JP6827092B2 - Topical composition containing luliconazole - Google Patents
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Description
本発明は、ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩を含む外用医薬組成物の着色抑制剤および着色抑制方法に関する。さらに、本発明は、ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩を含む、ヒスタミン遊離抑制剤およびそれを含む鎮痒用外用医薬組成物に関する。本発明はさらに、ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩を含み、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有する外用医薬組成物に関する。 The present invention relates to a color inhibitor and a method for suppressing color of an external pharmaceutical composition containing luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Furthermore, the present invention relates to a histamine release inhibitor containing luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an external pharmaceutical composition for antipruritic use containing the same. The present invention further comprises luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof and is selected from the group consisting of antihistamines, local anesthetics, refreshing agents, anti-inflammatory agents, vitamins, pH regulators, and bactericides. The present invention relates to an external pharmaceutical composition containing one or more.
皮膚真菌症としては、代表的なものとして、足白癬、爪白癬、体部白癬、股部白癬などを含む白癬症、カンジダ症、または癜風症などがある。このうち、白癬は、罹患を自覚していない患者を含めると、日本の人口の約２０％までを占めるとも言われている（非特許文献１）。 Typical dermatomycosis includes tinea cruris including tinea pedis, tinea corporis, tinea corporis, tinea corporis, candidiasis, and tinea versicolor. Of these, ringworm is said to account for up to about 20% of the Japanese population, including patients who are not aware of the disease (Non-Patent Document 1).
ルリコナゾール（一般名（−）−（Ｅ）−［（４Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン］（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル）は、ジチオラン骨格を有する光学活性なイミダゾール系真菌剤として知られている。ルリコナゾールは広い抗菌スペクトルを有し、特に皮膚真菌症に対して強力な抗真菌活性を示すことから、真菌性皮膚炎用剤として用いられている（特許文献１〜３）。
Luliconazole (generic name (-)-(E)-[(4R)-(2,4-dichlorophenyl) -1,3-dithiolane-2-ylidene] (1H-imidazol-1-yl) acetonitrile) has a dithiolane skeleton. It is known as an optically active imidazole fungal agent having. Luliconazole has a broad antibacterial spectrum and exhibits a particularly strong antifungal activity against dermatomycosis, and is therefore used as an agent for fungal dermatitis (
ルリコナゾールはまた、皮膚創傷治癒促進剤などの副成分としても用いることが提案されており（特許文献４）、その抗真菌作用に基づいた総合的な皮膚炎用薬剤としても有用である。 Luliconazole has also been proposed to be used as an accessory component such as a skin wound healing promoter (Patent Document 4), and is also useful as a comprehensive dermatitis drug based on its antifungal action.
このようにルリコナゾールは抗真菌性に優れた薬剤であるが、光照射により経時的に着色する。このため、ルリコナゾールを含有する薬剤の保存に際しては、遮光容器に入れて着色を抑制する必要がある。本発明では、ルリコナゾールを含有する外用医薬組成物のルリコナゾールに起因する経時的な着色を抑制する方法および着色抑制剤を提供することを目的とする。さらに本発明では、ルリコナゾールまたはルリコナゾールに特定成分を含有するヒスタミン遊離抑制剤、およびそれを含む鎮痒用外用医薬組成物を提供することを目的とする。 As described above, luliconazole is a drug having excellent antifungal properties, but it is colored over time by light irradiation. Therefore, when storing a drug containing luliconazole, it is necessary to put it in a light-shielding container to suppress coloring. An object of the present invention is to provide a method for suppressing coloration over time caused by luliconazole and a colorant suppressant for an external pharmaceutical composition containing luliconazole. Furthermore, an object of the present invention is to provide luliconazole or a histamine release inhibitor containing a specific component in luliconazole, and an external pharmaceutical composition for antipruritic use containing the same.
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ルリコナゾールに特定成分を組み合わせることによって、このような組み合わせを含む組成物がルリコナゾール由来の着色を抑制することができることを見出した。さらには、本発明者らは、ルリコナゾールまたはルリコナゾールに特定成分を含有させた組成物によって、ヒスタミン遊離抑制作用が発揮されることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of diligent studies to solve the above problems, the present inventors have found that by combining luliconazole with a specific component, a composition containing such a combination can suppress coloring derived from luliconazole. Furthermore, the present inventors have found that luliconazole or a composition containing a specific component in luliconazole exerts a histamine release inhibitory effect, and has completed the present invention.
本発明は、（Ａ）ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩、（Ｂ）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有する、外用医薬組成物、に関する。 The present invention comprises (A) luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (B) an antihistamine, a local anesthetic, a refreshing agent, an anti-inflammatory agent, a vitamin agent, a pH adjuster, and a fungicide. The present invention relates to an external pharmaceutical composition, which comprises one or more selected from the above.
上記抗ヒスタミン剤が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物、エピナスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記局所麻酔剤が、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、およびそれらの薬学的に許容される塩、およびアミノ安息香酸エチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記清涼化剤が、ハッカ油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、チモール、スピラントール、およびサリチル酸メチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記抗炎症剤が、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記ビタミン剤が、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等、ユビキノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、フィロキノン、ファルノキノン、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、葉酸、プテロイルグルタミン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、ヘスペリジン、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンおよびその薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり、
上記pH調整剤は、尿素、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモールからなる群より選択される１種または２種以上であり、
上記殺菌剤が、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、テルビナフィン塩酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、およびビグアニド化合物からなる群より選択される１種または２種以上であることが好ましい。
The antihistamine is selected from the group consisting of ethanolamine compounds, propylamine compounds, phenothiazine compounds, piperidine compounds, piperidine compounds, epinastine, loratadine, fexofenadine, and pharmaceutically acceptable salts thereof. One or more of the compounds;
The local anesthetic is selected from the group consisting of procaine, tetracaine, lidocaine, dibucaine, bupivacaine, mepivacaine, ropivacaine, levobupivacaine, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and ethyl aminobenzoate. Two or more;
The refreshing agents are peppermint oil, peppermint oil, sardine oil, kei oil, eucalyptus oil, television oil, l-menthol, dl-menthol, d-camphor, dl-camphor, d-borneol, timol, spirantol, and methyl salicylate. One or more selected from the group consisting of;
The anti-inflammatory agents include allantin, glycyrrhizinic acid, glycyrrhetinic acid, prednisolone valerate acetate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, ufenamate, bufexamac, ibuprofen piconol, indomethacin, diclofenac, piroxicam, ε-aminocaproic acid, velverine, lysoteam, azulene. One or more selected from the group consisting of bromelain, therapeptase, semi-alkaline proteinase, tranexamic acid and their pharmacologically acceptable salts;
The above vitamin preparations are ubiquinone derivatives such as dl-α-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol succinate, dl-α-tocopherol calcium succinate, and riboflavin, a pharmacologically acceptable salt thereof. , Flavin mononucleotide, flavin adenin dinucleotide, riboflavin butyrate, riboflavin tetrabutyric acid ester, riboflavin 5'-phosphate sodium, riboflavin tetranicotinic acid ester, dl-α-tocopherol nicotinate, benzyl nicotinate, methyl nicotinate, Β-Butoxyethyl nicotinate, 1- (4-methylphenyl) nicotinate, ascorbigene-A, ascorbic acid stearate, ascorbic acid palmitate, dipalmitate L-ascorbyl, methylhesperidine, ergocalciferol, kore Calciferol, phylloquinone, farnoquinone, γ-oryzanol, dibenzoylthiamine, dibenzoylthiamine hydrochloride, thiamin hydrochloride, thiamincetyl hydrochloride, thiaminthiocyanate, thiaminlauryl hydrochloride, thiamin nitrate, thiaminmonophosphate, thiaminlysin Salt, thiamin triphosphate, thiamin monophosphate phosphate, thiamin monophosphate ester, thiamin diphosphate ester, thiamin diphosphate ester hydrochloride, thiamin triphosphate ester, thiamin triphosphate ester monophosphate, pyridoxin hydrochloride, pyridoxin acetate , Pyridoxal hydrochloride, 5'-pyridoxal phosphate, pyridoxamine hydrochloride, cyanocobalamine, hydroxocobalamine, deoxyadenosylcobalamine, folic acid, pteroylglutamic acid, nicotinic acid, nicotinic acid amide, pantothenic acid, calcium pantothenate, pantothenyl alcohol (pantenol) ), D-pantesin, D-pantetin, coenzyme A, pantothenic acids such as pantothenyl ethyl ether; biotin, bioticin, ascorbic acid, sodium ascorbate, dehydroascorbic acid, sodium ascorbic acid phosphate, phosphoric acid ascorbate One or two selected from the group consisting of magnesium ester magnesium, carnitine, ferulic acid, α-lipoic acid, ollotic acid, hesperidin, γ-orizanol, orotic acid, rutin, eriocitrin and pharmaceutically acceptable salts thereof. More than seed,
The pH adjuster is one or more selected from the group consisting of urea, diisopropanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, and tromethamole.
The above-mentioned bactericides are isopropylmethylphenol, decalinium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, cetylpyridinium chloride, sodium benzoate, chlorobutanol, salicylic acid, gluconic acid. , Terbinafin hydrochloride, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, and biguanide compounds It is preferable that one kind or two or more kinds are selected from the group.
上記（Ａ）成分の含有量は、組成物全体の０．０１〜２０重量％であり、上記（Ｂ）成分の含有量は、組成物全体の０．０００１〜４１重量％であることが好ましい。 The content of the component (A) is preferably 0.01 to 20% by weight of the entire composition, and the content of the component (B) is preferably 0.0001 to 41% by weight of the entire composition. ..
上記抗ヒスタミン剤の上記外用医薬組成物全体に占める割合が、０．０５重量％〜１０重量％であり、上記局所麻酔剤の組成物全体に占める割合が０．００５重量％〜１０重量％であり、上記清涼化剤の組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜１５重量％であり、上記抗炎症剤の組成物全体に占める割合が、０．００１重量％〜５重量％であり、上記ビタミン剤の組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜８重量％であり、上記pH調整剤の組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜３０重量％であり、上記殺菌剤の組成物全体に占める割合が０．０００１重量％〜８重量％であることが好ましい。 The proportion of the antihistamine agent in the total composition of the external pharmaceutical agent is 0.05% by weight to 10% by weight, and the proportion of the local anesthetic agent in the total composition is 0.005% by weight to 10% by weight. The ratio of the refreshing agent to the whole composition is 0.0001% by weight to 15% by weight, and the ratio of the anti-inflammatory agent to the whole composition is 0.001% by weight to 5% by weight. The proportion of the vitamin preparation in the entire composition is 0.0001% by weight to 8% by weight, and the proportion of the pH adjuster in the entire composition is 0.0001% by weight to 30% by weight. The proportion of the bactericidal agent in the entire composition is preferably 0.0001% by weight to 8% by weight.
