JP6699751B2

JP6699751B2 - セルロースアセテート系中空糸膜

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Publication number: JP6699751B2
Application number: JP2018547846A
Authority: JP
Inventors: 公洋馬淵; 晴彦香山; 由典滝井
Original assignee: Toyobo Co Ltd
Current assignee: Toyobo Co Ltd
Priority date: 2016-10-31
Filing date: 2017-10-31
Publication date: 2020-05-27
Anticipated expiration: 2037-10-31
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Description

本発明は、セルロースアセテート系ポリマーからなる中空糸膜に関するものである。詳しくは、血液浄化用途、特に血液透析ろ過に適したセルロースアセテート系ポリマーを含む非対称構造を有する中空糸膜に関するものである。

血液浄化には、血液透析、血液ろ過、血液透析ろ過などの方法がある。血液透析は、血液と透析液とを半透膜を介して接触させ、拡散現象によって体内にたまった老廃物の除去を行うものである。浄化された血液は再び体内に戻される。通常１週間に３回、１回あたりの治療は４時間程度行われる。一方、血液ろ過は、限外ろ過を大量に行い体液を除去することで、体液と共に老廃物の除去を行う方法である。体液が大量に除去されるので補充液（１２〜２０Ｌ／回）を注入する必要がある。血液ろ過は、血液透析と比較して中〜高分子量の老廃物の除去は優位だが、低分子量の老廃物の除去に劣ると言われている。そこで、近年、血液透析と血液ろ過を組合せることにより、低分子量から高分子量まで幅広い領域の老廃物を効率的に除去可能な血液透析ろ過に注目が集まっており、出願人においても関連する出願を行っている（特許文献１、２）。これらの文献には、膜表面の均一性や平滑性を向上することにより、大量ろ過時においても血中タンパク等の吸着や目詰まりを抑制でき、血液透析ろ過等に適用可能な中空糸膜が開示されている。

特開２００９−９５５１５号公報特開２０１１−７８９２０号公報

透析会誌４５（５）４３５〜４４５（２０１２）

血液透析ろ過療法には、透析ろ過器に入る前に血液に補液する前希釈血液透析ろ過療法と透析ろ過器から出た後の血液に補液する後希釈血液透析ろ過療法がある。前希釈血液透析ろ過療法は、透析ろ過器に入る前に血液が希釈されるので、除去したい物質の血中濃度が低くなり、拡散による除去効率は低くなるが、透析ろ過器へのタンパクの目詰まりが起こりにくく、経時的な性能低下を招きにくいという利点がある。一方、後希釈血液透析ろ過療法は、透析ろ過器内での血液濃縮が大きくなるので、前希釈血液透析ろ過療法に比べてアルブミンの漏出量が多くなるとか、透析ろ過器へのタンパクの目詰まりが起こりやすいという問題がある。一般に、後希釈血液透析ろ過療法では、前希釈血液透析ろ過療法と同等の効果を得るために、１／３程度の置換液量で済むことから、後希釈血液透析ろ過療法に適応するために、タンパク等のより少ない吸着や目詰まり抑制といった中空糸膜のさらなる改良が求められている。

本発明は、中空糸膜の内表面の緻密層の構造を最適化することで、経時的なタンパクの吸着や目詰まりを抑制して、後希釈血液透析ろ過療法に好適な安定した性能を発現できる中空糸膜を提供することを目的とするものである。

本発明は以下の構成を有する。
（１）セルロースアセテート系ポリマーを含む中空糸膜であって、前記中空糸膜の内表面を原子間力顕微鏡で観察したとき、前記中空糸膜の長さ方向に配向した複数の溝様凹部が観察され、前記凹部の平均長さが２００ｎｍ以上５００ｎｍ以下、平均幅が１５ｎｍ以上５０ｎｍ以下であり、前記凹部の平均長さと平均幅の比であるアスペクト比が６以上２２以下であることを特徴とする中空糸膜。
（２）前記中空糸膜が、内表面側に緻密層を有し、前記緻密層以外の部分は拡大された孔を有することを特徴とする（１）に記載の中空糸膜。
（３）前記中空糸膜の内径が１５０μｍ以上２８０μｍ以下、膜厚が１８μｍ以上３０μｍ以下であることを特徴とする（１）または（２）に記載の中空糸膜。
（４）前記セルロースアセテート系ポリマーがセルローストリアセテートであることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の中空糸膜。
（５）（１）〜（４）のいずれかに記載の中空糸膜を内蔵した中空糸膜モジュール。

