りの曲げの両方においてより高い曲げ柔軟性を得るために同じリンク４４２があらゆる場所で使用されてもよい。

[00242]図１４Ｄ〜図１４Ｆは、Ｙ−クラウンとＷ−クラウンとを接続してこれらの間で延びるリンク４４２の更なる実施形態を示している。これらの例は、パターンがチューブから切断されるようにリンクを成形することによって、あるいはスキャフォールドがチューブから切断された後にリンクを修正することによって可変ＭＯＩを有するリンクを示している。

[00243]図１４Ｄおよび図１４Ｆは、接続クラウンに隣接して配置される領域よりも小さいＭＯＩを有する領域を有するように形成されるリンク４５０、４５４をそれぞれ示している。リンク４５０の場合、小さいＭＯＩを有する領域４５１は、クラウンに隣接する領域における曲げの中立軸「Ｘ」からオフセットされ、あるいは中立軸「Ｘ」の周りで非対称である。リンク４５４の場合、領域４５５は、クラウンに隣接する領域における中立軸の周りで対称である。領域４５１、４５２におけるこの対称性／非対称性コントラストは、クラウンにおける対称軸に関して説明されてもよい。つまり、図から容易に特定され得るＹ−クラウン（２１０）またはＷ−クラウン（２０９）における対称軸「Ｘ」に関して、領域４５１はＸ軸の周りで非対称であり、一方、リンク４５４のネック領域４５５は、クラウン軸と見なされてもよいこの軸の周りで対称である。

[00244]図１４Ｅは、リンク４５２に２つの湾曲ボイド４３３ａ、４３３ｂを形成するためにリンクの端部間の材料が除去される例を示している。これらの実施形態は、前述した「Ｓ」リンクと同様の様式で機能してもよい。この実施形態によれば、予め定められた破壊点（リングが機能しなくなる前に機能しなくなる）がボイド４３３ａ、４３３ｂ間にある。ボイド４３３ａ、４３３ｂを形成する材料は、軸Ｘ周りの対称性を保持するためにほぼ同じであってもよく、あるいは、図１４Ｄの場合と同様に対称軸をこの軸と同一直線上にさせないように異なるサイズであってもよい。ボイドサイズの選択は、リングに対する所望の破壊特性に基づくとともに、前述したように時計回り方向および反時計回り方向での曲げにおいて小さいリンク剛性を有することが好ましいかどうかに基づく。

[00245]他の実施形態では、リングのストラットを変更することにより、より大きな疲れ靱性および／または破壊靱性が得られてもよい。図１５を参照すると、リング４５０がクラウン４５１で接続される湾曲ストラット４５２によって形成される点を除いてパターン３００に類似するパターンが示されている。この例では、ストラット４５２が１つの正弦波周期に近似する形状を有する。図４の直線ストラットを正弦波ストラットと置き換えることにより、本質的に更なるヒンジ点がリングに形成される。

[00246]図１４Ａ〜図１４Ｃに関連して説明した変更されるリンク要素の数は、スキャフォールドのリングを接続するために使用されるリンクの５−１００％であってもよい。前述したＵリンクまたはＳリンクは、各リング間に配置されてもよく、あるいは、１つおきのリング対間に配置されてもよい。また、リンクは、それらのＭＯＩをＵリンクまたはＳリンクを伴うことなく減少させることによって変更されてもよい。更に、１つ以上の接続リンクを除去できる。接続リンクが少ない場合、例えば３〜４個の場合、スキャフォールドは、一般に、小さい曲げ剛性および軸方向剛性を有さなければならない（スキャフォールドの他の全てが変更されないことを前提とする）。しかしながら、前述したように、スキャフォールドのそのような変化における性能、再現可能性、品質制御、および、生産力への終端間または全体の影響は、残念ながら、金属ステントの場合と同様に予測するのが容易ではない。