本発明はまた、ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有する外用医薬組成物の着色抑制剤であって、
抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有する、着色抑制剤、に関する。
The present invention is also a color inhibitor of a topical pharmaceutical composition containing luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The present invention relates to a color inhibitor containing one or more selected from the group consisting of antihistamines, local anesthetics, refreshing agents, anti-inflammatory agents, vitamins, pH regulators and bactericides.
上記着色抑制剤について、上記抗ヒスタミン剤が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物、エピナスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記局所麻酔剤が、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、およびそれらの薬学的に許容される塩、およびアミノ安息香酸エチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記清涼化剤が、ハッカ油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、チモール、スピラントール、およびサリチル酸メチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記抗炎症剤が、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記ビタミン剤が、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等、ユビキノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、フィロキノン、ファルノキノン、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、葉酸、プテロイルグルタミン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、ヘスペリジン、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンおよびその薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり、
上記pH調整剤は、尿素、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモールからなる群より選択される１種または２種以上であり、
上記殺菌剤が、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、テルビナフィン塩酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、およびビグアニド化合物からなる群より選択される１種または２種以上であることが好ましい。
Regarding the color inhibitor, the antihistamines are ethanolamine compounds, propylamine compounds, phenothiazine compounds, piperidine compounds, piperidine compounds, epinastine, loratadine, fexofenadine, and pharmaceutically acceptable salts thereof. One or more selected from the group consisting of;
The local anesthetic is selected from the group consisting of procaine, tetracaine, lidocaine, dibucaine, bupivacaine, mepivacaine, ropivacaine, levobupivacaine, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and ethyl aminobenzoate. Two or more;
The refreshing agents are peppermint oil, peppermint oil, sardine oil, kei oil, eucalyptus oil, television oil, l-menthol, dl-menthol, d-camphor, dl-camphor, d-borneol, timol, spirantol, and methyl salicylate. One or more selected from the group consisting of;
The anti-inflammatory agents include allantin, glycyrrhizinic acid, glycyrrhetinic acid, prednisolone valerate acetate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, ufenamate, bufexamac, ibuprofen piconol, indomethacin, diclofenac, piroxicam, ε-aminocaproic acid, velverine, lysoteam, azulene. One or more selected from the group consisting of bromelain, therapeptase, semi-alkaline proteinase, tranexamic acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof;
The above vitamin preparations are ubiquinone derivatives such as dl-α-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol succinate, dl-α-tocopherol calcium succinate, and riboflavin, a pharmacologically acceptable salt thereof. , Flavin mononucleotide, flavin adenin dinucleotide, riboflavin butyrate, riboflavin tetrabutyric acid ester, riboflavin 5'-phosphate sodium, riboflavin tetranicotinic acid ester, dl-α-tocopherol nicotinate, benzyl nicotinate, methyl nicotinate, Β-Butoxyethyl nicotinate, 1- (4-methylphenyl) nicotinate, ascorbigene-A, ascorbic acid stearate, ascorbic acid palmitate, dipalmitate L-ascorbyl, methylhesperidine, ergocalciferol, kore Calciferol, phylloquinone, farnoquinone, γ-oryzanol, dibenzoylthiamine, dibenzoylthiamine hydrochloride, thiamin hydrochloride, thiamincetyl hydrochloride, thiaminthiocyanate, thiaminlauryl hydrochloride, thiamin nitrate, thiaminmonophosphate, thiaminlysin Salt, thiamin triphosphate, thiamin monophosphate phosphate, thiamin monophosphate ester, thiamin diphosphate ester, thiamin diphosphate ester hydrochloride, thiamin triphosphate ester, thiamin triphosphate ester monophosphate, pyridoxin hydrochloride, pyridoxin acetate , Pyridoxal hydrochloride, 5'-pyridoxal phosphate, pyridoxamine hydrochloride, cyanocobalamine, hydroxocobalamine, deoxyadenosylcobalamine, folic acid, pteroylglutamic acid, nicotinic acid, nicotinic acid amide, pantothenic acid, calcium pantothenate, pantothenyl alcohol (pantenol) ), D-pantesin, D-pantetin, coenzyme A, pantothenic acids such as pantothenyl ethyl ether; biotin, bioticin, ascorbic acid, sodium ascorbate, dehydroascorbic acid, sodium ascorbic acid phosphate, phosphoric acid ascorbate One or two selected from the group consisting of magnesium ester magnesium, carnitine, ferulic acid, α-lipoic acid, ollotic acid, hesperidin, γ-orizanol, orotic acid, rutin, eriocitrin and pharmaceutically acceptable salts thereof. More than seed,
The pH adjuster is one or more selected from the group consisting of urea, diisopropanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, and tromethamole.
The above-mentioned bactericides are isopropylmethylphenol, decalinium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, cetylpyridinium chloride, sodium benzoate, chlorobutanol, salicylic acid, gluconic acid. , Terbinafin hydrochloride, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, and biguanide compounds It is preferable that one kind or two or more kinds are selected from the group.
本発明はまた、ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有する外用医薬組成物の着色抑制方法であって、抗ヒスタミン剤、pH調整剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を該外用医薬組成物中に含有させる、着色抑制方法、に関する。 The present invention is also a method for suppressing coloration of a topical pharmaceutical composition containing luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an antihistamine, a pH adjuster, a local anesthetic, a refreshing agent, an anti-inflammatory agent, The present invention relates to a method for suppressing coloration, in which one or more selected from the group consisting of a vitamin preparation and a bactericidal agent is contained in the external pharmaceutical composition.
上記抗ヒスタミン剤が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物、エピナスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記局所麻酔剤が、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、およびそれらの薬学的に許容される塩、およびアミノ安息香酸エチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記清涼化剤が、ハッカ油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、チモール、スピラントール、およびサリチル酸メチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記抗炎症剤が、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記ビタミン剤が、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等、ユビキノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、フィロキノン、ファルノキノン、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、葉酸、プテロイルグルタミン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、ヘスペリジン、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンおよびその薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり、
上記pH調整剤は、尿素、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモールからなる群より選択される１種または２種以上であり、
上記殺菌剤が、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、テルビナフィン塩酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、およびビグアニド化合物からなる群より選択される１種または２種以上であることが好ましい。
The antihistamine is selected from the group consisting of ethanolamine compounds, propylamine compounds, phenothiazine compounds, piperidine compounds, piperidine compounds, epinastine, loratadine, fexofenadine, and pharmaceutically acceptable salts thereof. One or more of the compounds;
The local anesthetic is selected from the group consisting of procaine, tetracaine, lidocaine, dibucaine, bupivacaine, mepivacaine, ropivacaine, levobupivacaine, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and ethyl aminobenzoate. Two or more;
The refreshing agents are peppermint oil, peppermint oil, sardine oil, kei oil, eucalyptus oil, television oil, l-menthol, dl-menthol, d-camphor, dl-camphor, d-borneol, timol, spirantol, and methyl salicylate. One or more selected from the group consisting of;
The anti-inflammatory agents include allantin, glycyrrhizinic acid, glycyrrhetinic acid, prednisolone valerate acetate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, ufenamate, bufexamac, ibuprofen piconol, indomethacin, diclofenac, piroxicam, ε-aminocaproic acid, velverine, lysoteam, azulene. One or more selected from the group consisting of bromelain, therapeptase, semi-alkaline proteinase, tranexamic acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof;
The above vitamin preparations are ubiquinone derivatives such as dl-α-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol succinate, dl-α-tocopherol calcium succinate, and riboflavin, a pharmacologically acceptable salt thereof. , Flavin mononucleotide, flavin adenin dinucleotide, riboflavin butyrate, riboflavin tetrabutyric acid ester, riboflavin 5'-phosphate sodium, riboflavin tetranicotinic acid ester, dl-α-tocopherol nicotinate, benzyl nicotinate, methyl nicotinate, Β-Butoxyethyl nicotinate, 1- (4-methylphenyl) nicotinate, ascorbigene-A, ascorbic acid stearate, ascorbic acid palmitate, dipalmitate L-ascorbyl, methylhesperidine, ergocalciferol, kore Calciferol, phylloquinone, farnoquinone, γ-oryzanol, dibenzoylthiamine, dibenzoylthiamine hydrochloride, thiamin hydrochloride, thiamincetyl hydrochloride, thiaminthiocyanate, thiaminlauryl hydrochloride, thiamin nitrate, thiaminmonophosphate, thiaminlysin Salt, thiamin triphosphate, thiamin monophosphate phosphate, thiamin monophosphate ester, thiamin diphosphate ester, thiamin diphosphate ester hydrochloride, thiamin triphosphate ester, thiamin triphosphate ester monophosphate, pyridoxin hydrochloride, pyridoxin acetate , Pyridoxal hydrochloride, 5'-pyridoxal phosphate, pyridoxamine hydrochloride, cyanocobalamine, hydroxocobalamine, deoxyadenosylcobalamine, folic acid, pteroylglutamic acid, nicotinic acid, nicotinic acid amide, pantothenic acid, calcium pantothenate, pantothenyl alcohol (pantenol) ), D-pantesin, D-pantetin, coenzyme A, pantothenic acids such as pantothenyl ethyl ether; biotin, bioticin, ascorbic acid, sodium ascorbate, dehydroascorbic acid, sodium ascorbic acid phosphate, phosphoric acid ascorbate One or two selected from the group consisting of magnesium ester magnesium, carnitine, ferulic acid, α-lipoic acid, ollotic acid, hesperidin, γ-orizanol, orotic acid, rutin, eriocitrin and pharmaceutically acceptable salts thereof. More than seed,
The pH adjuster is one or more selected from the group consisting of urea, diisopropanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, and tromethamole.
The above-mentioned bactericides are isopropylmethylphenol, decalinium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, cetylpyridinium chloride, sodium benzoate, chlorobutanol, salicylic acid, gluconic acid. , Terbinafin hydrochloride, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, and biguanide compounds It is preferable that one kind or two or more kinds are selected from the group.
上記着色抑制方法において、上記抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上の上記外用医薬組成物に占める割合が、０．０００１〜４１重量％であることが好ましい。 In the above-mentioned coloring suppression method, one or more of the above-mentioned external pharmaceutical compositions selected from the group consisting of the above-mentioned antihistamine, local anesthetic, refreshing agent, anti-inflammatory agent, vitamin agent, pH adjuster and bactericide. The proportion is preferably 0.0001 to 41% by weight.
上記抗ヒスタミン剤の上記外用医薬組成物全体に占める割合が０．０５重量％〜１０重量％であり、上記局所麻酔剤の上記外用医薬組成物全体に占める割合が０．００５重量％〜１０重量％であり、上記清涼化剤の上記外用医薬組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜１５重量％であり、上記抗炎症剤の上記外用医薬組成物全体に占める割合が、０．００１重量％〜５重量％であり、上記ビタミン剤の上記外用医薬組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜８重量％であり、上記pH調整剤の組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜３０重量％であり、上記殺菌剤の上記外用医薬組成物全体に占める割合が０．０００１重量％〜８重量％であることが好ましい。 The ratio of the antihistamine to the total external pharmaceutical composition is 0.05% by weight to 10% by weight, and the ratio of the local anesthetic to the total external pharmaceutical composition is 0.005% to 10% by weight. Yes, the ratio of the refreshing agent to the entire external pharmaceutical composition is 0.0001% by weight to 15% by weight, and the ratio of the anti-inflammatory agent to the total external pharmaceutical composition is 0.001% by weight. The ratio of the vitamin preparation to the whole composition of the external pharmaceutical composition is 0.0001% by weight to 8% by weight, and the ratio of the pH adjuster to the whole composition is 0. It is preferably 0001% by weight to 30% by weight, and the ratio of the bactericide to the entire external pharmaceutical composition is 0.0001% by weight to 8% by weight.