中空糸膜内表面の構造を最適化することで、血流量および／またはろ過量を増加した際にもタンパク等の吸着や目詰まりを抑制することが可能となり、前希釈血液透析ろ過療法だけでなく、後希釈血液透析ろ過療法にも適応可能な中空糸膜を得ることができる。

本発明の中空糸膜の内表面を原子間力顕微鏡で観察した表面形状像である。本発明の中空糸膜の内表面を原子間力顕微鏡で観察した際の周方向の表面凹凸を示す像である。従来中空糸膜の内表面を原子間力顕微鏡で観察した表面形状像である。従来中空糸膜の内表面を原子間力顕微鏡で観察した際の周方向の表面凹凸を示す像である。中空糸膜の内表面の凹部を原子間力顕微鏡で観察したデータをフーリエ変換して得られた画像の一例である。中空糸膜の内表面の凹部を原子間力顕微鏡で観察したデータをフーリエ変換して得られた画像の他の一例である。中空糸膜の断面を走査型電子顕微鏡を用いて倍率３，０００倍で観察した画像の一例である。

本発明の中空糸膜は、限外ろ過膜の範疇に含まれるものであり、具体的には細孔の平均孔径は数ｎｍ〜数十ｎｍ程度、分子量で言えば数千〜数十万の高分子物質やコロイド状物質を透過せず、それ以下の中分子物質やイオン類を透過させる大きさの細孔を有するものである。

従来、血液適合性や性能の向上に対しては、血球成分や血漿タンパクの膜表面への吸着や目詰まりを抑制するために中空糸膜内表面の平滑性を高める方向で開発が進められてきた。しかし、血流量やろ過量の増大に適応するためには従来の開発志向では限界があった。本発明者は、中空糸膜の内表面を原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）で観察した際に、前記中空糸膜の長さ方向に配向した複数の溝様凹部が観察され、前記凹部の平均長さが２００ｎｍ以上５００ｎｍ以下、平均幅が１５ｎｍ以上５０ｎｍ以下であり、前記凹部の長さと幅の比であるアスペクト比（長さ／幅）が６以上２２以下とすることにより、膜面への血球成分やタンパク等の吸着、目詰まりがさらに減少することを見出し、ついに本発明に到達した。

本発明において、中空糸膜を構成する材料としては、セルロースアセテート系ポリマーを使用するのが好ましい。セルロースアセテート系ポリマーとしては、補体活性の抑制や血液凝固の低さといった血液適合性の面から水酸基がある程度キャップされたセルロースジアセテートやセルローストリアセテートが好ましい。セルロース系ポリマーを主成分とする中空糸膜を血液浄化に用いると白血球の一過性減少が生じることがあり、血液適合性の面での課題であったが、セルロースの水酸基の一部をアセチル基で置換したセルロースアセテート系ポリマーを用いることにより血液適合性を改善できるメリットがある。具体的には、酢化度が５３〜６２であり、６％粘度が１４０ｍＰａ・ｓ超２００ｍＰａ・ｓ未満である比較的低粘度のセルローストリアセテートが好ましい。

本発明において、中空糸膜の内表面を原子間力顕微鏡を用いて、後述するような条件で観察した際に、中空糸膜の長さ方向に配向した複数の溝様の凹部を有するのが好ましい（図１）。より詳細には、およそ２μｍ四方の観測視野において、中空糸膜の長さ方向に配向した溝様の凹部を１０以上有するのが好ましい。詳細な理由は不明だが、凹部と凹部の間隔を特定の範囲にすると血液の整流効果が高められるためか、タンパク等の吸着が少なくなるだけでなく、白血球の一過性減少が抑制される傾向にある。そのため、前記凹部が２０以上観察される内表面がより好ましい。