[00247]開示の他の態様においては、スキャフォールドパターンがクローズドセルによって形成されるリングを有する。リングのそれぞれのクローズドセルは、クローズドセルの長手方向に離間して周方向に延びるストラット部分を接続するリンク要素を共有する。これらのクローズドセルリングのそれぞれは、接続リンク、例えばクローズドセルリングを接続する構造の曲げ剛性を低下させるために小さい曲げ慣性モーメント（ＭＯＩ）を有するリンク４３４、４４２、４５０、４５２または４５４によって相互に接続される。あるいは、接続リンクは、例えば高歪み領域の近傍に形状の急激な変化を形成することにより、予め定められた破壊点を含むことができる。図１４Ａを再び参照すると、図示のスキャフォールドパターンは、それぞれのクローズドセルリングに接続されるリンク４４０ａを有する。それぞれのクローズドセル２０４ごとに、互いに同一直線上にある第１および第２の接続リンクが存在する。第１のリンクはクラウンに隣接して配置されるＭＯＩ_１を有し、また、第２のリンクは、図１４Ａに示されるパターンを生成するためにクラウンの先端に配置されるＭＯＩ_２を有する。あるいは、クローズドセルリングを接続するリンクは、相互に接続されるクローズドセルリングから等距離に配置されるＭＯＩ_１を有してもよい。

[00248]本開示の更なる態様によれば、予め定められた破壊点をリングを接続するリンクに含むスキャフォールドが存在する。破壊点は、リングを接続するリンクでの亀裂形成によってリング間負荷を甦らせるようになっている。予め定められた亀裂場所を含むことによってリンクを通じた十分な亀裂伝搬が存在する（負荷は亀裂にわたって伝わることができない）ときにクラウンに作用する負荷が減少されあるいは排除されるため、特に疲れ負荷に関して生体内負荷が設計を超える場合には、リンク、例えばリンク４５０、４５２を犠牲にしてリング構造の完全性を維持することができる。本開示のこの態様によれば、リンクは、高歪み領域の近傍に小さいＭＯＩを有するとともに、急激な形状変化、例えば約９０°のミッドスパンを含む。スキャフォールドにおけるこれらの予め定められた破壊点は、前述したようにクローズドセルリング間であるいはそれぞれのリングストラット間で延びてもよい。

[00249]また、亀裂／破壊問題は、スキャフォールドの不規則なクリンプおよび／または展開の結果としても観察される。不規則な展開は、スキャフォールドが血管のための均一な径方向支持を行なうことができないという観点からだけでなく、生体内で強度および／または剛性の損失をもたらす亀裂伝搬、破壊、および、構造の降伏の観点からも問題がある。不規則な展開の例としては、クラウンがそれらの設計角度を超えて拡張されること、極端な場合には、展開またはクリンプ中にクランプが反転するあるいは座屈することが挙げられる。これらの問題はクリンププロセス中および展開中に観察された。そのような例は、米国特許出願第１２／８６１，７１９号明細書（整理番号６２５７１．４４８）に更に詳しく記載されている。

[00250]パターン３００は、パターン２００よりも多くのこれらのタイプの問題を生じ易い場合がある。該パターンのリンクは、パターン２００と比較して、Ｗ−Ｖクローズドセル３０４のＶセグメントを形成するリングストラットのための支持を殆ど行なわない。ｗ形状のクローズドセル２０４は、その対称性に起因して、反転などの不規則を伴うことなくうまく展開できたと考えられる。Ｗ−Ｖセル３０４に固有の非対称な負荷は、クリンプ中または展開中に座屈問題を生じ易かった。しかしながら、これらの想定し得る問題は、それらが生じる場合には、クリンププロセスに対して変更を加えることにより対処されてもよい。

[00251]例えば、７ｍｍの直径と非対称なクローズドセル（パターン３００）とを有するスキャフォールドは、ストラットの反転が何ら観察されることなくクリンプ後に展開された。９ｍｍ直径の第２のスキャフォールドは、その後、バルーンまでクリンプされて展開された。このスキャフォールドは７ｍｍスキャフォールドと同じパターン３００を有した。ストラットまたはクラウンの角度は、直径の増大によってもたらされる径方向剛性の変化を補償するため、直径の比率分だけ、すなわち、９／７倍だけ増大された。しかしながら、９ｍｍスキャフォールドがクリンプされると、スキャフォールドストラットに反転が生じた（主に、Ｗ−ＶクローズドセルのＶ領域で）。この問題を是正するため、Ｗクローズドセル（パターン２００）が検査された。この修正は、反転されたストラットの事例を減らすのに役立った。驚いたことに、Ｗ−Ｖクローズドセルパターンを有する同等の金属ステントに関して同じ不規則なクリンプ／展開問題が観察されなかった。したがって、反転問題（特に）は高分子スキャフォールドに特有の現象であると判断された。