本発明はまた、（Ａ）ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有するヒスタミン遊離抑制剤、に関する。 The present invention also relates to (A) a histamine release inhibitor containing luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
上記ヒスタミン遊離抑制剤において、さらに、（Ｂ）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有することが好ましい。 In the above-mentioned histamine release inhibitor, one or more selected from the group consisting of (B) antihistamine, local anesthetic, refreshing agent, anti-inflammatory agent, vitamin agent, pH adjuster, and bactericide. It is preferable to contain it.
上記ヒスタミン遊離抑制剤において、上記抗ヒスタミン剤が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物、エピナスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記局所麻酔剤が、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、およびそれらの薬学的に許容される塩、およびアミノ安息香酸エチルからなる群より選択され；
上記清涼化剤が、ハッカ油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、チモール、スピラントール、およびサリチル酸メチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記抗炎症剤が、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記ビタミン剤が、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等、ユビキノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、フィロキノン、ファルノキノン、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、葉酸、プテロイルグルタミン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、ヘスペリジン、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンおよびその薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり、
上記pH調整剤は、尿素、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモールからなる群より選択される１種または２種以上であり、
上記殺菌剤が、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、テルビナフィン塩酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、およびビグアニド化合物からなる群より選択される１種または２種以上であることが好ましい。
In the histamine release inhibitor, the antihistamine agent is an ethanolamine compound, a propylamine compound, a phenothiazine compound, a piperidine compound, a piperidine compound, epinastine, loratadine, fexofenadine, and pharmaceutically acceptable thereof. One or more selected from the group consisting of salts;
The local anesthetic is selected from the group consisting of procaine, tetracaine, lidocaine, dibucaine, bupivacaine, mepivacaine, ropivacaine, levobupivacaine, and their pharmaceutically acceptable salts, and ethyl aminobenzoate;
The above-mentioned refreshing agents are peppermint oil, peppermint oil, sardine oil, kei oil, eucalyptus oil, televisionn oil, l-menthol, dl-menthol, d-camphor, dl-camphor, d-borneol, timol, spirantol, and methyl salicylate. One or more selected from the group consisting of;
The anti-inflammatory agents include allantin, glycyrrhizinic acid, glycyrrhetinic acid, prednisolone valerate acetate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, ufenamate, bufexamac, ibuprofen piconol, indomethacin, diclofenac, piroxicam, ε-aminocaproic acid, velverine, lysoteam, azulene. One or more selected from the group consisting of bromelain, therapeptase, semi-alkaline proteinase, tranexamic acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof;
The above vitamin preparations are ubiquinone derivatives such as dl-α-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol succinate, dl-α-tocopherol calcium succinate, and riboflavin, a pharmacologically acceptable salt thereof. , Flavin mononucleotide, flavin adenin dinucleotide, riboflavin butyrate, riboflavin tetrabutyric acid ester, riboflavin 5'-phosphate sodium, riboflavin tetranicotinic acid ester, dl-α-tocopherol nicotinate, benzyl nicotinate, methyl nicotinate, Β-Butoxyethyl nicotinate, 1- (4-methylphenyl) nicotinate, ascorbigene-A, ascorbic acid stearate, ascorbic acid palmitate, dipalmitate L-ascorbyl, methylhesperidine, ergocalciferol, kore Calciferol, phylloquinone, farnoquinone, γ-oryzanol, dibenzoylthiamine, dibenzoylthiamine hydrochloride, thiamin hydrochloride, thiamincetyl hydrochloride, thiaminthiocyanate, thiaminlauryl hydrochloride, thiamin nitrate, thiaminmonophosphate, thiaminlysin Salt, thiamin triphosphate, thiamin monophosphate phosphate, thiamin monophosphate ester, thiamin diphosphate ester, thiamin diphosphate ester hydrochloride, thiamin triphosphate ester, thiamin triphosphate ester monophosphate, pyridoxin hydrochloride, pyridoxin acetate , Pyridoxal hydrochloride, 5'-pyridoxal phosphate, pyridoxamine hydrochloride, cyanocobalamine, hydroxocobalamine, deoxyadenosylcobalamine, folic acid, pteroylglutamic acid, nicotinic acid, nicotinic acid amide, pantothenic acid, calcium pantothenate, pantothenyl alcohol (pantenol) ), D-pantesin, D-pantetin, coenzyme A, pantothenic acids such as pantothenyl ethyl ether; biotin, bioticin, ascorbic acid, sodium ascorbate, dehydroascorbic acid, sodium ascorbic acid phosphate, phosphoric acid ascorbate One or two selected from the group consisting of magnesium ester magnesium, carnitine, ferulic acid, α-lipoic acid, ollotic acid, hesperidin, γ-orizanol, orotic acid, rutin, eriocitrin and pharmaceutically acceptable salts thereof. More than seed,
The pH adjuster is one or more selected from the group consisting of urea, diisopropanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, and tromethamole.
The above-mentioned bactericides are isopropylmethylphenol, decalinium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, cetylpyridinium chloride, sodium benzoate, chlorobutanol, salicylic acid, gluconic acid. , Terbinafin hydrochloride, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, and biguanide compounds It is preferable that one kind or two or more kinds are selected from the group.
本発明はまた、上記ヒスタミン遊離抑制剤を含有する鎮痒用外用医薬組成物、に関する。 The present invention also relates to an external pharmaceutical composition for antipruritic treatment containing the above-mentioned histamine release inhibitor.
上記鎮痒用外用医薬組成物において、上記（Ａ）成分の含有量が、上記鎮痒用外用医薬組成物全体の０．０１〜２０重量％であり、上記（Ｂ）成分の含有量が、上記鎮痒用外用医薬組成物全体の０．０００１〜４１重量％であることが好ましい。 In the above-mentioned topical pharmaceutical composition for antipruritic, the content of the component (A) is 0.01 to 20% by weight of the total amount of the above-mentioned topical pharmaceutical composition for antipruritic, and the content of the above-mentioned component (B) is the above-mentioned antipruritic. It is preferably 0.0001 to 41% by weight based on the total amount of the external pharmaceutical composition.
上記抗ヒスタミン剤の上記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が０．０５重量％〜１０重量％であり、上記局所麻酔剤の上記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が０．００５重量％〜１０重量％であり、上記清涼化剤の上記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜１５重量％であり、上記抗炎症剤の上記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が、０．００１重量％〜５重量％であり、上記ビタミン剤の上記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜８重量％であり、上記pH調整剤の組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜３０重量％であり、上記殺菌剤の上記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が０．０００１重量％〜８重量％であることが好ましい。 The proportion of the antihistamine agent in the entire external pharmaceutical composition for antipruritic treatment is 0.05% by weight to 10% by weight, and the proportion of the local anesthetic agent in the total external pharmaceutical composition for antipruritic treatment is 0.005% by weight or more. It is 10% by weight, and the ratio of the refreshing agent to the whole external pharmaceutical composition for antipruritic treatment is 0.0001% by weight to 15% by weight, and the ratio of the refreshing agent to the whole external pharmaceutical composition for antipruritic treatment is 0.0001% by weight. The proportion of the above-mentioned vitamin preparation in the whole of the above-mentioned external pharmaceutical composition for antipruritic treatment is 0.0001% by weight to 8% by weight, and the proportion of the above-mentioned pH adjuster is 0.001% by weight to 5% by weight. It is preferable that the ratio of the bactericide to the entire composition is 0.0001% by weight to 30% by weight, and the ratio of the bactericide to the entire composition for external use for antipruritic treatment is 0.0001% by weight to 8% by weight. ..
本発明のルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有する着色抑制剤または外用医薬組成物は、ルリコナゾールに起因する経時的な着色を抑制し、ルリコナゾール本来の抗真菌作用等の生理活性を失わせることなく良好に保持する。さらには、本発明のルリコナゾールを含有する外用医薬組成物は、ヒスタミン遊離抑制作用を有し、鎮痒作用を有する。 The color inhibitor or topical pharmaceutical composition containing luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention suppresses coloration over time due to luliconazole, and has physiological activities such as the original antifungal action of luliconazole. Holds well without losing. Furthermore, the external pharmaceutical composition containing luliconazole of the present invention has a histamine release inhibitory action and an antipruritic action.
本発明のルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有する外用医薬組成物の着色抑制剤は、（Ａ）ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩に対し、（Ｂ）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有する。 The color inhibitor of the topical pharmaceutical composition containing luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention is (A) an anti-histamine agent against (A) luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , A local anesthetic, a refreshing agent, an anti-inflammatory agent, a vitamin agent, a pH adjuster, and a bactericidal agent.
本発明のルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有する外用医薬組成物の着色抑制方法は、（Ａ）ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含む外用医薬組成物に対し、（Ｂ）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有させる方法である。 The method for suppressing coloration of a topical pharmaceutical composition containing luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be applied to (A) a topical pharmaceutical composition containing luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. On the other hand, (B) is a method of containing one or more selected from the group consisting of an antihistamine, a local anesthetic, a refreshing agent, an anti-inflammatory agent, a vitamin agent, a pH adjuster, and a bactericidal agent.
本発明では、さらに、ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有するヒスタミン遊離抑制剤が提供される。ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩は、その成分単独で、ヒスタミン遊離抑制作用を発揮することが本発明者らによって発見された。このようなヒスタミン遊離抑制剤には、任意に（Ｂ）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有させてもよい。 The present invention further provides a histamine release inhibitor containing luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It has been discovered by the present inventors that luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof exerts a histamine release inhibitory effect by itself. Such a histamine release inhibitor may be one or 2 arbitrarily selected from the group consisting of (B) antihistamines, local anesthetics, refreshing agents, anti-inflammatory agents, vitamins, pH regulators, and fungicides. It may contain more than a seed.
本発明においては、さらに、（Ａ）ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩、および（Ｂ）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有させる外用医薬組成物が提供される。 In the present invention, further, (A) luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (B) an antihistamine, a local anesthetic, a refreshing agent, an anti-inflammatory agent, a vitamin agent, a pH adjuster, and a fungicide. An external pharmaceutical composition containing one or more selected from the group consisting of agents is provided.
