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JP6450692B2 - 不斉補助基 - Google Patents
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Description

本発明はリン原子修飾核酸誘導体の製造において不斉誘導のための補助基として作用することができる新規な化合物に関する。
オリゴヌクレオチドなどの核酸誘導体は疾患の治療や予防、診断のほか、ナノマテリアルなど多様な用途に有用な物質である。しかしながら天然のDNA又はRNAは核酸分解酵素に対する安定性が乏しいという問題がある(例えば、「核酸医薬の最前線」、第1章 核酸医薬の開発編、3.3 リン原子修飾核酸の化学的創製、pp.67-75、和田 猛 著、（株）シーエムシー出版、2009年2月発行などを参照のこと)。一方、アンチセンス核酸の性質、例えば相補RNAに対する配列特異的な結合力や核酸分解酵素に対する安定性は核酸誘導体におけるリン原子の立体配置により影響を受けることがイン・ビボの研究で明らかにされている。従って、リン原子における立体を制御することにより、核酸分解酵素による分解に対して安定性を有するとともに生体内又は生体外由来の相補DNA/RNA配列に対する親和性を保持した核酸誘導体を製造する方法の提供が望まれている。また、このような核酸誘導体を固相法や液相法により容易に製造することができ、核酸誘導体の糖や塩基部分において多様な化学修飾を可能にする手段の提供が求められている。
このような観点から、リン原子を硫黄原子やホウ素原子で修飾した核酸誘導体が注目されており、そのような誘導体の製造においてリン原子の立体を制御する手法がいくつか提供されている。例えば、特開2005-89441号公報には、一般式(3)で表される化合物を活性化剤として用い、反応中間体として一般式(13)で表される化合物を経由することにより、立体規則性の高いリン原子修飾核酸誘導体を製造する方法(オキサザホスホリジン法)が開示されている。この方法では、一般式(1)で表される光学活性なヌクレオシド3'-ホスホロアミダイトを製造して、この化合物を出発物質(モノマー)として一般式(3)で表される活性化剤とともにヌクレオシドを反応させ、適宜保護した後に求電子試薬を反応させて一般式(13)で表される化合物を製造している。しかしながら、この方法はモノマーの合成が低収率であり、モノマーが化学的に不安定で工業的に応用しにくいという問題がある。
国際公開WO 2010/064146にはリン原子修飾核酸誘導体の製造方法において不斉誘導のための補助基(以下、本明細書において「不斉補助基」と呼ぶ場合がある)を用いる方法が提案されている。この刊行物には、Formula 3で表される化合物を核酸誘導体のリン原子に反応させてFormula 4においてDがFormula A(Formula 3の化合物の残基)である化合物、又はFormula 5で表される化合物を製造し、その後に不斉補助基を除去して高い不斉収率でリン原子修飾核酸誘導体を製造する方法が開示されている。この方法の概要を下記スキームに示す。この不斉補助基を用いる方法は、化学的に安定で大量合成可能なアキラルなH-ホスホネートモノエステルを出発物質として用いることができ、かつ光学活性なモノマーを反応系内で形成させて単離精製することなく縮合反応を行うことができる点で特開2005-89441号公報に記載された方法よりも工業的に有利である。
Figure 0006450692
上記方法において不斉補助基の導入のために用いられる化合物は下記の構造を有する化合物である(上記刊行物においてFormula 3で表される化合物である)。
Figure 0006450692
〔(式中、W1及びW2はそれぞれ独立に-NG5-、-O-、又は-S-であり、G1、G2、G3、G4、及びG5はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリール基、又はアリール基を示すか、あるいはG1、G2、G3、G4、及びG5のうちの2つが一緒になってG6となり飽和、部分不飽和、若しくは不飽和の約20員環までの単環性、多環性、縮合環、若しくは非縮合環の炭化水素環基又はヘテロ原子含有環基を示す(ただしG1、G2、G3、G4、及びG5のうちG6となるのは4つ以下である)〕
しかしながら、この刊行物にはFormula 3に包含される化合物として以下の4種の化合物しか開示されておらず、これらはいずれも上記定義においてW1が-NG5-であり、かつG4とG5が一緒になって環構造を形成した化合物である。なお、Formula O及びFormula Pで表される化合物を用いて導入された不斉補助基は塩基性条件下において除去され、Formula Q及びFormula Rで表される化合物を用いて導入された不斉補助基は酸性条件下において除去される。上記スキーム中、Route Aは鎖長伸長の縮合サイクルの最終段階において塩基性条件下で不斉補助基を除去する合成方法を示し、Route Bは鎖長伸長の各縮合サイクルにおいて酸性条件下で不斉補助基を除去する合成方法を示す。
Figure 0006450692
特許文献1 : 特開2005-89441号公報
特許文献2 : 国際公開WO 2010/064146
非特許文献1 : 「核酸医薬の最前線」、第1章 核酸医薬の開発編、3.3 リン原子修飾核酸の化学的創製、pp.67-75、和田 猛 著、（株）シーエムシー出版、2009年2月発行
本発明の課題は、立体規則性の高いリン原子修飾核酸誘導体を効率的に製造するための手段を提供することにある。より具体的には、本発明の課題は、立体規則性の高いリン原子修飾核酸誘導体を効率的に製造するために有用な不斉補助基、及び該不斉補助基を導入するための化合物を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行ったところ、国際公開WO 2010/064146に開示された4種の化合物を用いて導入された不斉補助基はリン原子と化学的に安定な結合を形成しており、次工程において不斉補助基を除去するためには 強い条件での処理が必要になることから、分解反応が進行して副生物が生成するなど長鎖の核酸誘導体を効率的に合成することが困難になる場合があることを認識した。
より具体的には、上記の4種の化合物のうちFormula Q及びFormula Rで表される化合物を用いて導入された不斉補助基は、強い酸性条件、例えば1% トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタンを用いてカチオンを発生させることにより下記のSN1機構で脱離させることができる。しかしながら、この酸性条件はアシル型の保護基で塩基部位を保護したアデニン塩基(一般的にはアデニン塩基にはアシル型の保護基が導入されている)の脱離(デプリネーション)が生じる条件であることから、この不斉補助基を用いる場合にはアデニン塩基をアミジン型、トリチル型、又はジアシル型などの保護基で保護しなければならないという問題が生じる（下記のスキーム中、Bsは核酸塩基、Meはメチル基、Phはフェニル基を示す）。
Figure 0006450692
本発明者らはさらに研究を行った結果、上記国際公開WO 2010/064146には具体的に開示されていない下記の一般式(I)で表される化合物を用いて不斉補助基を導入すると、高い不斉収率で反応が進行するとともに、不斉補助基の除去をより緩和な酸性条件下、例えば核酸合成サイクルにおいて5'末端のジメトキシトリチル(DMTr)基を除去して鎖長延長を行う際に用いられる3% ジクロロ酢酸(DCA)/ジクロロメタンの条件下においてSN1機構により行うことができること、及びこの不斉補助基を用いることにより長鎖の核酸誘導体を極めて効率的に製造できることを見出した。
また、上記国際公開WO 2010/064146に具体的に開示された4種の化合物のうちFormula O及びFormula Pで表される化合物を用いて導入された不斉補助基は、塩基性条件、例えばアンモニア水を用いて55℃で12時間処理してアジリジン化合物として脱離させることができる。しかしながら、この塩基性条件による不斉保護基の除去は比較的短いDNA鎖の合成に際しては問題を生じないが、長鎖DNAの合成や化学的に不安定なRNA鎖の合成では鎖の分解などの副反応や完全な脱離が困難になるなどの問題が生じる（下記のスキーム中、Bsは核酸塩基、Phはフェニル基、Nuは求核剤、DMTrはジメトキシトリチル基を示す）。
Figure 0006450692
本発明者らはさらに研究を行った結果、上記国際公開WO 2010/064146には具体的に開示されていない下記の一般式(XI)で表される化合物を用いて不斉補助基を導入すると、高い不斉収率で反応が進行するとともに、不斉補助基をより緩和な塩基性条件下にβ脱離機構で除去できること、及びこの不斉補助基を用いることにより長鎖の核酸誘導体を極めて効率的に製造できることを見出した。
本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明により、下記の一般式(I)：
Figure 0006450692
〔式中、R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し；R3は置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し；R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し；Yは-Y1-Y2-を示し、Y1は-C(R6)(R7)-（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、R7はR3が示すアリール基と結合して環を形成していてもよい）又は置換基を有していてもよいo-アリールジイル基（該アリールジイル基のアリール環はR3が示すアリール基と結合して環を形成していてもよい）を示し、Y2は単結合又は-C(R8)(R9)-（R8及びR9はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す）を示す〕で表される化合物又はその塩が提供される。
上記発明の好ましい態様によれば、R1及びR2が水素原子又はアルキル基であり、R3がフェニル基であり、R4及びR5が水素原子又はアルキル基であり、Yが-C(R6)(R7)-（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基であり、R7がアルキル基を示す場合にはR7はR3が示すフェニル基と結合して環を形成していてもよい）、o-フェニレン基、又はナフタレン-1,2-ジイル基である上記の化合物又はその塩が提供される。
さらに好ましい態様によれば、下記の化合物が提供される。
Figure 0006450692
別の観点からは、本発明により、下記の一般式(II)：
Figure 0006450692
（式中の定義は上記と同義である）で表される不斉補助基がリン原子上に結合した核酸誘導体が提供される。
この発明の好ましい態様によれば、下記の一般式(III)：
Figure 0006450692
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びYは上記と同義であり；R11は水素原子又は水酸基の保護基を示し；R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；R15は水素原子、水酸基の保護基、又は必要に応じてリンカーを介して結合した固相担体を示し；Bsは核酸塩基を示す)を示し；nは0又は1以上の整数を示す）で表される核酸誘導体が提供される。
また、本発明により、下記の一般式(IV)：
Figure 0006450692
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びYは上記と同義であり；R21は水酸基の保護基を示し；R22は水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；Bsは核酸塩基を示す）で表されるヌクレオチド誘導体が提供される。
さらに本発明により、核酸誘導体の製造方法であって、下記の工程：
(a)下記一般式(V):
Figure 0006450692
（式中、R13、R14、R15、及びnは上記と同義である）
で表される核酸誘導体と、上記一般式(IV)で表されるヌクレオチド誘導体（ただし、R1、R2、R3、R4、R5、及びYは上記と同義であり；R21は水酸基の保護基を示し；R22は水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；Bsは核酸塩基を示す）とを反応させて、上記一般式(III)（ただし、R1、R2、R3、R4、R5、Y、及びnは上記と同義であり；R11は水酸基の保護基を示し；R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；R15は必要に応じてリンカーを介して結合した固相担体を示し；Bsは核酸塩基を示す）で表される核酸誘導体を製造する工程；
(b)上記工程(a)により得られた一般式(III)で表される核酸誘導体からR11で表される水酸基の保護基を除去し、必要に応じて、得られた核酸誘導体と一般式(IV)で表されるヌクレオチド誘導体とを反応させる工程を繰り返す工程；
(c)酸性条件下において一般式(II)で表される不斉補助基を除去して下記一般式(VI)：
Figure 0006450692
（式中、R13、R14、R15、及びnは上記と同義である）で表される核酸誘導体を製造する工程；及び
(d)上記工程(c)で得られた核酸誘導体のリン原子を修飾した後、必要に応じて保護基を脱離する工程
を含む方法が提供される。
上記の方法において、工程(c)において一般式(II)で表される不斉補助基を除去する酸性条件としては、例えば3% ジクロロ酢酸(DCA)/ジクロロメタンを用いることができる。
また、工程(d)におけるリン原子の修飾としては、Xで表される基(Xは置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルケニルチオ基、置換基を有していてもよいアルキニルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、チオール基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、-BH3、-Se-、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアシル基、又は-N(R116)(R117)(R116及びR117はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す)で表される基を示す)をリン原子上に導入することができる。
別の観点からは、すなわち、本発明により、下記の一般式(XI)：
Figure 0006450692
〔式中、R101及びR102はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基を示し；R103はシアノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいハロゲン化アルカノイル基、スルホニル基、置換基を有していてもよいハロゲン化アルキルスルホニル基、又はニトロ基を示し；Zは-Z1-Z2-を示し、Z1は-C(R104)(R105)-（R104及びR105はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す）を示し、Z2は単結合又は-C(R106)(R107)-（R106及びR107はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す）を示す〕で表される化合物又はその塩が提供される。
上記発明の好ましい態様によれば、R101及びR102が水素原子又はアルキル基であり、R103がシアノ基であり、Zが-C(R104)(R105)-(R104及びR105は水素原子又はアルキル基である)である上記の化合物又はその塩が提供され、さらに好ましい態様によれば、R101及びR102が水素原子であり、R103がシアノ基であり、Zが-C(R104)(R105)-（R104及びR105は水素原子である）である上記の化合物又はその塩が提供される。
また、本発明により、下記の一般式(XII)：
Figure 0006450692
（式中の定義は上記と同義である）で表される不斉補助基がリン原子上に結合した核酸誘導体が提供される。
この発明の好ましい態様によれば、下記の一般式(XIII)：
Figure 0006450692
（式中、R101、R102、R103、及びZは上記と同義であり；R111は水素原子又は水酸基の保護基を示し；R112及びR114はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；R113は水素原子、水酸基の保護基、又は必要に応じてリンカーを介して結合した固相担体を示し；Bsは核酸塩基を示し；mは1以上の整数を示す）で表される核酸誘導体が提供される。
また、本発明により、下記の一般式(XIV)：
Figure 0006450692
（式中、R101、R102、R103、及びZは上記と同義であり；R121は水酸基の保護基を示し；R122は水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；Bsは核酸塩基を示す）で表されるヌクレオチド誘導体が提供される。
さらに別の観点からは、核酸誘導体の製造方法であって、下記の工程：
(a)下記一般式(XIII'):
Figure 0006450692
（式中、R101、R102、R103、及びZは上記と同義であり、R112及びR114はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；R113は必要に応じてリンカーを介して結合した固相担体を示し；pは0又は1以上の整数を示し；Bsは核酸塩基を示す）
で表される核酸誘導体と、上記一般式(XIV)で表されるヌクレオチド誘導体（ただし、R121は水酸基の保護基を示し；R122は水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示す）とを反応させた後に、求電子剤を用いてX（Xはチオール基、-BH3、-Se-を示す)を導入し、R121が示す水酸基の保護基を除去することにより下記一般式(XV)：
Figure 0006450692
（式中、R101、R102、R103、及びZは上記と同義であり、R112及びR114はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；R113は必要に応じてリンカーを介して結合した固相担体を示し；pは0又は1以上の整数を示し；Bsは核酸塩基を示す）で表される核酸誘導体を製造し、必要に応じて上記反応を繰り返して一般式(XV)で表される核酸誘導体を製造し；
(b)上記工程(a)により得られた上記一般式(XV)で表される核酸誘導体から塩基性条件下において一般式(XII)で表される不斉補助基を除去して下記一般式(XVII)：
Figure 0006450692
（式中、R112、R113、R114、及びpは上記と同義である）で表される核酸誘導体を製造する工程
を含む方法が提供される。
アルキル基としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組合せからなるアルキル基を用いることができ、例えば、C1〜C15アルキル基が好ましく、C1〜C10アルキル基がより好ましく、C1〜C6アルキル基がさらに好ましい。アルキル部分を有する他の置換基（例えばアルコキシ基、ハロゲン化アルキル基など）のアルキル部分についても同様である。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、1-メチルブチル基、ネオペンチル基、1,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、ｎ-ヘキシル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、1-エチルブチル基、1-エチル-1-メチルプロピル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ウンデシル基、n-ドデシル基、n-トリデシル基、n-テトラデシル基、n-ペンタデシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロプロピルメチル基、1-シクロプロピルエチル基、2-シクロプロピルエチル基、3-シクロプロピルプロピル基、4-シクロプロピルブチル基、5-シクロプロピルペンチル基、6-シクロプロピルヘキシル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルプロピル基、シクロヘキシルブチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、又は6-シクロオクチルヘキシル等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。また、環状アルキル基には、ヘテロアリール基の二重結合の全てを単結合に置き換えた飽和ヘテロ環基も包含される。
アルケニル基としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組合せからなるアルケニル基を用いることができ、例えば、C2〜C15アルケニル基が好ましく、C2〜C10アルケニル基がより好ましく、C2〜C6アルケニル基がさらに好ましい。アルケニル基に含まれる二重結合の数は特に限定されないが、例えば、1〜数個であり、1又は2個程度が好ましい。例えば、ビニル基、プロパ-1-エン-1-イル基、アリール基、イソプロペニル基、ブタ-1-エン-1-イル基、ブタ-2-エン-1-イル基、ブタ-3-エン-1-イル基、2-メチルプロパ-2-エン-1-イル基、1-メチルプロパ-2-エン-1-イル基、ペンタ-1-エン-1-イル基、ペンタ-2-エン-1-イル基、ペンタ-3-エン-1-イル基、ペンタ-4-エン-1-イル基、3-メチルブタ-2-エン-1-イル基、3-メチルブタ-3-エン-1-イル基、ヘキサ-1-エン-1-イル基、ヘキサ-2-エン-1-イル基、ヘキサ-3-エン-1-イル基、ヘキサ-4-エン-1-イル基、ヘキサ-5-エン-1-イル基、4-メチルペンタ-3-エン-1-イル基、4-メチルペンタ-3-エン-1-イル基、ヘプタ-1-エン-1-イル基、ヘプタ-6-エン-1-イル基、オクタ-1-エン-1-イル基、オクタ-7-エン-1-イル基、ノナ-1-エン-1-イル基、ノナ-8-エン-1-イル基、デカ-1-エン-1-イル基、デカ-9-エン-1-イル基、ウンデカ-1-エン-1-イル基、ウンデカ-10-エン-1-イル基、ドデカ-1-エン-1-イル基、ドデカ-11-エン-1-イル基、トリデカ-1-エン-1-イル基、トリデカ-12-エン-1-イル基、テトラデカ-1-エン-1-イル基、テトラデカ-13-エン-1-イル基、ペンタデカ-1-エン-1-イル基、ペンタデカ-14-エン-1-イル基、2-シクロプロペン-1-イル基、2-シクロブテン-1-イル基、2-シクロペンテン-1-イル基、3-シクロペンテン-1-イル基、2-シクロヘキセン-1-イル基、3-シクロヘキセン-1-イル基、1-シクロブテン-1-イル基、1-シクロペンテン-1-イル基、2-シクロヘキセン-1-イルメチル基、2-シクロヘキセン-1-イルメチル基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。また、環状アルケニル基には、アリール基の二重結合のうち少なくとも1個の二重結合を除く任意の個数の二重結合を単結合に置き換えた部分飽和炭素環基、あるいはヘテロアリール基の二重結合のうち少なくとも1個の二重結合を除く任意の個数の二重結合を単結合に置き換えた部分飽和ヘテロ環基等も包含される。
アルキニル基としては、直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基を用いることができ、例えば、C2〜C15アルキニル基が好ましく、C2〜C10アルキニル基がより好ましく、C2〜C6アルキニル基がさらに好ましい。アルキニル基に含まれる三重結合の数は特に限定されないが、例えば、1〜数個であり、1又は2個程度が好ましい。アルキニル基は1個〜数個の二重結合を含んでいてもよい。また、アルキニル基は環状アルキル基又は環状アルケニル基と組み合わされていてもよい。例えば、エチニル基、プロパ-1-イン-1-イル,プロパ-2-イン-1-イル,ブタ-1-イン-1-イル基、ブタ-3-イン-1-イル基、1-メチルプロパ-2-イン-1-イル,ペンタ-1-イン-1-イル基、ペンタ-4-イン-1-イル基、ヘキサ-1-イン-1-イル基、ヘキサ-5-イン-1-イル基、ヘプタ-1-イン-1-イル基、ヘプタ-6-イン-1-イル基、オクタ-1-イン-1-イル基、オクタ-7-イン-1-イル基、ノナ-1-イン-1-イル基、ノナ-8-イン-1-イル基、デカ-1-イン-1-イル基、デカ-9-イン-1-イル基、ウンデカ-1-イン-1-イル基、ウンデカ-10-イン-1-イル基、ドデカ-1-イン-1-イル基、ドデカ-11-イン-1-イル基、トリデカ-1-イン-1-イル基、トリデカ-12-イン-1-イル基、テトラデカ-1-イン-1-イル基、テトラデカ-13-イン-1-イル基、ペンタデカ-1-イン-1-イル基、ペンタデカ-14-イン-1-イル基等を挙げることができる。