本発明において、前記凹部の平均長さ（長径）は、２００ｎｍ以上５００ｎｍ以下であることが好ましい。凹部の長さが短すぎると、血液の整流効果が低下するためか、凹部に血液成分が留まり易くなり、治療開始初期において生体適合性の指標である白血球の変動（白血球の一過性減少）が大きくなりやすい。また、凹部の長さが長すぎると、凹部が裂けるなど膜表面構造の欠陥が生じやすくなり、生体適合性が低下することがある。ここで、平均長さ（長径）は、後述するように最長および最短を含めた５点の平均値である。

本発明において、前記凹部の平均幅（短径）は、１５ｎｍ以上５０ｎｍ以下であることが好ましい。凹部の幅が狭すぎると、十分な血流の整流効果が得られず、治療開始初期において生体適合性の指標である白血球の変動（白血球の一過性減少）が大きくなりやすい。また、凹部の幅が広すぎると、凹部に血液成分が留まりやすくなり、白血球の変動が大きくなるとか、性能の経時的な低下が起こりやすい。ここで、平均幅（短径）は、後述するように最大および最小を含めた５点の平均値である。

本発明において、前記凹部の平均長さと平均幅の比であるアスペクト比（平均長さ／平均幅）は、６以上２２以下であることが好ましい。アスペクト比が小さすぎると、凹部が長さの割に幅の広い形状となるため、血流の整流効果が得られにくくなり、凹部に血液成分が留まりやすくなる。一方、アスペクト比が大きすぎて問題が起こることはほぼないと考えられるが、２２程度が上限と考えられる。

本発明において、前記凹部の平均深さは、３０ｎｍ以下であることが好ましい（図２）。凹部の深さが大きすぎると、凹部の幅との兼ね合いもあるが血液等の流体の流れに淀みが生じやすくなり、β２−マイクログロブリン等の透過性が低下したり、透過性の経時安定性が低下することがある。また、白血球の一過性減少が大きくなることがある。また、前記凹部の平均深さは、１０ｎｍ以上であることが好ましい。凹部の深さが小さすぎると、血液等の流体の流れに対する整流効果が得られず、透過性の経時安定性が低下することがある。そのため、凹部の平均深さは、１５ｎｍ以上であることがより好ましい。

本発明において、中空糸膜は、内表面側に緻密層を有し、前記緻密層以外の部分は物質の透過抵抗とならない程度に拡大された孔を有することが好ましい。具体的には、内表面に緻密層を有し、外表面に向かって次第に孔が拡大するような構造や、内表面から外表面に向かって当初孔が拡大し、そのまま中間部を過ぎて外表面近傍まで孔がほぼ一定で推移し、外表面付近で孔が拡大するか、または縮小するような構造も含む（図７）。

本発明において、緻密層は、中空糸膜断面を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて倍率３，０００倍で撮影した写真（図７）において、実質的に空隙の存在が認められない部分を指す。ここで、実質的にとは、通常の写真サイズ（Ｌ判）においてポリマー部と空隙部が明確に判別されないことを意味する。緻密層の厚みは２μｍ以下が好ましく、１．５μｍ以下がより好ましい。被処理液（血液）を中空糸膜の中空部に流して処理する場合に、緻密層は、物質の透過抵抗を小さくする意味で薄い方が好ましいが、薄すぎると内表面構造の欠陥が緻密層の完全性を損なうおそれがあるので、０．０１μｍ以上が好ましく、０．１μｍ以上がより好ましい。また、緻密層以外の支持層部は、物質の透過抵抗とならない程度の細孔や空隙を有するとともに膜形状を維持できる程度の厚みを有するものであればよい。

本発明において、血液の流動安定性を確保するためには中空糸膜の内径を１５０μｍ以上２８０μｍ未満とするのが好ましい。中空糸膜の内径が小さすぎると、血流量を増加した際に血流の線速度が高くなりすぎ、血球成分がダメージを受ける可能性がある。一方、中空糸膜の内径が大きすぎると、膜面積を稼ぐためにモジュール（血液浄化器）のサイズを大きくする必要が生じるなど使用の利便性を損なう。

本発明において、中空糸膜の膜厚は、特に限定されないが、１８μｍ以上３０μｍ未満とするのが好ましい。中空糸膜の膜厚が薄すぎると、透過性能は高まるが必要な強度を維持することが困難になる。また、膜厚が厚すぎると、物質の透過抵抗が大きくなり、除去物質の透過性が不充分となることがある。