本明細書において、（Ａ）成分のルリコナゾールとは、一般名（−）−（Ｅ）−［（４Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン］（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリルの化合物を指す。ルリコナゾールは、公知の方法により合成して使用しても、市販の薬剤を入手して使用してもよい。 In the present specification, the component (A), luliconazole, is a generic name (-)-(E)-[(4R)-(2,4-dichlorophenyl) -1,3-dithiolane-2-imidazole] (1H-). Imidazole-1-yl) Refers to a compound of acetonitrile. Luliconazole may be synthesized and used by a known method, or a commercially available drug may be obtained and used.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、（Ａ）成分のルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩の外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤全体に占める割合は、好ましくは０．０１重量％以上２０重量％以下であり、より好ましくは、０．１重量％以上１０重量％以下、さらに好ましくは、０．５重量％以上３重量％以下である。 In the color-suppressing method, color-suppressing agent, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or external pharmaceutical composition for antipruritic treatment of the present invention, the external preparation of luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the component (A). The proportion of the composition or histamine release inhibitor in the whole is preferably 0.01% by weight or more and 20% by weight or less, more preferably 0.1% by weight or more and 10% by weight or less, and further preferably 0.5% by weight. By weight% or more and 3% by weight or less.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、（Ｂ）成分の合計の外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤に占める割合は、好ましくは、０．０００１重量％以上４１重量％以下の範囲である。 In the coloring inhibitory method, coloring inhibitor, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or antipruritic external pharmaceutical composition of the present invention, the ratio of the total component (B) to the external pharmaceutical composition or histamine release inhibitor is , Preferably in the range of 0.0001% by weight or more and 41% by weight or less.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、用いられる抗ヒスタミン剤としては、限定はされないが、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナートなどのエタノールアミン系化合物、マレイン酸クロルフェニラミンなどのプロピルアミン系化合物、塩酸プロメタジンなどのフェノチアジン系化合物、ヒドロキシジンなどのピペラジン系化合物、塩酸シプロヘプタジンなどのピペリジン系化合物の他、エピナスチン塩酸塩、ロラタジン、および塩酸フェキソフェナジンなどが例示される。また、塩酸塩以外にも各化合物の薬学的に許容される塩を用いることもできる。これらの薬剤から１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。中でも、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンが好ましい。 The antihistamine used in the color-suppressing method, color-suppressing agent, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or antihistamine external pharmaceutical composition of the present invention is not limited, but is limited to diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride, dimenhydrinate and the like. Ethanolamine-based compounds, propylamine-based compounds such as chlorpheniramine maleate, phenothiazine-based compounds such as promethazine hydrochloride, piperazin-based compounds such as hydroxyzine, piperidin-based compounds such as cyproheptadine hydrochloride, epinastine hydrochloride, loratadine, And fexofenadine hydrochloride and the like are exemplified. In addition to the hydrochloride salt, a pharmaceutically acceptable salt of each compound can also be used. It is also possible to use one kind or a combination of two or more kinds from these agents as appropriate. Of these, diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride, and chlorpheniramine maleate are preferable.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤に占める抗ヒスタミン剤の含有量は、０．０５重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、０．5重量％以上が更により好ましい。また、抗ヒスタミン剤の含有量は、１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、２重量％以下が更により好ましい。上記の範囲であれば、医薬部外品、医薬品の通常使用量で、前述した本発明の効果が十分に得られる。ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩1重量部に対して、抗ヒスタミン剤の占める割合は、好ましくは０．０１〜１０重量部であり、より好ましくは０．１〜５重量部であり、さらにより好ましくは０．５〜２重量部である。上記範囲であれば、着色抑制および/またはヒスタミン遊離抑制の効果を発揮することができ、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、液剤を調製するにあたり使用感のよい製剤が得られる。 In the coloring inhibitory method, coloring inhibitor, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or antipruritic external pharmaceutical composition of the present invention, the content of the antihistamine in the external pharmaceutical composition or histamine release inhibitor is 0.05. By weight% or more is preferable, 0.1% by weight or more is more preferable, and 0.5% by weight or more is even more preferable. The content of the antihistamine is preferably 10% by weight or less, more preferably 5% by weight or less, and even more preferably 2% by weight or less. Within the above range, the above-mentioned effects of the present invention can be sufficiently obtained with the usual amounts of quasi-drugs and pharmaceuticals. The proportion of the antihistamine to 1 part by weight of luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 0.01 to 10 parts by weight, more preferably 0.1 to 5 parts by weight, and further. More preferably, it is 0.5 to 2 parts by weight. Within the above range, the effects of suppressing coloration and / or suppressing histamine release can be exhibited, and a preparation having a good usability can be obtained when preparing an aerosol agent, a cream agent, a gel agent, an ointment agent, and a liquid agent.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において用いられる局所麻酔剤としては、限定はされないが、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、アミノ安息香酸エチルおよびこれらの薬学的に許容される塩を好ましく用いることができる。これらの薬剤から１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。中でも、プロカイン、リドカイン、ジブカインまたは薬学的に許容される塩、アミノ安息香酸エチルが好ましい。 The topical anesthetic used in the color-suppressing method, color-suppressing agent, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or external pharmaceutical composition for antipruritic treatment of the present invention is not limited, but is limited to procaine, tetracaine, lidocaine, and dibucaine. , Bupivacaine, mepivacaine, ropivacaine, levobupivacaine, ethyl aminobenzoate and pharmaceutically acceptable salts thereof can be preferably used. It is also possible to use one kind or a combination of two or more kinds from these agents as appropriate. Of these, procaine, lidocaine, dibucaine or a pharmaceutically acceptable salt, ethyl aminobenzoate, are preferred.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤に占める局所麻酔剤の含有量は、０．００５重量％以上が好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．０５重量％以上が更により好ましい。また、局所麻酔剤の含有量は、１０重量％以下が好ましく、８重量％以下がより好ましい、６重量％以下が更により好ましい。上記の範囲であれば、医薬部外品、医薬品の通常使用量で、前述した本発明の効果が十分に得られる。 ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩1重量部に対して、局所麻酔剤の占める割合は、好ましくは０．００１〜１０重量部であり、より好ましくは０．０１〜８重量部であり、さらにより好ましくは０．０５〜６重量部である。上記範囲であれば、着色抑制および/またはヒスタミン遊離抑制の効果を発揮することができ、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、液剤を調製するにあたり使用感のよい製剤が得られる。 In the coloring inhibitory method, coloring inhibitor, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or antipruritic external pharmaceutical composition of the present invention, the content of the local anesthetic in the external pharmaceutical composition or histamine release inhibitor is 0. It is preferably .005% by weight or more, more preferably 0.01% by weight or more, and even more preferably 0.05% by weight or more. The content of the local anesthetic is preferably 10% by weight or less, more preferably 8% by weight or less, and even more preferably 6% by weight or less. Within the above range, the above-mentioned effects of the present invention can be sufficiently obtained with the usual amounts of quasi-drugs and pharmaceuticals. The ratio of the local anesthetic to 1 part by weight of luriconazole and / or its pharmaceutically acceptable salt is preferably 0.001 to 10 parts by weight, more preferably 0.01 to 8 parts by weight. , Even more preferably 0.05 to 6 parts by weight. Within the above range, the effects of suppressing coloration and / or suppressing histamine release can be exhibited, and a preparation having a good usability can be obtained when preparing an aerosol agent, a cream agent, a gel agent, an ointment agent, and a liquid agent.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において用いられる清涼化剤としては、限定はされないが、ハッカ油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油などの精油や、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオールなどの精油成分が例示される。その他に、チモール、スピラントール、サリチル酸メチルなども挙げられる。構造として、テルペノイド類に属する化合物であることが好ましい。中でも、ハッカ油、ユーカリ油、テレビン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオールが好ましい。 The cooling agent used in the color-suppressing method, color-suppressing agent, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or antipruritic external pharmaceutical composition of the present invention is not limited, but is limited to camphor oil, peppermint oil, and camphor oil. , Keihi oil, eucalyptus oil, televisionn oil and other essential oils, and essential oil components such as l-menthol, dl-menthol, d-camphor, dl-camphor and d-borneol are exemplified. In addition, thymol, spirantol, methyl salicylate and the like can be mentioned. As a structure, it is preferable that the compound belongs to terpenoids. Of these, peppermint oil, eucalyptus oil, turpentine oil, l-menthol, dl-menthol, d-camphor, dl-camphor, and d-borneol are preferable.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤に占める清涼化剤の含有量は、０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上が更により好ましい。また、清涼化剤の含有量は、１５重量％以下が好ましく、１０重量％以下がより好ましく、８重量％以下が更により好ましい。上記の範囲であれば、医薬部外品、医薬品の通常使用量で、前述した本発明の効果が十分に得られる。ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩１重量部に対して、清涼化剤の占める割合は、好ましくは０．０００１〜１５重量部であり、より好ましくは０．００１〜１０重量部であり、さらにより好ましくは０．００１〜８重量部である。上記範囲であれば、着色抑制および/またはヒスタミン遊離抑制の効果を発揮することができ、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、液剤を調製するにあたり使用感のよい製剤が得られる。 In the coloring inhibitory method, coloring inhibitor, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or antipruritic external pharmaceutical composition of the present invention, the content of the refreshing agent in the external pharmaceutical composition or histamine release inhibitor is 0. .0001% by weight or more is preferable, 0.001% by weight or more is more preferable, and 0.01% by weight or more is even more preferable. The content of the refreshing agent is preferably 15% by weight or less, more preferably 10% by weight or less, and even more preferably 8% by weight or less. Within the above range, the above-mentioned effects of the present invention can be sufficiently obtained with the usual amounts of quasi-drugs and pharmaceuticals. The ratio of the refreshing agent to 1 part by weight of luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 0.0001 to 15 parts by weight, and more preferably 0.001 to 10 parts by weight. , Even more preferably 0.001 to 8 parts by weight. Within the above range, the effects of suppressing coloration and / or suppressing histamine release can be exhibited, and a preparation having a good usability can be obtained when preparing an aerosol agent, a cream agent, a gel agent, an ointment agent, and a liquid agent.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において用いられる抗炎症剤としては、ステロイド系抗炎症剤、または非ステロイド系抗炎症剤のいずれも用いることができる。具体的には、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸またはその薬学的に許容できる塩、吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、サリチル酸グリコールが例示されるが、これに限定されない。すなわち、さらに、例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸、およびそれらの薬理学的に許容される塩が例示される。中でも、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸またはその薬学的に許容できる塩、リゾチーム、アズレン、ジクロフェナク、アラントイン、トラネキサム酸、インドメタシンが好ましい。 Examples of the anti-inflammatory agent used in the color-suppressing method, color-suppressing agent, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or anti-pruritic external pharmaceutical composition of the present invention are steroidal anti-inflammatory agents or non-steroidal anti-inflammatory agents. Any of these can be used. Specifically, allantin, glycyrrhizinic acid, glycyrrhetinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, dexamethasone valerate, dexamethasone, prednisolone valerate, prednisolone acetate, prednisolone, hydrocortisone acetate, hydrocortisone, ufenamate, bufexamac, ibuprofen piconol. , Glycol salicylate, but is not limited to this. That is, further, for example, indomethacin, diclofenac, piroxicam, ε-aminocaproic acid, velverine, lysozyme, azulene, bromelain, serratiopeptidase, semi-alkali proteinase, tranexamic acid, and pharmacologically acceptable salts thereof are exemplified. Of these, glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lysozyme, azulene, diclofenac, allantoin, tranexamic acid, and indomethacin are preferable.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤に占める抗炎症剤の含有量は、０．