アリール基としては単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基を用いることができ、例えば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、アントラニル基、又はフェナンスリル基等が挙げられるが、フェニル基が好ましい。
本明細書において用いられるアリール基の用語にはヘテロアリール基も包含される。ヘテロアリール基としては、単環式又は縮合多環式の芳香族ヘテロ環基を用いることができる。環構成ヘテロ原子の個数は特に限定されないが、1個ないし数個、好ましくは1個ないし5個程度である。2個以上の環構成ヘテロ原子を含む場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。ヘテロ原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
単環式ヘテロアリール基としては、例えば、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、1-ピロリル基、2-ピロリル基、3-ピロリル基、2-オキサゾリル基、4-オキサゾリル基、5-オキサゾリル基、3-イソオキサゾリル基、4-イソオキサゾリル基、5-イソオキサゾリル基、2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、3-イソチアゾリル基、4-イソチアゾリル基、5-イソチアゾリル基、1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、5-イミダゾリル基、1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、5-ピラゾリル基、(1,2,3-オキサジアゾール)-4-イル基、(1,2,3-オキサジアゾール)-5-イル基、(1,2,4-オキサジアゾール)-3-イル基、(1,2,4-オキサジアゾール)-5-イル基、(1,2,5-オキサジアゾール)-3-イル基、(1,2,5-オキサジアゾール)-4-イル基、(1,3,4-オキサジアゾール)-2-イル基、(1,3,4-オキサジアゾール)-5-イル基、フラザニル基、(1,2,3-チアジアゾール)-4-イル基、(1,2,3-チアジアゾール)-5-イル基、(1,2,4-チアジアゾール)-3-イル基、(1,2,4-チアジアゾール)-5-イル基、(1,2,5-チアジアゾール)-3-イル基、(1,2,5-チアジアゾール)-4-イル基、(1,3,4-チアジアゾリル)-2-イル基、(1,3,4-チアジアゾリル)-5-イル基、(1H-1,2,3-トリアゾール)-1-イル基、(1H-1,2,3-トリアゾール)-4-イル基、(1H-1,2,3-トリアゾール)-5-イル基、(2H-1,2,3-トリアゾール)-2-イル基、(2H-1,2,3-トリアゾール)-4-イル基、(1H-1,2,4-トリアゾール)-1-イル基、(1H-1,2,4-トリアゾール)-3-イル基、(1H-1,2,4-トリアゾール)-5-イル基、(4H-1,2,4-トリアゾール)-3-イル基、(4H-1,2,4-トリアゾール)-4-イル基、(1H-テトラゾール)-1-イル基、(1H-テトラゾール)-5-イル基、(2H-テトラゾール)-2-イル基、(2H-テトラゾール)-5-イル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、3-ピリダジニル基、4-ピリダジニル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ピリミジニル基、2-ピラジニル基、(1,2,3-トリアジン)-4-イル基、(1,2,3-トリアジン)-5-イル基、(1,2,4-トリアジン)-3-イル基、(1,2,4-トリアジン)-5-イル基、(1,2,4-トリアジン)-6-イル基、(1,3,5-トリアジン)-2-イル基、1-アゼピニル基、1-アゼピニル基、2-アゼピニル基、3-アゼピニル基、4-アゼピニル基、(1,4-オキサゼピン)-2-イル基、(1,4-オキサゼピン)-3-イル基、(1,4-オキサゼピン)-5-イル基、(1,4-オキサゼピン)-6-イル基、(1,4-オキサゼピン)-7-イル基、(1,4-チアゼピン)-2-イル基、(1,4-チアゼピン)-3-イル基、(1,4-チアゼピン)-5-イル基、(1,4-チアゼピン)-6-イル基、(1,4-チアゼピン)-7-イル基等の5ないし7員の単環式ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されることはない。
縮合多環式ヘテロアリール基としては、例えば、2-ベンゾフラニル基、3-ベンゾフラニル基、4-ベンゾフラニル基、5-ベンゾフラニル基、6-ベンゾフラニル基、7-ベンゾフラニル基、1-イソベンゾフラニル基、4-イソベンゾフラニル基、5-イソベンゾフラニル基、2-ベンゾ[b]チエニル基、3-ベンゾ[b]チエニル基、4-ベンゾ[b]チエニル基、5-ベンゾ[b]チエニル基、6-ベンゾ[b]チエニル基、7-ベンゾ[b]チエニル基、1-ベンゾ[c]チエニル基、4-ベンゾ[c]チエニル基、5-ベンゾ[c]チエニル基、1-インドリル基、1-インドリル基、2-インドリル基、3-インドリル基、4-インドリル基、5-インドリル基、6-インドリル基、7-インドリル基、(2H-イソインドール)-1-イル基、(2H-イソインドール)-2-イル基、(2H-イソインドール)-4-イル基、(2H-イソインドール)-5-イル基、(1H-インダゾール)-1-イル基、(1H-インダゾール)-3-イル基、(1H-インダゾール)-4-イル基、(1H-インダゾール)-5-イル基、(1H-インダゾール)-6-イル基、(1H-インダゾール)-7-イル基、(2H-インダゾール)-1-イル基、(2H-インダゾール)-2-イル基、(2H-インダゾール)-4-イル基、(2H-インダゾール)-5-イル基、2-ベンゾオキサゾリル基、2-ベンゾオキサゾリル基、4-ベンゾオキサゾリル基、5-ベンゾオキサゾリル基、6-ベンゾオキサゾリル基、7-ベンゾオキサゾリル基、(1,2-ベンゾイソオキサゾール)-3-イル基、(1,2-ベンゾイソオキサゾール)-4-イル基、(1,2-ベンゾイソオキサゾール)-5-イル基、(1,2-ベンゾイソオキサゾール)-6-イル基、(1,2-ベンゾイソオキサゾール)-7-イル基、(2,1-ベンゾイソオキサゾール)-3-イル基、(2,1-ベンゾイソオキサゾール)-4-イル基、(2,1-ベンゾイソオキサゾール)-5-イル基、(2,1-ベンゾイソオキサゾール)-6-イル基、(2,1-ベンゾイソオキサゾール)-7-イル基、2-ベンゾチアゾリル基、4-ベンゾチアゾリル基、5-ベンゾチアゾリル基、6-ベンゾチアゾリル基、7-ベンゾチアゾリル基、(1,2-ベンゾイソチアゾール)-3-イル基、(1,2-ベンゾイソチアゾール)-4-イル基、(1,2-ベンゾイソチアゾール)-5-イル基、(1,2-ベンゾイソチアゾール)-6-イル基、(1,2-ベンゾイソチアゾール)-7-イル基、(2,1-ベンゾイソチアゾール)-3-イル基、(2,1-ベンゾイソチアゾール)-4-イル基、(2,1-ベンゾイソチアゾール)-5-イル基、(2,1-ベンゾイソチアゾール)-6-イル基、(2,1-ベンゾイソチアゾール)-7-イル基、(1,2,3-ベンゾオキサジアゾール)-4-イル基、(1,2,3-ベンゾオキサジアゾール)-5-イル基、(1,2,3-ベンゾオキサジアゾール)-6-イル基、(1,2,3-ベンゾオキサジアゾール)-7-イル基、(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール)-4-イル基、(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール)-5-イル基、(1,2,3-ベンゾチアジアゾール)-4-イル基、(1,2,3-ベンゾチアジアゾール)-5-イル基、(1,2,3-ベンゾチアジアゾール)-6-イル基、(1,2,3-ベンゾチアジアゾール)-7-イル基、(2,1,3-ベンゾチアジアゾール)-4-イル基、(2,1,3-ベンゾチアジアゾール)-5-イル基、(1H-ベンゾトリアゾール)-1-イル基、(1H-ベンゾトリアゾール)-4-イル基、(1H-ベンゾトリアゾール)-5-イル基、(1H-ベンゾトリアゾール)-6-イル基、(1H-ベンゾトリアゾール)-7-イル基、(2H-ベンゾトリアゾール)-2-イル基、(2H-ベンゾトリアゾール)-4-イル基、(2H-ベンゾトリアゾール)-5-イル基、2-キノリル基、3-キノリル基、4-キノリル基、5-キノリル基、6-キノリル基、7-キノリル基、8-キノリル基、1-イソキノリル基、3-イソキノリル基、4-イソキノリル基、5-イソキノリル基、6-イソキノリル基、7-イソキノリル基、8-イソキノリル基、3-シンノリニル基、4-シンノリニル基、5-シンノリニル基、6-シンノリニル基、7-シンノリニル基、8-シンノリニル基、2-キナゾリニル基、4-キナゾリニル基、5-キナゾリニル基、6-キナゾリニル基、7-キナゾリニル基、8-キナゾリニル基、2-キノキサリニル基、5-キノキサリニル基、6-キノキサリニル基、1-フタラジニル基、5-フタラジニル基、6-フタラジニル基、2-ナフチリジニル基、3-ナフチリジニル基、4-ナフチリジニル基、2-プリニル基、6-プリニル基、7-プリニル基、8-プリニル基、2-プテリジニル基、4-プテリジニル基、6-プテリジニル基、7-プテリジニル基、1-カルバゾリル基、2-カルバゾリル基、3-カルバゾリル基、4-カルバゾリル基、9-カルバゾリル基、2-(α-カルボリニル)基、3-(α-カルボリニル)基、4-(α-カルボリニル)基、5-(α-カルボリニル)基、6-(α-カルボリニル)基、7-(α-カルボリニル)基、8-(α-カルボリニル)基、9-(α-カルボリニル)基、1-(β-カルボニリル)基、3-(β-カルボニリル)基、4-(β-カルボニリル)基、5-(β-カルボニリル)基、6-(β-カルボニリル)基、7-(β-カルボニリル)基、8-(β-カルボニリル)基、9-(β-カルボニリル)基、1-(γ-カルボリニル)基、2-(γ-カルボリニル)基、4-(γ-カルボリニル)基、5-(γ-カルボリニル)基、6-(γ-カルボリニル)基、7-(γ-カルボリニル)基、8-(γ-カルボリニル)基、9-(γ-カルボリニル)基、1-アクリジニル基、2-アクリジニル基、3-アクリジニル基、4-アクリジニル基、9-アクリジニル基、1-フェノキサジニル基、2-フェノキサジニル基、3-フェノキサジニル基、4-フェノキサジニル基、10-フェノキサジニル基、1-フェノチアジニル基、2-フェノチアジニル基、3-フェノチアジニル基、4-フェノチアジニル基、10-フェノチアジニル基、1-フェナジニル基、2-フェナジニル基、1-フェナントリジニル基、2-フェナントリジニル基、3-フェナントリジニル基、4-フェナントリジニル基、6-フェナントリジニル基、7-フェナントリジニル基、8-フェナントリジニル基、9-フェナントリジニル基、10-フェナントリジニル基、2-フェナントロリニル基、3-フェナントロリニル基、4-フェナントロリニル基、5-フェナントロリニル基、6-フェナントロリニル基、7-フェナントロリニル基、8-フェナントロリニル基、9-フェナントロリニル基、10-フェナントロリニル基、1-チアントレニル基、2-チアントレニル基、1-インドリジニル基、2-インドリジニル基、3-インドリジニル基、5-インドリジニル基、6-インドリジニル基、7-インドリジニル基、8-インドリジニル基、1-フェノキサチイニル基、2-フェノキサチイニル基、3-フェノキサチイニル基、4-フェノキサチイニル基、チエノ[2,3-b]フリル基、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル基、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル基、イミダゾ[11,2-a]ピリジル基、イミダゾ[1,5-a]ピリジル基、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル基、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル基、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリダジニル基等の8ないし14員の縮合多環式ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されることはない。
アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、2-メチルブトキシ基、1-メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、1-エチルプロポキシ基、n-ヘキシルオキシ基、4-メチルペンチルオキシ基、3-メチルペンチルオキシ基、2-メチルペンチルオキシ基、1-メチルペンチルオキシ基、3,3-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、1,1-ジメチルブトキシ基、1,2-ジメチルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチルブトキシ基、2-エチルブトキシ基、1-エチルブトキシ基、1-エチル-1-メチルプロポキシ基、ｄn-ヘプチルオキシ基、n-オクチルオキシ基、n-ノニルオキシ基、n-デシルオキシ基、n-ウンデシルオキシ基、n-ドデシルオキシ基、n-トリデシルオキシ基、n-テトラデシルオキシ基、n-ペンタデシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。本明細書において用いられるアルコキシ基の用語には、アルキルオキシ基のほか、アルケニルオキシ基及びアルキニルオキシ基も包含される。アルケニルオキシ基のアルケニル部分、及びアルキニルオキシ基におけるアルキニル部分は上記に説明したアルケニル基及びアルキニル基を用いることができる。
アラルキル基は上記のアルキル基に1個又は2個以上の上記のアリール基が置換した基を意味しており、2個以上のアリール基が置換する場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。例えば、ベンジル基、ピリジルメチル基、1-ナフチルメチル基、2-ナフチルメチル基、アントラセニルメチル基、フェナントレニルメチル基、アセナフチレニルメチル基、ジフェニルメチル基、1-フェネチル基、2-フェネチル基、1-(1-ナフチル)エチル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を挙げることができる。
アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、及びアリールチオ基のアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、及びアリール部分としては上記に説明したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及びアリール基を用いることができる。
ハロゲン化アルキル基は、上記のアルキル基に1個又は2個以上のハロゲン原子が置換した基を意味しており、2個以上のハロゲン原子が置換する場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタフルオロイソプロピル基、ノナフルオロブチル基、パ−フルオロヘキシル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、該官能基上の化学的に可能な位置に1個又は2個以上の置換基が存在する場合があることを意味する。官能基に存在する置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、2個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。官能基に存在する置換基としては、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、チオキソ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、チオシアナト基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、スルファニルカルボニル基、オキサロ基、メソオキサロ基、チオカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基、スルフィノ基、スルフィナモイル基、スルフェノ基、スルフェナモイル基、ホスホノ基、ヒドロキシホスホニル基、C1〜C6のアルキル基、C2〜C6のアルケニル基(例えば、ビニル基、アリル基、1-プロペニル基等)、C2〜C6のアルキニル基(例えば、エチニル基、1-プロピニル基等)、C1〜C6のアルキリデン基、C6〜C10のアリール基、C7〜C12のアラルキル基(例えば、ベンジル基、フェネチル基、1-ナフチルメチル基、2-ナフチルメチル基等)、C7〜C12のアラルキリデン基(例えば、ベンジリデン基、フェネチリデン基、1-ナフチルメチリデン基、2-ナフチルメチリデン基等)、C1〜C6のアルコキシ基、C6〜C10のアリールオキシ基(例えば、フェノキシ基、1-ナフチルオキシ基、2-ナフチルオキシ基等)、C7〜C12のアラルキルオキシ基(例えば、ベンジルオキシ基、(1-ナフチルメチル)オキシ基、(2-ナフチルメチル)オキシ基等)、C1〜C6のアルキルスルファニル基(例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基等)、C6〜C10のアリールスルファニル基(例えば、フェニルスルファニル基、1-ナフチルスルファニル基、2-ナフチルスルファニル基等)、C7〜C12のアラルキルオキシスルファニル基(例えば、ベンジルスルファニル基、(1-ナフチルメチル)スルファニル基、(2-ナフチルメチル)スルファニル基等)、C1〜C6のアルカノイル基(例えば、アセチル基、プロピオニル基、ｎ-ブチリル基、ピバロイル基等)、C6〜C10のアロイル基(例えば、ベンゾイル基、1-ナフトイル基、2-ナフトイル基等)、C1〜C6のアルキルスルホニル基(例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基等)、C6〜C10のアリールスルホニル基(例えば、ベンゼンスルホニル基、1-ナフタレンスルホニル基、2-ナフタレンスルホニル基等)、C1〜C6のアルコキシカルボニル基、アミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、ジアゼニル基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、カルバモイミドイル基(アミジノ基)、アジド基、イミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アミノオキシ基、ジアゾ基、セミカルバジノ基、セミカルバゾノ基、アロファニル基、ヒダントイル基、ホスファノ基、ホスホロソ基、ホスホ基、ボリル基、シリル基、スタニル基、セラニル基、オキシド基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリール基の二重結合の一部又は全てを単結合に置き換えた部分飽和若しくは完全飽和ヘテロ環基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
これらの置換基は、さらに1種又は2種以上の他の置換基により置換されていてもよい。そのような例として、例えば、C1〜C6のハロゲン化アルキル基(例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等)、C1〜C6のハロゲン化アルコキシ基(例えば、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等)、カルボキシ置換C1〜C6アルキル基(例えば、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基等)、C1〜C6アルキル置換アミノ基(例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基等)等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
本発明の第一の態様は一般式(I)で表される化合物を酸除去型の不斉補助基として用いる態様である。
一般式(I)において、R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。好ましくはR1及びR2はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、R1及びR2がともに水素原子であることがさらに好ましい。
R3は置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアルキル基を示すが、好ましくはアリール基を示し、フェニル基であることがさらに好ましい。
R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。好ましくはR4及びR5はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、R4及びR5がともに水素原子であることがさらに好ましい。
Yは-Y1-Y2-を示し、Y1は-C(R6)(R7)-を示すか、又は置換基を有していてもよいo-アリールジイル基を示す。R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示すが、R7はR3が示すアリール基と結合して環を形成していてもよい。好ましくはR6及びR7はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、R7がアルキル基を示す場合にはR7はR3が示すアリール基、好ましくはフェニル基と結合して環を形成していてもよい。Yが示すo-アリールジイル基としては、例えば、o-フェニレン基又はナフタレン-1,2-ジイル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アリールジイル基のアリール環はR3が示すアリール基と結合して環を形成していてもよい。
Y2は単結合又は-C(R8)(R9)-を示す。R8及びR9はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。Y2は単結合であることが好ましく、この場合、Yは-C(R6)(R7)-を示すか、又は置換基を有していてもよいo-アリールジイル基を示す。
一般式(I)に包含される好ましい化合物を以下に例示するが、これらに限定されることはない。
Figure 0006450692
さらに好ましい化合物として以下の化合物を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
Figure 0006450692
一般式(I)で表される化合物は酸付加塩を形成する場合があるが、本発明の範囲には任意の酸付加塩が包含される。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、酢酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸塩を用いることができるが、これらに限定されることはない。また、一般式(I)で表される化合物の純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体、ジアステレオマー混合物なども本発明の範囲に包含されるが、光学的に純粋な形態の化合物を用いることが好ましい。さらに、一般式(I)で表される化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。これらについては一般式(II)で表される核酸誘導体についても同様である。
上記の一般式(I)で表される化合物を不斉補助基として使用する場合には、上記一般式(II)で表される基を不斉補助基として核酸誘導体のリン原子上に導入することができる。一般式(II)において、核酸誘導体としては、例えば、ホスホロチオエート、ボラノホスフェート、アルキルホスホネート、アルケニルホスホネート、アルキニルホスホネート、アリールホスホネート、ホスホロセレノエート、又はホスホロアミデートなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
不斉補助基を用いた核酸誘導体の合成方法については、国際公開WO 2010/064146に不斉補助基の導入方法及び不斉補助基の存在下で核酸を合成する方法について詳細な説明があるので、この特許文献を参照することにより本発明を容易に実施することができる。上記国際公開の開示の全てを参照により本明細書の開示として含める。