本発明の中空糸膜を得るためには、乾湿式紡糸法を利用して製膜するのが好ましい。紡糸原液は、セルロースアセテート系ポリマー、溶媒、必要により非溶媒を混合溶解したものを用いる。芯液は、セルロースアセテート系ポリマーに対して凝固性のある液体を用いる。２重管ノズルの環状部（スリット部）より紡糸原液を吐出し、同時に中心孔（内孔）より芯液を吐出し、空走部を通過させた後、凝固浴に導き、中空糸膜形状を固定する。得られた中空糸膜を洗浄して過剰の溶媒等を除去し、必要により膜孔保持剤を中空部および細孔（または空隙）内に含浸させた後、乾燥して巻き取る。

本発明の中空糸膜を得るための技術的手段について、以下詳細に説明する。中空糸膜の内表面の構造を制御するためには、芯液と紡糸原液（ドープ）が接触して膜表面を形成させる工程を厳密に制御することが重要である。すなわち、紡糸原液と芯液の吐出線速度比（線速比）、ドラフト比の最適化が重要である。具体的には、セルロースアセテート系ポリマーを含む紡糸原液に対して凝固性のある液体を芯液として用いた上で、紡糸原液の吐出線速度と芯液の吐出線速度をほぼ等速とすることが重要である。ここで、ほぼ等速とは、紡糸原液の吐出線速度と芯液の吐出線速度との比を０．９５〜１．０５に調整することを意味する。

本発明において、紡糸原液の吐出線速度は、前記環状部（スリット部）の断面積と紡糸原液の吐出量から求められる値であり、一方、芯液の吐出線速度は、環状部（スリット部）の内径を基準とした断面積と芯液の吐出量から求められる値である。例えば、スリット外径が５００μｍ、スリット内径が３００μｍの２重管ノズルを用いて、紡糸原液を３ｃｃ／ｍｉｎ、芯液を２ｃｃ／ｍｉｎで吐出する場合について、線速比（紡糸原液の吐出線速度／芯液の吐出線速度）を求めると、下記のようになる。
紡糸原液の吐出線速度（ｍ／ｍｉｎ）＝紡糸原液の吐出量／スリット部断面積＝３ｃｃ／１．２６×１０^−３ｃｍ^２／１００＝２３．８
芯液の吐出線速度（ｍ／ｍｉｎ）＝芯液の吐出量／スリット部内径基準の断面積＝２ｃｃ／７．０７×１０^−４ｃｍ^２／１００＝２８．３
線速比＝紡糸原液の吐出線速度／芯液の吐出線速度＝２３．８／２８．３＝０．８４

紡糸原液の吐出線速度と芯液の吐出線速度との比（線速比）が大きすぎても小さすぎても、紡糸原液と芯液との速度差が大きくなるので界面における流れの乱れが生じ、すなわち膜の表面構造が粗くなる（凹凸が大きくなる）傾向がある。特に、芯液の吐出線速度が相対的に速い場合にこのような現象が起こりやすくなる。

また、本発明において、ドラフト比は、凝固浴からの引出し速度／紡糸原液の吐出線速度を表す。中空糸膜の内表面の構造を本発明の範囲に制御するためには、ドラフト比を０．８０〜０．８５とするのが好ましい。例えば、凝固浴からの引出し速度が５０ｍ／ｍｉｎ、紡糸原液の吐出線速度が４０ｍ／ｍｉｎであれば、ドラフト比は１．２５となる。ドラフト比が大きいと、構造が固定化されつつある中空糸膜を過度に引っ張ることになるので、内表面に形成された凹部を引き伸ばすことになり、極端な場合には凹部が裂けるなどの欠陥が生じることになる。また、ドラフト比が小さい場合は、中空糸膜長さ方向に発生した微小な凹凸（皺）を均す効果が得られず、中空糸膜の内表面近傍を流れる流体の整流効果が得られないことがある。

前記した条件を採用することによって、本発明の中空糸膜の特徴的な構造を達成することができる。以下、前記した条件を採用する前提となるその他の製造条件について説明する。

本発明において、紡糸原液は、セルロースアセテート系ポリマー、溶媒、非溶媒を混合溶解したものを使用するのが好ましい。具体的には、セルロースアセテート系ポリマー／溶媒／非溶媒＝１５〜２０／５２〜６４／１６〜３３の範囲で調製するのが好ましい。

