JP6948550B2 - 記憶の固定を強化するための方法及び装置 - Google Patents

Description

本発明は、脳リズムをモニタリングし、睡眠サイクルの適切なステージで刺激を送達することによって、記憶機能及び／又は認知機能を固定化するための方法及び装置に関する。

認知障害を医薬、教育、及び行動的介入で軽減又は緩和する戦略が最近大きな注目を浴びている。記憶機能及び認知機能を増強及び／又は固定化することによって知的障害、加齢性認知機能低下、及び他の形態の学習障害のある人々の生活を改善するための新しい方法が望まれている。さらに、すべての年齢の健康な定型発達の学生は、記憶の固定、したがって長期記憶保持を強化するための方法から恩恵を受けるであろう。

睡眠は、記憶の固定における重要な役割を含む多くの固有の利点を有する。脳リズムは、異なる状態において情報処理を調整して学習及び記憶形成を可能にする。

睡眠は、浅い睡眠（ステージＩ及びステージＩＩ）で始まり、これはすぐに徐波睡眠（ＳＷＳ）状態（ステージ３及び４）に移行する。約９０分後に急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠が現れる。これらのステージが第１の睡眠サイクルである。サイクルは約９０分持続する。睡眠時間に応じて一夜に４〜６サイクルとなる。睡眠の前半は特に深い睡眠が多く存在し、一方、後半は本質的に交互に出現する浅い睡眠とレム睡眠によって構成される。

ＳＷＳは、睡眠の回復効果のうちの多くにとって重要と考えられている（Ｃｉｒｅｌｌｉ Ｃ、Ｔｏｎｏｎｉ Ｇ、２００８、ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ、６（８）：ｅ２１６）。特に、多くの集中的実験結果は、全体的なアップ状態（ニューロンの発火）及びダウン状態（ニューロンの沈静）によって特徴付けられる脳波（ＥＥＧ）における睡眠徐波振動（ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ：ＳＯ，＜１Ｈｚ）は、シナプスのダウンスケーリング及び可塑性を促進することができ、その結果、学習及び記憶の固定における能動的役割を果たし得ることを示唆する（Ｓｔｅｒｉａｄｅ Ｍ他、１９９３、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６２（５１３４）：６７９−８５；Ｔｏｎｏｎｉ，Ｇ及びＣｉｒｅｌｌｉ，Ｃ、２００６、Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ．Ｒｅｖ．、１０、４９−６２）。これに関連して、刺激は、誘発電位を誘起することに加えて、種々の睡眠脳リズムをブースティングすることによってＥＥＧ活動に影響を及ぼすことができ、したがって、ＳＯの発生を人工的に改善するためのツールを提供することもできる（Ｔｏｎｏｎｉ，Ｇ．他、２０１０、Ｍｅｄｉｃａｍｕｎｄｉ、５４、７３−７９）。それにもかかわらず、以前の研究は、持続する内因性振動活動のフェーズを無視して脳のシミュレーションを行っており、これはＳＯ誘発における全体として限られた強化を説明することになるであろう（特許出願：ＷＯ２０１２／１３８７６１、ＷＯ２０１４／０２８３７２）。

加えて、先行する研究は、ＳＯと同相で刺激することをすでに試みていたが、ＳＯイベントの増加も睡眠構築の差異も観測されなかった（Ｎｇｏ ＨＶ他、２０１３、Ｎｅｕｒｏｎ、７８、５４５−５５３）。

驚いたことに、本明細書で開示される新しい方法は、刺激（トーン、光、体表面上の触覚刺激）を脳の独自のリズムと同調して与えることによってＳＯを開始及び強化することができる。さらに驚いたことに、被検者の睡眠構築が修正される。

本発明の１つの目的は、それを必要とする被検者の記憶を強化及び／又は固定化するための非侵襲的な方法であって、
ａ．被検者の睡眠サイクルをモニタリングすることと、
ｂ．浅いノンレム睡眠状態のステージＩの終わりを検出することと、
ｃ．浅いノンレム睡眠状態のステージＩＩの始まりに前記被検者に第１の刺激を適用することと、
ｄ．前記被検者に第２の刺激を適用することと、
ｅ．ステージＩＶの終わりまで第１の刺激及び第２の刺激の適用を繰り返すことと、
ｆ．さらなるステージＩＩの始まりが検出されるときに前記方法をステップｃで再開することと、
を含み、これにより、前記被検者の徐波睡眠ステージを延長し、睡眠構築を変調する、方法に関する。

本発明の別の目的は、記憶を強化及び／又は固定化するための非侵襲的な方法であって、
ａ．睡眠サイクルをモニタリングすることと、
ｂ．浅いノンレム睡眠状態のステージＩの終わりを検出することと、
ｃ．浅いノンレム睡眠状態のステージＩＩの始まりに第１の刺激を発することと、
ｄ．第２の刺激を発することと、
ｅ．ステージＩＶの終わりまで第１の刺激及び第２の刺激の適用を繰り返すことと、
ｆ．さらなるステージＩＩの始まりが検出されるときに前記方法をステップｃで再開することと、
を含み、これにより、徐波睡眠ステージを延長し、睡眠構築を変調する、方法に関する。

本願はまた、睡眠構築を変調するための非侵襲的な方法であって、
ａ．睡眠サイクルをモニタリングすることと、
ｂ．浅いノンレム睡眠状態のステージＩの終わりを検出することと、
ｃ．浅いノンレム睡眠状態のステージＩＩの始まりに第１の刺激を発することと、
ｄ．第２の刺激を発することと、
ｅ．ステージＩＶの終わりまで第１の刺激及び第２の刺激の適用を繰り返すことと、
ｆ．さらなるステージＩＩの始まりが検出されるときに前記方法をステップｃで再開することと、
を含み、これにより、記憶の固定及び／又は認知及び／又は全体的な健康度を改善する、方法に関する。

一実施形態において、前記刺激は、感覚刺激、電気刺激、及び／又は磁気刺激である。

別の実施形態において、両方の刺激は、約１秒〜２秒間の間隔がおかれる。

別の実施形態において、第１の刺激は、負のピークの検出の約０．１〜約１秒後に適用される。

別の実施形態において、本発明の方法は、前記被検者が起きている間の記憶トレーニング又は学習プロセス中の同じ刺激の適用をさらに含む。

別の実施形態において、本発明の方法は、前記被検者によって制御される。

別の実施形態において、本発明の方法は、熟練施行者によって制御される。

別の実施形態において、前記被検者は、正常な老化又はトレーニング期間を経た健康な被検者である。

別の実施形態において、前記被検者は、記憶関連障害又は認知関連障害を患っている。

別の実施形態において、前記被検者は、ニューロン結合障害を患っている。

本発明の別の目的は、本発明の方法を実施するための装置であって、
ａ．少なくとも２つの電極を備え、一方の電極がＳＯを検出するための活性電極であり、他方の電極が側頭葉の乳様突起部上に配置される基準電極である、脳活動をモニタリングするためのヘッドバンドと、
ｂ．少なくとも１つのタイプの刺激をもたらす刺激装置と、
ｃ．プログラム可能マイクロコントローラボードと、
を備える装置に関する。

本発明の別の目的は、本発明の方法を実施するための装置であって、
ａ．少なくとも２つの電極を備え、一方の電極が浅いノンレム睡眠状態のステージＩの終わりを検出するための活性電極であり、他方の電極が側頭葉の乳様突起部上に配置される基準電極である、脳活動をモニタリングするためのヘッドバンドと、
ｂ．浅いノンレム睡眠状態のステージＩＩの始まりに第１の刺激をもたらし、約１〜約２秒間の間隔をおいて第２の刺激をもたらす刺激装置と、
ｃ．ステージＩＶの終わりまでステップｂを繰り返すプログラム可能マイクロコントローラボードと、
を備え、
ｄ．前記プログラム可能マイクロコントローラボードは、さらなるステージＩＩの始まりが検出されるときにステップａで再開する、
装置に関する。

定義
本発明において、以下の用語は以下の意味を有する：

「患っている」は、睡眠関連障害、記憶又は認知関連障害を有している及び／又は発現している及び／又は発現するリスクがある被検者の苦しみを指す。

「睡眠状態」は、被検者が眠っている間にモニタリングされ得る脳波パターンの推移を指す。一般に、被検者は、一夜にそれぞれおよそ９０分持続するいくつかの睡眠サイクルを経験する。睡眠サイクル中の脳波パターンの各推移は、睡眠サイクルのステージと呼ばれる場合がある。