一般式(II)で表される不斉補助基が結合した核酸誘導体の好ましい例として、例えば一般式(III)で表される核酸誘導体を挙げることができる。一般式(III)において、水酸基の保護基としては、例えばジメトキシトリチル基、アセチル基、ベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、トリメチルシリル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。水酸基の保護基については、例えば、Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.などの成書を参照することができる。
核酸塩基としては保護基を有していてもよい天然又は非天然の核酸塩基を用いることができ、例えば、シトシン、チミン、ウラシル等のピリミジン塩基、アデニン、グアニン等のプリン塩基を用いることができる。また、塩基として、例えば、5-メチルシトシン、5-ヒドロキシメチルシトシン、5-フルオロウラシル、5-メチルウラシル、2-チオウラシル、6-アザウラシル、5-ヒドロキシウラシル、2,6-ジアミノプリン、8-アザアデニン、8-アザグアニン、又はイソグアニン等の修飾塩基を用いることもできるがこれらに限定されることはない。
本明細書においてリンカーとは固相担体と核酸誘導体との結合に介在する一般的には直鎖状の2価の基を意味するが、例えば、置換基を有していてもよい直鎖状のアルキレン基のほか、分枝鎖を有するアルキレン基、ペプチドリンカーなどを用いることができる。例えば、3-アミノプロピル基、スクシニル基、2,2'-ジエタノールスルホニル基、ロングチェーンアルキルアミノ(LCAA)基などを用いることができが、これらに限定されることはない。固相担体の種類も特に限定されないが、例えば、定孔ガラス(CPG)、オキサリル化−定孔ガラス(例えば、Nucleic Acids Research, 19, 1527, 1991)、TentaGel支持体-アミノポリエチレングリコール誘導体化支持体(Tetrahedron Letters, 34, 3373, 1993)、Poros-ポリスチレン／ジビニルベンゼンのコポリマーなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
上記の不斉補助基を用いた本発明の核酸誘導体の製造方法は、典型的には、下記の工程：(a)一般式(V)で表される核酸誘導体と一般式(IV)で表されるヌクレオチド誘導体とを反応させて、一般式(III)で表される核酸誘導体を製造する工程；(b)上記工程(a)により得られた一般式(III)で表される核酸誘導体からR11で表される水酸基の保護基を除去し、得られた核酸誘導体と一般式(IV)で表されるヌクレオチド誘導体とを反応させる工程を必要に応じて繰り返す工程：(c)酸性条件下において一般式(II)で表される不斉補助基を除去して一般式(VI)で表される核酸誘導体を製造する工程；及び(d)上記工程(c)で得られた核酸誘導体のリン原子にXを導入した後、必要に応じて保護基を脱離する工程を含んでいる。
この方法は、背景技術において国際公開WO 2010/064146の反応工程を説明したスキーム中のRoute Bで示したサイクルと同様に行うことができる。
上記の方法で用いられる一般式(IV)の化合物は、例えば国際公開WO 2010/064146に記載された方法に従って、アキラルなモノヌクレチドモノマーを必要に応じて活性化した後に一般式(I)で表される化合物を反応させることにより製造することができる。一般式(IV)で表される化合物は3環性の活性中間体であり、国際公開WO 2010/064146に開示されているFormula Q及びFormula Rで表される化合物から製造される反応中間体よりも高い反応性を有している。
上記の方法において、工程(b)において一般式(II)で表される不斉補助基を除去する酸性条件としては、例えば3% ジクロロ酢酸(DCA)/ジクロロメタンを用いることができる。この酸性条件は、国際公開WO 2010/064146に開示されているFormula Q及びFormula Rで表される化合物を用いて導入された不斉補助基の除去条件(1% トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン)よりも緩和な酸性条件であり、アシル型の保護基で塩基部位を保護したアデニン塩基の脱離を生じることがない。
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、酸性条件により一般式(II)で表される不斉補助基が脱離する反応機構は下記のSN1(E1反応)機構であると推定される。下記の反応スキームには一般式(II)で表される不斉補助基の好ましい一態様を示した。
Figure 0006450692
本発明の第二の態様は一般式(XI)で表される化合物を塩基除去型の不斉補助基として用いる態様である。
一般式(XI)において、R101及びR102はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基を示す。R101及びR102は水素原子又はアルキル基であることが好ましく、R101及びR102がともに水素原子であることがより好ましい。
R103はシアノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいハロゲン化アルカノイル基、スルホニル基、置換基を有していてもよいハロゲン化アルキルスルホニル基、又はニトロ基を示す。R103はシアノ基であることが好ましい。
Zは-Z1-Z2-を示し、Z1は-C(R104)(R105)-を示す。R104及びR105はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。R104及びR105は水素原子又はアルキル基であることが好ましく、R104及びR105がともに水素原子であることがより好ましい。
Z2は単結合又は-C(R106)(R107)-を示す。R106及びR107はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。Z2が単結合又は-C(R106)(R107)-（R106及びR107は水素原子を示す）であることが好ましく、Z2が単結合であることがより好ましい。
一般式(XI)において、R101及びR102が水素原子又はアルキル基であり、R103がシアノ基であり、Zが-C(R104)(R105)-又は-C(R104)(R105)-CH2-(R104及びR105は水素原子又はアルキル基である)である化合物が好ましく、R101及びR102が水素原子であり、R103がシアノ基であり、Zが-C(R104)(R105)-（R104及びR105は水素原子である）である化合物がより好ましい。
さらに好ましい化合物として以下の化合物を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
Figure 0006450692
一般式(XI)で表される化合物は酸付加塩を形成する場合があるが、本発明の範囲には任意の酸付加塩が包含される。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、酢酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸塩を用いることができるが、これらに限定されることはない。また、一般式(XI)で表される化合物の純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体、ジアステレオマー混合物なども本発明の範囲に包含されるが、光学的に純粋な形態の化合物を用いることが好ましい。さらに、一般式(XI)で表される化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。これらについては一般式(XII)で表される核酸誘導体についても同様である。
上記の一般式(XI)で表される化合物を不斉補助基として使用する場合には、上記一般式(XII)で表される基を不斉補助基として核酸誘導体のリン原子上に導入することができる。一般式(XII)において、核酸誘導体としては、例えば、ホスホロチオエート、ボラノホスフェート、又はホスホロセレノエートなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
上記の一般式(XI)で表される化合物を不斉補助基として使用する場合には、上記一般式(XII)で表される基を不斉補助基として核酸誘導体のリン原子上に導入することができる。一般式(XII)において、核酸誘導体としては、例えば、ホスホロチオエート、ボラノホスフェート、又はホスホロセレノエートなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
一般式(XII)で表される不斉補助基が結合した核酸誘導体の好ましい例として、例えば一般式(XIII)で表される核酸誘導体を挙げることができる。水酸基の保護基、核酸塩基、リンカー、及び固相担体については上記一般式(III)において説明したものと同様である。
上記の不斉補助基を用いた本発明の核酸誘導体の製造方法は、典型的には、下記の工程：(a)一般式(XIII')で表される核酸誘導体と一般式(XIV)で表されるヌクレオチド誘導体（ただしR121は水酸基の保護基を示し；R122は水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示す）とを反応させた後に、求電子剤を用いてXを導入し、R121が示す水酸基の保護基を除去することにより一般式(XV)で表される核酸誘導体を製造し、必要に応じて上記反応を繰り返して一般式(XV)で表される核酸誘導体を製造し；(b)上記工程(a)により得られた一般式(XV)で表される核酸誘導体から塩基性条件下において一般式(XII)で表される不斉補助基を除去して一般式(XVII)で表される核酸誘導体を製造する工程を含む。
この方法は、背景技術において国際公開WO 2010/064146の反応工程を説明したスキーム中のRoute Aで示したサイクルと同様に行うことができる。
上記の方法で用いられる一般式(XIV)の化合物は、例えば国際公開WO 2010/064146に記載された方法に従って、アキラルなモノヌクレチドモノマーを必要に応じて活性化した後に一般式(XI)で表される化合物を反応させることにより製造することができる。一般式(XIV)で表される化合物は3環性の活性中間体であり、国際公開WO 2010/064146に開示されているFormula O及びFormula Pで表される化合物から製造される反応中間体よりも高い反応性を有している。
上記の方法において、工程(b)において一般式(II)で表される不斉補助基を除去する塩基性条件としては、10％DBU/アセトニトリル（室温15分）、10％ピペリジン/アセトニトリル（室温15分）、またはアンモニア水（室温12時間）など挙げることができ、この条件は国際公開WO 2010/064146に開示されているFormula O及びFormula Pで表される化合物を用いて導入された不斉補助基を除去するための塩基性条件(アンモニア水を用いて55℃で12時間処理してアジリジン化合物として脱離させる条件)よりも緩和な塩基性条件である。一般式(II)で表される不斉補助基はこのような緩和な条件下で下記に示すβ脱離機構で除去することができるので、長鎖の核酸誘導体を極めて効率的に製造できるという特徴がある。
Figure 0006450692
 実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例1
(a)3-シアノ-3-フェニルイソベンゾフラン-1(3H)-オン (1).
Figure 0006450692
ジエチルアルミニウムクロリド（0.87Mヘキサン溶液34.5mL、30mmol）とトリメチルシアニド（3.7mL、30mmol）を室温で30分攪拌し、この混合液を、脱水トルエンで共沸乾燥した2-ベンゾイル安息香酸メチル（6g、30mmol）のジクロロメタン溶液（12.5mL）に０℃でカヌラーを用いて加えた。１時間攪拌した後、氷で冷やした３モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液（250mL）でクエンチし、ジクロロメタン（200mLで3回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（300mL）で洗い、ジクロロメタン（200mLで2回）で逆抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル：150g、溶出液：酢酸エチル-ヘキサン（１：４））、化合物1を白色固体として得た（5.68g、97%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52-7.40 (5H, m); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 167.3, 146.6, 135.8, 133.6, 131.4, 130.7, 129.3, 126.3, 125.7, 123.9, 123.2, 115.8, 79.6.
(b)4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール (2).
Figure 0006450692
脱水トルエンで共沸乾燥した化合物1 (2g, 8.5mmol)の脱水ジエチルエーテル溶液（35mL）を、リチウムアルミニウムヒドリドの脱水ジエチルエーテル溶液（40mL）にカヌラーを使って−78℃で加え、１時間半攪拌した。反応液を室温まで上げて12時間攪拌し、10%の水酸化ナトリウム水溶液（20mL）でクエンチし、さらに10分間攪拌した。残渣を水（20mL＋60mL）で希釈し、セライトろ過を行なった。ろ液をクロロホルム（100mLで3回）で抽出し、集めた有機層を食塩水（200mL）で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル：150g、溶出液：1％のトリエチルアミン含有のジクロロメタン中、メタノールを0-4％の濃度勾配をかけた）、化合物2を含むフラクションを集め減圧下濃縮することで、化合物2を白色固体として得た（1.89g、99%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.18 (9H, m), 4.42 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.09 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.53 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.23 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.64 (2H, brs); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 145.4, 143.1, 140.8, 133.0, 128.2, 128.1, 127.5, 127.0, 125.7, 125.6, 77.3, 64.4, 51.7; ESI TOF-MS m/z Calcd for C15H16NO [M+H]+ 226.12, found 226.15.
(c)N-Boc-3-フェニルピペリジン-3-オール (3).
Figure 0006450692
脱水トルエンで共沸乾燥したN-Boc-3-ピペリドン(1g, 5mmol)を脱水テトラヒドロフラン（10mL）に溶解した。1.08Mのフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（6.9mL、7.5mmol）を-30℃でゆっくりと加え、反応液を30分間-30℃で攪拌した。反応液を徐々に室温まで上げ、さらに12時間攪拌した。反応液に対し、濃アンモニア水と飽和塩化アンモニウム水溶液の混合液（体積比1:2、30mL）を0℃で加え、ジクロロメタン（15mLで3回）で抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル：90g、溶出液：ジクロロメタン中、メタノールを0-2％の濃度勾配をかけた）、化合物3を薄黄色オイルとして得た（469mg、34%）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.53 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.34 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.20-3.88 (1H, m), 3.88-3.71 (1H, m), 3.42-3.18 (1H, m), 3.08-2.93 (1H, m), 2.13-1.77 (3H, m), 1.58-1.47 (1H, m), 1.46 (9H, s); 13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) δ 157.2, 147.5, 129.2, 128.1, 126.3, 81.0, 79.5, 72.4, 37.8, 28.7, 22.3.
(d)3-フェニルピペリジン -3-オール (4).
Figure 0006450692
化合物3（469 mg, 1.7 mmol）とパラトルエンスルホン酸一水和物（675mg, 3.5mmol）をジクロロメタン （8.5 mL）に溶解させ、室温で2時間攪拌した。反応液に３規定の水酸化カリウム水溶液（10mL）を加え、ジクロロメタン（10mLで４回）で抽出した。有機層を集め、飽和食塩水（50mL）で洗浄し、水層をジクロロメタン（30mLで４回）で逆抽出した。有機層を集め硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、化合物4を淡黄色固体として得た（291mg、97%）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.46 (2H, m), 7.37-7.29 (2H, m), 7.26-7.18 (1H, m), 3.08-2.99 (1H, m), 2.93-2.85 (1H, m), 2.81-2.72 (1H, m), 2.68-2.56 (1H, m), 2.13-1.80 (3H, m), 1.61-1.51 (1H, m); 13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) δ 148.7, 129.2, 127.9, 125.8, 71.8, 57.4, 46.3, 37.2, 23.4; ESI TOF-MS m/z Calcd for C11H16NO [M+H]+ 178.12, found 178.14.
(e)N-Boc-3-フェニルピロリジン -3-オール (5).
Figure 0006450692
N-Boc-3-ピペリドンの代わりにN-Boc-3-ピロリドンを用いて化合物3と同様の手法を用いることで、化合物5を茶色固体として得た（41%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.28 (5H, m), 3.80-3.54 (4H, m), 2.42-2.10 (2H, m), 1.93 (1H, brs), 1.48 (9H, s).
(f)3-フェニルピロリジン-3-オール (6).
Figure 0006450692
化合物3の代わりに化合物5を用いて化合物4と同様の手法を用いることで、化合物6を茶色固体として得た（84%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.46 (2H, m), 7.41-7.24 (3H, m), 3.34 (1H, dt, J = 10.8, 7.8 Hz), 3.20-3.09 (2H, m), 3.03 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.27 (1H, ddd, J = 13.4, 9.3, 7.5 Hz), 2.18-2.06 (1H, m), 1.95 (1H, brs); 13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) δ 146.0, 129.2, 128.0, 126.4, 83.1, 61.9, 46.8, 42.9; ESI TOF-MS m/z Calcd for C10H14NO [M+H]+ 164.11, found 164.13.
(g)(±)-トランス-N-Boc-4-シアノピロリジン-3-オール (7).
Figure 0006450692
ジエチルアルミニウムクロリド（0.87Mヘキサン溶液16.2mL、14mmol）とトリメチルシアニド（1.8mL、14mmol）を室温で30分攪拌し、この混合液を、脱水トルエンで共沸乾燥したN-Boc-(1R,5S)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン（2.2g、12mmol）に０℃でカヌラーを用いて加えた。１時間半攪拌した後、氷で冷やした3モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液（100mL）でクエンチし、ジクロロメタン（50mLで4回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（300mL）で洗い、ジクロロメタン（200mLで2回）で逆抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル：150g、溶出液：酢酸エチル-ヘキサン（１：４））、化合物7を薄黄色オイルとして得た（1.38g、55%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.64 (1H, q, J = 4.5 Hz),3.87-3.62 (3H, m), 3.47-3.31 (1H, m), 3.15-2.99 (1H, m), 2.46 (1H, brs), 1.47 (9H, s); ESI TOF-MS m/z Calcd for C10H14NO [M+H]+ 164.11, found 164.13.
(h)(±)-トランス-4-シアノピロリジン-3-オール (8).
Figure 0006450692
化合物7（21.2 mg, 100 μmol）をジクロロメタン（1mL）に溶解させた。活性化したAmberlyst 15樹脂（150mg）を加え、反応液を穏やかに２時間攪拌した。樹脂をろ別し、樹脂をヘキサン、テトラヒドロフラン、エタノールの順に洗浄した。樹脂を2モル濃度のエタノール溶液（1mL）に移し、穏やかに１時間攪拌した。樹脂をろ別し、メタノールで樹脂を洗浄し、ろ液を減圧下留去し、化合物8を薄黄色固体として得た（10.2mg、91%）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.49 (1H, dt, J = 6.0, 3.6 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 11.9, 8.1 Hz), 3.08 (1H, dd, 12.3, 5.4 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 11.9, 5.7 Hz), 2.92-2.85 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 12.3, 3.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 121.7, 77.5, 55.5, 50.8, 39.1; ESI TOF-MS m/z Calcd for C5H9N2O [M+H]+ 113.07, found 113.07.
(i)(R)-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -4-オール (2a)、及び、(S)-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール (2b).
Figure 0006450692
化合物2をキラルカラムで光学分割することで、化合物2a及び2bを得た。
(j)(S)-3-フェニルピペリジン-3-オール (4a)、及び、(R)-3-フェニルピペリジン-3-オール (4b).
Figure 0006450692
化合物4をキラルカラムで光学分割することで、化合物4a及び4bを得た。
(k)(S)-3-フェニルピロリジン-3-オール (6a)、及び、(R)-3-ピロリジン-3-オール (6b).
Figure 0006450692
化合物6をキラルカラムで光学分割することで、化合物6a及び6bを得た。
(l)(3R,4R)-4-シアノピロリジン-3-オール (8a)、及び、(3S,4S)-4-シアノピロリジン-3-オール (8b).
Figure 0006450692
化合物8をキラルカラムで光学分割することで、化合物8a及び8bを得た。
(m)(±)-トランス-4-シアノピペリジン-3-オール (12).
Figure 0006450692
文献(Tetrahedron, 2008, 64, 2456-2464.)に従い、１−ベンジルピペリジン−４−オンより化合物12を合成した。
(n)(3R,4R)-4-シアノピペリジン-3-オール (12a)、及び(3S,4S)-4-シアノピペリジン-3-オール (12b).