[00252]反転現象を避けるため、反転現象が金属ステントで生じる場合には、ストラットの面外（弓形の反管腔側表面の外側）撓みを防止するためにストラットの慣性モーメントを調整することを考慮してもよい。しかしながら、前述したように、高分子材料は金属材料では存在しない制約または限界をもたらす。ストラットの曲げ慣性特性を変えることによるストラットの望ましくない動きを最小限に抑える場合には、一般的に言って、高分子ストラットが同様の金属ストラットよりも厚くおよび／または幅広くなければならないことに留意する必要がある。このことは、隣接するストラットと既に高い壁厚との間で利用できる空間が金属の対応物よりも少ないことを意味する。この空間問題は、展開サイズまたは展開サイズよりも大きいチューブから高分子スキャフォールドを形成する実施形態においては更に悪化される。金属ステントの場合と同様に、同じ血管部位への通過のためには、クリンプ中にスキャフォールドの直径が減少されることが望ましい。したがって、クリンプされたスキャフォールドにおける送達プロファイルは、金属ステントとほぼ同じでなければならない。

[00253]金属ステントは、展開直径とクリンプ直径との間にあるチューブから切断されてもよい。したがって、ストラット間の間隔が更に大きく、また、ステントがバルーン上で更に容易に圧縮される。これは、クリンプ前のステントがクリンプ直径に更に近い直径を有するからである。一方、高分子スキャフォールドは、展開状態に等しいあるいはそれよりも大きい直径のチューブから切断されてもよい。これにより、より多くの材料が高分子スキャフォールドにおける送達プロファイルに密集されなければならない。したがって、高分子スキャフォールドには、クリンププロファイルおよび開始チューブ直径によって決定される更に多くの制限が課され、それにより、ストラット幅またはストラット厚に関する設計オプションが制限される。

[00254]血管支持プロテーゼにおける良く知られた設計要件は、ステントであろうとスキャフォールドであろうと、血管の収縮によって与えられる予期される生体内径方向力を含む管腔壁の径方向内側への力に起因して所望の管腔直径を維持できるその能力である。図６Ａ〜図６Ｂの例を参照すると、スキャフォールドの径方向剛性および径方向強度は、ストラットの幅、クラウン半径および角度、クラウンと谷部との間で延びるリングストラットの長さ、クラウンの数、および、スキャフォールドの壁厚（厚さ２３５、図３）によって影響される。後者のパラメータ（壁厚）は、前述したように締め付け剛性に影響を与える。したがって、設計プロセス中、このパラメータは、締め付け剛性および圧縮復元可能性に影響を及ぼすように変えられるが、それは径方向剛性にも影響を与える。径方向剛性に影響を与えるため、前述したパラメータのうちの１つ以上（クラウン角度、クラウン半径、リングストラット長さ、クラウン数、および、ストラット幅）が径方向剛性を増大または減少させるべく変えられてもよい。

[00255]一例を挙げると、開始チューブ直径を８ｍｍ、９ｍｍ、または、おそらく更には１０ｍｍまで増大させることにより７ｍｍスキャフォールドの反跳問題を克服できることが分かった場合には、スキャフォールドパターン直径の対応する変化への最初の近似は、リングストラット長さ、クラウン角度、および、リンクなどの特性を、直径の比率分だけ、例えば外径を７ｍｍから８ｍｍへ増大させるときには８／７だけ増大させることを伴った。しかしながら、この大マーカな近似は、圧縮復元可能性などの他の所望の特性を保つのに不十分であることが分かった。したがって、更なる改良が必要とされた。

[00256]径方向剛性と前述のパラメータとの間の関係は良く知られている。しかしながら、たとえ現在の技術で知られている場合であって、これらの剛性−変化パラメータと、バルーン拡張型ステントの圧縮復元可能性との間の関係、ましてやバルーン拡張型スキャフォールドとの関係については良く知られていない。したがって、設計プロセスは、これらの関連するスキャフォールド特性を圧縮復元可能性にかなりの悪影響を及ぼすことなく改善できるかどうかを決定するために剛性パラメータが変えられた場合には、径方向剛性、締め付け剛性、および、圧縮復元可能性の間での持続的な比較または評価を必要とした（クリンプ中および展開中に変化が降伏問題または破壊問題ももたらさなかったと仮定する）。