「睡眠サイクル」は、入眠状態、ノンレム睡眠状態（浅い状態、次いで深い状態）、そして一度ステージＩＩ睡眠に戻ってから、レム睡眠状態（このステージ中は、脳活動は極めて強く、覚醒している状態に非常に近く、非常に急速な眼球運動が存在する）を含む連続したステージを指す。

「ノンレム睡眠状態」は、ステージＩ（覚醒と睡眠との間の遷移のステージ）、ステージＩＩ（確認された睡眠のステージ）、ステージＩＩＩ、ステージＩＶ睡眠（ステージＩＩＩとステージＩＶは、ＥＥＧ上の遅いゆるやかな波、したがって、徐波睡眠という名称によって特徴付けられる）を指す。

「非侵襲的」は、被検者の体から組織が採取されないことを意味する。

数字及び／又はスコアの前についている「約」は、前記数字及び／又はスコアの値のプラスマイナス１０％を意味する。

ヒトの脳における刺激手技を示す図である。 睡眠徐波振動の振幅に対する刺激の影響を示すヒストグラムである。 睡眠徐波の数に対する刺激の影響を示すグラフである。 ヒト被検者の刺激前又は刺激後の睡眠構築の記録を表す図である。 動物モデルにおける記録及び刺激手技を示す図である。 ダウン状態中に適用される感覚刺激がアップ及びダウン状態及びＳＯの数を増加させることを示す図である。 持続するアップ及びダウン状態の振動と同相の感覚刺激が感覚皮質ニューロンにおける活動電位放電のパターンを変調することを示す図である。 固定的ダブル刺激プロトコル（Ａ）及び適応的ダブル刺激プロトコル（Ｂ）の刺激フェーズヒストグラムと共にＳＯ形状の記録を表す図である。 動物モデルにおける記録、ＳＯ検出、及び刺激手技を示す図である。 刺激フェーズの関数としてＳＯを誘発する確率を例示する、体性感覚錐体ニューロンからの同時の皮質脳波（ＥＣｏＧ）記録及び細胞内（Ｖｍ）記録を示す図である。

本発明は、それを必要とする被検者の記憶を改善及び／又は固定化するための非侵襲的な方法であって、
ａ．被検者の睡眠サイクルをモニタリングすることと、
ｂ．浅いノンレム睡眠状態のステージＩの終わりを検出することと、
ｃ．浅いノンレム睡眠状態のステージＩＩの始まりに前記被検者に第１の刺激を適用することと、
ｄ．前記被検者に第２の刺激を適用することと、
ｅ．ステージＩＶの終わりまで第１の刺激及び第２の刺激の適用を繰り返すことと、
ｆ．さらなるステージＩＩの始まりが検出されるときに前記方法をステップｃで再開することと、
を含み、これにより、前記被検者の徐波睡眠ステージを延長し、睡眠構築を変調する、方法に関する。

被検者の睡眠サイクルをモニタリングするための技術は、脳波検査法（ＥＥＧ）；眼電図検査法（ＥＯＧ）；筋電図検査法（ＥＭＧ）；睡眠中の動き（画像の取り込み、加速度計、マイクロフォン、又は他の技術によって測定されるアクティグラフィと呼ばれる）；加速度計、パルスオキシメトリ、ＥＣＧによる心拍数；加速度計、マイクロフォンによる呼吸数；及び温度プローブ又は遠赤外線（ＩＲ）センサによる体温を含むがこれらに限定されない。

ＥＥＧは、複数の電極によって大脳皮質を通じて検出され記録される、細胞膜にわたる神経活動電位を記録する。皮質での電位の変化は、通常約０．５〜７０サイクル毎秒（ヘルツ）の周波数で生じるリズミカルな活動を含む。起きている状態では、主に低振幅電圧及び混合周波数の速い不規則な信号が生成される。眠っている状態では、予測可能な期間にわたって高振幅電圧及び予測可能な周波数でより予測可能な信号が生成される。

眼電図検査法（ＥＯＧ）は、電荷を帯びた神経膜からなる網膜からの眼球活動電位を記録する。ＥＯＧ信号は、電極を目の近くに配置することによって測定することができる。目の動きは、２つ以上の表面電極間の電位の測定可能な変化を生じることができる。

筋電図検査法（ＥＭＧ）は、（観察下の筋に応じて）約５０マイクロボルトから約３００ミリボルトまでの間の範囲である、筋膜にわたる筋活動電位を記録する。筋ユニットの発火の典型的な繰返し率は、筋のサイズ、筋のタイプなどに応じて約７ヘルツ〜約２００ヘルツである。ＥＭＧ信号は、筋内で（すなわち、筋内ＥＭＧ）又は筋外の被検者の皮膚表面上で記録されてよい。

一実施形態において、これらの技術のうちの１つ又は複数が、睡眠サイクルをモニタリングするために同時に用いられてよい。

例えば、被検者のＥＯＧ及び／又はＥＭＧは、被検者の睡眠サイクルを判定するのにも有用であり得る。例えば、同時の低電圧、混合周波数のＥＥＧ活動に加えて、低ＥＭＧ活動中にＥＯＧ眼球運動の位相バーストが見られるときに、被検者はレム睡眠に入っている可能性が高い。

ＥＥＧ記録中に通常検出される５つの別個の脳波パターンは、デルタ波（例えば、約０．５〜３ヘルツ）、シータ波（例えば、約３〜８ヘルツ）、アルファ波（例えば、約８〜１２ヘルツ）、ベータ波（例えば、約１３〜３８ヘルツ）、及びガンマ波（例えば、約３８〜７０ヘルツ）である。これらの周波数の多くが被検者の睡眠サイクルにおいて観察される場合がある。睡眠サイクルは、被検者が眠っている間に見られ得る脳波パターンの推移として定義されてよい。一般に、被検者は、一夜にそれぞれおよそ９０分持続するいくつかの睡眠サイクルを経験する。睡眠サイクル中の脳波パターンの各推移は、睡眠サイクルのステージと呼ばれる場合がある。一般に、各睡眠サイクルは、ステージＩ睡眠から、ステージＩＩ睡眠、ステージＩＩＩ睡眠、ステージＩＶ睡眠（ステージＩＩＩ睡眠とステージＩＶ睡眠は、一緒にグループ化され、徐波睡眠と呼ばれる場合がある）、そして一度ステージＩＩ睡眠に戻ってからレム睡眠へと連続して移行する。

一実施形態において、提供される本発明の刺激は、電気刺激又は感覚刺激を含んでよい。１つ又は複数の形態の感覚刺激は、聴覚刺激、嗅覚刺激、触覚刺激、体性感覚刺激、味覚刺激、視覚刺激、前庭系刺激、又は他の感覚系刺激を含むがこれらに限定されない。１つ又は複数の形態の電気刺激は、経頭蓋電気刺激を含むがこれに限定されない。他の形態の刺激は、超音波刺激、光刺激、磁気刺激、経頭蓋磁気刺激、又は別の形態のエネルギーを含むがこれらに限定されない。したがって、これらの刺激のそれぞれを適用する最良の方法が当業者には公知である。

別の実施形態において、本発明の刺激は、骨刺激を含む。特に、骨刺激は、内耳の骨の振動を含む。

別の実施形態において、本発明の刺激は、オステオフォニック（ｏｓｔｅｏｐｈｏｎｉｃ）刺激である。

一実施形態において、刺激の選択は、その前記刺激を受ける感受性及び／又は能力に応じて各被検者に適応される。

別の実施形態において、刺激の強度は、その前記刺激を受ける感受性及び／又は能力に応じて各被検者に適応される。

本発明のさらなる態様において、前述の刺激は、被検者が起きている間、トレーニング期間を経ている間、又は学習プロセスを経ている間に適用される。

別の実施形態において、感覚刺激器は、トレーニングセッション中に記録される周囲感覚刺激をもたらすように構成される。例えば、感覚刺激器は、周囲刺激を記録するための周囲レコーダを備えてよく、周囲レコーダは、周囲音、周囲匂い、及び周囲感覚のうちの１つ又は複数を記録するように構成される。

別の実施形態において、刺激は最適化されてよい。いくつかのバリエーションにおいて、提供される感覚刺激は、学習されるべき情報に基づいて最適化されてよい。例えば、提供される刺激は、非妨害的であってよく、トレーニングセッション中にユーザの集中を妨げない及び／又は睡眠の固定化中にユーザを起こさない又はユーザの睡眠を妨げないように無害となるように構成されてよい。