Figure 0006450692
化合物12をキラルカラムで光学分割することで、化合物12a及び12bを得た。
例2
(a)酸除去型不斉補助基を用いるX-ホスホネートDNAの固相合成の基本手順（一般式 I）
HCP若しくはCPGにサクシニルリンカー若しくはオキザリルリンカーを介して結合した5'-O-(DMTr)ヌクレオシド（0.5μmol）を3%ジクロロ酢酸／ジクロロメタン溶液で処理し、5'-DMTr基を除去し、ジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥する。鎖長延長反応は以下の(a)、(b)の工程を繰り返し行なうことで達成する。(a)縮合反応（5分）は、事前に活性化した対応するモノマー溶液をアルゴン雰囲気下で行なう。縮合後、固相担体を脱水アセトニトリルと脱水ジクロロメタンで洗浄する。(b) 5'-O-DMTrと不斉補助基の除去は3%ジクロロメタン／（ジクロロメタン−トリエチルシラン（体積比で１：１））溶液で処理することで同時に行い、続いてジクロロメタン及び脱水アセトニトリルで洗浄する。鎖長延長後、樹脂上にできたオリゴヌクレオシドHホスホネートはXホスホネートDNAに下に示す方法で変換する。
事前に活性化した(RP)-及び(SP)-モノマー溶液の調製は以下の方法で行う。8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エニウム 5'-O-(DMTr)-2'-デオキシヌクレオシド-3'-イルホスホネート（25μmol）を脱水トルエンで共沸乾燥し、脱水アセトニトリル−N-シアノメチルピロリジン溶液（体積比９：１）に溶解させる。反応液に対し、トリフェニルホスフィンジクロリド（62.5μmol）を加え、10分間攪拌する。化合物2a、4a、若しくは6a (30 μmol；“SP”溶液の場合には化合物2b、4b、若しくは6b)を加え、さらに10分間攪拌することで事前に活性化したモノマー溶液を得る。
(b)ホスホロチオエート（X = S-）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにサクシニルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、10重量%S8／（二琉化炭素−ピリジン−トリエチルアミン）溶液（体積比35:35:1）に室温で３時間処理し、続いて二硫化炭素、ピリジン、アセトニトリルで洗浄する。樹脂を25%アンモニア水で室温12時間処理し、水で洗浄する。水溶液を集め、減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製し、立体を制御したホスホロチオエートDNAを得る。
(c)ボラノホスフェート（X = BH3 -）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートに対し、脱水ジメチルホルムアミド、N,O-ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、ボランジメチルスルフィドを加える。15分後、樹脂をジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノールの順に洗浄する。樹脂をアンモニア／メタノール溶液で室温12時間処理し、メタノールで洗浄する。メタノール溶液を集め、減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製し、立体を制御したボラノホスフェートDNAを得る。
(d)ヒドロキシメチルホスホネート（X = CH2OH）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、0.1Mトリメチルシリルクロリド／（ピリジン：１−メチル−２−ピロリドン（体積比1:9））溶液で室温10分間、ガス状のホルムアルデヒドで室温30分間処理し、次に１−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリルで洗浄する。樹脂を25%アンモニア水で室温12時間処理し、水で洗浄する。水溶液を集め、減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製し、立体を制御したヒドロキシメチルホスホネートDNAを得る。
(e)ホスホロアミデート（X = NH2）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、四塩化炭素-1、4-ジオキサン（体積比4:1）の飽和アンモニア溶液に0℃で30分間処理し、1、4-ジオキサンで洗浄する。有機溶媒を集め、減圧下濃縮乾燥し、25%アンモニア水で室温12時間処理し、水で洗浄する。水溶液を集め、減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製し、立体を制御したホスホロアミデートDNAを得る。
(f)N-プロピルホスホロアミデート（X = NHPr）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、四塩化炭素−プロピルアミン（体積比9:1）溶液に室温で１時間処理し、メタノールで洗浄する。有機溶媒を集め、減圧下濃縮乾燥し、25%アンモニア水で室温12時間処理し、水で洗浄する。水溶液を集め、減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製し、立体を制御したＮ−プロピルホスホロアミデートDNAを得る。
(f)N-[(2-ジメチルアミノ)エチル]ホスホロアミデート [X = NH(CH2)2NMe2].
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、四塩化炭素-2-ジメチルアニモエチルアミン（体積比９：１）溶液に室温で１時間処理し、アセトニトリルで洗浄する。有機溶媒を集め、減圧下濃縮乾燥し、25%アンモニア水で室温12時間処理し、水で洗浄する。水溶液を集め、減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製し、立体を制御したＮ-[(2-ジメチルアミノ)エチル]ホスホロアミデートDNAを得る。
例3
(a)酸除去型不斉補助基を用いるX-ホスホネートRNAの固相合成の基本手順（一般式 I）
HCP若しくはCPGにサクシニルリンカー若しくはオキザリルリンカーを介して結合した5'-O-(DMTr)ヌクレオシド（0.5μmol）を3%ジクロロ酢酸／ジクロロメタン溶液で処理し、5'-DMTr基を除去し、ジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥する。鎖長延長反応は以下の(a)、(b)の工程を繰り返し行なうことで達成する。(a)縮合反応（15分）は、事前に活性化した対応するモノマー溶液*をアルゴン雰囲気下で行なう。縮合後、固相担体を脱水アセトニトリルと脱水ジクロロメタンで洗浄する。(b) 5'-O-DMTrと不斉補助基の除去は3%ジクロロメタン／（ジクロロメタン−トリエチルシラン（体積比で1:1））溶液で処理することで同時に行い、続いてジクロロメタン及び脱水アセトニトリルで洗浄する。鎖長延長後、樹脂上にできたオリゴヌクレオシドHホスホネートはXホスホネートRNAに下に示す方法で変換する。
事前に活性化した(RP)-及び(SP)-モノマー溶液の調製は以下の方法で行う。8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エニウム 5'-O-(DMTr)-2'-O-(TBS)リボヌクレオシド-3'-イルホスホネート（25μmol）を脱水トルエンで共沸乾燥し、脱水アセトニトリル−N-シアノメチルピロリジン溶液（体積比9:1）に溶解させる。反応液に対し、トリフェニルホスフィンジクロリド（62.5μmol）を加え、10分間攪拌する。化合物2a、4a、若しくは6a (30 μmol；“SP”溶液の場合には化合物2b、4b、6b)を加え、さらに10分間攪拌することで事前に活性化したモノマー溶液を得る。
(b)ホスホロチオエート（X = S-）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにサクシニルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、10重量%S8／（二琉化炭素−ピリジン−トリエチルアミン）溶液（体積比35:35:1）に室温で３時間処理し、続いて二硫化炭素、ピリジン、エタノールで洗浄する。次に樹脂を25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比3:1）で室温２時間処理し、樹脂をフィルターでろ別する。ろ液を25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比３：１）で希釈し、フラスコ内に密閉し、室温で12時間処理する。溶液を減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製する。目的とする2'位がTBS基で保護されたホスホロチオエートRNAを含むフラクションを集め、凍結乾燥する。残渣を１モル濃度テトラブチルアンモニウムフルオリドの脱水テトラヒドロフラン溶液で24時間処理する。0.05モル濃度のトリエチルアンモニウムアセテートバッファー（pH6.9）を加え、テトラヒドロフランを濃縮除去する。残渣をSep-Pak PLUS tC18で脱塩し、逆相HPLCで精製し、立体を制御したホスホロチオエートRNAを得る。
(c)ボラノホスフェート（X = BH3 -）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートに対し、脱水ジメチルホルムアミド、N,O-ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、ボランジメチルスルフィドを加える。15分後、樹脂をジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノールの順に洗浄する。次に樹脂を25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比3:1）で室温２時間処理し、樹脂をフィルターでろ別する。ろ液を25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比3:1）で希釈し、フラスコ内に密閉し、室温で12時間処理する。溶液を減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製する。目的とする2'位がTBS基で保護されたボラノホスフェートRNAを含むフラクションを集め、凍結乾燥する。残渣を１モル濃度テトラブチルアンモニウムフルオリドの脱水テトラヒドロフラン溶液で24時間処理する。0.05モル濃度のトリエチルアンモニウムアセテートバッファー（pH6.9）を加え、テトラヒドロフランを濃縮除去する。残渣をSep-Pak PLUS tC18で脱塩し、逆相HPLCで精製し、立体を制御したボラノホスフェートRNAを得る。
(d)ヒドロキシメチルホスホネート（X = CH2OH）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、0.1Mトリメチルシリルクロリド／（ピリジン：１−メチル−２−ピロリドン（体積比1:9））溶液で室温10分間、ガス状のホルムアルデヒドで室温30分間処理し、次に１−メチル−２−ピロリドン、エタノールで洗浄する。次に樹脂を25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比3:1）で室温２時間処理し、樹脂をフィルターでろ別する。ろ液を25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比3:1）で希釈し、フラスコ内に密閉し、室温で12時間処理する。溶液を減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製する。目的とする2'位がTBS基で保護されたヒドロキシメチルホスホネートRNAを含むフラクションを集め、凍結乾燥する。残渣を１モル濃度テトラブチルアンモニウムフルオリドの脱水テトラヒドロフラン溶液で24時間処理する。0.05モル濃度のトリエチルアンモニウムアセテートバッファー（pH6.9）を加え、テトラヒドロフランを濃縮除去する。残渣をSep-Pak PLUS tC18で脱塩し、逆相HPLCで精製し、立体を制御したヒドロキシメチルホスホネートRNAを得る。
(e)ホスホロアミデート（X = NH2）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、四塩化炭素-1、4-ジオキサン（体積比4:1）の飽和アンモニア溶液に０℃で30分間処理し、1、4-ジオキサンで洗浄する。有機溶媒を集め、減圧下濃縮乾燥する。25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比3:1）で希釈し、フラスコ内に密閉し、室温で12時間処理する。溶液を減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製する。目的とする2'位がTBS基で保護されたホスホロアミデートRNAを含むフラクションを集め、凍結乾燥する。残渣を１モル濃度テトラブチルアンモニウムフルオリドの脱水テトラヒドロフラン溶液で24時間処理する。0.05モル濃度のトリエチルアンモニウムアセテートバッファー（pH6.9）を加え、テトラヒドロフランを濃縮除去する。残渣をSep-Pak PLUS tC18で脱塩し、逆相HPLCで精製し、立体を制御したホスホロアミデートRNAを得る。
(f)N-プロピルホスホロアミデート（X = NHPr）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、四塩化炭素−プロピルアミン（体積比9:1）溶液に室温で１時間処理し、メタノールで洗浄する。有機溶媒を集め、減圧下濃縮乾燥する。25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比3:1）で希釈し、フラスコ内に密閉し、室温で12時間処理する。溶液を減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製する。目的とする2'位がTBS基で保護されたＮ−プロピルホスホロアミデートRNAを含むフラクションを集め、凍結乾燥する。残渣を１モル濃度テトラブチルアンモニウムフルオリドの脱水テトラヒドロフラン溶液で24時間処理する。0.05モル濃度のトリエチルアンモニウムアセテートバッファー（pH6.9）を加え、テトラヒドロフランを濃縮除去する。残渣をSep-Pak PLUS tC18で脱塩し、逆相HPLCで精製し、立体を制御したＮ−プロピルホスホロアミデートRNAを得る。
(g)N-[(2-ジメチルアミノ)エチル]ホスホロアミデート[X = NH(CH2)2NMe2].
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、四塩化炭素-2-ジメチルアニモエチルアミン（体積比９：１）溶液に室温で１時間処理し、アセトニトリルで洗浄する。有機溶媒を集め、減圧下濃縮乾燥する。25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比3:1）で希釈し、フラスコ内に密閉し、室温で12時間処理する。溶液を減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製する。目的とする2'位がTBS基で保護されたＮ-[(2-ジメチルアミノ)エチル]ホスホロアミデートRNAを含むフラクションを集め、凍結乾燥する。残渣を１モル濃度テトラブチルアンモニウムフルオリドの脱水テトラヒドロフラン溶液で24時間処理する。0.05モル濃度のトリエチルアンモニウムアセテートバッファー（pH6.9）を加え、テトラヒドロフランを濃縮除去する。残渣をSep-Pak PLUS tC18で脱塩し、逆相HPLCで精製し、立体を制御したＮ-[(2-ジメチルアミノ)エチル]ホスホロアミデートRNAを得る。
例4
(a)塩基除去型不斉補助基を用いるX-ホスホネートDNAの固相合成の基本手順（一般式 XI）
HCP若しくはCPGにサクシニルリンカー若しくはオキザリルリンカーを介して結合した5'-O-(DMTr)ヌクレオシド（0.5μmol）を合成に用いる。鎖長延長反応はTable１に記す工程を繰返し行なうことで達成する。鎖長延長後、不斉補助基は無水10%DBU／アセトニトリル溶液を用い室温15分で除去し、アセトニトリルで洗浄する。次に5'-O-DMTr基を3%ジクロロ酢酸／ジクロロメタン溶液で除去し、ジクロロメタンで洗浄する。HCP若しくはCPG上のオリゴマーをOリングの付いたスクリューキャップ式のエッペンドルフチューブに移す。0.5マイクロモルのオリゴヌクレオチドを含む固相担体を25%のアンモニア水（1mL）に懸濁させ、55℃で12時間処理し、核酸塩基部位の保護基を除去し、同時にHCP若しくはCPGからオリゴマーを遊離させる。遠心分離後、上清を丸底フラスコへ移し、固相担体を水（0.5mLで2回）で洗浄する。遠心分離後、集めた上清を減圧下乾燥する。残渣を水（1mL）で希釈し、Sep-Pak PLUS tC18にロードし、水で平衡化する。まず塩を除くために水（20mL）を流し、次に脱塩済みの立体を制御したXホスホネートDNAを50%アセトニトリル水溶液（10mL）で溶出させ、逆相UPLCとMALDI-TOF MSで分析する。
[表1]
Figure 0006450692
活性化した(RP)-及び(SP)-モノマー溶液は以下の方法により調製する。8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エニウム 5'-O-(DMTr)-2'-デオキシヌクレオシド-3'-イルホスホネート（25μmol）を脱水トルエンで共沸乾燥し、脱水アセトニトリル−N-シアノメチルピロリジン溶液（体積比９：１）に溶解させる。反応液に対し、トリフェニルホスフィンジクロリド（62.5μmol）を加え、10分間攪拌する。化合物8a若しくは12a(30 μmol；“SP”溶液の場合には化合物8b若しくは12b)を加え、さらに10分間攪拌することで事前に活性化したモノマー溶液を得る。
例5
(a)酸除去型不斉補助基を用いるX-ホスホネートRNAの固相合成の基本手順（一般式 XI）
HCP若しくはCPGにサクシニルリンカー若しくはオキザリルリンカーを介して結合した5'-O-(DMTr)リボヌクレオシド（0.5μmol）を合成に用いる。鎖長延長反応はTable２に記す工程を繰返し行なうことで達成する。鎖長延長後、不斉補助基は無水10%DBU／アセトニトリル溶液を用い室温15分で除去し、アセトニトリルで洗浄する。次に5'-O-DMTr基を3%ジクロロ酢酸／ジクロロメタン溶液で除去し、ジクロロメタンで洗浄する。HCP若しくはCPG上のオリゴマーをOリングの付いたスクリューキャップ式のエッペンドルフチューブに移す。0.5マイクロモルのオリゴヌクレオチドを含む固相担体を25%のアンモニア水−エタノール混合液（体積比3:1、1mL）に懸濁させ、室温で48時間処理し、核酸塩基部位の保護基を除去し、同時にHCP若しくはCPGからオリゴマーを遊離させる。遠心分離後、上清を丸底フラスコへ移し、固相担体を水（0.5mLで２回）で洗浄する。遠心分離後、集めた上清を減圧下乾燥し、残渣を逆相HPLCで精製する。2'位をTBS基で保護したXホスホネートRNAを含むフラクションを集め、凍結乾燥する。残渣を１モル濃度テトラブチルアンモニウムフルオリドの脱水テトラヒドロフラン溶液を用い室温で24時間処理する。0.05モル濃度のトリエチルアンモニウムアセテートバッファー（pH6.9）を加え、テトラヒドロフランを濃縮除去する。残渣をSep-Pak PLUS tC18で脱塩し、逆相HPLCで精製し、立体を制御したXホスホネートRNAを得る。
[表2]
Figure 0006450692
活性化した(RP)-及び(SP)-モノマー溶液は以下の方法により調製する。8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エニウム 5'-O-(DMTr)-2'-O-(TBS)リボヌクレオシド-3'-イルホスホネート（25μmol）を脱水トルエンで共沸乾燥し、脱水アセトニトリル−N-シアノメチルピロリジン溶液（体積比9:1）に溶解させる。反応液に対し、トリフェニルホスフィンジクロリド（62.5μmol）を加え、10分間攪拌する。化合物8a、11a、12a若しくは15a (30 μmol；“SP”溶液の場合には化合物8b、11b、12b、若しくは15b)を加え、さらに10分間攪拌することで事前に活性化したモノマー溶液を得る。
本発明の一般式(I)で表される化合物又は一般式(XI)で表される化合物を用いて不斉補助基を導入すると、高い不斉収率で反応が進行するとともに、不斉補助基の除去をより緩和な条件下により行うことができるので、長鎖の核酸誘導体を極めて効率的に製造できる。

Claims (5)

  1. 不斉補助基を含む核酸誘導体であって，
    前記不斉補助基が、下記の一般式（ＩＩ）で示され，前記不斉補助基の酸素原子（−Ｏ−）を介して，前記核酸誘導体のリン原子と結合するものである核酸誘導体。
    Figure 0006450692
    （一般式（ＩＩ）における波線は、前記核酸誘導体のリン原子と、前記不斉補助基の酸素原子（−Ｏ−）との結合部位を示し、
    R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    R3は無置換のフェニル基を示し；
    R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子を示し：
    Yは−Y1−Y2−を示し、Y1は−C(R6)(R7)−（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子を示す。）か、又はY1は無置換のo−フェニレン基を示し、Y2は単結合を示す。）
  2. 下記の一般式(III)：
    Figure 0006450692
    〔R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    R3は無置換のフェニル基を示し；
    R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    Yは−Y1−Y2−を示し、Y1は−C(R6)(R7)−（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子を示す）か、又はY1は無置換のo−フェニレン基を示し、Y2は単結合を示し；
    R11は水素原子又は水酸基の保護基を示し；
    R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；
    R15は水素原子、水酸基の保護基、又は必要に応じてリンカーを介して結合した固相担体を示し；
    Bsは核酸塩基を示し；
    nは0又は1以上の整数を示す。〕で表される核酸合成用前駆体。
  3. 下記の一般式(IV)：
    Figure 0006450692
    〔R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    R3は無置換のフェニル基を示し；
    R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    Yは−Y1−Y2−を示し、Y1は−C(R6)(R7)−（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子を示す。）か、又はY1は無置換のo−フェニレン基を示し、Y2は単結合を示し；
    R21は水酸基の保護基を示し；
    R22は水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；
    Bsは核酸塩基を示す。〕で表されるヌクレオシド−３’−ホスホロアミダイト試薬。
  4. 核酸誘導体の製造方法であって、下記の工程：
    (a)下記一般式(V):
    Figure 0006450692
    〔R13、及びR14はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；
    R15は水素原子、水酸基の保護基、又は必要に応じてリンカーを介して結合してもよい固相担体を示し；
    nは0又は1以上の整数を示す〕で表される核酸誘導体と、下記一般式(IV)
    Figure 0006450692
     〔R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    R3は無置換のフェニル基を示し；
    R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    Yは−Y1−Y2−を示し、Y1は−C(R6)(R7)−（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子を示す。）か、又はY1は無置換のo−フェニレン基を示し、Y2は単結合を示し；
    R21は水酸基の保護基を示し；
    R22は水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；
    Bsは核酸塩基を示す。〕で表されるヌクレオチド誘導体とを反応させて、下記一般式(III)
    Figure 0006450692
     〔R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    R3は無置換のフェニル基を示し；
    R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    Yは−Y1−Y2−を示し、Y1は−C(R6)(R7)−（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子を示す。)か、又はY1は無置換のo−フェニレン基を示し、Y2は単結合を示し；
    R11は水酸基の保護基を示し；
    R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；
    R15は水素原子、水酸基の保護基、又は必要に応じてリンカーを介して結合した固相担体を示し；
    Bsは核酸塩基を示す。〕で表される核酸誘導体を製造する工程；
    (b)上記工程(a)により得られた一般式(III)で表される核酸誘導体からR11で表される水酸基の保護基を除去し、得られた核酸誘導体と一般式(IV)で表されるヌクレオチド誘導体とを反応させる工程；
    (c)酸性条件下において一般式(II)：
    Figure 0006450692
     〔R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    R3は無置換のフェニル基を示し；
    R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    Yは−Y1−Y2−を示し、Y1は−C(R6)(R7)−（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原を示す。）か、又はY1は無置換のo−フェニレン基を示し、Y2は単結合を示す。〕で表される不斉補助基を除去して下記一般式(VI)：
    Figure 0006450692
     〔R13、及びR14はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；
    R15は水素原子、水酸基の保護基、又は必要に応じてリンカーを介して結合してもよい固相担体を示し；
    nは0又は1以上の整数を示す。〕で表される核酸誘導体を製造する工程を含む方法。
  5. 工程(c)における酸性条件は、ジクロロメタン中に３％ジクロロ酢酸(DCA)を含ませることで達成される、請求項４に記載の方法。
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US (1) US10428019B2 (ja)
EP (1) EP2620428B1 (ja)
JP (3) JP5868324B2 (ja)
DK (1) DK2620428T3 (ja)
WO (1) WO2012039448A1 (ja)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102282155B (zh) 2008-12-02 2017-06-09 日本波涛生命科学公司 磷原子修饰的核酸的合成方法
RU2612521C2 (ru) 2009-07-06 2017-03-09 Онтории, Инк. Новые пролекарства нуклеиновых кислот и способы их применения
JP5868324B2 (ja) 2010-09-24 2016-02-24 株式会社Wave Life Sciences Japan 不斉補助基
CN103796657B (zh) 2011-07-19 2017-07-11 波涛生命科学有限公司 合成官能化核酸的方法
PL2872485T3 (pl) 2012-07-13 2021-05-31 Wave Life Sciences Ltd. Asymetryczna grupa pomocnicza
CA2879066C (en) 2012-07-13 2019-08-13 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant
KR102213609B1 (ko) 2012-07-13 2021-02-08 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 제어
JPWO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
JPWO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
BR112016016400A2 (pt) 2014-01-16 2017-10-03 Wave Life Sciences Ltd Composições de oligonucleotídeos quiralmente controlados, seu uso, sua composição farmacêutica, e métodos
IL320434A (en) 2015-07-22 2025-06-01 Wave Life Sciences Ltd Oligonucleotide preparations and methods
IL295755A (en) 2015-10-09 2022-10-01 Wave Life Sciences Ltd Oligonucleotide compositions and methods thereof
CN108779132B (zh) 2016-03-13 2022-04-15 波涛生命科学有限公司 用于亚磷酰胺和寡核苷酸合成的组合物和方法
WO2017184529A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and methods of using the same for treating diseases associated with the acid alpha-glucosidase gene
MX2018013157A (es) 2016-04-29 2019-05-23 Sarepta Therapeutics Inc Analogos de oligonucleotidos dirigidos a lmna humana.