本発明において、セルロースアセテート系ポリマーの溶媒としては、Ｎ−メチルピロリドン（以下、ＮＭＰと略記することがある）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどを使用するのが好ましい。また、非溶媒としては、エチレングリコール、トリエチレングリコール（以下、ＴＥＧと略記することがある）、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、アルコール類などが挙げられる。これらの溶媒、非溶媒は、水と良好な相溶性を有する。

本発明において、芯液は、溶媒、非溶媒および水からなる水溶液が使用でき、溶媒／非溶媒／水＝０〜１４／０〜６／８０〜１００の範囲で調製するのが好ましいが、非溶媒と水との混合液を用いるのがより好ましく、水単独がさらに好ましい。ここで、水は、イオン交換水、蒸留水、ＲＯ水、精製水、超純水などが挙げられる。

前記得られた紡糸原液および芯液をそれぞれ、２重管ノズルのスリット部および中心孔より同時に吐出し、空中走行部を通過させた後、凝固浴中に浸漬して中空糸状に成形する。内径が２００μｍ程度の中空糸膜を得る場合には、用いるノズルは、スリット外径が２５０〜３００μｍ、スリット内径が１８０〜２３０μｍのものを使用するのが好ましい。また、ノズル温度は、紡糸原液側は熱媒温度として５５〜６５℃に調整し、芯液側は冷媒温度として１０〜１５℃に調整するのが好ましい。

空中走行部は、紡速にもよるが５ｍｍ〜１００ｍｍとするのが好ましい。また、必要により、空中走行部の湿度や温度をコントロールしても良い。空中走行部を通過させた後、溶媒／非溶媒／水＝５２．５〜５６／２２．５〜２４／２０〜２５の範囲で調製された凝固浴に浸漬して中空糸膜を形成する。また、凝固浴の温度は、４０〜５０℃に調整するのが好ましい。

凝固浴から引き出された中空糸膜は、引き続き水洗して過剰の溶媒、非溶媒を除去した後、必要によりグリセリン浴に浸漬して中空糸膜内の水をグリセリン水溶液に置換する。この時、グリセリンの濃度は８５〜９３重量％とするのが好ましい。また、グリセリン水溶液の温度は８８〜９６℃に調整するのが好ましい。

グリセリン浴から引き出した中空糸膜は、必要により中空糸膜表面に付着した過剰のグリセリン水溶液を除去した後、乾燥して巻取る。乾燥温度は、３５〜６０℃に調整するのが好ましい。

得られた中空糸膜は、必要により、クリンプを付与するなどした後、所定本数をケースに収納して血液の入口および出口、透析液の入口および出口を有するモジュールを作製することができる。

また、本発明の中空糸膜は、血液透析だけでなく血液透析ろ過や血液ろ過といった過酷な条件での使用を想定しているため、３７℃で測定した純水の透水性（ＵＦＲ）が２００ｍｌ／（ｍ^２・ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上１５００ｍｌ／（ｍ^２・ｈｒ・ｍｍＨｇ）以下、牛血漿系を用いてろ過流速１５ｍｌ／ｍｉｎ．で測定したβ２−ＭＧ（β２−マイクログロブリン）のクリアランス（内径基準の膜面積２．１ｍ^２）が６５ｍｌ／ｍｉｎ．以上９０ｍｌ／ｍｉｎ．以下、且つアルブミンなどの有用タンパクの漏れ量が１．５ｇ／（３Ｌ除水、同膜面積２．１ｍ^２）以下という基本性能に加えて、以下のような特性を有する。

すなわち、ろ過による血液の濃縮が進行した後も血液の不必要な活性化を起こさないこと、血液透析ろ過条件、特に後希釈型の透析ろ過において、高いβ２−ＭＧのクリアランスを発現することを達成している。具体的には、後述する白血球の変動の測定において、循環開始１５分後の値が８２以上であることが好ましい。また、後述する条件におけるβ２−ＭＧのクリアランス（１時間値）が７０ｍＬ／ｍｉｎ．以上であることが好ましい。また、同条件におけるβ２−ＭＧクリアランスの経時安定性（４時間値／１時間値×１００）が９０％以上であることが好ましい。