別の実施形態において、刺激は、装置でのトレーニング中に特定の香り、ジングル、又は他の刺激でユーザを訓練することにお金を払う第三者（例えば広告主）によって提供される。別の実施形態において、ユーザが、着信音又は著作権管理されたストック画像の権利を購入する方法と同様に単一の刺激又は刺激の組を購入することもできる。

一実施形態において、刺激は、特定の学習セッション又は主題に固有である。したがって、いくつかのバリエーションにおいて、感覚刺激を主題に結び付けることは、トレーニングセッションにわたる関連づけを可能にし得る。例えば、いくつかのバリエーションにおいて、システムは（例えば、制御論理又はシステム論理を用いて）、学習されるべき内容間の推移的推論を呼び出す目的で刺激を選択してよい。単純な例では、ユーザは、「オレンジ」という言葉をオレンジの絵と関連づけることを望む。嗅覚キューが提示されている間、ユーザに「オレンジ」という言葉も提示される。別の学習イベントでは、同じ嗅覚キューがオレンジの絵と同時に提示される。その後、ユーザは、２つのアイテムの同時の提示がなくても推移的推論を用いて言葉を絵と関連づける。

別の実施形態において、刺激器は、妨げにならない刺激である。

別の実施形態において、刺激器は、本発明の被検者を起こすことはできない。

一実施形態において、被検者は、刺激を、例えば、異なるタイプの覚醒時学習タスクに対応する異なるタイプの刺激を送達するように構成してよい。

例えば、被検者は、被検者が選択されたタイプの題材（例えば、数学、文法、歴史など）を学習する間、聴覚刺激装置を、例えば、クラシック音楽（又は特定の作曲家のクラシック音楽）などの第１のタイプの聴覚又は嗅覚刺激を送達するように構成してよい。別の例では、被検者は、被検者が語彙を学習している間、聴覚刺激装置を、例えば、「水が流れる」周囲音などの第２のタイプの聴覚刺激を送達するように構成してよい。さらに、例えば、被検者は、聴覚刺激装置を、例えば、選択された学習活動に対応するように選択される短い聴覚トーン（例えば、約０．５秒以下、約１秒以上、約１秒以下などにわたる約１キロヘルツ以上２キロヘルツ以下など）などの第３のタイプの聴覚刺激を送達するように構成してよい。

別の実施形態において、刺激は、ノンレム睡眠状態のステージＩの終わりの検出後に適用される。

別の実施形態において、刺激は、ノンレム睡眠状態のステージＩＩの始まりの検出後に適用される。

一実施形態において、刺激は、持続するＳＯの特定のフェーズの検出後に適用される。一実施形態において、刺激は、ＳＯの負のピークの検出時に適用される。

一実施形態において、第１の刺激は、ＳＯの負のピークの検出時に適用され、第２の刺激は、ＳＯの正のピークの検出時に適用される。

ＳＯリズムは被検者ごとに異なる。したがって、本発明の方法は、刺激を各被検者に適応させることができる。

一実施形態において、本発明の方法で適用される刺激は、徐波以外の他のリズムを強化する。

一実施形態において、刺激は、睡眠紡錘波の検出時に適用される。睡眠紡錘波は、学習への経路をクリアにするための脳の重要な領域間のネットワーキングであり得る脳波のバーストである。これらの電気インパルスは、限られた記憶スペースを有する脳の海馬からのファクトベースの記憶を前頭前皮質の「ハードドライブ」にシフトする、したがって新しいデータを取り入れられるように海馬を解放する一助となる。紡錘波は、ノンレム睡眠中に発生する高速電気パルスであり、それらは一夜に最高１，０００回発生することがある。この紡錘波により駆動されるネットワーキングは、最も深いノンレム睡眠及びレム睡眠として知られている夢見状態に達する前に出現する、ノンレム睡眠のステージＩＩ中に最も起こる可能性が高い。

別の実施形態において、刺激は、ピークが−７５μＶを下回る振幅を有するときに適用される。別の実施形態において、刺激は、ピークが約５０〜約１５０μＶの振幅を有するときに適用される。

負のピークを検出する方法は、最新技術でよく知られており、上記で説明される。

一実施形態において、本発明の非侵襲的な方法は、約１秒〜約２秒間の間隔がおかれた刺激の適用を含む。別の実施形態において、刺激を適用する時間の間隔は各被検者に適応される。

一実施形態において、本発明の非侵襲的な方法は、負のピークの検出後に約０．１〜約１秒、好ましくは０．４〜０．６秒間の間隔をおいた第１の刺激の適用を含む。最も好ましくは、本発明の非侵襲的な方法は、負のピークの検出後に約０．５秒間の間隔をおいた第１の刺激の適用を含む。第１の介入（刺激）後に、約０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９秒遅延した状態で第２の刺激がトリガされる。好ましくは、本発明の非侵襲的な方法は、第１の刺激から約１．２５秒間の間隔をおいた第２の刺激の適用を含む。別の実施形態において、非侵襲的な介入方法は、第１の介入後に約１．２５秒間の間隔をおいたいくつかの刺激のトレインの適用を含む。

睡眠サイクルは、年齢、性別、環境条件、前記被検者に影響を及ぼし得る病気などを含むがこれらに限定されない様々な因子に応じて被検者ごとに異なることが当業者には公知である。

一実施形態において、前記第１の刺激の強度と前記第２の刺激の強度は等しい。

別の実施形態において、前記第１の刺激の強度は、前記第２の刺激の強度よりも低い。

別の実施形態において、前記第１の刺激の強度は、前記第２の刺激の強度よりも高い。

一実施形態において、聴覚刺激の長さは、約２５〜約１００ｍｓ、好ましくは５０ｍｓである。

別の実施形態において、聴覚刺激の長さは、５０ｍｓである。

別の実施形態において、聴覚刺激の長さは、各被検者に適応される。

一実施形態において、聴覚刺激の振幅は、４０〜７０ｄＢである。

別の実施形態において、聴覚刺激の振幅は、約６５ｄＢである。

別の実施形態において、聴覚刺激の振幅は、各被検者に適応される。

一実施形態において、経頭蓋電気刺激の強度は、約０．３〜約０．２ｍＡである。

別の実施形態において、経頭蓋電気刺激の周波数は、約０．５〜約１Ｈｚ、好ましくは約０．８Ｈｚである。

一実施形態において、前記非侵襲的な方法は、病院で行われる。

別の実施形態において、前記非侵襲的な方法は、家で行われる。

一実施形態において、前記非侵襲的な方法は、被検者によって制御される。

別の実施形態において、前記非侵襲的な方法は、熟練施行者によって制御される。

一実施形態において、本発明の被検者は、哺乳類、好ましくはヒトである。一実施形態において、被検者は女性である。別の実施形態において、被検者は男性である。

一実施形態において、本発明の被検者は成人である。一実施形態において、「成人」という用語は、２１才〜約６５才の被検者を指す場合がある。

別の実施形態において、本発明の被検者は若い被検者である。一実施形態において、「若い被検者」という用語は、約８才〜約２０才の被検者を指す場合がある。

別の実施形態において、本発明の被検者は高齢者である。「高齢者」という用語は、約６５才からの被検者を指す場合がある。

別の実施形態において、被検者は、正常な老化を経る健康な被検者である。

別の実施形態において、被検者は、トレーニング期間を経る健康な被検者である。

別の実施形態において、本発明の被検者は、睡眠関連障害を患っている。

別の実施形態において、本発明の被検者は、睡眠関連障害を患っていない。

別の実施形態において、本発明の被検者は、てんかんを患っている。

一実施形態において、本発明の被検者は、うつ障害を患っていない。

別の実施形態において、本発明の被検者は、記憶関連障害又は認知関連障害を患っている。記憶関連障害又は認知関連障害の例は、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、てんかん、脳卒中、レット症候群、ハンチントン病、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、神経線維腫症１型、結節性硬化症、フェニルケトン尿症、メープルシロップ尿症、化学療法治療、放射線療法、心的外傷後ストレス障害、薬物又はアルコールの使用を含むがこれらに限定されない。

別の実施形態において、本発明の被検者は、明らかな解剖学的異常、増殖性異常、又は変性異常なしに、ニューロン結合障害を患っている。このような障害の例は、限定ではないリストにおいて、統合失調症及び他の精神疾患及び自閉症を含む。