EP3452596A4 (en) 2016-05-04 2020-03-18 Wave Life Sciences Ltd. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS AND RELATED METHODS
EP3458464B1 (en) 2016-05-18 2026-04-15 ETH Zurich Stereoselective synthesis of phosphorothioate oligoribonucleotides
JP2019520339A (ja) 2016-06-03 2019-07-18 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッドＷａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． オリゴヌクレオチド、その組成物および方法
JP2019525742A (ja) 2016-06-30 2019-09-12 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド 筋ジストロフィーに対するエクソンスキッピングオリゴマー
US11873316B2 (en) 2016-11-23 2024-01-16 Wave Life Sciences Ltd. Compositions and methods for phosphoramidite and oligonucleotide synthesis
KR102810425B1 (ko) 2016-12-19 2025-05-21 사렙타 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 근육 이상증에 대한 엑손 스킵핑 올리고머 결합체
PT3554552T (pt) 2016-12-19 2022-10-03 Sarepta Therapeutics Inc Conjugados de oligómero de skipping de exão para distrofia muscular
KR20240006023A (ko) 2016-12-19 2024-01-12 사렙타 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 근육 이상증에 대한 엑손 스킵핑 올리고머 결합체
KR20190135494A (ko) * 2017-03-29 2019-12-06 로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 에이/에스 입체한정된 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드의 제조를 위한 직교 보호기
JP2020522510A (ja) 2017-06-02 2020-07-30 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッドＷａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． オリゴヌクレオチド組成物及びその使用方法
CA3065523A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
US11718638B2 (en) 2017-06-21 2023-08-08 Wave Life Sciences Ltd. Compounds, compositions and methods for synthesis
EP3664816A4 (en) 2017-08-08 2021-05-19 Wave Life Sciences Ltd. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS AND RELATED PROCESSES
CA3072110A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Wave Life Sciences Ltd. Technologies for oligonucleotide preparation
EA201991450A1 (ru) 2017-09-22 2019-12-30 Сарепта Терапьютикс, Инк. Конъюгаты олигомеров для пропуска экзона при мышечной дистрофии
WO2019067979A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Sarepta Therapeutics, Inc. POLYTHERAPIES FOR TREATING MUSCLE DYSTROPHY
WO2019067981A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Sarepta Therapeutics, Inc. POLYTHERAPIES FOR TREATING MUSCLE DYSTROPHY
EP3687547A1 (en) 2017-09-28 2020-08-05 Sarepta Therapeutics, Inc. Combination therapies for treating muscular dystrophy
EP3694530A4 (en) 2017-10-12 2021-06-30 Wave Life Sciences Ltd. COMPOSITIONS OF OLIGONUCLEOTIDES AND RELATED PROCESSES
US11555189B2 (en) 2017-10-18 2023-01-17 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense oligomer compounds
SG11202009877XA (en) 2018-04-12 2020-11-27 Wave Life Sciences Ltd Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
US12391942B2 (en) 2018-05-11 2025-08-19 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
US10758629B2 (en) 2018-05-29 2020-09-01 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy
EP3806868A4 (en) 2018-06-13 2022-06-22 Sarepta Therapeutics, Inc. EXON SKIPPING OLIGOMERS FOR MUSCULAR DYSTROPHY
TW202449155A (zh) 2018-07-27 2024-12-16 美商薩羅塔治療公司 用於肌肉萎縮症之外顯子跳躍寡聚物
IL318474A (en) 2018-12-13 2025-03-01 Sarepta Therapeutics Inc Axon-skipping oligomer complexes for muscular dystrophy
JP2022525541A (ja) 2019-03-20 2022-05-17 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッド オリゴヌクレオチド調製に有用な技術
US12421268B2 (en) 2019-04-16 2025-09-23 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Process for preparing nucleotide P(V) monomers
WO2020214763A1 (en) 2019-04-18 2020-10-22 Sarepta Therapeutics, Inc. Compositions for treating muscular dystrophy
WO2023055774A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense oligonucleotides having one or more abasic units
JP2025533454A (ja) 2022-09-21 2025-10-07 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｄｍｄアンチセンスオリゴヌクレオチド介在性エクソンスキッピング効率
TW202442246A (zh) 2023-04-27 2024-11-01 美商薩羅塔治療公司 用於治療慢性腎病之反義寡聚物
TW202509216A (zh) 2023-07-14 2025-03-01 大陸商北京安龍生物醫藥有限公司 靶向血管收縮素原的寡核苷酸及其用途
WO2025085810A2 (en) 2023-10-18 2025-04-24 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense oligomers for treatment of centronuclear myopathies

Family Cites Families (684)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE133885C (ja)
US2878264A (en) * 1959-03-17 Substituted amino alcohols
DE1144279B (de) * 1957-09-26 1963-02-28 Robins Co Inc A H Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-hydroxypyrrolidinen und deren Salzen
US3135766A (en) 1961-10-03 1964-06-02 Mead Johnson & Co 3-substituted-3-pyrrolidinols
US3484473A (en) 1967-05-12 1969-12-16 Buckman Labor Inc Methylene bisesters of thiolsulfonic acids
DE1934150A1 (de) 1968-07-10 1970-01-15 Pennwalt Corp Neue 1-Alkanoyloxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepine
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US3745162A (en) * 1970-08-31 1973-07-10 Robins Co Inc A H 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-(thio)-carboxamides
GB1448437A (en) 1973-02-24 1976-09-08 Beecham Group Ltd Diphenylpropylamines
US4022791A (en) * 1975-06-03 1977-05-10 Pfizer Inc. 2-Aminomethyl-3,4-dihydronaphthalenes
GB1504424A (en) * 1975-08-09 1978-03-22 Beecham Group Ltd Isoquinoline-derived aminoethers
BR7807288A (pt) 1977-11-08 1979-06-12 Genentech Inc Processo para sintese de polinucleotidos
DD133885B1 (de) 1978-01-04 1981-02-25 Hans Lehmann Mittel zur bekaempfung von phytopathogenen bakterien und pilzen
US4500707A (en) 1980-02-29 1985-02-19 University Patents, Inc. Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US5132418A (en) 1980-02-29 1992-07-21 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4973679A (en) 1981-03-27 1990-11-27 University Patents, Inc. Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates
US4415732A (en) 1981-03-27 1983-11-15 University Patents, Inc. Phosphoramidite compounds and processes
US4668777A (en) 1981-03-27 1987-05-26 University Patents, Inc. Phosphoramidite nucleoside compounds
US4542142A (en) 1982-11-22 1985-09-17 Roussel Uclaf Insecticidal cyclopropane carboxylic acid derivatives with 3-unsaturated-side chain
DE3329892A1 (de) 1983-08-18 1985-03-07 Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
US5643889A (en) 1984-07-11 1997-07-01 Temple University-Of The Commonwealth System Of Pennsylvania Cholesterol conjugates of 2'5'-oligoadenylate derivatives and antiviral uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
FR2576898B1 (fr) 1985-02-01 1988-01-08 Lafon Labor Derives de 3-phenyl-tetrahydropyridine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US4659774A (en) 1985-11-01 1987-04-21 American Hoechst Corporation Support for solid-phase oligonucleotide synthesis
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
US4735949A (en) * 1986-02-18 1988-04-05 Warner-Lambert Company Disubstituted-7-pyrrolidinonaphthyridine antibacterial agents
IL83663A0 (en) 1986-10-27 1988-01-31 Robins Co Inc A H Preparation of 3-pyrrolidinols
EP0366685B1 (en) 1987-06-24 1994-10-19 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Nucleoside derivatives
DE3884517T2 (de) 1987-07-30 1994-02-10 Kupat Holim Health Insurance Biologisch aktive Carbonsäureester.
US4923901A (en) 1987-09-04 1990-05-08 Millipore Corporation Membranes with bound oligonucleotides and peptides
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US4945158A (en) 1988-08-12 1990-07-31 American Cyanamid Company Antidiabetic phosphonates
US4943629A (en) 1988-08-12 1990-07-24 American Cyanamid Company Antidiabetic alpha-substituted phosphonates
US5262530A (en) 1988-12-21 1993-11-16 Applied Biosystems, Inc. Automated system for polynucleotide synthesis and purification
US5047524A (en) 1988-12-21 1991-09-10 Applied Biosystems, Inc. Automated system for polynucleotide synthesis and purification
JP2794461B2 (ja) 1989-08-17 1998-09-03 有機合成薬品工業株式会社 ホスホアミダイト化合物及びそれを用いたオリゴリボヌクレオチドの固相合成法
US5141813A (en) 1989-08-28 1992-08-25 Clontech Laboratories, Inc. Multifunctional controlled pore glass reagent for solid phase oligonucleotide synthesis
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
CA2029273A1 (en) 1989-12-04 1991-06-05 Christine L. Brakel Modified nucleotide compounds
US5130302A (en) 1989-12-20 1992-07-14 Boron Bilogicals, Inc. Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
KR927003044A (ko) 1990-01-11 1992-12-17 크리스토퍼 케이. 미라벨리 Rna 활성과 유전자 발현을 검출하고 조절하는 조성물 및 그 방법
US7101993B1 (en) 1990-01-11 2006-09-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines
US6339066B1 (en) 1990-01-11 2002-01-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides which have phosphorothioate linkages of high chiral purity and which modulate βI, βII, γ, δ, Ε, ζ and η isoforms of human protein kinase C
US5620963A (en) 1991-10-15 1997-04-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating protein kinase C having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5457191A (en) 1990-01-11 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5212295A (en) 1990-01-11 1993-05-18 Isis Pharmaceuticals Monomers for preparation of oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5852188A (en) 1990-01-11 1998-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5506212A (en) 1990-01-11 1996-04-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides with substantially chirally pure phosphorothioate linkages
US5914396A (en) 1990-01-11 1999-06-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-modified nucleosides and phosphoramidites
US5635488A (en) 1991-10-15 1997-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having phosphorodithioate linkages of high chiral purity
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5151510A (en) 1990-04-20 1992-09-29 Applied Biosystems, Inc. Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs
US5292875A (en) 1990-04-20 1994-03-08 Lynx Therapeutics, Inc. Method of synthesizing sulfurized oligonucleotide analogs
HUT63568A (en) 1990-05-23 1993-09-28 Isis Pharmaceuticals Inc Composition and process for controlling the activity of rna by modifying the rna 5' cap structure
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
WO1994022886A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5792844A (en) 1990-07-27 1998-08-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent nitrogen atoms
US6087482A (en) 1990-07-27 2000-07-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5138045A (en) 1990-07-27 1992-08-11 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5386023A (en) 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
US6121433A (en) 1990-07-27 2000-09-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having nitrogen-containing linkages
US5688941A (en) 1990-07-27 1997-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5834607A (en) 1990-07-27 1998-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amines and methods of making and using the same
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
JPH0874B2 (ja) 1990-07-27 1996-01-10 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 遺伝子発現を検出および変調するヌクレアーゼ耐性、ピリミジン修飾オリゴヌクレオチド
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5783682A (en) 1990-07-27 1998-07-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide mimics having nitrogen-containing linkages
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5998603A (en) 1994-09-29 1999-12-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analogs, and oligomers thereof
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
US5512668A (en) 1991-03-06 1996-04-30 Polish Academy Of Sciences Solid phase oligonucleotide synthesis using phospholane intermediates
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US20020183502A1 (en) 1991-05-21 2002-12-05 Mesmaeker Alain De Backbone-modified oligonucleotide analogs and methods for using same
US6414112B1 (en) 1991-05-24 2002-07-02 Ole Buchardt Peptide nucleic acids having 2,6-diaminopurine nucleobases
AT405053B (de) 1991-06-10 1999-05-25 Lucky Ltd Hepatitis-c-diagnosemittel und -impfstoffe
US5646267A (en) 1991-08-05 1997-07-08 Polish Academy Of Sciences Method of making oligonucleotides and oligonucleotide analogs using phospholanes and enantiomerically resolved phospholane analogues
US5359052A (en) 1991-08-05 1994-10-25 Polish Academy Of Sciences Chalcophospholanes useful in the synthesis of oligonucleoside phosphorothioates, phosphorodithioates and related selenates
US6369209B1 (en) 1999-05-03 2002-04-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having A-DNA form and B-DNA form conformational geometry
US7119184B2 (en) 1991-08-12 2006-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having A-DNA form and B-DNA form conformational geometry
US5576302A (en) 1991-10-15 1996-11-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating hepatitis C virus having phosphorothioate linkages of high chiral purity
DE69232699T2 (de) 1991-10-15 2003-02-06 Isis Pharmaceutical, Inc. Über chirale phosphoratome gebundene oligonukleotide
US5599797A (en) 1991-10-15 1997-02-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5607923A (en) 1991-10-15 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating cytomegalovirus having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5661134A (en) 1991-10-15 1997-08-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating Ha-ras or Ki-ras having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5654284A (en) 1991-10-15 1997-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating RAF kinase having phosphorothioate linkages of high chiral purity
EP0538194B1 (de) 1991-10-17 1997-06-04 Novartis AG Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
JP3131222B2 (ja) 1991-12-24 2001-01-31 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド ギャップを有する２′修飾オリゴヌクレオチド
GB9213601D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Mastico Robert A Protein based delivery system
US7067497B2 (en) 1992-09-29 2006-06-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of telomere length by oligonucleotides having a G-core sequence
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
ATE138384T1 (de) 1993-01-25 1996-06-15 Hybridon Inc Olionukleotidalkylphosphonate und - phosphonothioate
WO1994022890A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Sterling Winthop Inc. Novel 5'-substituted nucleosides and oligomers produced therefrom
HU9501978D0 (en) 1993-03-31 1995-09-28 Sterling Winthorp Inc Bifunctional nucleosides, oligomers thereof, and methods of making and using the same
US5955591A (en) 1993-05-12 1999-09-21 Imbach; Jean-Louis Phosphotriester oligonucleotides, amidites and method of preparation
US6015886A (en) 1993-05-24 2000-01-18 Chemgenes Corporation Oligonucleotide phosphate esters
DE69412704T2 (de) 1993-06-10 1999-02-04 Idemitsu Petrochemical Co., Ltd., Tokio/Tokyo Spritzgiessform
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5643989A (en) 1993-10-29 1997-07-01 Azdel, Inc. Fiber reinforced functionalized polyolefin composites
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
DE4435728A1 (de) 1994-01-19 1995-07-20 Boehringer Mannheim Gmbh Biotinsilan-Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Bindematrix
US6117679A (en) 1994-02-17 2000-09-12 Maxygen, Inc. Methods for generating polynucleotides having desired characteristics by iterative selection and recombination
DE69527835T2 (de) 1994-02-22 2003-04-10 Novozymes A/S, Bagsvaerd Methode zur herstellung einer variante eines lipolytischen enzymes
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
BR9507678A (pt) 1994-05-11 1997-09-23 Novo Nordisk As Construção de dna vetor de expressão recombinante célula proceso para produzir uma enzima enzima preparação de enzima uso da enzima e cultura
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
HRP950288A2 (en) 1994-05-31 1997-08-31 Bayer Ag Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
ES2127966T3 (es) 1994-05-31 1999-05-01 Bayer Ag Derivados de amino-benzofurilo y -benzotienilo.