００１重量％以上が好ましく、０．０１重量％以上がより好ましい。また、抗炎症剤の含有量は、５重量％以下が好ましく、３重量％以下がより好ましい。上記の範囲であれば、医薬部外品、医薬品の通常使用量で、前述した本発明の効果が十分に得られる。ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩1重量部に対して、抗炎症剤の占める割合は、好ましくは０．００１〜５重量部であり、より好ましくは０．０１〜３重量部であり、さらにより好ましくは０．０１〜２重量部である。上記範囲であれば、着色抑制および/またはヒスタミン遊離抑制の効果を発揮することができ、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、液剤を調製するにあたり使用感のよい製剤が得られる。 In the coloring inhibitory method, coloring inhibitor, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or antipruritic external pharmaceutical composition of the present invention, the content of the anti-inflammatory agent in the external pharmaceutical composition or histamine release inhibitor is 0. .001% by weight or more is preferable, and 0.01% by weight or more is more preferable. The content of the anti-inflammatory agent is preferably 5% by weight or less, more preferably 3% by weight or less. Within the above range, the above-mentioned effects of the present invention can be sufficiently obtained with the usual amounts of quasi-drugs and pharmaceuticals. The ratio of the anti-inflammatory agent to 1 part by weight of luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 0.001 to 5 parts by weight, and more preferably 0.01 to 3 parts by weight. , Even more preferably 0.01 to 2 parts by weight. Within the above range, the effects of suppressing coloration and / or suppressing histamine release can be exhibited, and a preparation having a good usability can be obtained when preparing an aerosol agent, a cream agent, a gel agent, an ointment agent, and a liquid agent.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において用いられるビタミン剤としては、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、その他のビタミン類のいずれも用いうるが、特に抗酸化性を備えた物質が好ましく用いられる。ビタミン類としては、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等、ユビキノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル等のニコチン酸類；アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビルなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩；チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸ナトリウム塩、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、ヘスペリジン、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等およびその薬理学的に許容される塩等のビタミン様作用因子などが挙げられる。このうち、酢酸トコフェロールあるいはＤ-パンテノールが特に好ましい。 Examples of the vitamin preparation used in the color-suppressing method, color-suppressing agent, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or antipruritic external pharmaceutical composition of the present invention include vitamin Bs, vitamin Cs, vitamin Ds, and vitamin E. Although any of the above and other vitamins can be used, a substance having an antioxidant property is particularly preferably used. Examples of vitamins include dl-α-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol succinate, dl-α-tocopherol calcium succinate, and other vitamins of ubiquinone derivatives and their pharmacologically acceptable salts. Class E; Vitamin B2 such as riboflavin, flavin mononucleotide, flavin adenine dinucleotide, riboflavin butyrate, riboflavin tetrabutyric acid ester, riboflavin 5'-phosphate sodium, riboflavin tetranicotinic acid ester; dl-α-tocopherol nicotinate , Nicotinic acids such as benzyl nicotinate, methyl nicotinate, β-butoxyethyl nicotinate, 1- (4-methylphenyl) ethyl nicotinate; ascorbigene-A, ascorbic acid stearate, ascorbic acid palmitate, dipalmitin Vitamin Cs such as L-ascorvir acid; Vitamin Ds such as methylhesperidine, ergocalciferol, cholecalciferol; Vitamin Ks such as phylloquinone and farnoquinone, γ-orizanol, dibenzoylthiamine, dibenzoylthiamine hydrochloride; Hydrochloride, thiamine cetyl hydrochloride, thiamin thiocyanate, thiamin lauryl hydrochloride, thiamin nitrate, thiamin monophosphate, thiamin lysine salt, thiamin triphosphate, thiamin monophosphate ester phosphate, thiamin monophosphate, thiamin dilin Vitamin B1s such as acid ester, thiamine diphosphate ester hydrochloride, thiamine triphosphate ester, thiamin triphosphate monophosphate; vitamin B6 such as pyridoxine hydrochloride, pyridoxine acetate, pyridoxal hydrochloride, 5'-pyridoxal phosphate, pyridoxamine hydrochloride Classes: Vitamin B12s such as cyanocobalamine, hydroxocobalamine, deoxyadenosylcobalamine; folic acids such as folic acid and pteroylglutamic acid; nicotinic acids such as nicotinic acid and nicotinic acid amide; pantothenic acid, calcium pantothenate, pantothenyl alcohol (bread) Tenol), D-pantesin, D-pantetin, coenzyme A, pantothenic acids such as pantothenyl ethyl ether; biotins such as biotin and bioticin; ascorbic acid, sodium ascorbate, dehydroascorbic acid, sodium ascorbic acid phosphate , Ascorbic acid phosphate sodium salt, Ascorbic acid phosphate esterma Vitamin Cs that are ascorbic acid derivatives such as gnesium; carnitine, ferulic acid, α-lipoic acid, ollotic acid, hesperidin, γ-orizanol, orotic acid, rutin, eriocitrin, vitamin H, pantothenic acid, pantetin, pyrroloquinoline quinone Etc. and vitamin-like acting factors such as salts that are pharmacologically acceptable thereof. Of these, tocopherol acetate or D-panthenol is particularly preferable.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤に占めるビタミン剤の含有量は、０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましい。また、ビタミン剤の含有量は、８重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましい、３重量％以下が更により好ましい。上記の範囲であれば、医薬部外品、医薬品の通常使用量で、前述した本発明の効果が十分に得られる。 ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩１重量部に対して、ビタミン剤の占める割合は、好ましくは０．０００１〜８重量部であり、より好ましくは０．００５〜５重量部であり、さらにより好ましくは０．００１〜３重量部である。上記範囲であれば、着色抑制および/またはヒスタミン遊離抑制の効果を発揮することができ、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、液剤を調製するにあたり使用感のよい製剤が得られる。 In the coloring inhibitory method, coloring inhibitor, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or antipruritic external pharmaceutical composition of the present invention, the content of the vitamin agent in the external pharmaceutical composition or histamine release inhibitor is 0. It is preferably 0001% by weight or more, and more preferably 0.001% by weight or more. The content of the vitamin preparation is preferably 8% by weight or less, more preferably 5% by weight or less, and even more preferably 3% by weight or less. Within the above range, the above-mentioned effects of the present invention can be sufficiently obtained with the usual amounts of quasi-drugs and pharmaceuticals. The ratio of the vitamin preparation to 1 part by weight of luliconazole and / or its pharmaceutically acceptable salt is preferably 0.0001 to 8 parts by weight, and more preferably 0.005 to 5 parts by weight. Even more preferably, it is 0.001 to 3 parts by weight. Within the above range, the effects of suppressing coloration and / or suppressing histamine release can be exhibited, and a preparation having a good usability can be obtained when preparing an aerosol agent, a cream agent, a gel agent, an ointment agent, and a liquid agent.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において用いられるpH調整剤としては、例えば、尿素、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモールが例示されるが、これに限定はされない。中でも、尿素、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミンが好ましい。 Examples of the pH adjuster used in the color-suppressing method, color-suppressing agent, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or antipruritic external pharmaceutical composition of the present invention include urea, diisopropanolamine, triethanolamine, and tromethamole. Is exemplified, but the present invention is not limited to this. Of these, urea, diisopropanolamine, and triethanolamine are preferable.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤に占めるpH調整剤の含有量は、組成物の全量に対して、０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましい。また、pH調整剤の含有量は、組成物の全量に対して、３５重量％以下が好ましく、３０重量％以下がより好ましい。上記の範囲であれば、医薬部外品、医薬品の通常使用量で、前述した本発明の効果が十分に得られる。ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩１重量部に対して、pH調整剤の占める割合は、好ましくは０．０００１〜３５重量部であり、より好ましくは０．００１〜３０重量部である。上記範囲であれば、着色抑制および/またはヒスタミン遊離抑制の効果を発揮することができ、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、液剤を調製するにあたり使用感のよい製剤が得られる。 In the coloring inhibitory method, coloring inhibitor, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or antipruritic external pharmaceutical composition of the present invention, the content of the pH adjuster in the external pharmaceutical composition or histamine release inhibitor is the composition. 0.0001% by weight or more is preferable, and 0.001% by weight or more is more preferable with respect to the total amount of the substance. The content of the pH adjuster is preferably 35% by weight or less, more preferably 30% by weight or less, based on the total amount of the composition. Within the above range, the above-mentioned effects of the present invention can be sufficiently obtained with the usual amounts of quasi-drugs and pharmaceuticals. The ratio of the pH regulator to 1 part by weight of luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 0.0001 to 35 parts by weight, and more preferably 0.001 to 30 parts by weight. .. Within the above range, the effects of suppressing coloration and / or suppressing histamine release can be exhibited, and a preparation having a good usability can be obtained when preparing an aerosol agent, a cream agent, a gel agent, an ointment agent, and a liquid agent.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において用いられる殺菌剤としては、例えば、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、テルビナフィン塩酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（ポリヘキサメチレンビグアニド等）が例示されるが、これに限定はされない。中でも、イソプロピルメチルフェノール、サリチル酸、グルコン酸、テルビナフィン塩酸塩、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルが好ましい。 Examples of the bactericidal agent used in the color-suppressing method, color-suppressing agent, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or external pharmaceutical composition for antipruritic acid of the present invention include isopropylmethylphenol, decalinium chloride, and benzalconium chloride. Benzethonium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, cetylpyridinium chloride, sodium benzoate, chlorobutanol, salicylic acid, gluconic acid, tervinafin hydrochloride, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, paraoxy Examples thereof include, but are not limited to, methyl benzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, and biganide compounds (polyhexamethylene biganide, etc.). Among them, isopropylmethylphenol, salicylic acid, gluconic acid, tervinafin hydrochloride, decalinium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, chlorobutanol, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, paraoxybenzoate. Propyl acrylate and butyl paraoxybenzoate are preferred.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤に占める殺菌剤の含有量は、組成物の全量に対して、０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、０．０１重量％が更により好ましい。また、殺菌剤の含有量は、組成物の全量に対して、８重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、３重量％以下が更により好ましい。上記の範囲であれば、医薬部外品、医薬品の通常使用量で、前述した本発明の効果が十分に得られる。ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩１重量部に対して、殺菌剤の占める割合は、好ましくは０．０００１〜８重量部であり、より好ましくは０．００１〜５重量部であり、さらにより好ましくは０．０１〜３重量部である。上記範囲であれば、着色抑制および/またはヒスタミン遊離抑制の効果を発揮することができ、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、液剤を調製するにあたり使用感のよい製剤が得られる。 In the coloring inhibitory method, coloring inhibitor, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or antipruritic external pharmaceutical composition of the present invention, the content of the bactericidal agent in the external pharmaceutical composition or histamine release inhibitor is the composition. 0.0001% by weight or more is preferable, 0.001% by weight or more is more preferable, and 0.01% by weight is even more preferable with respect to the total amount of. The content of the bactericidal agent is preferably 8% by weight or less, more preferably 5% by weight or less, and even more preferably 3% by weight or less, based on the total amount of the composition. Within the above range, the above-mentioned effects of the present invention can be sufficiently obtained with the usual amounts of quasi-drugs and pharmaceuticals. The proportion of the fungicide to 1 part by weight of luliconazole and / or its pharmaceutically acceptable salt is preferably 0.0001 to 8 parts by weight, more preferably 0.001 to 5 parts by weight. Even more preferably, it is 0.01 to 3 parts by weight. Within the above range, the effects of suppressing coloration and / or suppressing histamine release can be exhibited, and a preparation having a good usability can be obtained when preparing an aerosol agent, a cream agent, a gel agent, an ointment agent, and a liquid agent.