本発明はまた、記憶を強化及び／又は固定化するための非侵襲的な方法であって、
ａ．睡眠サイクルをモニタリングすることと、
ｂ．浅いノンレム睡眠状態のステージＩの終わりを検出することと、
ｃ．浅いノンレム睡眠状態のステージＩＩの始まりに第１の刺激を発することと、
ｄ．第２の刺激を発することと、
ｅ．ステージＩＶの終わりまで第１の刺激及び第２の刺激の適用を繰り返すことと、
ｆ．さらなるステージＩＩの始まりが検出されるときに前記方法をステップｃで再開することと、
を含み、これにより、徐波睡眠ステージを延長し、睡眠構築を変調する、方法に関する。

本願はまた、睡眠構築を変調するための非侵襲的な方法であって、
ａ．睡眠サイクルをモニタリングすることと、
ｂ．浅いノンレム睡眠状態のステージＩの終わりを検出することと、
ｃ．浅いノンレム睡眠状態のステージＩＩの始まりに第１の刺激を発することと、
ｄ．第２の刺激を発することと、
ｅ．ステージＩＶの終わりまで第１の刺激及び第２の刺激の適用を繰り返すことと、
ｆ．さらなるステージＩＩの始まりが検出されるときに前記方法をステップｃで再開することと、
を含み、これにより、記憶の固定及び／又は認知及び／又は全体的な健康度を改善する、方法に関する。

本明細書で用いられる場合の「睡眠構築を変調する」という用語は、徐波睡眠ステージの延長又は短縮を指す。睡眠構築の変調を決定する技術は、当業者によく知られており、上記で説明される。

一実施形態において、本発明の方法は、睡眠中に、起床時に、及び起きている時間の間に、短時間、中程度の時間、及び長時間にわたって定量的に測定及びスコアリングされる場合の被検者の睡眠の品質及び効率を改善することを目的とする。

本願はまた、それを必要とする被検者に本願の方法を実施するための装置に関する。

一実施形態において、本願の装置は、
ａ．少なくとも２つの電極を備え、一方の電極がＳＯを検出するための活性電極であり、他方の電極が側頭葉の乳様突起部上に配置される基準電極である、脳活動をモニタリングするためのヘッドバンドと、
ｂ．少なくとも１つのタイプの刺激をもたらす刺激装置と、
ｃ．プログラム可能マイクロコントローラボードと、
を備える。

本願はまた、装置であって、
ａ．少なくとも２つの電極を備え、一方の電極が浅いノンレム睡眠状態のステージＩの終わりを検出するための活性電極であり、他方の電極が側頭葉の乳様突起部上に配置される基準電極である、脳活動をモニタリングするためのヘッドバンドと、
ｂ．浅いノンレム睡眠状態のステージＩＩの始まりに第１の刺激をもたらし、約１〜約２秒間の間隔をおいて第２の刺激をもたらす刺激装置と、
ｃ．ステージＩＶの終わりまでステップｂを繰り返すプログラム可能マイクロコントローラボードと、
を備え、
ｄ．前記プログラム可能マイクロコントローラボードは、さらなるステージＩＩの始まりが検出されるときにステップａで再開する、
装置に関する。

本願はまた、装置であって、
ａ．少なくとも２つの電極を備え、一方の電極が浅いノンレム睡眠状態のステージＩの終わりを検出するための活性電極であり、他方の電極が側頭葉の乳様突起部上に配置される基準電極である、脳活動をモニタリングするためのヘッドバンドと、
ｂ．負のピークの検出後約０．１〜約１秒の浅いノンレム睡眠状態のステージＩＩの始まりに第１の刺激をもたらし、約１〜約２秒間の間隔をおいて第２の刺激をもたらす刺激装置と、
ｃ．ステージＩＶの終わりまでステップｂを繰り返すプログラム可能マイクロコントローラボードと、
を備え、
ｄ．前記プログラム可能マイクロコントローラボードは、さらなるステージＩＩの始まりが検出されるときにステップａで再開する、
装置に関する。

一実施形態において、装置は、当業者に公知であるような電源、制御システム、ディスプレイシステム、少なくとも１つの電極、及び／又は任意の他のコンポーネントを含んでよい。モニタリング装置は、自律型であってよく、又はオペレータによって作動されてよい。

本発明の電極は、乾式電極、クロス電極、ゲル電極、使い捨て電極、再使用可能電極、一体化されたゲル電極、針電極を含むがこれらに限定されない。

一実施形態において、被検者は、装置を自己管理してよい。一実施形態において、装置は、据置型又はポータブルであってよい（ポータブルの場合、これはポータブル電源を含んでよい）。

本願はまた、前記被検者の脳活動を判定することができるモニタリング装置に関する。装置の電極は、例えば、被検者の脳及び／又は頭などの１つ又は複数の選択される部位をモニタリングするために被検者の頭の近傍に位置決めされてよい。例えば、電極は、被検者の目、額、前頭葉、側頭葉、頭頂葉、後頭葉、海馬を覆う大脳皮質、扁桃体などの近傍に位置決めされてよい。一実施形態において、基準電極は、耳の後ろの側頭骨の乳様突起部に位置決めされる。装置によってモニタリングされるべき被検者の脳及び／又は頭の１つ又は複数の選択される部位は、脳のどの部分が当面のタスクに関係し得るかに基づいて選択されてよい。加えて、モニタリング装置は、被検者が任意の所与の時点で入っている意識の状態又は睡眠ステージをモニタリングしてよい。例えば、睡眠のステージは脳波（例えば、ＥＥＧ）、眼球運動（例えば、ＥＯＧ）、及び筋トーン（例えば、ＥＭＧ）の分析を通じて判定され得るので、被検者の目のすぐ上の前頭葉が装置によってモニタリングされてよい。

一実施形態において、本発明の装置は、前記被検者の脳活動をモニタリングするためのヘッドバンドを含む。特に、ヘッドバンドは、ＥＥＧ信号、ＥＯＧ、ＥＭＧ、電極基準をモニタリングするために電極を備えてよい。ヘッドバンド及び信号処理ユニットは、該ユニットを筐体の上部に取り付けられたドッキングステーション上に置くことによって充電されてよい。ドッキングステーションは、種々の信号処理機能及び無線通信機能を含むＥＥＧ ＰＣＢボードに接続されてよい。ヘッドバンドユニットをドッキングステーション内に配置することで、ヘッドバンドユニットをその後の無線通信のためにＥＥＧ ＰＣＢボードとマッチさせる。ＥＥＧ ＰＣＢボードは、この例では、ユーザの睡眠状態、タイムスタンプ、及び他の情報に対応するデータのシリアルストリームを伝送するシリアル通信ポートも含む。シリアルストリームは、プログラム可能マイクロコントローラによって受信され、パースされる。

一実施形態において、本発明の装置は、フィルタ、特に、ＳＯパターンに適応されたフィルタをさらに備える。ＥＥＧ信号は、生ＥＥＧデータをグラフィカルに表示することができ且つＥＯＧ信号をフィルタすることができるようにフィルタアウトされる。ＥＯＧ信号は、ノイズをフィルタするべく公知のＪＡＤＥアルゴリズムを用いてフィルタされてよい。次いで、ＥＥＧ信号及びＥＯＧ信号が、ローパスフィルタされ、次いで、該信号にハニング窓が掛けられる。フィルタされたＥＥＧデータ信号が生成され、グラフ化することができる。次いで、フィルタされた信号が、それらのパワースペクトルに関して分析され、これらは次いで、ユーザの精神及び感情の状態が判定されるようにニューロアルゴリズムへ送られる。パワースペクトル分析を用いて、デルタ波、シータ波、アルファ波、及びベータ波に関するパワースペクトルデータが抽出される。フィルタの例は、第二種チェビシェフフィルタ、バターワースフィルタ、及び楕円フィルタを含むがこれらに限定されない。

一実施形態において、本発明の装置は、ユーザのＥＥＧ信号をフィルタリングし、ＥＥＧ信号の２つのフィルタされたバンドをスペクトル分析を通じて比較し、位相ロッキング同期の統計的識別により２つの信号バンド間の安定な位相差（例えば、デカップリング）又は位相ロッキング（例えば、カップリング）エピソードを抽出することをさらに含む。

この実施形態において、プログラム可能マイクロコントローラボードは、ユーザ入力、ユーザの睡眠状態又は覚醒状態、及びユーザによる以前の装置の使用に基づいて装置の機能を決定する制御論理を適用する。例えば、Ａｒｄｕｉｎｏオープンソースマイクロコントローラフレームワークが、この実施形態において用いられる効果的なプログラム可能マイクロコントローラボードである。Ａｒｄｕｉｎｏシステムは、デジタル入力及び出力、アナログ入力及び出力、シリアルレシーバ、シリアル伝送、及びパワー（５Ｖと３．３Ｖとの両方）を含む。マイクロコントローラシステムは、この例では、記憶の強化のためにシステムの種々の要素を制御するためのカスタムソフトウェアでプログラムされる。