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
EP1167379A3 (en) 1994-07-15 2004-09-08 University Of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides
AU3675195A (en) 1994-09-07 1996-03-27 Hybridon, Inc. Oligonucleotide prodrugs
US5681940A (en) 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
CN1175281A (zh) 1994-12-22 1998-03-04 海布里登公司 立体特异性硫代磷酸寡核苷酸的合成
GB9501465D0 (en) 1995-01-25 1995-03-15 King S College London Nucleoside phosphorothioate derivatives,synthesis and use thereof
US6166197A (en) 1995-03-06 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions
WO1996027606A1 (en) 1995-03-06 1996-09-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Improved process for the synthesis of 2'-o-substituted pyrimidines and oligomeric compounds therefrom
DE69638104D1 (de) 1995-04-27 2010-02-11 Takara Bio Inc Für Lacto-N-biosidase kodierendes Gen
ATE271128T1 (de) 1995-05-11 2004-07-15 Applied Research Systems Inhibitoren der il-6 aktivitaet
EP0828729A1 (en) 1995-05-19 1998-03-18 Glycomed Incorporated Collection of activated glycoside compounds and their biological use
AU5871196A (en) 1995-05-23 1996-12-24 Hybridon, Inc. Methods and compounds for the synthesis of oligonucleotides and the oligonucleotides thereby produced
WO1996037504A1 (en) 1995-05-23 1996-11-28 Hybridon, Inc. Novel synthons for stereoselective oligonucleotide synthesis
AU698739B2 (en) 1995-06-06 1998-11-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5932450A (en) 1995-06-07 1999-08-03 Gen-Probe Incorporated Enzymatic synthesis of oligonucleotides using digestible templates
DE69635849T2 (de) 1995-06-29 2006-10-19 Takara Bio Inc., Otsu Für Endoglycoceramidase kodierendes Gen
DE69636649T2 (de) 1995-06-29 2007-10-04 Takara Bio Inc., Otsu Für einen Endoglycoceramidase-Aktivator kodierendes Gen
US6017700A (en) 1995-08-04 2000-01-25 Bayer Corporation Cationic oligonucleotides, and related methods of synthesis and use
US5936080A (en) 1996-05-24 1999-08-10 Genta Incorporated Compositions and methods for the synthesis of organophosphorus derivatives
WO1997009443A1 (en) 1995-09-05 1997-03-13 Michigan State University PROCESS FOR THE ISOLATION AND PURIFICATION OF TAXOL AND TAXANES FROM TAXUS spp
US5734041A (en) 1995-10-20 1998-03-31 Mcgill University Preparation of chiral phosphorothioate oligomers
US6160109A (en) 1995-10-20 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Preparation of phosphorothioate and boranophosphate oligomers
US6476216B1 (en) 1995-10-20 2002-11-05 Mcgill University Preparation of phosphorothioate oligomers
US7018793B1 (en) 1995-12-07 2006-03-28 Diversa Corporation Combinatorial screening of mixed populations of organisms
US6214805B1 (en) 1996-02-15 2001-04-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services RNase L activators and antisense oligonucleotides effective to treat RSV infections
CN1215994A (zh) 1996-02-15 1999-05-05 国家健康学会 对治疗rsv感染有效的rna酶l激活剂和反义寡核苷酸
GB9604669D0 (en) 1996-03-05 1996-05-01 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
DK0898618T3 (da) 1996-05-10 2008-02-25 Novozymes As Fremgangsmåde til tilvejebringelse af hidtil ukendte DNA-sekvenser
US5856465A (en) 1996-05-24 1999-01-05 Polska Akademia Nauk Centrum Badan Molekularnych I Makromolekularnych Compositions and methods for the synthesis of chirally pure organophosphorus nucleoside derivatives
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US20080119427A1 (en) 1996-06-06 2008-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double Strand Compositions Comprising Differentially Modified Strands for Use in Gene Modulation
DE19622783A1 (de) 1996-06-07 1997-12-11 Hoechst Ag Isolierung der Biosynthesegene für Pseudo-Oligosaccharide aus Streptomyces glaucescens GLA.O und ihre Verwendung
JP2000514307A (ja) 1996-07-16 2000-10-31 ジェン―プローブ・インコーポレーテッド 増加した標的特異的ｔ▲下ｍ▼を持つ修飾オリゴヌクレオチドを用いた核酸配列の検出および増幅のための方法
EP0960121B1 (en) 1996-07-24 2005-11-30 BUCHARDT, Dorte Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility
WO1998007734A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Hybridon, Inc. Oligonucleotide prodrugs
US6056973A (en) 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
GB9621522D0 (en) 1996-10-16 1996-12-04 Biocompatibles Ltd Synthesis of phosphorus compounds
US6639062B2 (en) 1997-02-14 2003-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy-modified nucleosidic compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US6172209B1 (en) 1997-02-14 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same
US6369237B1 (en) 1997-03-07 2002-04-09 President And Fellows Of Harvard College DNA glycosylase inhibitors, and uses related thereto
US6015887A (en) 1997-04-11 2000-01-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chiral peptide nucleic acids and methods for preparing same
US6468983B2 (en) 1997-04-21 2002-10-22 The Cleveland Clinic Foundation RNase L activators and antisense oligonucleotides effective to treat telomerase-expressing malignancies
PL184612B1 (pl) 1997-04-25 2002-11-29 Pan Sposób wytwarzania modyfikowanych P chiralnych analogów nukleotydów
CA2291839A1 (en) 1997-05-28 1998-12-03 Peter E. Nielsen Conjugated peptide nucleic acids having enhanced cellular uptake
WO1999000377A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 The Procter & Gamble Company Pro-fragrance cyclic acetals
WO1999005160A2 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Hybridon, Inc. Oligonuclotides having 3' terminal stereospecific phosphorothioates
US6767739B2 (en) 2001-07-30 2004-07-27 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of microsomal triglyceride transfer protein expression
US6383808B1 (en) 2000-09-11 2002-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of clusterin expression
GB9717158D0 (en) 1997-08-13 1997-10-22 King S College London Solution synthesis of oligonucleotides and their phosphorothioate analogues
US6750344B1 (en) 1997-09-05 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine compounds and combinatorial libraries comprising same
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
DE19741715A1 (de) 1997-09-22 1999-03-25 Hoechst Ag Pentopyranosyl-Nucleosid, seine Herstellung und Verwendung
US6232463B1 (en) 1997-10-09 2001-05-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US6617438B1 (en) 1997-11-05 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Oligoribonucleotides with enzymatic activity
US6528640B1 (en) 1997-11-05 2003-03-04 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity
US6080543A (en) 1997-12-08 2000-06-27 E. & J. Gallo Winery Detection of fungal pathogens
US6582936B1 (en) 1997-12-12 2003-06-24 The Regents Of The University Of California Methods for making nucleic acids
US6248519B1 (en) 1998-03-11 2001-06-19 E & J Gallo Winery Detection of fermentation-related microorganisms
US7045610B2 (en) 1998-04-03 2006-05-16 Epoch Biosciences, Inc. Modified oligonucleotides for mismatch discrimination
CA2328602A1 (en) 1998-05-06 1999-11-11 University Of Iowa Research Foundation Methods for the prevention and treatment of parasitic infections and related diseases using cpg oligonucleotides
JP2002514397A (ja) 1998-05-14 2002-05-21 コーリー ファーマシューティカル ゲーエムベーハー ＣｐＧオリゴヌクレオチドを用いる造血調節の方法
US6867294B1 (en) 1998-07-14 2005-03-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
US6242589B1 (en) 1998-07-14 2001-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages
JP2002521489A (ja) 1998-07-27 2002-07-16 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体異性体および関連する方法
PT1104306E (pt) 1998-08-10 2006-05-31 Antigenics Inc Composicoes de cpg e adjuvantes de saponina e seus metodos
WO2000023444A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Abbott Laboratories 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
US6995259B1 (en) 1998-10-23 2006-02-07 Sirna Therapeutics, Inc. Method for the chemical synthesis of oligonucleotides
WO2000031110A1 (en) 1998-11-25 2000-06-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Identification of disease predictive nucleic acids
US6451524B1 (en) 1998-11-25 2002-09-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Identification of disease predictive nucleic acids
AU2200100A (en) 1998-12-21 2000-07-12 Genencor International, Inc. Chemically modified enzymes with multiple charged variants
CA2702148C (en) 1999-01-06 2014-03-04 Genenews Inc. Method of profiling gene expression in a human subject having an infectious disease
US6265172B1 (en) 1999-02-08 2001-07-24 University Of Kentucky Diagnostic test and therapy for manganese superoxide dismutate (mNsod) associated diseases
US6121437A (en) 1999-03-16 2000-09-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphate and thiophosphate protecting groups
US6506594B1 (en) 1999-03-19 2003-01-14 Cornell Res Foundation Inc Detection of nucleic acid sequence differences using the ligase detection reaction with addressable arrays
GB9907245D0 (en) 1999-03-29 1999-05-26 Goldsborough Andrew Cleavage of nucleic acids from solid supports
JP3072345B1 (ja) 1999-03-31 2000-07-31 農林水産省家畜衛生試験場長 豚丹毒菌の組換えサブユニットワクチン
US5998148A (en) 1999-04-08 1999-12-07 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of microtubule-associated protein 4 expression
US6977245B2 (en) 1999-04-12 2005-12-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Oligodeoxynucleotide and its use to induce an immune response
US6300069B1 (en) 1999-05-03 2001-10-09 Qiagen Gmbh Generation and amplification of nucleic acids from ribonucleic acids
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
US6066500A (en) 1999-06-25 2000-05-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of Beta catenin expression
US6271004B1 (en) 1999-06-25 2001-08-07 Display Systems Biotech A/S Method for improved reverse transcription at high temperatures
US6414135B1 (en) 1999-07-07 2002-07-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. C3′-methylene hydrogen phosphonate monomers and related compounds
US20030092647A1 (en) 2001-08-08 2003-05-15 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of cholesteryl ester transfer protein expression
US6147200A (en) 1999-08-19 2000-11-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers
US7264932B2 (en) 1999-09-24 2007-09-04 Applera Corporation Nuclease inhibitor cocktail
NZ517929A (en) 1999-09-25 2004-02-27 Univ Iowa Res Found Immunostimulatory nucleic acids
US6949520B1 (en) 1999-09-27 2005-09-27 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon
AU783118B2 (en) 1999-09-27 2005-09-29 Coley Pharmaceutical Gmbh Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon
US20020082227A1 (en) 1999-09-30 2002-06-27 Scott Henry Use of oligonucleotides for inhibition of complement activation
US6528262B1 (en) 1999-10-06 2003-03-04 Quark Biotech, Inc. Method for enrichment of natural antisense messenger RNA
GB9924285D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Avecia Ltd Process
US20010055761A1 (en) 1999-10-29 2001-12-27 Agilent Technologies Small scale dna synthesis using polymeric solid support with functionalized regions
FR2800750B1 (fr) * 1999-11-05 2003-01-31 Centre Nat Rech Scient Proteines membranaires ctl (choline transporter like) impliquees dans le transport de la choline
AU1656601A (en) 1999-11-12 2001-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
US6322985B1 (en) 1999-12-27 2001-11-27 Technion Research And Development Foundation Ltd. Abundant, well distributed and hyperpolymorphic simple sequence repeats in prokaryote genomes and use of same for prokaryote classification and typing
US7055094B2 (en) 1999-12-30 2006-05-30 Rutgers, The State University Of New Jersey Virtual tags and the process of virtual tagging utilizing user feedback in transformation rules
WO2001050117A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 Cabot Corporation Sensors with improved properties
US6649750B1 (en) 2000-01-05 2003-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of oligonucleotide compounds
US6159697A (en) 2000-01-19 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of Smad7 expression
US7585847B2 (en) 2000-02-03 2009-09-08 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
EP1130091A3 (en) 2000-03-01 2001-11-14 Message Pharmaceuticals, Inc. Bacterial RNaseP Proteins and their use in identifying antibacterial compounds
GB0004889D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Avecia Ltd Synthesis of oligonucleotides
WO2001070663A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
ATE274494T1 (de) 2000-04-20 2004-09-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidin und piperidin derivate für die behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
DE10019756A1 (de) 2000-04-20 2001-10-25 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von superabsorbierenden Polymeren aus Polyacrylnitrilen
WO2001085751A1 (en) 2000-05-09 2001-11-15 Reliable Biopharmaceutical, Inc. Polymeric compounds useful as prodrugs
US6492171B2 (en) 2000-05-16 2002-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of TERT expression
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
WO2002012263A1 (en) 2000-08-03 2002-02-14 Roche Diagnostics Gmbh Nucleic acid binding compounds containing pyrazolo[3,4-d]pyrimidine analogues of purin-2,6-diamine and their uses
US6725412B1 (en) 2000-08-15 2004-04-20 Dolby Laboratories Licensing Corporation Low latency data encoder
US6809195B1 (en) 2000-08-16 2004-10-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of oligonucleotides
US6559279B1 (en) 2000-09-08 2003-05-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing peptide derivatized oligomeric compounds
JP2005500806A (ja) 2000-09-15 2005-01-13 コーリー ファーマシューティカル ゲーエムベーハー ＣｐＧに基づく免疫アゴニスト／免疫アンタゴニストの高スループットスクリーニングのためのプロセス
EP1191097A1 (en) 2000-09-21 2002-03-27 Leids Universitair Medisch Centrum Induction of exon skipping in eukaryotic cells
GB0024752D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Univ Belfast Oxidative halogenation of aromatic compounds
AU2002244337B2 (en) 2000-10-18 2005-08-11 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccines
US6372492B1 (en) 2000-10-30 2002-04-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of talin expression
US6682889B1 (en) 2000-11-08 2004-01-27 Becton, Dickinson And Company Amplification and detection of organisms of the Chlamydiaceae family
NL1016978C2 (nl) 2000-12-22 2002-06-25 Robert Jan Colenbrander Inrichting en werkwijze voor het verpakken en bereiden van voedsel en werkwijze voor het vervaardigen van een dergelijke inrichting.
SK286630B6 (sk) 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO2002059297A2 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Evolva Biotech A/S A library of a collection of cells
US8008459B2 (en) 2001-01-25 2011-08-30 Evolva Sa Concatemers of differentially expressed multiple genes
EP1354035B1 (en) 2001-01-26 2016-08-24 Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation Methods and means for producing efficient silencing construct using recombinational cloning
US20050277133A1 (en) 2001-05-18 2005-12-15 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of polyglutamine (polyQ) repeat expansion diseases using short interfering nucleic acid (siNA)
US20030207804A1 (en) 2001-05-25 2003-11-06 Muthiah Manoharan Modified peptide nucleic acids
GB0113523D0 (en) 2001-06-04 2001-07-25 Torotrak Dev Ltd An Hydraulic control circuit for a continuosly variable transmission
US20030069410A1 (en) 2001-06-14 2003-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for preparing oligonucleotides having chiral phosphorothioate linkages
US20050019915A1 (en) 2001-06-21 2005-01-27 Bennett C. Frank Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
SK15762003A3 (sk) 2001-06-29 2005-01-03 Chiron Corporation Kompozícia vakcíny HCV E1E2
CA2452458A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US7205399B1 (en) 2001-07-06 2007-04-17 Sirna Therapeutics, Inc. Methods and reagents for oligonucleotide synthesis
US6440739B1 (en) 2001-07-17 2002-08-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of glioma-associated oncogene-2 expression
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US6455308B1 (en) 2001-08-01 2002-09-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of serum amyloid A4 expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7888324B2 (en) 2001-08-01 2011-02-15 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
US7259150B2 (en) 2001-08-07 2007-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein (a) expression
WO2003020884A2 (en) 2001-08-14 2003-03-13 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Method for rapid generation of mature dendritic cells
CA2458393A1 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Reagents that facilitate the purification of compounds synthesized on a solid support
US7049122B2 (en) 2001-09-21 2006-05-23 Academia Sinica Mutant-type lipases and applications thereof
US6933288B2 (en) 2002-02-04 2005-08-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyranosyl cytosines: pharmaceutical formulations and methods
JP4348044B2 (ja) 2002-02-12 2009-10-21 株式会社キラルジェン 立体規則性の高いジヌクレオシドホスホロチオエートの製造法
US20030159938A1 (en) 2002-02-15 2003-08-28 George Hradil Electroplating solution containing organic acid complexing agent
US20040149587A1 (en) 2002-02-15 2004-08-05 George Hradil Electroplating solution containing organic acid complexing agent
US20050096284A1 (en) 2002-02-20 2005-05-05 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of polyglutamine (polyQ) repeat expansion diseases using short interfering nucleic acid (siNA)
US8232383B2 (en) 2002-02-20 2012-07-31 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
WO2003072757A2 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
JP2005524662A (ja) 2002-02-28 2005-08-18 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオシド５’−一リン酸模倣物およびこれらのプロドラッグ
US7288376B2 (en) 2002-03-22 2007-10-30 Council Of Scientific And Industrial Research Method of detection of SP-A2 gene variants useful for prediction of predisposition to aspergillosis
US20040102394A1 (en) 2002-11-23 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of huntingtin interacting protein 2 expression
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
WO2003097662A1 (en) 2002-05-15 2003-11-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein b expression
WO2003099840A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
AU2003241621A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
US7507808B2 (en) 2002-12-12 2009-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of endothelial lipase expression
AU2003248708A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
BR0311995A (pt) 2002-06-20 2005-04-05 Cytos Biotechnology Ag Partìculas semelhantes a vìrus empacotadas para o uso como adjuvantes: método de preparação e uso
WO2004003228A1 (en) 2002-07-01 2004-01-08 Unisearch Limited Genotyping method
US8101348B2 (en) 2002-07-10 2012-01-24 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V. RNA-interference by single-stranded RNA molecules
US20040023905A1 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of LAR expression
US20050255086A1 (en) 2002-08-05 2005-11-17 Davidson Beverly L Nucleic acid silencing of Huntington's Disease gene
US20080274989A1 (en) 2002-08-05 2008-11-06 University Of Iowa Research Foundation Rna Interference Suppression of Neurodegenerative Diseases and Methods of Use Thereof
US20050042646A1 (en) 2002-08-05 2005-02-24 Davidson Beverly L. RNA interference suppresion of neurodegenerative diseases and methods of use thereof
AU2003261449A1 (en) 2002-08-07 2004-02-25 Compositions for rna interference and methods of use thereof
WO2004014312A2 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
UA88255C2 (en) 2002-08-19 2009-10-12 Коли Фармасьютикал Групп, Инк. Immunostimulatory oligonucleotide
AR040996A1 (es) 2002-08-19 2005-04-27 Coley Pharm Group Inc Acidos nucleicos inmunoestimuladores
US7414116B2 (en) 2002-08-23 2008-08-19 Illumina Cambridge Limited Labelled nucleotides
BR0314236A (pt) 2002-09-13 2005-08-09 Replicor Inc Formulação de oligonucleotìdeo, composição farmacêutica, kit, composto antiviral, preparação de oligonucleotìdeo e métodos para seleção de um oligonucleotìdeo antiviral para uso como um agente antiviral, para profilaxia ou tratamento de uma infecção viral em um paciente, para tratamento profilático de câncer causado por oncovìrus, para identificação de um composto que altera a ligação de um oligonucleotìdeo a pelo menos um componente viral, para purificação da ligação de oligonucleotìdeos a pelo menos um componente viral e para enriquecimento de oligonucleotìdeos a partir de um agrupamento de oligonucleotìdeos
US7030230B2 (en) 2002-10-25 2006-04-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process of purifying phosphoramidites
CN1753687A (zh) 2002-10-29 2006-03-29 科勒制药集团股份有限公司 Cpg寡核苷酸在治疗丙型肝炎病毒感染中的应用
DE20216677U1 (de) 2002-10-29 2003-03-13 TRW Automotive Electronics & Components GmbH & Co.KG, 67677 Enkenbach-Alsenborn Luftausströmer mit Getränkehalter
WO2004041889A2 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
AU2003291755A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
AU2003291721A1 (en) 2002-11-05 2004-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
AU2003295389A1 (en) 2002-11-05 2004-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated oligomeric compounds and their use in gene modulation
US7381527B2 (en) 2002-11-06 2008-06-03 Council Of Scientific And Industrial Research Method of detection of SP-A2 gene variants
US7511131B2 (en) 2002-11-13 2009-03-31 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
EP2336318B1 (en) 2002-11-13 2013-04-24 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein b expression
AU2003295600A1 (en) 2002-11-14 2004-06-15 Dharmacon, Inc. Functional and hyperfunctional sirna
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
CA2518475C (en) 2003-03-07 2014-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna agents comprising asymmetrical modifications
AU2003225410A1 (en) 2003-03-21 2004-10-11 Academisch Ziekenhuis Leiden Modulation of exon recognition in pre-mrna by interfering with the secondary rna structure
GB0306657D0 (en) 2003-03-24 2003-04-30 Avecia Ltd Process and compounds
US7537767B2 (en) 2003-03-26 2009-05-26 Cytis Biotechnology Ag Melan-A- carrier conjugates
AU2004224761A1 (en) 2003-03-26 2004-10-07 Cytos Biotechnology Ag HIV-peptide-carrier-conjugates
ITRM20030149A1 (it) 2003-04-02 2004-10-03 Giuliani Spa Oligonucleotidi (odn) antisenso per smad7 e loro usi in campo medico
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
WO2004096233A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
CN101410120A (zh) 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
BRPI0409680A (pt) 2003-04-25 2006-04-18 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato anti-cáncer
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US20090247488A1 (en) 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7045306B2 (en) 2003-04-28 2006-05-16 The General Hospital Corporation Method for identifying compounds in vitro that modulate the dysregulation of transcription of transcription mediated by mutant huntingtin protein
US7214491B2 (en) 2003-05-07 2007-05-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Δ-12 desaturase gene suitable for altering levels of polyunsaturated fatty acids in oleaginous yeasts
US7589189B2 (en) 2003-05-14 2009-09-15 Japan Science And Technology Agency Inhibition of the expression of huntingtin gene
JP4579911B2 (ja) 2003-06-03 2010-11-10 アイシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スルビビン発現の調節
MXPA05013922A (es) 2003-06-20 2006-02-24 Coley Pharm Group Inc Antagonistas de receptor tipo toll de molecula pequena.