以下、本発明について実施例を挙げて更に具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例によって何ら限定されるものではない。

（中空糸膜の外径、内径および膜厚の測定）
中空糸膜の外径、内径および膜厚は、中空糸膜をスライドグラスの中央に開けられたφ３ｍｍの孔に中空糸膜が抜け落ちない程度に適当本数通し、スライドグラスの上下面でカミソリによりカットし、中空糸膜断面サンプルを得た後、投影機Ｎｉｋｏｎ−Ｖ−１２Ａを用いて中空糸膜断面の短径、長径を測定することにより得られる。中空糸膜断面１個につき２方向の短径、長径を測定し、それぞれの算術平均値を中空糸膜断面１個の内径および外径とした。膜厚は（外径−内径）／２で算出した。最大、最小を含む５断面について同様に測定を行い、平均値を内径、外径および膜厚とした。

（膜面積の計算）
モジュールの膜面積Ａ（ｍ^２）は中空糸膜の内径を基準として求めた。
Ａ＝ｎ×π×ｄ×Ｌ
ここで、ｎはモジュール内の中空糸膜本数、πは円周率、ｄは中空糸膜の内径（ｍ）、Ｌはモジュール内の中空糸膜の有効長（ｍ）である。

（６％粘度）
混合溶剤［塩化メチレン：メタノール＝９１：９（重量比）］６１．６７ｇを三角フラスコに採取し、１０５±５℃で２時間乾燥した試料３．００ｇを投入し、密栓した。その後、横振り振盪機で１．５時間振盪し、さらに回転振盪機で１時間振盪して、完全に溶解させた。次に、得られた６ｗｔ／ｖｏｌ％溶液の温度を恒温槽で２５±１℃に調整し、オストワルト粘度計を用いて計時用標線間の流下時間を測定し、下記式から粘度を求めた。
６％粘度（ｍＰａ・ｓ）＝流下時間（ｓｅｃ）／粘度計係数
なお、粘度計係数は、粘度計校正用標準液を用いて、上記と同様の操作で流下時間（ｓｅｃ）を測定し、下記式から求めた。
粘度計係数＝［標準液絶対粘度（ｍＰａ・ｓ）×溶液の密度（１．２３５ｇ／ｃｍ^３）］／［標準液の密度（ｇ／ｃｍ^３）×標準液の流下時間（ｓｅｃ）］

（中空糸膜内表面構造の測定）
評価する中空糸膜の内表面を露出させたものを試料とした。原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）Ｅ−Ｓｗｅｅｐ／ＳＰＩ４０００（日立ハイテクサイエンス社）を用いて形態観察を行った。観察モードはＤＦＭモード、スキャナーは２０μｍＳｃａｎｎｅｒ、カンチレバーはＤＦ−３、観測視野は２μｍ四方とした。装置付属のソフトウェア（ＳＰＩＷｉｎＶｅｒｓｉｏｎ４．１７Ｆ７）を用い、平坦化処理を施した。また、ＦＦＴ像も同ソフトウェアを用いて、平坦化処理を施したＡＦＭ像から作成した。平坦化処理は、２次傾き補正とＹ方向のフラット処理を実施し、観察像に最適な平坦化処理を行う。得られたＦＦＴ像をｊｐｅｇ像に変換し、画像解析計測ソフトウェアＷｉｎＲＯＯＦ２０１３（ｍｉｔａｎｉｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて画像解析を行った。取り込んだ画像を２値化処理（表色系：ＲＧＢ、Ｒ：しきい値０〜１７０、Ｇ：しきい値０〜１７０、Ｂ：しきい値０〜１７０）を行い、得られた画像より凹部の長径と凹部の短径を計測し、アスペクト比を算出した（図５−６）。最大、最小を含む５点計測し、平均長径、平均短径および平均深さとした。
アスペクト比＝凹部の平均長径／凹部の平均短径

（中空糸膜構造の観察）
中空糸膜を軽く水洗して付着しているグリセリンを除去した。水に濡れたままの中空糸膜を速やかに液体窒素中に浸漬して凍結させた後、液体窒素から取り出した。断面観察用のサンプルは凍結状態で折り曲げて切断した。得られたサンプルを試料台に固定し、カーボン蒸着を行った。蒸着後のサンプルについて走査型電子顕微鏡（日立製Ｓ−２５００）を用いて加速電圧５ｋＶ、倍率３，０００倍にて観察を行った。