一実施形態において、マイクロコントローラは、装置がトレーニングモード又は睡眠モードのいずれにあるかを最初にチェックすることで始まる。装置が睡眠モードにある場合、マイクロコントローラは、情報を、睡眠フェーズ検出回路からシリアル通信レシーバを介してリアルタイムで読み出し始める。ユーザがＥＥＧヘッドバンドユニットを装着するときに、マイクロコントローラの適切なデジタル出力がハイ（５Ｖ）状態に変化することによってＬＥＤインジケータ（ヘッドバンドＬＥＤインジケータ、ＬＥＤ１）がオンになる。マイクロコントローラは、ユーザに関する睡眠ステージ情報をパースし、これらのデータをタイムスタンプと共に装置のメモリコンポーネントに格納する。入来する睡眠データが、ユーザが徐波睡眠エポックにあることを示す場合、適切なデジタル出力がハイ（５Ｖ）状態に変化することによって香り送達論理がアクティブ化される。香り送達論理のアクティブ化も、タイムスタンプと共に装置のメモリコンポーネント上に登録される。徐波睡眠が出現している間、動作時間が識別され、適切なときに香りが送達されるようにトレーニングスケジュールと比較される。装置は、ユーザに関するトレーニングスケジュールに基づいて適切な装置機能を決定するために、装置のメモリ上に格納されたユーザ構成ファイルをロードし、読み出し、パースする。どの香りを送達するかの選択と、送達される香りの量も、トレーニングスケジュールによって決定される。ＬＥＤインジケータである刺激インジケータ（香りＬＥＤインジケータ、ＬＥＤ２）は、マイクロコントローラの適切なデジタル出力がハイ（５Ｖ）状態に変化することによって香りが睡眠中に送達されるときにオンになる。ＬＥＤインジケータは、ユーザが起きたときにこれを観察することができるように、夜の残りの部分にわたってオンのままとすることができる。このような実施形態では、制御論理は、ユーザが起きた後の一定の時間（例えば２時間）でＬＥＤ２をオフにする。システムの睡眠状態モニタリングコンポーネントによる異なる睡眠状態の登録によって判定される場合の徐波睡眠エポックが終わるときに、香り送達論理が非アクティブに変更され、香りの放出をやめる。被検者が非徐波睡眠状態にある間、香り送達論理はアクティブではない。装置が睡眠中に使用されない場合、マイクロコントローラは、関連するＥＥＧハードウェアから睡眠情報を収集せず、香りは放出されない。

装置がトレーニングモードにある場合、マイクロコントローラのデジタル出力は、ユーザに関するトレーニングスケジュールによって決定される場合のＬＥＤ２及び適切な香り送達ユニットに関するハイ（５Ｖ）に変更される。トレーニングモードセッションの終了時に、ユーザが、ユーザインターフェーススイッチの位置を切り替え、マイクロコントローラが、適切なデジタル出力を、ＬＥＤ２をオフにし、香りの送達をやめるように変更することによって応答する。

一実施形態において、本明細書に記載の装置は、複数のモジュールをまとまりのあるシステムへ組み合わせてよい。これらのモジュール又はコンポーネントは、学習内容を関連する送達される感覚刺激とマッチさせる制御論理（例えば、ソフトウェア、ファームウェア、ハードウェアなど）と、香りディスペンサ又はオーディオスピーカ及び／又はレコーダなどのハードウェア（例えば、感覚刺激器）を含んでよい。睡眠中に、脳リズムを記録するための脳波検査法（ＥＥＧ）などのモニタリングハードウェアが、論理（例えば、ＥＥＧ信号における徐波又は０．５〜４Ｈｚのデルタリズムなどの深い睡眠を検出するためのアルゴリズム又は論理）又は他の睡眠ステージによって分析され、次いで、感覚刺激（例えば、音又は匂い）の提示をトリガしてよい。

別の実施形態において、装置は、睡眠の特定のステージを識別し、この情報を、感覚刺激を送達するかどうか、送達する場合はどの感覚刺激をどの睡眠ステージで特定のユーザに送達するかを決定する装置に通信することができる、睡眠モニタリングを含んでよい。一実施形態において、睡眠モニタリングは、脳波検査法（ＥＥＧ）によって達成されてよく、感覚刺激が送達される睡眠状態は、デルタリズム（一般に、約０．５〜４Ｈｚ）などの１つ又は複数の脳リズム及び／又は睡眠の他のステージを概して示す眼球運動又は他の運動に関係した筋活動の欠如に基づいて識別される深い睡眠であってよい。

別の実施形態において、深い睡眠であり得る睡眠の特定のステージの量又は品質（例えば強度）は、感覚刺激又は電気刺激を送達することによって増加又は減少させることができる。

別の実施形態において、感覚刺激及び／又はその強度及び／又はその繰返し率の選択は、睡眠中のユーザの覚醒レベルに基づいて調節することができる。

別の実施形態において、記憶性能を後日テストするために性能がシステムによってモニタリングされてよい。プラットフォームは、個々のユーザ又は患者集団に関するシステム性能を最適化するために学習内容、感覚刺激、及び／又は睡眠モニタリングパラメータを含む場合があるデータベースにアクセスするのに無線及びインターネットベースのネットワーキング技術を用いてよい。

さらなる実施形態において、装置は刺激装置を備える。刺激装置は、例えば、当業者に公知であるような電源、制御システム、ディスプレイシステム、ヘッドホン、スピーカ、テープ、コンパクトディスク、メモリ、タッチパッド又はタブレット、香り放出システム及び／又は任意の他のコンポーネントを含んでよい。モニタリング刺激装置は、例えば、Ａｐｐｌｅ ｉＰｏｄ、ＭＰ３プレーヤ、コンパクトディスク（ＣＤ）プレーヤなどのようなポータブルオーディオ装置と共に機能してよい。さらに、刺激装置は、例えば、ホームステレオシステム、無線などのような非ポータブルオーディオ装置であってよい。

別の実施形態において、装置は、装置をトレーニングモードに入れるかどうかをユーザが制御することを可能にする１つ又は複数のユーザインターフェースコンポーネントを含んでよい。ユーザインターフェースは、一般に、装置が付加的な支援を必要とせずにユーザによって制御され得るように構成される。ユーザインターフェースはまた、ユーザが装置の機能の他のパラメータを選択することも可能にしてよい。装置はまた、少なくとも１つの感覚変換経路をアクティブ化することができる１つ又は複数の刺激発生器（随意的に、刺激アクチュエータと呼ばれる）も含んでよい。装置はまた、ユーザの睡眠状態を判定するためにユーザの生理機能を測定する１つ又は複数のセンサも含んでよい。装置は、記録された生理的データ及び他のデータからユーザの睡眠状態を推定する論理を含んでよい。装置はまた、ユーザ入力、ユーザの睡眠状態又は覚醒状態、及びユーザによる以前の装置の使用事例に基づいて装置の機能を決定する制御論理を備えるコントローラを含んでよい。

別の実施形態において、装置はまた、装置の機能を示すために、画面、発光ダイオード（ＬＥＤ）、又は他のコンポーネントなどの１つ又は複数の出力（ユーザ出力）を含む。装置はまた、ユーザが装置の機能を制御するための１つ又は複数のスイッチ又は他の制御要素を含んでよい。いくつかのバリエーションにおいて、装置は、コンピュータ可読／書き込み可能メモリコンポーネント（ローカル又はリモート）を含む。別の実施形態において、装置は、コントローラ及び制御論理を含み、装置はまた、装置と周辺コンピュータとの間のデータの伝送のための送信／受信サブシステムを含んでよい。

一実施形態において、装置は、データをこのようなデータを分析することができる熟練施行者又は医療的ケアユニットに伝送するためのセキュアなシステムを含む。一実施形態において、このようなデータは、研究プログラムのために用いられてよく、又はコホート研究における基準値のために用いられてよい。別の実施形態において、このようなデータは、医療的ケアのために用いられてよい。

別の実施形態において、生信号及び／又は処理された信号を装置のＥＥＧレシーバボードコンポーネントに伝送するために無線通信システム（Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ）が提供されてよい。特に、ＥＥＧ信号は、それを必要とする被検者に本発明の方法を適応させるために熟練施行者によって分析される。

一実施形態において、装置は、外部的に制御されてよい。例えば、刺激トレインは、本発明の装置上の制御されたフィードバックシステムにより熟練施行者によって各被検者に適応される。