US7683036B2 (en) 2003-07-31 2010-03-23 Regulus Therapeutics Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding RNAs
US8969314B2 (en) 2003-07-31 2015-03-03 Regulus Therapeutics, Inc. Methods for use in modulating miR-122a
JP2005089441A (ja) * 2003-08-08 2005-04-07 Toudai Tlo Ltd 立体規則性の高いリン原子修飾ヌクレオチド類縁体の製造法
JP2011088935A (ja) 2003-08-08 2011-05-06 Chiralgen Ltd リン原子修飾ヌクレオチド類縁体の製造のための光学活性ヌクレオシド３’−ホスホロアミダイト
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
EP1664072A1 (en) 2003-08-21 2006-06-07 Griffith University Novel sulfenamides
EP1664071A1 (en) 2003-08-21 2006-06-07 Griffith University Novel sulfenamide oxides
NZ546055A (en) 2003-08-27 2010-05-28 Biota Scient Management Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
EP1661905B9 (en) 2003-08-28 2012-12-19 IMANISHI, Takeshi Novel artificial nucleic acids of n-o bond crosslinkage type
JP4580870B2 (ja) 2003-09-02 2010-11-17 株式会社キラルジェン リボヌクレオチド又はリボヌクレオチド誘導体の製造方法
JP4616175B2 (ja) 2003-09-02 2011-01-19 株式会社キラルジェン ５’−ホスフィチル化モノマーおよびｈ−ホスホネートオリゴヌクレオチド誘導体の製造方法
PL1667522T3 (pl) 2003-09-09 2018-06-29 Geron Corporation Zmodyfikowane oligonukleotydy do hamowania telomerazy
US20050074801A1 (en) 2003-09-09 2005-04-07 Monia Brett P. Chimeric oligomeric compounds comprising alternating regions of northern and southern conformational geometry
US20050053981A1 (en) 2003-09-09 2005-03-10 Swayze Eric E. Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini
US8680063B2 (en) 2003-09-12 2014-03-25 University Of Massachusetts RNA interference for the treatment of gain-of-function disorders
DK2821085T3 (da) 2003-09-12 2020-08-03 Univ Massachusetts Rna-interferens til behandling af "gain-of-function"-forstyrrelser
WO2008005562A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 University Of Massachusetts Rna silencing compositions and methods for the treatment of huntington's disease
AU2003304537A1 (en) 2003-10-16 2004-06-06 Form Puller Tool Co., Inc. Device for removing modular forms
EP1678303A2 (en) 2003-10-30 2006-07-12 Coley Pharmaceutical GmbH C-class oligonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory potency
US20050239102A1 (en) 2003-10-31 2005-10-27 Verdine Gregory L Nucleic acid binding oligonucleotides
US7846436B2 (en) 2003-11-28 2010-12-07 Chemgenes Corporation Oligonucleotides and related compounds
WO2005063983A1 (en) 2003-12-29 2005-07-14 Galapagos Genomics N.V. Modulators of bone homeostasis identified in a high-throughput screen
WO2005070859A1 (ja) 2004-01-27 2005-08-04 Takeshi Wada フルオラス担体およびそれを用いたオリゴヌクレオチド誘導体の製造方法
US20050176045A1 (en) 2004-02-06 2005-08-11 Dharmacon, Inc. SNP discriminatory siRNA
WO2005076744A2 (en) 2004-02-18 2005-08-25 Frutarom Ltd. Method for the preparation of peptide-oligonucleotide conjugates
JP3976742B2 (ja) 2004-02-27 2007-09-19 江守商事株式会社 インターフェロンアルファを誘導する免疫刺激オリゴヌクレオチド
WO2005085272A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Takeshi Wada ボラノホスフェートモノマーおよびそれを用いたオリゴヌクレオチド誘導体の製造方法
WO2005092909A1 (ja) 2004-03-25 2005-10-06 Toudai Tlo, Ltd. 立体規則性の高いリボヌクレオチド類縁体及びデオキシリボヌクレオチド類縁体の製造法
JP2007531794A (ja) 2004-04-05 2007-11-08 アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド オリゴヌクレオチドの合成および精製に使用する方法および反応試薬
US20050244869A1 (en) 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
TWI350168B (en) * 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
AU2005248410B2 (en) 2004-05-27 2010-04-22 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Differential expression of molecules associated with acute stroke
US7759318B1 (en) 2004-05-28 2010-07-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Identification of novel pathways, genes and promoter motifs regulating adipogenesis
EP2933332A1 (en) 2004-06-28 2015-10-21 The University Of Western Australia Antisense oligonucleotides for inducing exon skipping and methods of use thereof
ES2401114T3 (es) 2004-08-10 2013-04-17 Genzyme Corporation Modulación antisentido de la expresión de apolipoproteína B
AU2005275801B2 (en) 2004-08-26 2012-05-10 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Phosphoramidite compound and method for producing oligo-RNA
KR20070101226A (ko) 2004-09-07 2007-10-16 아케믹스 코포레이션 앱타머의 약화학
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
US20090203132A1 (en) 2004-09-09 2009-08-13 Swayze Eric E Pyrrolidinyl groups for attaching conjugates to oligomeric compounds
US7919472B2 (en) 2004-09-17 2011-04-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced antisense oligonucleotides
CA2582464A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Sanjay Bhanot Antisense modulation of ptp1b expression
WO2006050501A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 University Of Kansas Novobiocin analogues as anticancer agents
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
WO2010096650A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US8212012B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US9120774B2 (en) 2004-11-03 2015-09-01 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US8212011B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues
KR100721928B1 (ko) 2004-11-05 2007-05-28 주식회사 바이오씨에스 ＣｐＧ 올리고데옥시뉴클레오티드를 함유하는 피부질환의치료 또는 예방용 약학적 조성물
EP1657307A1 (en) 2004-11-16 2006-05-17 Immunotech S.A. Oligonucleotides that induce the secretion of GM-CSF
US8003619B2 (en) 2004-12-09 2011-08-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Method of stimulating an immune response and inhibiting expression of a gene using an oligonucleotide
WO2006065751A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cpg oligonucleotide prodrugs, compositions thereof and associated therapeutic methods
WO2006066260A2 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Thiosense, Inc. Compositions of and methods for producing phosphorus-chiral monomers and oligomers
US20070099851A1 (en) 2004-12-30 2007-05-03 Linn Gregory S Stable analogues of ribose-1-phosphate and methods for treating diabetes and other metabolic disorders
US20060183763A1 (en) * 2004-12-31 2006-08-17 Pfizer Inc Novel pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds
JP4836145B2 (ja) 2005-01-28 2011-12-14 クウォン，ヒュン−ジョ マイコバクテリアに由来する、免疫機能刺激用、免疫疾患治療用、アトピー性皮膚炎治療用および／または正常免疫細胞保護用オリゴヌクレオチド
US20080009455A9 (en) 2005-02-24 2008-01-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory oligonucleotides
ATE534652T1 (de) 2005-04-01 2011-12-15 Univ California Phosphono-pent-2-en-1-yl-nukleoside und analoga
NZ562954A (en) 2005-05-05 2009-10-30 Antisense Pharma Gmbh Use of low doses of oligonucleotides antisense to TGF-beta, VEGF, interleukin-10, C-JUN, C-FOS or prostaglandin E2 genes in the treatment of tumors
WO2006121960A2 (en) 2005-05-06 2006-11-16 Medtronic, Inc. Methods and sequences to suppress primate huntington gene expression
US7902352B2 (en) 2005-05-06 2011-03-08 Medtronic, Inc. Isolated nucleic acid duplex for reducing huntington gene expression
EP3470072A1 (en) 2005-06-23 2019-04-17 Biogen MA Inc. Compositions and methods for modulation of smn2 splicing
WO2007002904A2 (en) 2005-06-28 2007-01-04 Medtronic, Inc. Methods and sequences to preferentially suppress expression of mutated huntingtin
US9133517B2 (en) 2005-06-28 2015-09-15 Medtronics, Inc. Methods and sequences to preferentially suppress expression of mutated huntingtin
WO2007005941A2 (en) 2005-07-05 2007-01-11 President And Fellows Of Harvard College Liver targeted conjugates
JP4984634B2 (ja) 2005-07-21 2012-07-25 ソニー株式会社 物理情報取得方法および物理情報取得装置
CA2641599C (en) 2005-07-28 2012-07-10 Id-Fish Technology, Inc. Method for improving cell permeability to foreign particles
US8501703B2 (en) 2005-08-30 2013-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds for modulation of splicing
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
US20070077993A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Midgley Timothy M Method and apparatus for collecting user game play data and crediting users in a gaming environment
EP2982679A1 (en) 2005-10-12 2016-02-10 Idera Pharmaceuticals, Inc. Immune regulatory oligonucleotide (iro) compounds to modulate toll-like receptor based immune response
US9308252B2 (en) 2005-10-27 2016-04-12 Cook Biotech, Inc. Extracellular matrix materials as vaccine adjuvants for diseases associated with infectious pathogens or toxins
WO2007049416A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Tosoh Corporation カロテノイド合成微生物の作製方法およびカロテノイドの製造方法
JP5111385B2 (ja) 2005-10-28 2013-01-09 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ハンチンチン遺伝子の発現を抑制するための組成物および方法
AU2006315632A1 (en) 2005-11-11 2007-05-24 Pfizer, Inc. Combinations and methods of using an immunomodulatory oligodeoxynucleotide
WO2007064291A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Jyoti Chattopadhyaya Method and compounds for rna synthesis
CA2632968A1 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,5-substituted aminoglycoside analogs having multiple substituents
US8076303B2 (en) 2005-12-13 2011-12-13 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide and oligonucleotide prodrugs
NZ568692A (en) * 2005-12-21 2011-07-29 Pfizer Prod Inc Carbonylamino pyrrolopyrazoles, potent kinase inhibitors
EP1991677A2 (en) 2006-01-26 2008-11-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to huntingtin
WO2007090071A2 (en) 2006-01-27 2007-08-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
DK2405002T3 (en) 2006-02-15 2015-01-05 Adiutide Pharmaceuticals Gmbh Compositions and methods for oligonukleotidformuleringer
US7759470B2 (en) 2006-02-20 2010-07-20 Roche Diagnostics Operations, Inc. Labeling reagent
WO2007102499A1 (ja) 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
US8383660B2 (en) * 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
CN101454315B (zh) 2006-03-31 2016-08-17 应用生物系统有限责任公司 用于合成罗丹明-标记的寡核苷酸的试剂
EP2010679A2 (en) 2006-04-06 2009-01-07 Ibis Biosciences, Inc. Compositions for the use in identification of fungi
ATE476424T1 (de) * 2006-04-20 2010-08-15 Hoffmann La Roche Diazepanderivate als modulatoren von chemokinrezeptoren
WO2007123386A1 (es) 2006-04-24 2007-11-01 Sigma Alimentos, S.A. De C.V. Método para la detección y cuantificación múltiple y simultánea de patógenos mediante la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real
EP2018436A2 (en) 2006-04-25 2009-01-28 Immune Disease Institute Inc. Targeted delivery to leukocytes using non-protein carriers
GB0608838D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Novartis Ag Organic compounds
JP2009536222A (ja) 2006-05-05 2009-10-08 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｐｃｓｋ９の発現を調節するための化合物および方法
WO2007131232A2 (en) 2006-05-05 2007-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to ptpr alpha
US20090012120A1 (en) 2006-05-10 2009-01-08 Board Of Trustees Of Michigan State University Synthesis of N-heterocycles, beta-amino acids, and allyl amines via aza-payne mediated reaction of ylides and hydroxy aziridines
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
AU2007249349B2 (en) 2006-05-11 2012-03-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Modified bicyclic nucleic acid analogs
CN101460620B (zh) 2006-05-31 2012-02-15 东丽株式会社 免疫刺激寡核苷酸及其药物用途
US8097596B2 (en) 2006-06-30 2012-01-17 Lakewood-Amedex, Inc. Compositions and methods for the treatment of muscle wasting
AU2007272906B2 (en) 2006-07-12 2013-01-31 The Regents Of The University Of California Transducible delivery of nucleic acids by reversible phosphotriester charge neutralization protecting groups
AU2007275301A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11-beta-HSD-1
GB0614947D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
US8101585B2 (en) 2006-08-04 2012-01-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the modulation of JNK proteins
AT504194B1 (de) 2006-09-07 2008-07-15 Oesterr Rotes Kreuz Bakteriennachweis
US8138330B2 (en) 2006-09-11 2012-03-20 Sigma-Aldrich Co. Llc Process for the synthesis of oligonucleotides
PT2078080E (pt) 2006-09-27 2015-09-18 Coley Pharm Gmbh Análogos dos oligonucleotídeos cpg que contêm análogos t hidrofóbicos com atividade imunoestimulante potenciada
EP2106455A4 (en) 2006-10-18 2010-04-14 Nanosteel Co Inc PROTECTIVE COATING FOR COMPONENTS OF A CONCRETE FEEDING SYSTEM
WO2008051763A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Irm Llc Cathepsin proteases inhibitors
AU2007353120A1 (en) 2006-10-26 2008-11-20 Coley Pharmaceutical Gmbh Oligoribonucleotides and uses thereof
FR2908414B1 (fr) 2006-11-13 2012-01-20 Centre Nat Rech Scient Immobilisation de proteines membranaires sur un support par l'intermediaire d'une molecule amphiphile
CN101534824A (zh) * 2006-11-17 2009-09-16 艾博特公司 作为化学活素受体拮抗剂的氨基吡咯烷
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
CA2670563A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
CN101610671A (zh) 2006-12-12 2009-12-23 艾德拉药物股份有限公司 合成的tlr9激动剂
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008101157A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CA2682082A1 (en) 2007-03-24 2008-10-02 Genzyme Corporation Administering antisense oligonucleotides complementary to human apolipoprotein b
US7960353B2 (en) 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
US7943591B2 (en) 2007-05-11 2011-05-17 Adynxx, Inc. Gene expression and pain
JP5322927B2 (ja) 2007-05-24 2013-10-23 杏林製薬株式会社 １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
GB0710186D0 (en) 2007-05-29 2007-07-04 Texas Instr Denmark PWM loop with minimum allasing error property
CA2688321A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
AU2008258599B2 (en) 2007-06-05 2013-06-13 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
DK2173760T4 (en) 2007-06-08 2016-02-08 Isis Pharmaceuticals Inc Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge
EP2164865A2 (en) 2007-06-13 2010-03-24 Hochschule Mannheim Compounds for the modulation of huntingtin aggregation, methods and means for identifying such compounds
EP2014769B1 (en) 2007-06-18 2010-03-31 Commissariat à l'Energie Atomique Reversible siRNAa-based silencing of mutated and endogenous wild-type huntingtin gene and its application for the treatment of Huntington's disease
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
AU2008272918B2 (en) 2007-07-05 2012-09-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
EP2357231A2 (en) 2007-07-09 2011-08-17 Idera Pharmaceuticals, Inc. Stabilized immune modulatory RNA (SIMRA) compounds
TWI413530B (zh) 2007-07-20 2013-11-01 Kao Corp 有機聚矽氧
EP2185723A4 (en) 2007-07-31 2011-01-12 Univ Saskatchewan EFFECT OF A GENETIC VARIATION IN THE GENESIS OF PROMELANIN CONCENTRATING HORMONE ON THE MEAT PROPERTIES IN BOVINE ANIMALS
US7812003B2 (en) 2007-08-02 2010-10-12 Safe Stephen H Antisense microRNA and uses therefor
JP2010536787A (ja) 2007-08-15 2010-12-02 イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレータ
WO2009046141A2 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
KR100886139B1 (ko) 2007-11-13 2009-02-27 주식회사 삼천리제약 올리고뉴클레오타이드의 제조방법
AR069869A1 (es) 2007-12-21 2010-02-24 Exelixis Inc Derivados de benzofuro[3,2-d]pirimidinas inhibidores de proteinquinasas,composiciones farmaceuticas que los comprenden y usos de los mismos en el tratamiento del cancer.