（白血球の変動の測定）
モジュール（膜面積０．５ｍ^２）を用いて犬による体外循環を行った。犬は体重約１５ｋｇのビークル犬を用い、頚部に造設したシャントから５０ｍｌ／ｍｉｎ．の血流をとってモジュールの血液側（中空部）に流した。なお、体外循環に先だって、生理食塩水でモジュール内を洗浄した後、ヘパリン６０００単位／Ｌ含有の生理食塩水をモジュール及び血液回路に充填し、その後血液を流し始めた。循環直前の白血球数を１００とした時、循環開始１５分後の値を求めた。

（β２−ＭＧのクリアランスの測定）
β２−ＭＧのクリアランスの測定は、日本透析医学会が定める「血液浄化器の性能評価法２０１２」における、牛血系性能評価の後希釈法に準じて実施した。なお、モジュールは、中空糸膜の内径を基準とした膜面積が２．１ｍ^２のものを使用し、流量条件は、ＱＢｉ：５００ｍｌ／ｍｉｎ．、ＱＤｉ：７００ｍｌ／ｍｉｎ．、ＱＦ：８０ｍｌ／ｍｉｎ．とした。（非特許文献１参照）。

（実施例１）
セルローストリアセテート（６％粘度＝１６２ｍＰａ・ｓ、ダイセル化学工業社）１７．５質量％、ＮＭＰ（三菱化学社）５７．７５質量％およびＴＥＧ（三井化学社）２４．７５質量％を均一に溶解して紡糸原液を調製した。得られた紡糸原液を２重管ノズルのスリット部より１．８０ｃｃ／ｍｉｎで吐出し、同時に芯液としてＲＯ水を中心孔より２．１８ｃｃ／ｍｉｎで吐出した。２重管ノズルは、スリット外径２７０μｍ、スリット内径２００μｍのものを使用した。紡糸原液側は、熱媒を６５℃に設定し、芯液側は、冷媒を１０℃に設定した。ノズルから吐出された紡糸原液は２５ｍｍの空走部を通過させた後、ＮＭＰ／ＴＥＧ／水＝５４．６／２３．４／２２からなる４３℃の凝固液中に導いて固化させた。固化した中空糸膜を５７．０ｍ／ｍｉｎの速度で引出し、引き続き水洗、グリセリン付着処理後、乾燥して巻き取った。得られた中空糸膜を束にしてケースに挿入し、両端をポリウレタン樹脂で接着固定した後、樹脂の一部を切削し、中空糸膜両端が開口したモジュールを作製した。評価結果を表１にまとめた。

（実施例２）
凝固液中からの引出し速度を５５．０ｍ／ｍｉｎとした以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を製造し、モジュールを作製した。

（実施例３）
凝固液中からの引出し速度を５９．０ｍ／ｍｉｎとした以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を製造し、モジュールを作製した。

（実施例４）
芯液の吐出量を２．０８ｃｃ／ｍｉｎとした以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を製造し、モジュールを作製した。

（実施例５）
芯液の吐出量を２．３０ｃｃ／ｍｉｎとした以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を製造し、モジュールを作製した。

（実施例６）
紡糸原液の吐出量を１．８８ｃｃ／ｍｉｎとした以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を製造し、モジュールを作製した。

（実施例７）
紡糸原液の吐出量を１．７０ｃｃ／ｍｉｎとした以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を製造し、モジュールを作製した。

（実施例８）
スリット外径３３０μｍ、スリット内径２６０μｍの２重管ノズルを使用した上で、線速比およびドラフト比が実施例１と同じになるように、紡糸原液の吐出量を２．２６ｃｃ／ｍｉｎ、芯液の吐出量を３．７０ｃｃ／ｍｉｎとした以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を製造し、モジュールを作製した。

（実施例９）
スリット外径２５０μｍ、スリット内径１８０μｍの２重管ノズルを使用した上で、線速比およびドラフト比が実施例１と同じになるように、紡糸原液の吐出量を１．６５ｃｃ／ｍｉｎ、芯液の吐出量を１．７７ｃｃ／ｍｉｎとした以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を製造し、モジュールを作製した。