一実施形態において、本発明の装置は、トレーニングに必要とされる時間の量を減らすためにどのような内容がどのようなインターバルで提示されるかを決定するのにトレーニング最適化アルゴリズムを用いてよい。

別の実施形態において、本明細書に記載の装置はまた、効率的な記憶トレーニング及び睡眠中の記憶の固定のための論理を含んでよい。一部の実施形態において、フィードバックの付加的な態様は、装置自体に又はインターネットを通じて遠隔サーバに又は中間装置を通じて記録することによって繰返し周波数を最適化する（又は改善する）のに用いられる。間隔をおいた繰り返し実装での繰り返し時間を最適化するための確立された技術は、学習の詳細な数学的モデルに基づいていてよく、忘却と内容の繰り返しの機会費用を考慮に入れてよい。これらのアルゴリズムは、年齢、性別、認知能力、関心、又は認知機能障害の何らかの臨床的に関連性のある原因によって定義される特定のユーザ、ユーザのサブセット、又はユーザのクラスに関しての本発明の性能を改善するために用いることができる。

一実施形態において、最適化は、トレーニング刺激の繰返し率、学習される題材の量、又は特定の刺激又は刺激のクラスと関連づけられる内容の特定の組、トレーニング刺激と関連づけられる刺激のサリエンス、又は他の態様を含む本願の種々の構成要素に適用することができる。

別の実施形態において、装置は、以前の経験と新しい学習内容との間の推移的推論プロセスを係合する刺激又は刺激の組を選択するために関心、経験、及び／又は以前に学習した内容を判定するのに分析技術及び／又はデータマイニング技術を用いてよい。これらの技術は、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェアなどとして構成される論理（例えば、刺激選択論理）として提供されてよい。

別の実施形態において、自動化されたアルゴリズム（関係性論理）は、ユーザの内容データベースに追加されているどの内容が関係づけられる、類似する、又は結び付けられるか（例えば、すべての国家資本、異なる言語での「眠っている」という言葉、又はＣＰＲを行うのに必要とされる一連のステップ）を判定し、次いで、学習イベントが分、時間、日、週、月、又は年単位の時間をおいた場合であっても、これらのトレーニング内容の部分に関して同じ感覚刺激（例えば、いびきの音又はバラの香り）を適用する。この実施形態は、推移的推論の概念に関係すると考えられてよい。関係した実施形態において、キュレートされたサービス、第三者、又はソーシャル由来のネットワークが、学習されるべき内容が関係づけられる、類似する、又は結び付けられるかどうかを判断してよく、この判断を、学習されるべき内容のこれらのアイテムに関して同じ又は類似の感覚刺激が提示されるべきであるかどうかを判断するのに用いてよい。別の実施形態において、トレーニング中に同一の又は類似の刺激を与えることを選択する目的でのトレーニング内容が関係づけられるかどうかの判断は、例えば、他のユーザが、学習されるべき内容と関連づけられる同様の刺激を用いることによって推移的推論に起因して記憶の改善を経験した場合に、他のユーザがこのような内容を結び付けたかどうかに基づいてなされてよい。

一実施形態において、本発明の装置は、被検者の睡眠フェーズを自動的に判定するべくユーザをモニタリングし、特定の睡眠フェーズの検出時又は検出後に感覚刺激の応答をトリガする。睡眠フェーズは、典型的な睡眠ステージ（例えば、徐波睡眠）又は典型的な睡眠ステージの変形であってよい。

一実施形態において、本明細書に記載の装置は、特定の睡眠ステージが、公知の睡眠ステージ（例えば、徐波睡眠、浅い睡眠、レム睡眠、ノンレム睡眠のフェーズＳ１、Ｓ２、Ｓ３、又はＳ４など）、又は睡眠ステージの組み合わせから予め定められるように構成されてよい。例えば、いくつかのバリエーションにおいて、睡眠ステージは徐波睡眠である。いくつかのバリエーションにおいて（例えば、ＰＴＳＤに関して重要であり得る扁桃記憶の再固定に関する）、睡眠ステージは急速眼球運動睡眠である。

別の実施形態において、本明細書に記載の装置は、記憶の固定プロセスを改善するために徐波睡眠の機能特性を変調するべくデルタ周波数での脳リズムを誘発するための１つ又は複数の技術（例えば、電気刺激、感覚刺激、又は他の方法）の使用を含んでよい。同様に、本発明の装置は、記憶の固定プロセスに干渉するべく徐波睡眠の機能特性を変調するためにデルタ周波数での脳リズムを妨害するべく電気刺激、感覚刺激、又は他の方法を用いてよい。電気刺激、感覚刺激、又は他の技術は、脳リズム及び基礎にある認知過程に影響を及ぼすために他の周波数での又は他の空間的時間的パターンを有する脳リズムを誘発するのに用いられてよい。

別の実施形態において、本明細書に記載の本発明の装置は、強度、モダリティ、及び／又は睡眠中に送達される特定の刺激を定義するために、睡眠状態又は覚醒レベルに対応する生理的パラメータ又は他のパラメータの記録又はモニタリングからのフィードバックを用いる。

別の実施形態において、本明細書で説明されるのは、記憶を改善するための方法である。これらの方法は、トレーニングモード及び睡眠固定モードを有してよく、トレーニングセッションを示すようにユーザが装置をトレーニングモードに切り換えることを可能にする制御を備えるユーザインターフェースと、複数の別個の感覚刺激をもたらすように構成された感覚刺激器と、ユーザの睡眠状態をモニタリングするように構成された睡眠モニタと、ユーザインターフェースからの入力を受信する制御論理を備え、特定のトレーニングセッションに関する別個の感覚刺激を選択し、特定のトレーニングセッション中に別個の刺激の適用を制御するように構成されたコントローラと、を含んでよく、さらに、コントローラは、睡眠モニタからユーザの睡眠状態の情報を受信し、ユーザが特定のトレーニングセッション後の睡眠固定モード中に特定の睡眠ステージを経験しているときに、特定のトレーニングセッションからの別個の感覚刺激を適用するべく感覚刺激器を制御する。

一部の実施形態において、本明細書に記載の装置は、メモリ（例えば、コンピュータにより又はデジタル方式で読み出し可能／書き込み可能なメモリ）を含んでよい。このメモリは、コントローラに直接又はリモートで接続されてよい。メモリは、特定のトレーニングセッションに関してどの感覚刺激が適用されているか、ユーザの睡眠状態、及び特定のトレーニングセッション後の睡眠固定モード中の感覚刺激の適用の完了のうちの１つ又は複数を示す情報を格納するように構成されてよい。一部のバリエーションにおいて、メモリは、ユーザ構成を格納及び提供するのに重要である。例えば、装置は、どのような感覚刺激が用いられているか又は使用のために利用可能であるかを判定するため及び／又はどのようなトレーニングが行われたか又は感覚刺激とペアになっているかを判定するためにユーザ構成ファイル又はメモリを読み出してよい。構成ファイルはまた、ユーザ情報（例えば、バイオメトリック情報）及び／又はアクセス情報を格納してよい。コントローラは、メモリから情報を読み出すように構成されてよい。

一般に、ユーザインターフェースは、ユーザが装置の動作を直ちに容易に制御できるように適応される。例えば、ユーザインターフェースは、スイッチ、トグル、ボタン、スライダ、ノブ、又はタッチスクリーンのうちの少なくとも１つを含んでよく、どのようなオプションをユーザが選択できるかを（命令、メニューなどにより）示してよい。ユーザインターフェースは、装置の状態又は動作の視覚、聴覚、又は触覚フィードバックを提供してよい。

一部の実施形態において、任意の適切な睡眠モニタが用いられてよい。装置は、どのような睡眠状態にユーザが入っているかを（通常、睡眠モニタによって提供される情報に基づいて）判定する睡眠モニタリング論理を含んでよい。この判定は、確率的であってよい（例えば、論理は、ユーザインジケータ（例えば、運動インジケータ、温度インジケータ、電気インジケータなど）が特定の睡眠状態の尤度が或る閾値を上回ることを示すときに、ユーザが特定の睡眠状態にある又は眠ってさえいないことを示してよい）。いくつかのバリエーションにおいて、睡眠モニタは、非接触型睡眠モニタを含む。例えば、睡眠モニタは、眠っているユーザの近くに配置されてよく、どの睡眠状態にユーザがあるかの概算を（動きに基づいて）示してよい。

一部の実施形態において、本明細書に記載の装置は、ハンドルを含んでよい。一般に、本発明の装置は、ユーザがさらなる支援を必要とせずに家で（例えば、個人的使用のために）作動することを意図される。