TWI340765B (en) 2007-12-26 2011-04-21 Ind Tech Res Inst Oligonucleotide sequences and dna chip for identifying filamentous microorganisms and the identification method thereof
WO2009089659A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Shanghai Targetdrug Co., Ltd. Pyrollidine-based compounds
EP2240768A1 (en) 2008-02-04 2010-10-20 Galapagos N.V. Target sequences and methods to identify the same, useful in treatment of neurodegenerative diseases
JP2009190983A (ja) 2008-02-12 2009-08-27 Tokyo Institute Of Technology オリゴヌクレオチド誘導体
WO2009117589A1 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising tricyclic nucleosides and methods for their use
US20110130440A1 (en) 2008-03-26 2011-06-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof
GB2471806B (en) 2008-04-03 2012-12-19 Spring Bank Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating viral infections
US9290534B2 (en) 2008-04-04 2016-03-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having at least one neutrally linked terminal bicyclic nucleoside
WO2009121347A1 (de) 2008-04-04 2009-10-08 Universität Hamburg Verfahren zur stereoselektiven synthese von phosphorverbindungen
CA2726866A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 The University Of British Columbia Methods and compositions for the treatment of huntington's disease
US8679750B2 (en) 2008-05-09 2014-03-25 The University Of British Columbia Methods and compositions for the treatment of Huntington'S disease
AU2009246169B2 (en) 2008-05-15 2015-01-22 Dynavax Technologies Corporation Long term disease modification using immunostimulatory oligonucleotides
WO2009143391A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc Methods for modulation expression of creb
WO2009143390A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating expression of rbp4
US8541387B2 (en) 2008-05-22 2013-09-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of SMRT expression
WO2009148605A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
US20110201599A1 (en) 2008-07-03 2011-08-18 Exelixis, Inc. CDK Modulators
US8410070B2 (en) 2008-09-12 2013-04-02 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inhibiting proliferation, and inducing cell death
US8163707B2 (en) 2008-09-15 2012-04-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 4′-allene-substituted nucleoside derivatives
US8691971B2 (en) 2008-09-23 2014-04-08 Scott G. Petersen Self delivering bio-labile phosphate protected pro-oligos for oligonucleotide based therapeutics and mediating RNA interference
DK2356129T3 (da) 2008-09-24 2013-05-13 Isis Pharmaceuticals Inc Substituerede alpha-L-bicykliske nukleosider
DK2361256T3 (da) 2008-09-24 2013-07-01 Isis Pharmaceuticals Inc Cyclohexenyl-nukleinsyreanaloger
CA2739788A1 (en) 2008-10-07 2010-04-15 President And Fellows Of Harvard College Telomerase inhibitors that bind to the cr4-cr5 domain of the rna component of human telomerase and methods of use thereof
CA2962219C (en) 2008-10-22 2020-08-25 Quark Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating eye disorders
US20120059045A1 (en) 2008-10-24 2012-03-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using oligomeric compounds comprising 2'-substituted nucleosides
EP2447274B1 (en) 2008-10-24 2017-10-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
CN102282155B (zh) * 2008-12-02 2017-06-09 日本波涛生命科学公司 磷原子修饰的核酸的合成方法
EP2382227A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Girindus America, Inc. Sulfurizing reagents and their use for oligonucleotides synthesis
WO2010080953A1 (en) 2009-01-08 2010-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Transgenic murine model of human lipoprotein metabolism, hypercholesterolemia and cardiovascular disease
KR20100087540A (ko) 2009-01-28 2010-08-05 삼성전자주식회사 잉크젯 기록용 잉크 조성물
WO2010091301A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and excipients
CN102361981A (zh) 2009-02-10 2012-02-22 艾德拉药物股份有限公司 Tlr7的合成rna基激动剂
AU2010221419B2 (en) * 2009-03-02 2015-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
EP2408796B1 (en) 2009-03-16 2020-04-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Targeting Apolipoprotein B for the reduction of Apolipoprotein C-III
DE112010001770B4 (de) 2009-03-16 2014-09-25 Nokia Corp. System mit einem steuermittel für eine richtantenne und vorrichtung, benutzerschnittstelle, verfahren und computerprogramm
JP5685526B2 (ja) 2009-03-31 2015-03-18 武田薬品工業株式会社 ヌクレオシドの製造方法
WO2010118263A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 University Of Massachusetts Single-nucleotide polymorphism (snp) targeting therapies for the treatment of huntington's disease
US20120156138A1 (en) 2009-04-14 2012-06-21 Smith Larry J Methods and Compositions for the Treatment of Medical Conditions Involving Cellular Reprogramming
US9260493B2 (en) 2009-05-07 2016-02-16 The Regents Of The University Of California Transducible delivery of nucleic acids using modified dsRNA binding domains
US20120142763A1 (en) 2009-06-01 2012-06-07 The Regents Of The University Of California Nucleic acid delivery compositions and methods of use thereof
CA2764374C (en) 2009-06-05 2019-11-19 Infectious Disease Research Institute Synthetic glucopyranosyl lipid adjuvants
ES2699827T3 (es) 2009-06-17 2019-02-13 Biogen Ma Inc Composiciones y métodos para la modulación de corte y empalme de SMN2 en un sujeto
JP5670097B2 (ja) 2009-06-19 2015-02-18 花王株式会社 二層分離型毛髪化粧料
EP2447273A4 (en) 2009-06-23 2013-06-19 Takeda Pharmaceutical PROCESS FOR SYNTHETIZING NUCLEIC ACID
WO2011005764A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Ada Technologies, Inc. Electrochemical device and method for long-term measurement of hypohalites
RU2612521C2 (ru) 2009-07-06 2017-03-09 Онтории, Инк. Новые пролекарства нуклеиновых кислот и способы их применения
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
EP2451974A2 (en) 2009-07-08 2012-05-16 Idera Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide-based compounds as inhibitors of toll-like receptors
WO2011010706A1 (ja) 2009-07-23 2011-01-27 武田薬品工業株式会社 Fgf21シスエレメント結合物質
WO2011015572A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Galapagos Nv Molecular targets and compounds, and methods to identify the same, useful in the treatment of neurodegenerative diseases
WO2011015573A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Galapagos Nv Molecular targets and compounds, and methods to identify the same, useful in the treatment of neurodegenerative diseases
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
US9012421B2 (en) 2009-08-06 2015-04-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
US8927553B2 (en) 2009-08-10 2015-01-06 Daljit Singh Dhanoa Deuterium-enriched alkyl sulfonamides and uses thereof
NZ714887A (en) 2009-09-11 2019-07-26 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulation of huntingtin expression
ES2586683T3 (es) 2009-09-16 2016-10-18 Wave Life Sciences Japan, Inc. Grupo protector novedoso para sintetizar ARN y derivados del mismo
WO2011038288A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of ttc39 expression to increase hdl
ES2426407T3 (es) * 2009-10-15 2013-10-23 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
TWI475051B (zh) 2009-11-18 2015-03-01 花王股份有限公司 Organic polysiloxane
JP5809408B2 (ja) 2009-11-25 2015-11-10 花王株式会社 毛髪化粧料
EP2512246B1 (en) * 2009-12-17 2015-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
CN102812361A (zh) 2009-12-28 2012-12-05 阿茨拉实验室有限公司 诊断凝胶组合物、制造诊断凝胶组合物的方法
CN102753186B (zh) 2010-01-08 2016-09-14 Isis制药公司 血管生成素样3表达的调节
US8750507B2 (en) 2010-01-25 2014-06-10 Cisco Technology, Inc. Dynamic group creation for managed key servers
CA2789038A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective reduction of allelic variants
US8957040B2 (en) 2010-02-08 2015-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective reduction of allelic variants
DK2534149T3 (da) 2010-02-10 2015-01-05 Glaxosmithkline Llc 6-amino-2-{ [ (1s)-1-methylbutyl]oxy}-9-[5-(1-piperidinyl)pentyl]-7,9-dihydro-8h-purin-8-on-maleat
JP5847700B2 (ja) 2010-03-05 2016-01-27 株式会社Ｗａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｊａｐａｎ リボヌクレオシドホスホロチオエートの製造方法
WO2011127175A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of cd130 (gp130) expression
CN102844434A (zh) 2010-04-07 2012-12-26 Isis制药公司 Cetp表达的调节
WO2011133871A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5'-end derivatives
WO2011139699A2 (en) 2010-04-28 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5' modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2601204B1 (en) 2010-04-28 2016-09-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US20130156845A1 (en) 2010-04-29 2013-06-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated single stranded rna
EP2563921B1 (en) 2010-04-30 2016-11-23 Cellectis Method for modulating double-strand break-induced homologous recombination
GB201008902D0 (en) 2010-05-27 2010-07-14 Imp Innovations Ltd Membrane enhanced polymer sythesis
JP2013541510A (ja) 2010-08-31 2013-11-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 新規の単一の化学物質、およびオリゴヌクレオチドの送達方法
JP5868324B2 (ja) 2010-09-24 2016-02-24 株式会社Wave Life Sciences Japan 不斉補助基
CN103080314B (zh) 2010-09-30 2016-04-13 Lsip基金运营联合公司 显性突变基因表达抑制剂
KR101381048B1 (ko) 2010-10-20 2014-04-14 씨제이제일제당 (주) Ｏ-포스포세린 생산 균주 및 이로부터 생산된 ｏ-포스포세린으로부터 ｌ-시스테인 또는 이의 유도체의 생산방법
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
CA2817256A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding rnas
JP6093924B2 (ja) 2010-11-30 2017-03-15 株式会社Wave Life Sciences Japan ２’−ｏ−修飾ｒｎａ
US20140050778A1 (en) 2010-12-28 2014-02-20 University Of Rochester Nucleic acid binding compounds, methods of making, and use thereof
EP2673361B1 (en) 2011-02-08 2016-04-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
WO2012109667A1 (en) 2011-02-12 2012-08-16 University Of Iowa Research Foundation Therapeutic compounds
US9353371B2 (en) 2011-05-02 2016-05-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds targeting genes associated with usher syndrome
FR2975600B1 (fr) 2011-05-24 2013-07-05 Assist Publ Hopitaux De Paris Agents pour le traitement de tumeurs
CN103796657B (zh) 2011-07-19 2017-07-11 波涛生命科学有限公司 合成官能化核酸的方法
BR112014001075A2 (pt) 2011-07-19 2016-11-29 Univ Idaho sonda, seu uso, método in vitro para associar uma sonda com um alvo e kit
US10202599B2 (en) 2011-08-11 2019-02-12 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
WO2013033223A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion
US20140080896A1 (en) 2011-08-30 2014-03-20 The Regents Of The University Of California Identification of small molecules that facilitate therapeutic exon skipping
US9896729B2 (en) 2011-08-31 2018-02-20 The University Of Manchester Method for diagnosing a neurodegenerative disease
US20140255936A1 (en) 2011-09-09 2014-09-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Detecting frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis
US10066228B2 (en) 2011-11-30 2018-09-04 Sarepta Therapeutics, Inc. Oligonucleotides for treating expanded repeat diseases
JP2015502365A (ja) 2011-12-12 2015-01-22 オンコイミューニン，インコーポレイティド オリゴヌクレオチドのイン−ビボ送達
JP6112569B2 (ja) 2011-12-16 2017-04-12 国立大学法人 東京医科歯科大学 キメラ２重鎖核酸
CN102675386B (zh) 2011-12-24 2014-07-02 河南科技大学 一种龙胆苦苷分离提纯方法
WO2013134558A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 The Texas A & M University System Cancer treatment targeting non-coding rna overexpression
MD4496C1 (ro) 2012-03-13 2018-02-28 Gilead Sciences, Inc. Analogi carba-nucleozidici 2'-substituiţi pentru tratament antiviral
KR20130114435A (ko) 2012-04-09 2013-10-17 삼성전자주식회사 다수의 전극을 갖는 생분자 검출 장치
LT2841578T (lt) 2012-04-23 2017-09-25 Biomarin Technologies B.V. Rnr moduliuojantys oligonukleotidai su pagerintomis savybėmis, skirti neuromuskulinių susirgimų gydymui
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
US9284344B2 (en) 2012-05-30 2016-03-15 Hokkaido System Science Co., Ltd. Oligonucleotide synthesis method using highly dispersible liquid-phase support
KR102213609B1 (ko) 2012-07-13 2021-02-08 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 제어
CA2879066C (en) 2012-07-13 2019-08-13 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant
PL2872485T3 (pl) 2012-07-13 2021-05-31 Wave Life Sciences Ltd. Asymetryczna grupa pomocnicza
AU2013299717B2 (en) 2012-08-06 2018-06-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugated RNA agents and process for their preparation
CN104736551B (zh) 2012-08-15 2017-07-28 Ionis制药公司 使用改进的封端方案制备寡聚化合物的方法
EP3459549B1 (en) 2012-10-12 2022-04-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
ES2762326T5 (es) 2012-10-15 2023-04-27 Ionis Pharmaceuticals Inc Métodos para modular la expresión de C9ORF72
CN104968783B (zh) 2012-10-15 2019-12-10 Ionis制药公司 用于调节c9orf72表达的组合物
EP2906697A4 (en) 2012-10-15 2016-06-22 Ionis Pharmaceuticals Inc METHOD FOR MONITORING THE C9ORF72 EXPRESSION
EP2725029A1 (en) 2012-10-29 2014-04-30 Laboratoire Biodim New antibacterial compounds and biological applications thereof
HK1214270A1 (zh) 2012-10-29 2016-07-22 共晶制药股份有限公司 用於治療病毒感染和癌症的嘧啶核苷及其單磷酸酯前藥
JP6358955B2 (ja) 2012-10-31 2018-07-18 武田薬品工業株式会社 新規修飾核酸
CN104837996A (zh) 2012-11-15 2015-08-12 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 抗apob反义缀合物化合物
WO2014080004A1 (en) 2012-11-26 2014-05-30 Santaris Pharma A/S Compositions and methods for modulation of fgfr3 expression
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
AU2014211406B2 (en) 2013-01-30 2019-07-18 Roche Innovation Center Copenhagen A/S LNA oligonucleotide carbohydrate conjugates
WO2014118272A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Santaris Pharma A/S Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates
WO2014121287A2 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
CA2900238A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) molecules containing a 2' internucleoside linkage
WO2014132671A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University Chimeric single-stranded antisense polynucleotides and double-stranded antisense agent
WO2014154486A1 (en) 2013-03-28 2014-10-02 Syngenta Participations Ag Methods of controlling neonicotinoid resistant pests
MX2015013568A (es) 2013-03-28 2016-02-05 Syngenta Participations Ag Metodos para controlar las plagas resistentes a neonicotinoides.
DK2992098T3 (da) 2013-05-01 2019-06-17 Ionis Pharmaceuticals Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til modulering af hbv- og ttr-ekspression
CN105247052A (zh) 2013-05-24 2016-01-13 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 B-细胞cll/淋巴瘤11a(bcl11a)的寡核苷酸调节剂及其用途
DK3015467T3 (da) 2013-05-24 2025-02-10 Ajinomoto Kk Morpholino-oligonukleotidfremstillingsfremgangsmåde
EP3004347B1 (en) 2013-05-30 2018-09-26 National University Corporation Tokyo Medical and Dental University Double-stranded agents for delivering therapeutic oligonucleotides
AU2014282666A1 (en) 2013-06-16 2016-01-07 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University Double-stranded antisense nucleic acid with exon-skipping effect
EP3564374A1 (en) 2013-06-21 2019-11-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of target nucleic acids
HUE048738T2 (hu) 2013-06-27 2020-08-28 Roche Innovation Ct Copenhagen As Antiszensz oligomerek és konjugátumok, amelyek a PCK9-t célozzák meg
TW202246503A (zh) 2013-07-19 2022-12-01 美商百健Ｍａ公司 用於調節τ蛋白表現之組合物
EP3024936B1 (en) 2013-07-25 2019-09-04 Exicure, Inc. Spherical nucleic acid-based constructs as immunostimulatory agents for prophylactic and therapeutic use
US10435430B2 (en) 2013-07-31 2019-10-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion
US20160214974A1 (en) 2013-09-06 2016-07-28 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
EP3052511A4 (en) 2013-10-02 2017-05-31 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotide molecules and uses thereof
EP3052521A1 (en) 2013-10-03 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
WO2015051366A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Novartis Ag Novel formats for organic compounds for use in rna interference
US10221414B2 (en) 2013-10-11 2019-03-05 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating C9ORF72 expression
CA2926341A1 (en) 2013-10-14 2015-04-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
WO2015057727A1 (en) 2013-10-14 2015-04-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
WO2015070212A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Sangamo Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating huntington's disease
MX2016005855A (es) 2013-11-14 2016-07-13 Roche Innovation Ct Copenhagen As Compuestos de conjugados antisentido de apolipoproteina b (apob).
EP3053585A1 (en) 2013-12-13 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
JPWO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
JPWO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
BR112016016400A2 (pt) 2014-01-16 2017-10-03 Wave Life Sciences Ltd Composições de oligonucleotídeos quiralmente controlados, seu uso, sua composição farmacêutica, e métodos
CA2942515C (en) 2014-03-18 2025-12-09 University Of Massachusetts Raav-based compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
WO2015168172A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Linkage modified oligomeric compounds
US9382540B2 (en) 2014-05-01 2016-07-05 Isis Pharmaceuticals, Inc Compositions and methods for modulating angiopoietin-like 3 expression
WO2015171932A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Sangamo Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating huntington's disease
EP3146051B8 (en) 2014-05-20 2019-11-27 University of Iowa Research Foundation Huntington's disease therapeutic compounds
US20160017327A1 (en) 2014-07-11 2016-01-21 The Johns Hopkins University Phosphorodiamidate morpholino oligomers (pmos) and their use in suppression of mutant huntingtin expression and attenuation of neurotoxicity
US20170204152A1 (en) 2014-07-16 2017-07-20 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP2982758A1 (en) 2014-08-04 2016-02-10 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) Genome editing for the treatment of huntington's disease
KR101882634B1 (ko) 2014-08-07 2018-07-26 다케다 야쿠힝 고교 가부시키가이샤 양이온성 지질
WO2016024205A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Pfizer Inc. Oligomers targeting hexanucleotide repeat expansion in human c9orf72 gene
WO2016027168A2 (en) 2014-08-20 2016-02-25 Lifesplice Pharma Llc Splice modulating oligonucleotides and methods of use thereof
WO2016037191A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Health Research, Inc. Use of huntingtin-derived plasmids and peptides for active immunization as a huntington's disease (hd) therapeutic
WO2016079183A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Lna chiral phosphorothioates
US10815481B2 (en) 2014-12-16 2020-10-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Chiral library screen
HRP20190992T1 (hr) 2014-12-24 2019-09-20 Uniqure Ip B.V. Suprimiranje gena za huntingtin inducirano s rnai
US9688707B2 (en) 2014-12-30 2017-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US10793855B2 (en) 2015-01-06 2020-10-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
CN115181778A (zh) 2015-02-04 2022-10-14 百时美施贵宝公司 选择治疗性分子的方法
US11077132B2 (en) 2015-02-04 2021-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Tau antisense oligomers and uses thereof
WO2016127002A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Lna oligonucleotides with alternating flanks
CR20170406A (es) 2015-02-10 2017-11-14 Genzyme Corp Arni variante
CA2976445A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
WO2016138017A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for increasing antisense activity
WO2016141236A1 (en) 2015-03-03 2016-09-09 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating mecp2 expression
WO2016145142A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutics compositions and uses related thereto
WO2016154096A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of smggds expression
PL3277814T3 (pl) 2015-04-03 2020-11-30 University Of Massachusetts Związki oligonukleotydowe ukierunkowane na mrna huntingtyny
WO2016164896A2 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of smn expression
RS60230B1 (sr) 2015-04-16 2020-06-30 Ionis Pharmaceuticals Inc Kompozicije za moduliranje ekspresije c9orf72
US10407678B2 (en) 2015-04-16 2019-09-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
WO2016209862A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof
WO2017004261A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified crispr rna and modified single crispr rna and uses thereof
WO2017011286A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (igfals) and insulin-like growth factor 1 (igf-1) irna compositions and methods of use thereof
MX2018000412A (es) 2015-07-10 2018-03-14 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores de diaciglicerol aciltransferasa 2 (dgat2).
CA3205381A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multi-targeted single entity conjugates
IL320434A (en) 2015-07-22 2025-06-01 Wave Life Sciences Ltd Oligonucleotide preparations and methods
WO2017019660A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Xanthine dehydrogenase (xdh) irna compositions and methods of use thereof
PT3329002T (pt) 2015-07-31 2021-01-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de iarn de transtirretina (ttr) e métodos de seu uso para tratamento ou prevenção de doenças associadas à ttr
JP6835826B2 (ja) 2015-08-24 2021-02-24 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス Ｌｎａ−ｇプロセス
CN108348541A (zh) 2015-08-25 2018-07-31 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于治疗前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin(pcsk9)基因相关障碍的方法和组合物
CA2996873A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Programmed cell death 1 ligand 1 (pd-l1) irna compositions and methods of use thereof
WO2017059446A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Anthranilyl-adenosinemonosulfamate analogs and uses thereof
US20180273573A1 (en) 2015-10-01 2018-09-27 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Inhibitors of menaquinone biosynthesis
US10577388B2 (en) 2015-10-02 2020-03-03 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide conjugation process
IL295755A (en) 2015-10-09 2022-10-01 Wave Life Sciences Ltd Oligonucleotide compositions and methods thereof
US10955407B2 (en) 2015-10-22 2021-03-23 Roche Innovation Center Copenhagen A/S In vitro toxicity screening assay
WO2017068087A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide detection method
WO2017079291A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating c90rf72
LT3374509T (lt) 2015-11-12 2021-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Oligonukleotidai, skirti sukelti iš tėvo paveldėto ube3a raišką
CN108779132B (zh) 2016-03-13 2022-04-15 波涛生命科学有限公司 用于亚磷酰胺和寡核苷酸合成的组合物和方法
RU2747822C2 (ru) 2016-03-14 2021-05-14 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Олигонуклеотиды для понижения экспрессии pd-l1
WO2017157672A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Acyl-protected l-lna-guanosine monomers
WO2017165489A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Emory University Antiviral agents for treating zika and dengue virus infections
US20190142856A1 (en) 2016-04-13 2019-05-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing c9orf72 expression
WO2017178656A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S TRITYL-MONO-GalNAc COMPOUNDS AND THEIR USE
CN109462995A (zh) 2016-05-04 2019-03-12 波涛生命科学有限公司 生物活性剂的方法和组合物
EP3455232B1 (en) 2016-05-12 2020-05-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Enhanced coupling of stereodefined oxazaphospholidine phosphoramidite monomers to nucleoside or oligonucleotide
EP3455354B1 (en) 2016-05-13 2023-07-12 Roche Diagnostics GmbH Protein-based sample collection matrices and devices
EP3458464B1 (en) 2016-05-18 2026-04-15 ETH Zurich Stereoselective synthesis of phosphorothioate oligoribonucleotides
JP2019520339A (ja) 2016-06-03 2019-07-18 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッドＷａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． オリゴヌクレオチド、その組成物および方法
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WO2018022473A1 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Wave Life Sciences Ltd. Phasing
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