（比較例１）
芯液の吐出量を２．４０ｃｃ／ｍｉｎとした以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を製造し、モジュールを作製した。

（比較例２）
芯液の吐出量を２．００ｃｃ／ｍｉｎとした以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を製造し、モジュールを作製した。

（比較例３）
凝固液中からの引出し速度を６２．０ｍ／ｍｉｎとした以外は、比較例１と同様にして中空糸膜を製造し、モジュールを作製した。

（比較例４）
凝固液中からの引出し速度を５４．０ｍ／ｍｉｎとした以外は、比較例２と同様にして中空糸膜を製造し、モジュールを作製した。

（比較例５）
ドラフト比が１．０６になるように、凝固液中からの引出し速度を７４．０ｍ／ｍｉｎとした以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を製造し、モジュールを作製した。

（比較例６）
凝固液中からの引出し速度を５４．０ｍ／ｍｉｎとした以外は、実施例１と同様にして中空糸膜を製造し、モジュールを作製した。

（比較例７）
ポリエーテルスルホン製中空糸膜（ニプロ社製）を用いて同様の評価を行った。なお、中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は４０μｍであった。また、本比較例７の中空糸膜の内表面をＡＦＭにて観察した結果を図３および図４に示す。

表１の結果から明らかなように実施例１−９は、生体適合性と後希釈型の透析ろ過療法に用いた場合にも溶質透過性の経時安定性に優れる中空糸膜が得られている。一方、比較例１は、凹部の平均幅が大きく、アスペクト比が小さいためか、白血球の一過性減少が大きく、また性能の経時安定性が低い結果となった。これは、凹部への血液成分の蓄積等による目詰まり様減少によると考えられる。また、比較例２は、凹部の平均幅が若干小さく、アスペクト比が好ましい範囲を外れているためか、白血球の一過性減少が大きく、また、性能の経時安定性が低い結果となった。これは、凹部の平均幅が小さいため、血液の整流効果が十分に得られなかったことが原因と考えられる。また、比較例３も同様に性能の経時安定性が低い結果となった。これは、ドラフト比が大きいため、凹部が長さ方向に裂けるなどの欠陥が生じたためと考えられる。また、比較例４および６は、白血球の一過性減少が大きく、初期性能、性能の経時安定性のいずれもが低い結果となった。これは、線速比が大きく、またドラフト比が小さいために膜表面の粗さが大きくなったことが原因と考えられる。また、比較例５は、過度のドラフトが掛かったために凹部の裂けが生じ、初期性能は高いが、経時的な性能の低下が大きくなったものと考えられる。また、比較例７は、素材の違いによるものか、凹部形状がいずれも本発明の好ましい範囲を外れており、初期性能は高いが性能の経時安定性は低い結果となった。

本発明はセルロースアセテート系ポリマーを使用して、中空糸膜の少なくとも内表面に緻密層を有する非対称膜構造を有し、高い透水性および分子量分画特性、溶質透過性能を有する。特に、中空糸膜の内表面の緻密層の構造を最適化することで、生体適合性を向上させ、体格の大きな患者で過酷な血液透析ろ過条件を採用しても安全性の向上した中空糸膜を提供することができる。

Claims

セルローストリアセテートを含む中空糸膜であって、前記中空糸膜の内表面を原子間力顕微鏡で観察したとき、前記中空糸膜の長さ方向に配向した複数の溝様凹部が観察され、前記凹部の平均長さが２００ｎｍ以上５００ｎｍ以下、平均幅が１５ｎｍ以上５０ｎｍ以下であり、前記凹部の平均長さと平均幅の比であるアスペクト比が６以上２２以下であることを特徴とする中空糸膜。
前記中空糸膜が、内表面側に緻密層を有し、前記緻密層以外の部分は内表面側に比較して拡大された孔を有することを特徴とする請求項１に記載の中空糸膜。
前記中空糸膜の内径が１５０μｍ以上２８０μｍ以下、膜厚が１８μｍ以上３０μｍ以下であることを特徴とする請求項１または２に記載の中空糸膜。
請求項１〜３のいずれかに記載の中空糸膜を内蔵した中空糸膜モジュール。