[00257]これらのパラメータを変えて剛性に影響を与えると、９クラウンスキャフォールドおよび８クラウンスキャフォールドにおいて以下の観察がなされた。９クラウンパターンおよび７〜９ｍｍ外径においては、１１５°を超える角度が、高い径方向剛性をもたらす一方で、展開時に破壊問題を呈するとともに、圧縮復元可能性の不満足な減少も呈した。許容できる結果をもたらすことが分かったストラットまたはクラウンの角度は約１０５°〜９５°であった。８クラウンスキャフォールドにおいては、１１５°よりも小さい角度がクラウンにとって好ましかった。８クラウンスキャフォールドにおいては、角度がほぼ１１０°を下回る。一般的に言うと、クラウンが多くなればなるほど、スキャフォールドが径方向で更に柔軟になり、クラウン角度が大きくなればなるほど、スキャフォールドの径方向の柔軟性が低くなる。

[00258]コントロールステント、Ｉｇａｋｉ−Ｔａｍａｉステント、および、Ａｂｓｏｌｕｔｅステント（８．５ｍｍ外径、３６ｍ長）と共にＶ２、Ｖ２３、Ｖ５９構成スキャフォールド（図６Ａ〜図６Ｂにまとめられた特性を有する）の電子ビーム殺菌後に平均径方向強度値（Ｎ／ｍｍ）と径方向剛性値（Ｎ／ｍｍ ^２ ）との間で比較が行なわれた。表５は結果をまとめている。

[00259]表５：径方向の強度および剛性の比較

[00260]Ｖ２、Ｖ２３、Ｖ５９は、Ｉｇａｋｉ−Ｔａｍａｉステントよりもかなり優れた強度値および剛性値を有した。０．０１４”（＝０．３５６ｍｍ）のＶ２３が最も高い径方向剛性を有した。Ｖ２、Ｖ２３、Ｖ５９の強度値および剛性値は自己拡張型ステントに匹敵した。

[00261]また、本開示に係るスキャフォールドの締め付け剛性間でも比較が行なわれた。値は、３つのサンプルに基づくＮ／ｍｍの単位の平均値を表わす。剛性値は、２０℃で平坦プレート試験を使用して、スキャフォールドをその開始直径、例えば拡張直径または膨張直径の１／２、すなわち、５０％まで圧縮するために必要とされる測定力から計算された。

[00262]表６：締め付け剛性

[00263]本開示の一態様によれば、圧縮復元可能なスキャフォールドは、径方向剛性に対する締め付け剛性の比率が約４〜１、３〜１、または、より狭くは約２〜１であり、壁厚に対する締め付け剛性の比率が約１０〜７０、または、より狭くは２０〜５０、あるいは、更に狭くは約２５〜５０であり、また、締め付け剛性に対するスキャフォールド膨張直径の比率が約１５〜６０、または、より狭くは約２０〜４０である。

[00264]本開示の他の態様によれば、圧縮復元可能なスキャフォールドは、壁厚に対する締め付け剛性の望ましい比率が０．６〜１．８Ｎ／ｍｍ^２である。

[00265]本開示の他の態様によれば、圧縮復元可能なスキャフォールドは、壁厚×チューブ直径に対する締め付け剛性の望ましい比率が０．０８〜０．１８Ｎ／ｍｍ^３である。

動物研究
[00266]図６Ａ〜図６Ｂに記載されるスキャフォールドに関して２つの動物研究（「研究１」および「研究２」）が行なわれた。スキャフォールドは、高分子スキャフォールドの有効性を評価するために、２８日、９０日、および、１８０日にわたって健康な豚モデルの大腿動脈中に埋め込まれた。

[00267]研究１：Ｖ２と、８ｍｍ外径および４０ｍｍ長さを有するＣｏｒｄｉｓ（特許商標）Ｓ．Ｍ．Ａ．Ｒ．Ｔ．（特許商標）ＣＯＮＴＲＯＬ（特許商標）Ｌｌｉａｃ自己拡張スント（以下、「コントロールステント」）とを比較する。研究で調査された埋め込まれたＶ２およびコントロールステントの特徴のうちの１つは、埋め込み後２８日、９０日、１８０日における健康な動脈に対する埋め込みプロテーゼの慢性的な外向きの力によって引き起こされる効果の度合いおよび関連する合併症である。