本発明において、ルリコナゾールまたはその他の化合物の「薬学的に許容される塩」とは、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基等との塩が例示され、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはジエタノールアミン、エチレンジアミン等との塩が挙げられる。これらの塩は、たとえば、ルリコナゾール等に存在する硫酸基やカルボキシル基を公知の方法により塩に変換することで得られる。さらには、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；またはリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。また、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩なども挙げられる。 In the present invention, the "pharmaceutically acceptable salt" of luriconazole or other compounds includes, for example, salts with alkali metal salts, alkaline earth metal salts, organic bases and the like, and sodium, potassium, calcium, etc. Examples thereof include salts with magnesium, ammonium, diethanolamine, ethylenediamine and the like. These salts can be obtained, for example, by converting the sulfate group or carboxyl group present in luliconazole or the like into a salt by a known method. Furthermore, ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N, N-bis (hydroxyethyl) piperazine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, ethanolamine, Examples include salts of amines such as N-methylglucamine and L-glucamine; or salts with basic amino acids such as lysine, δ-hydroxylysine and arginine. Also, for example, salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitrate, phosphoric acid; methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, Salts with organic acids such as malic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, silicic acid, lactic acid, glycolic acid, glucuronic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, salicylic acid; or aspartic acid, glutamate Examples include salts with acidic amino acids such as.
本発明でいう「薬学的に許容される塩」には、塩の溶媒和物または水和物を含んでいてもよい。 The "pharmaceutically acceptable salt" referred to in the present invention may contain a solvate or hydrate of the salt.
本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物においては、ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩および／または抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上以外にも、主にルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩の薬効を失わせない範囲で、任意の成分を含ませることができる。 In the color-suppressing method, color-suppressing agent, topical pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, or topical pharmaceutical composition for antipruritic treatment of the present invention, luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt and / or antihistamine agent thereof, a local anesthetic agent Luliconazole and / or pharmaceutically acceptable salts thereof, in addition to one or more selected from the group consisting of refreshing agents, anti-inflammatory agents, vitamin agents, pH regulators, and bactericidal agents. Any ingredient can be included as long as the medicinal effect is not lost.
本発明の着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、鎮痒用外用医薬組成物は、医薬品、医薬部外品として幅広く利用可能な任意の形態で提供される。好ましくは、抗真菌用皮膚外用剤として利用可能な製剤として提供される。 The coloring inhibitor, external pharmaceutical composition, histamine release inhibitor, and external pharmaceutical composition for antipruritic treatment of the present invention are provided in any form that can be widely used as pharmaceuticals and quasi-drugs. Preferably, it is provided as a preparation that can be used as an antifungal external preparation for skin.
（皮膚外用剤形態）
本発明のルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩、および／または抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有する着色抑制剤、着色抑制方法、ヒスタミン遊離抑制剤、鎮痒用外用医薬組成物、外用医薬組成物は、医薬品、医薬部外品として、皮膚外用剤の形態で使用され得る。これらの外用剤形態においては、（Ａ）成分および（Ｂ）成分に加えて、本発明の効果を損なわない範囲で、皮膚外用剤(医薬部外品、医薬品）に添加される公知の基剤または担体を混合して使用できる。その他に、このような皮膚外用剤には、例えば、経皮吸収促進剤、界面活性剤、油分、アルコール類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、安定化剤、分散剤、香料、着色剤、色素、パール光沢付与剤、血行促進成分、保湿成分、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、洗浄成分、収斂成分、アミノ酸類、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、溶解補助剤、水等を配合することができる。添加剤は、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。
(Skin external preparation form)
Selected from the group consisting of luliconazole and / or quasi-drugs thereof of the present invention and / or antihistamines, topical anesthetics, refreshing agents, anti-inflammatory agents, vitamins, pH adjusters, and bactericides. Color suppressants containing one or more of them, color control methods, histamine release inhibitors, antipruritic external pharmaceutical compositions, and external pharmaceutical compositions are used as pharmaceuticals and quasi-drugs in the form of external skin preparations. Can be done. In these external preparation forms, in addition to the components (A) and (B), a known base to be added to a skin external preparation (quasi-drug, pharmaceutical product) within a range that does not impair the effects of the present invention. Alternatively, a carrier can be mixed and used. In addition, such external preparations for skin include, for example, transdermal absorption promoters, surfactants, oils, alcohols, moisturizers, thickeners, preservatives, antioxidants, chelating agents, stabilizers, etc. Dispersant, fragrance, colorant, pigment, pearl luster enhancer, blood circulation promoting ingredient, moisturizing ingredient, ultraviolet absorbing ingredient, ultraviolet scattering ingredient, cleaning ingredient, astringent ingredient, amino acids, keratin softening ingredient, cell activating ingredient, lysis assistance Agents, water, etc. can be blended. Additives can be used alone or in combination of two or more.
本発明の外用医薬組成物である薬剤は、医薬品または医薬部外品の公知の形態として、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、エアゾール剤、パウダー剤、パップ剤、不織布等のシートに薬液を含浸させたシート剤などが挙げられる。中でも、好ましくは、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、の形態で用いられる。かかる形態とすることにより、本発明の外用医薬組成物が抗真菌作用、およびヒスタミン遊離抑制作用などを十分に発揮することができる。 The agent which is the external pharmaceutical composition of the present invention is a known form of a pharmaceutical product or a quasi-drug, for example, a liquid agent, a suspension agent, an emulsion, a cream agent, an ointment agent, a gel agent, a liniment agent, an aerosol agent, or a powder. Examples thereof include a sheet agent obtained by impregnating a sheet such as an agent, a poultice, or a non-woven fabric with a chemical solution. Of these, it is preferably used in the form of a liquid, a suspension, an emulsion, a cream, an ointment, or a gel. With such a form, the external pharmaceutical composition of the present invention can sufficiently exert an antifungal action, a histamine release inhibitory action and the like.
＜基剤または担体＞
基剤または担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素；メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンのようなシリコーン油；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリットのようなエステル類；デキストリン、マルトデキストリンのような多糖類；エタノール、イソプロパノールのような低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなグリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、イソプレングリコールなどの多価アルコール；水などの水系基剤などが挙げられる。
<Base or carrier>
Bases or carriers include liquid paraffins, squalanes, gelled silicones (such as plastic base), ozokelite, α-olefin oligomers, light liquid paraffin-like hydrocarbons; methylpolysiloxane, crosslinked methylpolysiloxane, highly polymerized methyl. Polysiloxane, cyclic silicone, alkyl-modified silicone, cross-linked alkyl-modified silicone, amino-modified silicone, polyether-modified silicone, polyglycerin-modified silicone, cross-linked polyether-modified silicone, cross-linked alkyl polyether-modified silicone, silicone-alkyl chain Silicone oils such as modified polyether modified silicones, silicone-alkyl chain co-modified polyglycerin modified silicones, polyether modified branched silicones, polyglycerin modified branched silicones, acrylic silicones, phenyl modified silicones, silicone resins; ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, Silicon derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose; polyvinylpyrrolidone; carrageenan; polyvinylbutyrate; polyethylene glycol; dioxane; butylene glycol adipate polyester; isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, isopropyl palmitate, cetyl palmitate, isononyl isononanoate, Esters such as pentaerythlitite tetra2-ethylhexanoic acid; polysaccharides such as dextrin and maltodextrin; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monopropyl ether , Diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monopropyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, propylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monopropyl ether, dipropylene glycol monoethyl ether, glycol ethers such as dipropylene glycol monopropyl ether; Polyhydric alcohols such as polyethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin and isoprene glycol; and aqueous bases such as water can be mentioned.
基剤または担体は、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。 The base or carrier may be used alone or in combination of two or more.
経皮吸収促進剤としては、炭素数６〜２０の脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸エーテルなどが挙げられる。 Examples of the transdermal absorption promoter include fatty acids having 6 to 20 carbon atoms, fatty alcohols, fatty acid esters, fatty acid ethers and the like.
酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩などが挙げられる。 Examples of the antioxidant include dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sorbic acid, sodium sulfite, erythorbic acid, L-cysteine hydrochloride and the like.
界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミンのようなアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤；ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、ココイルグルタミン酸塩、ヤシ油メチルアラニン塩、アシルメチルタウリン塩、ポリオキシエチレンラウリル硫酸塩のようなアニオン性界面活性剤、ラウリルジアミノエチルグリシン塩、ヤシ油脂肪酸ベタイン塩などの両性界面活性剤などが挙げられる。 Examples of the surfactant include sorbitan monoisostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, penta-2-ethylhexylate diglycerol sorbitan, and tetra-2-ethylhexylate diglycerol sorbitan. Polysorbate fatty acid esters; propylene glycol fatty acid esters such as propylene glycol monostearate; polyoxyethylene cured castor oil 40 (HCO-40), polyoxyethylene cured castor oil 50 (HCO-50), polyoxyethylene cured Hardened bean oil derivatives such as sunflower oil 60 (HCO-60), polyoxyethylene cured castor oil 80; polyoxyethylene monolaurate (20) sorbitan (polysorbate 20), polyoxyethylene monostearate (20) sorbitan (polysorbate) 60), Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polyoxyethylene monooleate (20) sorbitan (polysorbate 80), polyoxyethylene isostearate (20) sorbitan; polyoxyethylene monococonut oil fatty acid glyceryl; glycerin alkyl ether Alkyl glucoside; Polyoxyalkylene alkyl ethers such as polyoxyethylene cetyl ethers; amines such as stearylamine and oleylamine; polyoxyethylene / methylpolysiloxane copolymers, lauryl PEG-9 polydimethylsiloxyethyl dimethicone, PEG -Silicone-based surfactants such as polydimethylsiloxyethyl dimethicone; anionic such as laurate, palmitate, cocoyl glutamate, palm oil methylalanine, acylmethyltaurine, polyoxyethylene lauryl sulfate. Examples thereof include an amphoteric surfactant such as a surfactant, a lauryldiaminoethylglycine salt, and a coconut oil fatty acid betaine salt.