一部の実施形態において、本明細書に記載の装置は、リモートサイトとの通信を可能にするように構成されたコントローラに結合された通信モジュールを含んでよい。例えば、同じく本明細書に記載されるのは、記憶を改善するためのユーザにより制御可能なポータブル装置であって、ユーザがトレーニングセッションを示すトレーニングモードに装置を入れることを可能にする制御を備えるユーザインターフェースと、複数の別個の感覚刺激を与えるように構成された感覚刺激器と、ユーザが特定の睡眠状態にあるときを判定するように構成された睡眠モニタリング論理と、特定のトレーニングセッションと同時にユーザが受ける特定の感覚刺激を決定するように構成された制御論理を備えるコントローラと、を備え、コントローラはさらに、トレーニングセッション後にユーザが特定の睡眠状態にあるときに、特定の感覚刺激を再び適用するように構成される、装置である。前述のように、ポータブル装置は、ユーザインターフェースと、感覚刺激器と、コントローラとを少なくとも部分的に取り囲むハウジングを含んでよい。ポータブル装置はまた、ユーザの睡眠状態をモニタリングするように構成された睡眠モニタを含んでよい。

一実施形態において、本明細書に記載の装置は、周囲ノイズを含む周囲感覚刺激を用いるように構成されてよい。いくつかのバリエーションにおいて、システム又は装置は、したがって、周囲刺激を記録するための周囲レコーダを含んでよい。周囲レコーダは、感覚刺激器の一部であってよく、又は別個の要素であってよい。例えば、周囲レコーダは、周囲音、周囲匂い、及び周囲感覚のうちの１つ又は複数を記録するように構成されてよい。

別の実施形態において、感覚刺激器は、トレーニングセッション中にアクティブな１つ又は複数の周囲刺激源にアクセスするように構成される。１つ又は複数の周囲刺激源は、ユーザに感覚刺激を送達するように構成されたオーディオプレーヤ、コンピュータ、テレビ、モバイル装置、香り放出装置、及びマッサージ／振動装置、又は任意の他の装置のうちの１つ又は複数を含んでよい。

別の実施形態において、本発明の装置は、ユーザ制御の装置で記憶を改善するための方法を含む。例えば、方法は、ユーザ制御の装置において、第１の学習期間中にユーザが受ける特定の感覚刺激を選択するステップと、ユーザ制御の装置で、第１の学習期間後のユーザの特定の睡眠ステージを検出するステップと、ユーザ制御の装置から、第１の学習期間後の特定の睡眠ステージ中にユーザに特定の感覚刺激を送達するステップとを含んでよい。

別の実施形態において、本発明の方法は、第１の学習期間中に、ユーザ制御の装置から、ユーザに特定の感覚刺激を送達することをさらに含む。いくつかのバリエーションにおいて、方法は、周囲感覚刺激を用いることを含む。例えば、方法は、第１の学習期間中に周囲感覚刺激を記録することによって特定の感覚刺激を選択することを含んでよい。

一実施形態において、本発明の方法及び装置は、睡眠中の記憶の固定の効果的な変調を達成するのに有用である。

別の実施形態において、トレーニング内容及びトレーニング内容と同時に与えられる文脈感覚刺激を有する学習データベースを構成する、ポピュレートする、及びクエリするための装置及び方法、並びに研究及び睡眠中に与えられるべき文脈感覚刺激を選択する、優先順位付けする、及びスケジューリングするための装置を含む本発明の方法及び装置は、一日及び／又は一夜以上にわたって認知又は記憶の効果的な変調を達成する。本発明の装置は、一夜又は複数の夜の睡眠にわたって特定のトレーニング内容と関連づけられる感覚刺激の繰り返しに関するトレーニングスケジュールを決定するために学習データベースからのトレーニング内容をどのように用いるかを決定するように構成される。

実施例
本発明は、以下の実施例によってさらに例示される。

実施例１：ヒトの脳でのインビボ実験
ヒト被検者では、脳活動は、乳様突起（Ｍ１及びＭ２）に取り付けられた電極からの平均電位を基準とする単一チャネル（国際１０−２０システム、ＦＰＺ又はＦｐ１又はＦｐ２）からオンラインでモニタリングされる（図１−Ａ）。睡眠中に、ステージ２（１１〜１５Ｈｚでの睡眠紡錘波と関連づけられる）の始まりに刺激が第１の時間にわたって与えられる（図１−Ｂ）。さらに、刺激は、持続するＳＯの特定のフェーズで与えられる。この目的のために、ＥＥＧが記録され、等リップル有限インパルス応答（ＦＩＲ）フィルタを用いて３Ｈｚ以下にオンラインでフィルタされる。フィルタされたＥＥＧ信号が、大きい負の値（デフォルトで−７５μＶ）に設定された適応的閾値を交差するたびに、２つの聴覚刺激がトリガされる（図１−Ｃ）。コマンドが、検出の５００ｍｓ後に感覚刺激を送信する。次いで、第１の刺激の１．２５秒後に第２の刺激がもたらされる。聴覚刺激に関して、トーンは、５０ｍｓの持続時間のピンク１／ｆノイズのバーストである。音量は６５ｄＢ ＳＰＬに校正した。この閉ループフィードバックシステムを用いて、このシステムは、睡眠中のＳＯのトレインを強化及び延長することができる（図２〜図３）。以前の報告（Ｎｇｏ ＨＶ他、２０１３、Ｎｅｕｒｏｎ、７８、５４５−５５３）とは対照的に、刺激後のＳＯトレインの増加した発生は、ＳＷＳにおいて識別されるＳＯの全体的に増加した数へ変わる。さらに、システムは、刺激期間中の睡眠構築の顕著な差異をもたらし、ＳＷＳステージを延長する（図４）。

実施例２：動物でのインビボ実験
ヒトでの研究と並行して動物での急性実験が行われる。これらの前臨床調査は、マルチスケール（ニューロン集団から単一ニューロンまで）の電気生理学的記録を可能にすることによって、ヒトでの感覚により誘発されるＳＯの基礎にある細胞機構及びネットワーク機構を判定する可能性を与える。バレル皮質錐体ニューロンの同時のインビボ皮質脳波（ＥＣｏＧ）記録及び細胞内記録が、麻酔をかけたラットで行われる（Ｍａｈｏｎ Ｓ他、（２０１２）Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、３２：１１３７７−８９；図１Ａ、左）。バレル皮質は、頬ヒゲから知覚情報を受信及び統合する一次感覚皮質の特異的領域である。齧歯類は、それらの環境から知覚情報を絶えず収集するために鼻上のこれらの非常に特化された感覚器官を用いる（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ＣＣ他、Ｎｅｕｒｏｎ．、２００７ Ｏｃｔ ２５；５６（２）：３３９−５５）。ラットは、ケタミンとキシラジンの混合物の全身注射によって鎮静され、ＥＣｏＧ及び細胞内パターンを含む脳活動を生じる薬理学的手技は、ヒト及び齧歯類でのＳＷＳ中に見受けられるものとよく似ている（Ｄｅｓｔｅｘｈｅ Ａ他、２００７、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、３０：３３４−４２）。このモデルでは、ＥＣｏＧ活動は、活動電位の発火（アップ状態、ＵＳ）及びニューロンの沈静の期間（ダウン状態、ＤＳ）と関連づけられる長引いた脱分極の、単一の皮質細胞レベルでの交互性を反映する、〜１ＨｚでのＳＯの再出現によって特徴付けられる（図５−Ａ、右）。頬ヒゲ刺激（Ｗ Ｓｔｉｍ．）は、ニューロンの記録部位と対側の頬ヒゲに送達される低圧での空気の短いパフ（５０ｍｓ、４〜２０ｐｓｉ）からなる。頬ヒゲ刺激は、閉ループフィードバック刺激システムを用いるアップ及びダウン状態サイクルの特定のフェーズで与えられた（図５−Ｂ）。単一の感覚皮質ニューロンの細胞内活動がモニタリングされ、アップ状態とダウン状態との間の遷移を検出するのに適応的電圧閾値（ＶＴｈ）が用いられる。膜電位（Ｖｍ）がＶｔｈを下回るときに、アップ状態からダウン状態への遷移（ＵからＤへ）が検出される。逆に、ＶｍがＶＴｈを上回るときに、ダウン状態からアップ状態への遷移（ＤからＵへ）が検出される（図５−Ｂ）。トランジスタ−トランジスタ論理（ＴＴＬ）が、遷移の検出後に所与の遅延（Ａｔ）を伴って感覚刺激システムにコマンドをパルスする。遷移検出後の時間遅延の変化は、ＳＯの最適な強化のための最良の刺激パラメータ（遅延及び強度）を調査及び決定することを可能にする。一部の実験では、アップ及びダウン状態サイクル中の皮質ニューロンの興奮性の変化（すなわち、活動電位を発火させる能力）をテストするために、感覚刺激の代わりに、細胞内電極を通じて負及び正の直流パルスを印加する（図５−Ｂ）。これは、皮質興奮性における可能な変化を、ＳＯをトリガする際の感覚刺激の効果と相関させることを可能にするであろう。