[00268]研究２：Ｖ２３−００８とＶ２３−０１４とを比較して、壁厚がスキャフォールド性能に対して与えた影響、主に、管腔面積の損失、スキャフォールド面積、および、新生内膜厚の成長を決定する。

[00269]研究の過程にわたって、埋め込まれたプロテーゼは、豚による様々な度合いの腰伸長および曲げに晒され、これにより、腰および膝の最大曲げ中に、埋め込みスキャフォールドおよびコントロールステントに約１０〜１２％曲げおよび約１３〜１８％軸方向圧縮が課されると考えられる。

[00270]図１６は、光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）を使用して測定されたコントロールステントおよびスキャフォールドにおける動脈の平均最小管腔直径（ＭＬＤ）を示すプロットである。測定値は、２８日、９０日、および、１８０日後に取得された。２８日後、スキャフォールド平均ＭＬＤは約３．６ｍｍ（１５サンプル）であり、一方、コントロールステント平均ＭＬＤは約４．７ｍｍ（１３サンプル）であった。９０日後、スキャフォールド平均ＭＬＤは約４．４ｍｍ（７サンプル）であり、また、コントロールステント平均ＭＬＤは約３．６ｍｍ（５サンプル）であった。１８０日後、スキャフォールド平均ＭＬＤは約４．４ｍｍ（９サンプル）であり、また、コントロールステント平均ＭＬＤは約４．０ｍｍ（７サンプル）であった。２８、９０、１８０日後のコントロールステントにおける平均ＭＬＤの変化は、スキャフォールドにおける平均ＭＬＤの変化よりもかなり大きかった。

[00271]図１７は、２８、９０、１８０日後の平均新生内膜厚（ＯＣＴにより測定された）を示している。２８日では、平均コントロールステント新生内膜厚が約０．４ｍｍ（１５サンプル）であり、一方、平均スキャフォールド新生内膜厚は約０．２ｍｍ未満（１３サンプル）であった。９０日では、コントロールステントにおける平均新生内膜厚が約０．４３（７サンプル）まで増大し、一方、スキャフォールドにおける平均新生内膜厚は約０．１ｍｍ（５サンプル）まで減少した。１８０日では、コントロールステントの平均新生内膜厚が０．５５ｍｍまで増大し、一方、スキャフォールド平均新生内膜厚は約０．１９ｍｍまで増大した。２８、９０、１８０日では、コントロールステントにおける新生内膜厚の変化は、スキャフォールドにおけるよりもかなり高かった。なお、ＰＬＬＡスキャフォールドは組織成長を低下させるために薬剤コーティングを含んだが、コントロールステントは同様の薬剤コーティングを有さなかったことに注意したい。

[00272]図１８は、ＯＣＴを使用して２８、９０、１８０日後に測定された狭窄の大きさを示している。２８日後、狭窄の大きさは、コントロールステントおよびスキャフォールドにおいてそれぞれ約２２％および１８％であった。９０日後、コントロールステントにおける狭窄の大きさは約２５％まで増大し、一方、スキャフォールドの狭窄は約５％まで減少した。１８０日後、コントロールステントにおける狭窄の大きさは約２５％にとどまり、一方、スキャフォールドの狭窄は約４％まで減少した。２８、９０、１８０日後、コントロールステントにおける狭窄の変化はスキャフォールドよりもかなり大きかった。

[00273]図１９は、埋め込み後１８０日で取得された、埋め込まれたスキャフォールドおよびコントロールステントのそれぞれの血管造影画像を示している。暗領域は、プロテーゼが埋め込まれた管腔のサイズを示す。これらの画像から分かるように、コントロールステントの近傍の管腔はかなり狭かった。図１６、図１７、図１８における新生内膜厚の増大、ＭＬＤの減少、および、コントロールステントの近傍の狭窄の増大はそれぞれ、自己拡張型コントロールステントによって動脈に課される慢性的な外向きの力のしるしであると考えられる。