増粘剤としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カルメロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウムなどが挙げられる。 Examples of the thickener include guar gum, locust bean gum, carrageenan, xanthan gum, carboxymethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, alkyl methacrylate acrylate. Copolymers, polyethylene glycol, bentonite, (hydroxyethyl acrylate / acryloyldimethyltaurine Na) copolymer, (acryloyldimethyltaurinammonium / vinylpyrrolidone) copolymer, hydrophobic hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, propylene glycol alginate, sodium carmellose, Examples include sodium polyacrylate.
保存剤としては、安息香酸、デヒドロ酢酸、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。 Examples of the preservative include benzoic acid, dehydroacetic acid, isobutyl paraoxybenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, benzyl paraoxybenzoate, phenoxyethanol and the like.
キレート剤としては、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。 Examples of the chelating agent include EDTA / disodium salt and EDTA / calcium / disodium salt.
安定化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。 Examples of the stabilizer include sodium polyacrylate, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and the like.
溶解補助剤としては、メチルエチルケトン、N-メチル-２-ピロリドンなどが挙げられる。
添加剤は１種を単独でまたは２種以上を組み合わせて使用できる。
Examples of the solubilizing agent include methyl ethyl ketone, N-methyl-2-pyrrolidone and the like.
One type of additive may be used alone, or two or more types may be used in combination.
＜その他の有効成分＞
本発明の着色抑制剤、着色抑制方法、ヒスタミン遊離抑制剤、鎮痒用外用医薬組成物、外用医薬組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、任意にその他の有効成分を含むことができる。有効成分の具体例としては、例えば、保湿成分、ペプチドまたはその誘導体、アミノ酸またはその誘導体、細胞賦活化成分、血行促進成分などが挙げられる。
<Other active ingredients>
The color-inhibiting agent, coloring-inhibiting method, histamine release inhibitor, antipruritic external pharmaceutical composition, and external pharmaceutical composition of the present invention may optionally contain other active ingredients as long as the effects of the present invention are not impaired. .. Specific examples of the active ingredient include moisturizing ingredients, peptides or derivatives thereof, amino acids or derivatives thereof, cell activating ingredients, blood circulation promoting ingredients and the like.
保湿成分としては、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジグリセリンのような多価アルコール；トレハロース、キシリトール、オリゴ糖のような糖類；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンのような高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニンのようなアミノ酸；乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウムのような天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質のような脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキスのような植物抽出エキスなどが挙げられる。 Moisturizing ingredients include polyhydric alcohols such as glycerin, 1,3-butylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, diglycerin; sugars such as trehalose, xylitol, oligosaccharides; sodium hyaluronate, heparin analogs, chondroitin sulfate. High molecular weight compounds such as sodium, collagen, elastin, keratin, chitin, chitosan; amino acids such as glycerin, aspartic acid, arginine; natural moisturizing factors such as sodium lactate, sodium pyrrolidone carboxylate; of ceramide, cholesterol, phospholipids Lipids such as: chamomile extract, hamamelis extract, cha extract, plant extract such as perilla extract and the like.
ペプチドまたはその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）などが挙げられる。 Peptides or derivatives thereof include keratin-degrading peptides, hydrolyzed keratin, collagen, fish-derived collagen, atelocollagen, gelatin, elastin, elastin-degrading peptides, collagen-degrading peptides, hydrolyzed collagen, hydroxypropylammonium chloride hydrolyzed collagen, and elastin-degrading peptides. , Conchiolin-degrading peptide, hydrolyzed conchiolin, silk proteolytic peptide, hydrolyzed silk, lauroyl hydrolyzed silk sodium, soybean proteolytic peptide, hydrolyzed soybean protein, wheat protein, wheat proteolytic peptide, hydrolyzed wheat protein, casein-degrading peptide , Aylated peptides (palmitoyl oligopeptide, palmitoyl pentapeptide, palmitoyl tetrapeptide, etc.) and the like.
アミノ酸またはその誘導体としては、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。 Amino acids or derivatives thereof include betaine (trimethylglycine), proline, hydroxyproline, arginine, lysine, serine, glycine, alanine, phenylalanine, β-alanine, threonine, glutamic acid, glutamine, asparagine, aspartic acid, cysteine, cystine, methionine. , Leucine, isoleucine, valine, histidine, taurine, γ-aminobutyric acid, γ-amino-β-hydroxybutyric acid, carnosin, creatine and the like.
細胞賦活化成分細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノプロン酸などのアミノ酸類；パルミチン酸レチノールなどのレチノール、；グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、感光素301号などが挙げられる。 Cell activating component As the cell activating component, amino acids such as γ-aminobutyric acid and ε-aminoproic acid; retinol such as retinol palmitate; α-hydroxy acids such as glycolic acid and lactic acid; tannin, flavonoid, saponin, Photosensitizer No. 301 and the like can be mentioned.
血行促進作用成分としては、植物由来成分が好ましく例示される。例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシに由来する成分；グルコシルヘスペリジンなどが挙げられる。 As the blood circulation promoting action component, a plant-derived component is preferably exemplified. For example, Panax ginseng, Ashitaba, Arnica, Ginkgo, Swertia japonica, Dutch oak, Chamomile, Roman chamomile, Carrot, Gentiana, Gobo, Rice, Hawthorn, Shiitake, Swertia japonica, Hawthorn, Nezu, Senkyu, Swertia japonica, Thyme, Chouji, Chimpi, Angelica acutiloba , Tohi, carrot, garlic, butcher bloom, grape, button, marronnier, melissa, yuzu, yokunin, rosemary, rosehip, chimpi, angelica, angelica, peach, apricot, walnut, corn-derived ingredients; glucosyl hesperidin, etc. Can be mentioned.
本発明でいう「着色」とは、例えば、ルリコナゾールを含む外用医薬組成物がどのような形態であっても、吸光光度計などの機器によって検知し得る色づきのことをいう。目視し得る色づきでもよいが、目視によっては検知し難い程度の色づきもここでは着色という。例えば、ルリコナゾールを含むクリーム状形態の薬剤は白色であり、ルリコナゾールを含む液状物は、無色透明であることが好ましいが、光照射により、経時的に、黄色く変色する。本明細書ではルリコナゾールを含む液の４５０ｎｍ吸光度で着色の度合いを検知することができるが、着色はこれに限定されず検知し得る。着色抑制とはそのような着色を防止すること、遅延させること、および減少させることをいう。本明細書では、着色抑制とは、同濃度のルリコナゾールを含む液を対照として、ルリコナゾールの経時的変化に由来する着色を４５０ｎｍ吸光度で検知し、その着色の程度を検知できるレベルで改善することをいう。 The term "coloring" as used in the present invention refers to coloring that can be detected by a device such as an absorptiometer, regardless of the form of the external pharmaceutical composition containing luliconazole, for example. Coloring that can be visually recognized may be used, but coloring that is difficult to detect visually is also referred to as coloring here. For example, the creamy drug containing luliconazole is white, and the liquid containing luliconazole is preferably colorless and transparent, but it turns yellow over time by light irradiation. In the present specification, the degree of coloring can be detected by the absorbance at 450 nm of the liquid containing luliconazole, but the coloring is not limited to this and can be detected. Color suppression refers to preventing, delaying, and reducing such coloring. In the present specification, color suppression means that a solution containing the same concentration of luliconazole is used as a control, and coloration due to a change over time of luliconazole is detected with an absorbance of 450 nm, and the degree of coloration is improved at a detectable level. Say.
本発明のヒスタミン遊離抑制作用は、細胞を用いたインビトロの試験において、本発明の組成物を使用しない場合の対照と比較して、遊離するヒスタミン量が抑制されている状態によって検知できる。 The histamine release inhibitory effect of the present invention can be detected in an in vitro test using cells by a state in which the amount of histamine released is suppressed as compared with a control when the composition of the present invention is not used.
本発明においては、ルリコナゾールを含有する外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物は、さらに刺激抑制作用を有する。ここで、刺激抑制作用は、細胞を用いたインビトロ試験において、本発明の組成物を使用しない場合の対照と比較して、細胞生存率の増減によって検知できる。 In the present invention, the topical pharmaceutical composition containing luliconazole, the histamine release inhibitor, or the topical pharmaceutical composition for antipruritic treatment further has an irritation-suppressing effect. Here, the stimulus-suppressing effect can be detected in an in vitro test using cells by increasing or decreasing the cell viability as compared with a control when the composition of the present invention is not used.
なお、ルリコナゾールを含む薬剤を、キットの形態で用いても良い。具体的には、医薬組成物を構成する異種の構成成分を、予め、別々の容器またはパック中に包装しておき、使用直前に混合して使用する態様が挙げられる。容器としては、例えば、封着されたアンプル、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ、またはこれらの類似物が挙げられる。 A drug containing luliconazole may be used in the form of a kit. Specifically, there is an embodiment in which different kinds of constituents constituting a pharmaceutical composition are packaged in separate containers or packs in advance and mixed immediately before use. Containers include, for example, sealed ampoules, test tubes, vials, flasks, bottles, syringes, or the like.
次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。 Next, the present invention will be specifically described with reference to Examples, but the present invention is not limited to the following Examples.
（実施例１）
（Ａ）ルリコナゾールを１％含む液（ルリコン液１％、株式会社ポーラファルマ製）に、各種（Ｂ）成分を単独で、それぞれ最終濃度が表１に示す値となるように添加し、１０分間撹拌して組成物を調製した。調製した水性組成物を着色評価試験に供した。
(Example 1)
(A) Add various components (B) alone to a solution containing 1% luliconazole (1% lulicon solution, manufactured by POLA Pharma Co., Ltd.) so that the final concentration of each is as shown in Table 1 for 10 minutes. The composition was prepared with stirring. The prepared aqueous composition was subjected to a coloring evaluation test.
（比較例１）
ルリコナゾールを含む組成物としては、ルリコン液１％をそのまま評価試験に供し、その測定値を着色抑制率の計算に用いた。
(Comparative Example 1)
As the composition containing luliconazole, 1% of the lulicon solution was directly subjected to the evaluation test, and the measured value was used for the calculation of the color suppression rate.