ダウン状態への遷移の１５０ｍｓ以上後に与えられる感覚刺激は、バレル皮質ニューロンにおけるアップダウン状態振動を誘発及び増加させるのに効果的である。この効果はまた、ＥｃｏＧにおける感覚により誘発されるＳＯとして表される皮質ニューロン集団のレベルで見られる（図６）。自発的に持続するアップ及びダウン状態の振動と同相での感覚刺激（すなわち、ＤからＵへの遷移の検出の１ｍｓ後の感覚刺激）は、アップ状態フェーズにおける活動電位の発火パターンを修正することができる（図７）。この発火パターンの変化は、皮質可塑性の誘発のために不可欠であろう（Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ Ｓ他、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１１ Ｏｃｔ １９；３１（４２）：１４９９８−５００８）。

これは、長期シナプス可塑性が、睡眠依存性の記憶形成の基礎にあるもっともらしい細胞機構と考えられるので、重要なポイントである（Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ Ｓ他、２０１２、Ｎｅｕｒｏｎ．、５：１１０５−１３）。将来の実験では、感覚刺激が皮質シナプスでの長期可塑性をトリガすることができるかどうかを判断するために、局所電気刺激によって又は感覚刺激によって誘発されるシナプス応答の振幅を、ブースティング刺激の適用前及び適用後に比較する。本発明者らは、記憶形成（Ｄａｏｕｄａｌ Ｇ他、２００３、Ｌｅａｒｎ Ｍｅｍ．、１０：４５６−６５）にも関与する可能性がある皮質ニューロンの内因興奮性（Ｍａｈｏｎ Ｓ他、２０１２、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、３２：１１３７７−８９）における長期の修正も検討する。

結言
したがって、本発明者らの新しいシステムは、ＳＯだけでなく視床皮質紡錘波及び海馬リップルのような他の睡眠振動も含む自然な睡眠脳波をブーストするための人工エンハンサーとして作用することができることが期待される。すべてのこれらの睡眠振動は記憶処理と関連づけられるので、システムは、正常な記憶性能を回復させるために臨床的設定で適用することができることが予想される。実際、いくつかの障害及び病気は、うつ病（Ｄａｏｕｄａｌ Ｇ他、２００３、Ｌｅａｒｎ Ｍｅｍ．、１０：４５６−６５）、心的外傷後ストレス障害（Ｓｔｅｉｇｅｒ Ａ他、２０１３、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４６（Ｓｕｐｐｌ．１）、Ｓ３０−Ｓ３５）、アルツハイマー病（Ｇｅｒｍａｉｎ Ａ、２０１３、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１７０、３７２−３８２）及び統合失調症（Ｗａｎｇ Ｇ他、２０１１、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、３４、４５２−４６３）などの睡眠パターンの変化及び記憶機能障害を併発している。また、ＳＷＳは、人々の年齢と共に徐々に減少し、６５又は７０以降では完全に消失する場合もある。記憶の減退は、ＳＷＳの減少と相関される（Ｌｕ Ｗ及びＧｏｄｅｒ Ｒ、２０１２、Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ．Ｒｅｖ．、１６、３８９−３９４）。正常な老化では、睡眠の強化のための閉ループ刺激は、健康な認知機能の維持及び記憶の固定を助けることができる。

実施例３：ＳＯを強化するための最適化された刺激プロトコル
最小のＳＯ変位とその後の最大との間の時間は非常に可変である。したがって、固定的ダブル刺激プロトコル（図８Ａ）に従うことで、第１の刺激（Ａ右：対応するＳＯ形状と並ぶ、刺激フェーズヒストグラム）に関して満足のいく結果が得られるが、第２の刺激はしばしばＳＯの最大時ではないことを観察することができる。したがって、本発明者らは、刺激タイミングがＳＯ期間（Ｋ）及びその後の最小点にフィットされる、適応されたダブル刺激プロトコルを開発した。適応的プロトコル（図８Ｂ）の検出ステップは、
１）ＳＯの負のピーク（閾値よりも低い）の検出、
２）電流波の期間Ｋの推定（ゼロ交差による）と、適応された時間Ｋ／２での刺激、
３）第２の負のピークの検出と刺激、
である。

このプロトコルは、ＳＯの最大の間に主にトリガされる第２の刺激に関してより良好な精度を与える（図８Ｂ右：対応するＳＯ形状と並ぶ、刺激フェーズヒストグラム）。

体性感覚錐体ニューロンからの同時の皮質脳波（ＥＣｏＧ）記録及び細胞内記録が、ケタミン−キシラジン下のラットで行われる（図９Ａ−Ｂ）。ＥＣｏＧにおける徐波振動（ＳＯ）は、皮質ニューロンにおける脱分極性のアップ状態（ＵＳ）と過分極化するダウン状態（ＤＳ）との交互の出現によって反映される。適応的電圧閾値（ＶＴｈ）が、ＵＳとＤＳとの間の遷移を検出するのに用いられる。高電圧パルスが、遷移の検出後に所与の遅延（Δｔ）を伴って感覚刺激系（Ｗ ｓｔｉｍ．）にコマンドを発する。遷移検出後の時間遅延の変化は、ＳＯの最適な強化のための最良の刺激パラメータを調査及び決定することを可能にする。ＤＳ中に（ＤＳへの遷移の７５又は１５０ｍｓ後に）送達される感覚刺激は、ＵＳ中に送達される感覚刺激に比べて、皮質ニューロン及びネットワークにおける新しい振動をトリガするのにより効果的である。

Claims (6)

1. 被検者の脳活動をモニタリングし、前記被検者の脳活動に従って刺激を発するための非侵襲的な方法を実施するための装置であって、
   ａ．前記被検者の脳活動を測定するためのモニタリング装置と、
   ｂ．聴覚刺激をもたらすように構成された刺激装置と、
   ｃ．以下のステップ：
   Ｉ．前記モニタリング装置により測定された脳活動信号を受けるステップ、
   ＩＩ．前記脳活動信号をモニタリングするステップ、
   ＩＩＩ．約５０〜約１５０μＶの振幅の徐波振動の負のピークを検出することにより、脳活動信号で、浅いノンレム睡眠状態のステージＩの終わりを検出するステップ、
   ＩＶ．前記脳活動信号における負のピークの検出後、約０．１〜約１秒で、前記刺激装置に第１の刺激を発させるステップであって、前記第１の刺激の長さは約２５〜約１００ｍｓであり、前記第１の刺激は聴覚刺激である、ステップ、
   Ｖ．前記第１の刺激から約１〜約２秒の時間間隔をおいて、前記刺激装置に第２の刺激を発させるステップであって、前記第２の刺激の長さは約２５〜約１００ｍｓであり、前記第２の刺激は聴覚刺激である、ステップ、
   ＶＩ．脳活動信号で、約５０〜約１５０μＶの振幅の徐波振動の負のピークを検出するたびに、ノンレム睡眠状態のステージＩＶの終わりまで、前記刺激装置に第１の刺激と第２の刺激を発することを繰り返させるステップであって、前記第１および第２の刺激の長さは約２５〜約１００ｍｓであり、かつ前記第２の刺激は、前記第１の刺激から約１〜約２秒の時間間隔をおく、ステップ、および、
   ＶＩＩ．浅いノンレム睡眠状態のステージＩＩの始まりが検出された場合、ステップＩＶからＶＩＩを繰り返すステップ、を行うようにプログラムされたプログラム可能マイクロコントローラボードと、
   を備える、装置。
2. 前記プログラム可能マイクロコントローラボードは、前記脳活動信号をフィルタリングするステップを行うようにさらに構成されている、請求項１に記載の装置。
3. コンピュータ可読記憶媒体をさらに備える、請求項１または２に記載の装置。
4. ユーザインターフェースをさらに備える、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
5. 前記ユーザインターフェースは前記被検者の生理的パラメータを可視化する、請求項４に記載の装置。
6. 通信モジュールをさらに備える、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置。

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