[00274]図２０および図２１は、ＱＶＡ測定技術（医師により一般に使用される）を使用した２８、９０、１８０日におけるプロットを示している。図２０は、コントロールステントおよびスキャフォールドにおける平均・変化後期損失（埋め込み後の管腔直径の損失）を描いている。図２１は、コントロールステントおよびスキャフォールドにおけるＭＬＤに関する平均および変化を示している。

[00275]図２２および図２３はそれぞれ、コントロールステントおよびＶ２スキャフォールドにおける組織形態計測による組織形態計測的な面積狭窄および新生内膜肥厚の２８日および９０日におけるプロットである。これらのプロットはいずれも、面積狭窄および新生内膜成長の安定したあまり好ましくない増大を示し、一方、スキャフォールドにおける面積狭窄および新生内膜成長は、ほぼ一定しており、コントロールステントよりも少なかった。

[00276]図２４は、２８日後および９０日後の０．００８” （＝０．２０３ｍｍ）壁厚を有するＶ２３（「Ｖ２３／００８」）と０．０１４” （＝０．３５６ｍｍ）壁厚を有するＶ２３（「Ｖ２３／０１４」）とを最小管腔面積および最小スキャフォールド面積に関して比較している。最小管腔面積および最小スキャフォールド面積はいずれも０．０１４” （＝０．３５６ｍｍ）壁厚を有するＶ２３において高かった。図２５は、２８日後および９０日後における管腔面積損失を示している。０．０１４” （＝０．３５６ｍｍ）壁厚を有するＶ２３は、０．００８”（＝０．２０３ｍｍ）壁厚を有するＶ２３よりも管腔面積損失が小さかった。また、０．０１４”（＝０．３５６ｍｍ）壁厚を有するＶ２３においては、サンプル間であまり変化がなかった。図２６は、０．００８” （＝０．２０３ｍｍ）壁厚を有するＶ２３と０．０１４”（＝０．３５６ｍｍ）壁厚を有するＶ２３との間の平均新生内膜厚を示している。０．０１４”（＝０．３５６ｍｍ）壁厚が埋め込まれたときには、スキャフォールドの管腔表面上で組織成長が殆ど見られなかった。

[00277]コントロールステントとＶ２スキャフォールドとを比較する３０、９０、１８０日動物研究は、スキャフォールドがコントロールステントと比べて慢性的な外向きの力と関連付けられる問題を殆ど呈さないことを示唆する。０．００８” （＝０．２０３ｍｍ）壁厚スキャフォールドと０．０１４”（＝０．３５６ｍｍ）壁厚スキャフォールドとを比較する３０、９０日研究は、スキャフォールドに関してより大きな壁厚が使用される場合には、スキャフォールド直径、管腔直径の損失が小さく、新生内膜成長が殆どないであろうことを示唆する。

[00278]本発明の特定の実施形態を図示して説明してきたが、当業者であれば分かるように、この発明のその広い態様から逸脱することなく変更および改良をなすことができる。したがって、添付の特許請求の範囲は、この発明の思想および範囲内に入るそのような変更および改良の全てをそれらの範囲内に包含するものである。

Claims (16)