（着色抑制評価試験）
実施例および比較例の水性組成物各３ｍｌをガラス製ねじ口ビン（５ｍｌ）に入れ、光安定性装置（「Ｌｉｇｈｔ−Ｔｒｏｎ ＬＴ−１２０ Ｄ３ＣＪ型」、ナガノ科学株式会社製）を用いて、Ｄ６５ランプを光源として、２５℃の下、５，０００ＬＵＸの光を１９２時間照射し、積算照射量９６万ＬＵＸ・ｈｒの光に露光した。その後、試料各２００μＬを９６ウェルプレートに分取し、マイクロプレートリーダーにて４５０ｎｍの吸光度を測定した。測定値を基に、下記式に従い、着色抑制率を求めた。着色抑制率（％）＝（１−実施例の組成物の測定値／ルリコナゾールの測定値）×１００
(Color suppression evaluation test)
3 ml each of the aqueous compositions of Examples and Comparative Examples were placed in a glass screw cap bottle (5 ml), and using a light stability device (“Light-Tron LT-120 D3CJ type”, manufactured by Nagano Scientific Co., Ltd.), D65. Using a lamp as a light source, 5,000 LUX of light was irradiated for 192 hours at 25 ° C., and the light was exposed to a cumulative irradiation amount of 960,000 LUX · hr. Then, 200 μL of each sample was separated into 96-well plates, and the absorbance at 450 nm was measured with a microplate reader. Based on the measured values, the color suppression rate was determined according to the following formula. Color suppression rate (%) = (measured value of the composition of 1-Example / measured value of luliconazole) × 100
この結果、図１および表１より明らかなように、本発明の外用医薬組成物は、ルリコナゾールの経時的変化に起因する着色抑制作用を有する。図１は、表１に対応し、図１の棒グラフは、左から、それぞれの成分が０．１％、０．５％、１．０％、２．０％、３．０％、および５．０％である場合の値を示す。 As a result, as is clear from FIGS. 1 and 1, the external pharmaceutical composition of the present invention has a color-suppressing effect due to changes in luliconazole over time. FIG. 1 corresponds to Table 1, and the bar graph of FIG. 1 shows 0.1%, 0.5%, 1.0%, 2.0%, 3.0%, and 5 of the respective components from the left. The value when it is 0.0% is shown.
（実施例２）
（Ａ）ルリコナゾールを１重量％含み、無水エタノールを溶剤とする液（ルリコン液１％、株式会社ポーラファルマ社製）と各種（Ｂ）成分を組み合わせた。（Ａ）成分の最終濃度は、０．０００５、０．００５重量％にした。（Ｂ）成分の最終濃度は、それぞれ、表２〜表７に記載の濃度に調製した。（Ａ）成分および（Ｂ）成分の調製はＰＩＰＥＳ緩衝液（＋）を用いた。調製した組成物をヒスタミン遊離抑制評価試験および刺激抑制評価試験に供した。
（参考例および比較例２）
対照用の組成物としては、ルリコナゾール０．０００５、０．００５重量％または各（Ｂ）成分を表に示す値に調製し、ヒスタミン遊離抑制評価試験および刺激抑制評価試験に供した。
(Example 2)
(A) A solution containing 1% by weight of luliconazole and using absolute ethanol as a solvent (1% lulicon solution, manufactured by POLA Pharma Co., Ltd.) and various components (B) were combined. The final concentrations of the component (A) were 0.0005 and 0.005% by weight. The final concentrations of the component (B) were adjusted to the concentrations shown in Tables 2 to 7, respectively. PIPES buffer (+) was used to prepare the components (A) and (B). The prepared composition was subjected to a histamine release suppression evaluation test and a stimulus suppression evaluation test.
(Reference example and comparative example 2)
As a control composition, luliconazole 0.0005, 0.005% by weight or each component (B) was prepared to the values shown in the table and subjected to a histamine release suppression evaluation test and a stimulus suppression evaluation test.
（ヒスタミン遊離抑制評価試験）
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を２．３×１０５cells/mL密度で９６ウェルプレートに２００μL／ｗｅｌｌ播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で２４時間培養後、上清を除去した。実施例２および比較例２で調製した組成物を、それぞれ１００μL添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で１．５時間前処理を行った。１．５時間後上清を除去後、カルシウムイオノファ試薬１０μＭを含有した実施例2および比較例2を各ウェルに２００μL添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で、３０分間反応させた。各ウェルの上清を回収し、ＥＬＩＳＡ法によりヒスタミン量を測定した。測定値を基に、下記式に従い、ヒスタミン遊離率を求めた。
ヒスタミン遊離率＝（各実施例・参考例・比較例の組成物添加群のヒスタミン量／ＰＩＰＥＳ緩衝液（＋）添加のヒスタミン量）×１００
(Histamine release suppression evaluation test)
Seeded 200 [mu] L / well in 96-well plates RBL-2H3 cells 2.3 × 10 5 cells / mL density, 37 ° C., after 24 hours incubation under 5% CO 2, the supernatant was removed. 100 μL of each of the compositions prepared in Example 2 and Comparative Example 2 was added, and pretreatment was carried out under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 for 1.5 hours. After 1.5 hours, after removing the supernatant, 200 μL of Example 2 and Comparative Example 2 containing 10 μM of calcium ionopha reagent were added to each well, and the mixture was reacted at 37 ° C. under 5% CO 2 conditions for 30 minutes. .. The supernatant of each well was collected, and the amount of histamine was measured by the ELISA method. Based on the measured values, the histamine release rate was determined according to the following formula.
Histamine release rate = (amount of histamine in the composition-added group of each Example, Reference Example, Comparative Example / amount of histamine added in PIPES buffer (+)) × 100
（刺激抑制評価試験）
細胞毒性の評価により、刺激抑制評価試験を実施した。ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を２．３×１０５cells/mL密度で９６ウェルプレートに２００μL／ｗｅｌｌ播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で２４時間培養後、上清を除去した。実施例２および比較例２で調製した組成物を、それぞれ１００μL添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で１．５時間前処理を行った後、ＷＳＴ−８法によりミトコンドリアの還元能を測定し、測定値を基に、下記式に従い、ミトコンドリアの還元能を指標として、細胞生存率を求めた。細胞生存率が高い程、刺激抑制効果が高いと評価した。細胞生存率（％）＝（各実施例・参考例・比較例の組成物添加群の測定値／ＰＩＰＥＳ緩衝液（＋）添加の測定値）×１００
(Stimulation suppression evaluation test)
A stimulus suppression evaluation test was conducted based on the evaluation of cytotoxicity. Seeded 200 [mu] L / well in 96-well plates RBL-2H3 cells 2.3 × 10 5 cells / mL density, 37 ° C., after 24 hours incubation under 5% CO 2, the supernatant was removed. 100 μL of each of the compositions prepared in Example 2 and Comparative Example 2 was added, pretreated for 1.5 hours under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 , and then the mitochondrial reducing ability was determined by the WST-8 method. The cells were measured, and based on the measured values, the cell viability was determined according to the following formula, using the mitochondrial reducing ability as an index. It was evaluated that the higher the cell viability, the higher the stimulation inhibitory effect. Cell viability (%) = (measured value of composition-added group of each Example / reference example / comparative example / measured value of PIPES buffer (+) addition) × 100
ヒスタミン遊離抑制評価試験の結果を表２〜表８に示し、刺激抑制評価試験の結果を表9に示す。 The results of the histamine release suppression evaluation test are shown in Tables 2 to 8, and the results of the stimulation suppression evaluation test are shown in Table 9.
(組成物調製例)エアゾール剤
以下の軟膏を調製する。処方例中の数値の単位は「重量％」である。以下のルリコナゾールとは、実施例で使用した市販品ではなく、ルリコナゾール化合物自体をいう。
(Composition preparation example) Aerosol agent Prepare the following ointment. The unit of numerical value in the prescription example is "% by weight". The following luliconazole refers to the luliconazole compound itself, not the commercially available product used in the examples.
(組成物調製例)クリーム剤 (Composition preparation example) Cream
(組成物調製例)液剤 (Composition preparation example) Liquid preparation
（組成物調製例）ゲル剤 (Composition preparation example) Gel agent
(組成物調製例)軟膏剤 (Composition preparation example) Ointment
Claims (5)
（Ｂ）イソプロピルメチルフェノール、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、及びテルビナフィン塩酸塩からなる群から選択される１種以上の殺菌剤；
グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、アラントイン、トラネキサム酸、及びインドメタシンからなる群から選択される１種以上の抗炎症剤；及び
ｌ−メントール、及びｄｌ−カンフルからなる群から選択される１種以上の清涼化剤
からなる群より選択される１種又は２種以上、
並びに、エタノールを含有し、
（Ａ）成分の含有量が、組成物全体の０．０１〜２０重量％であり、（Ｂ）成分の含有量が、組成物全体の０．０００１〜４１重量％である、外用医薬組成物：
ただし、
（Ｂ）成分として該殺菌剤が含まれる場合、（Ａ）成分１重量部に対して０．００１〜５重量部含まれ、
（Ｂ）成分として該抗炎症剤が含まれる場合、（Ａ）成分１重量部に対して０．００１〜５重量部含まれ、
（Ｂ）成分として該清涼化剤が含まれる場合、（Ａ）成分１重量部に対して０．０００１〜１５重量部含まれる。 (A) Luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(B) One or more fungicides selected from the group consisting of isopropylmethylphenol, chlorobutanol, salicylic acid, gluconic acid, and terbinafine hydrochloride ;
One or more anti-inflammatory agents selected from the group consisting of glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid, allantoin, tranexamic acid, and indomethacin; and
One or more selected from the group consisting of one or more refreshing agents selected from the group consisting of l-menthol and dl-camphor ,
Also, it contains ethanol,
The content of the component (A) is 0.01 to 20% by weight of the whole composition, and the content of the component (B) is 0.0001 to 41% by weight of the whole composition. :
However,
When the disinfectant is contained as the component (B), 0.001 to 5 parts by weight is contained with respect to 1 part by weight of the component (A).
When the anti-inflammatory agent is contained as the component (B), 0.001 to 5 parts by weight is contained with respect to 1 part by weight of the component (A).
When the refreshing agent is contained as the component (B), 0.0001 to 15 parts by weight is contained with respect to 1 part by weight of the component (A).
（Ｂ）イソプロピルメチルフェノール、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、及びテルビナフィン塩酸塩からなる群から選択される１種以上の殺菌剤；
グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、アラントイン、トラネキサム酸、及びインドメタシンからなる群から選択される１種以上の抗炎症剤；及び
ｌ−メントール、及びｄｌ−カンフルからなる群から選択される１種以上の清涼化剤
からなる群より選択される１種又は２種以上、
を該外用医薬組成物中に含有させ、（Ａ）成分の含有量が、組成物全体の０．０１〜２０重量％であり、（Ｂ）成分の含有量が、組成物全体の０．０００１〜４１重量％である、着色抑制方法： (A) A method for suppressing coloration of a topical pharmaceutical composition containing luliconazole and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ethanol.
(B) One or more fungicides selected from the group consisting of isopropylmethylphenol, chlorobutanol, salicylic acid, gluconic acid, and terbinafine hydrochloride ;
One or more anti-inflammatory agents selected from the group consisting of glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid, allantoin, tranexamic acid, and indomethacin; and
One or more selected from the group consisting of one or more refreshing agents selected from the group consisting of l-menthol and dl-camphor ,
Is contained in the external pharmaceutical composition, the content of the component (A) is 0.01 to 20% by weight of the whole composition, and the content of the component (B) is 0.0001 of the whole composition. Color suppression method, which is ~ 41% by weight:
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