1. 最小クリンプ直径（Ｄmin）を有するクリンプされたスキャフォールドを生成する為にバルーンにスキャフォールドをクリンプするステップを有する、スキャフォールドをバルーンにクリンプする方法であって、
   前記スキャフォールドは、クラウンで接続されたストラットによって長手方向に離間された一連のリングを備え、前記ストラットは、前記クラウンで互いに向かって折り畳まれ、離れて拡開するように構成され、
   長手方向に離間された前記一連のリングは、近位端部リングと、前記近位端部リングに対向する遠位端部リングと、前記端部リングの間に位置する内部リングとを含み、各リングは、その直接隣接するリングと、リンクによって関連付けられ、各リンクは、各リングのクラウンで、一対の前記隣接するリングに接合し、
   前記スキャフォールドの前記リンクの少なくとも一つが、一対のマーカを保持する為のマーカ構造を備え、前記マーカ構造は、内部にマーカが配置される一対のデポを含み、前記デポは、長手方向軸(A-A)に直交する垂直軸(B-B)に沿った平面視において配置されることを特徴とし、
   Ｄminは、ほぼ正方形断面を有するストラットに対する式１から、或いは、台形断面を有するストラットに対する式２から導かれる値以下であることを更に特徴とし、
   前記式１は、
   （ΣＳwi＋ΣＣrj＋ΣＬwk）＊（π）^−１＋２＊ＷＴ、
   前記式２は、
   （ΣＳwi＋ΣＣrj＋ΣＬwk）＊（π）^−１、
   ΣＳwi (i=1...n)は、幅Ｓwiを有するｎ個のリングストラットの総和であり、
   ΣＣrj (j=1...m)は、半径Ｃrj（×２）を有するｍ個のクラウン内側半径の総和であり、
   ΣＬwk (k=1...p)は、幅Ｌwkを有するｐ個のリンクの総和であり、
   WTは、リングの壁厚である、方法。
2. 前記スキャフォールドは、膨張直径（Ｄi）を有し、
   前記スキャフォールドは、クリンプ前直径（Ｄpc）を有し、
   前記スキャフォールドは、
   不等式１．１×（Ｄi）×（１／１．２）≦ Ｄpc ≦ １．７×（Ｄi）×（１／１．２）
   を満足する、請求項１に記載のクリンプする方法。
3. Ｄiは、前記バルーンの公称直径を越える、請求項２に記載のクリンプする方法。
4. 前記Ｄpcは、Ｄiを越える、請求項３に記載のクリンプする方法。
5. クリンプ前のクラウン角度は、展開クラウン角度を超える、請求項１に記載のクリンプする方法。
6. 前記マーカ構造がある一対のリングは、前記スキャフォールドがＤminを有するときには前記マーカ構造と接触しない、請求項１に記載のクリンプする方法。
7. 
   長手方向に離間された一対の隣接するリングは、３つの周方向に離間されるリンクだけによって接続され、前記一対の隣接するリングの部分によって境界付けられ、前記一対の隣接するリングを接続する２つの隣接するリンク間の空間は、Ｗ−Ｖ形状のクローズドセルを形成し、Ｄminは、マーカの有無に拘わらず同一である、請求項１に記載のクリンプする方法。
8. 前記スキャフォールドは、高分子から形成され、前記方法は、クリンプ中、前記高分子のガラス転移温度未満の温度まで前記スキャフォールドを加熱するステップを更に有する、請求項１に記載のクリンプする方法。
9. 前記温度は、前記ガラス転移温度よりも５°〜１０°低い、請求項８に記載のクリンプする方法。
10. 各ストラットは、０．８〜１．４のアスペクト比（ＡＲ）を有し、ＡＲは、厚さに対する幅の比率として規定され、任意で、各リンクは、０．４〜０．９のＡＲを有する、請求項１に記載のクリンプする方法。
11. 前記マーカ構造を備える前記リンクの長さは、Ｌ1＋Ｌ2に等しく、Ｌ1は、前記マーカ構造を持たないリンクの長さであり、Ｌ2は、前記マーカ構造を受け入れるために必要とされる長さである、請求項１に記載のクリンプする方法。
12. 前記マーカ構造は、第１の部分円筒状突出部および第２の部分円筒状突出部を含み、前記第１の部分円筒状突出部は、第１デポで第１マーカを保持する為に前記リンクの第１側壁から突出し、前記第２の部分円筒状突出部は、第２デポに第２マーカを保持する為に前記リンクの反対側の、第２側壁から突出する、請求項１に記載のクリンプする方法。
13. クリンプ前に、一対の長手方向に離間された隣接する内部リングの部分によって境界付けられ、前記一対の隣接する内部リングを接続する２つの隣接するリンク間の空間は、Ｗ形状のクローズドセルを形成する、請求項１に記載のクリンプする方法。
14. 前記一対の長手方向に離間された隣接する内部リングは、４つのＷ形状のクローズドセルのみを形成する、請求項１３に記載のクリンプする方法。
15. クリンプ前に、一対の長手方向に離間された隣接する内部リングの部分によって境界付けられ、前記一対の隣接する内部リングを接続する２つの隣接するリンク間の空間は、ＷーＶ形状のクローズドセルを形成する、請求項１に記載のクリンプする方法。
16. 前記一対の長手方向に離間された隣接する内部リングは、３つのＷ−Ｖ形状のクローズドセルのみを形成する、請求項１５に記載のクリンプする方法。